KR102207319B1 - 새로운 엠파글리플로진의 공결정 - Google Patents

새로운 엠파글리플로진의 공결정 Download PDF

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Abstract

엠파글리플로진의 문제점인 낮은 안정성 및 수용해도를 개선하기 위해 노력한 결과 안정성 및 수용해도가 120배 이상 증가 된 엠파글리플로진 공결정을 개발하였다. 본 발명에 따른 엠파글리플로진 공결정은 공지된 엠파글리플로진 결정형의 안정성 및 수용해도가 극복된 새로운 고체형태로서 약물로서의 활용을 극대화할 수 있는 최적의 원료의약물질로 매우 유용하다.

Description

새로운 엠파글리플로진의 공결정 {New Empagliflozin cocrystal}
본 발명은 엠파글리플로진의 문제점인 안정성 및 수용해도가 개선된 새로운 엠파글리플로진 공결정을 제공하는 것이다.
공결정(cocrystals)은 O,OH,N등과 같은 수소결합을 이룰 수 있는 작용기가 풍부하거나 pKa 차이가 3이하 차이가 나는 공동분자(coformer)와 수소결합을 통해 규칙적 비율로 결합하여 새로운 결정구조를 갖는 결정성 고체를 의미한다.
이런 공결정들은 2분자 이상의 화합물을 포함하기 때문에, 복합체 형태로 표현 될 수 있다.
이런 공결정의 형성은 2분자 이상의 새로운 수소결합을 통해 결정구조를 이루기 때문에, 약물의 용해도 및 용해속도를 증가시킬 수 있다. 이로 인해 인체 내의 약물의 흡수율을 변화시켜 생체이용률을 변화시킬 수 있다.
난용성을 극복하기 위한 공결정의 공동분자 선정은 우선 물에 잘 용해되는 물과 친화적인 분자들이어야 한다. 만약 물과 친화적이지 않고 용해도가 좋지 않은 그런 공동분자의 선정은 약물의 난용성을 극복하지 못하고 오히려 용해도가 낮아지는 현상을 야기시킨다. 때문에 공동분자의 선정은 매우 중요한 필요조건이 된다.
그리고 공결정들은 무정형 결정다형, 수화물, 용매화물등을 포함한다.
결정(crystals)은 대체적으로 결정화 과정에서 준안정한 결정을 우선적으로 석출 시킨 후 용매 매개 및 고체 상태에서 보다 안정한 결정구조로 전이하여 열역학적 안정성을 유지하려는 특성을 가지고 있기 때문에, 대체적으로 용매 안에서 상전이(phase transformation)를 통해서 분자들을 재배열하여 보다 안정한 결정구조를 이룬다.
이로 인해 결정다형이 생성 되며, 이를 ostwald의 rule of stage라 한다.
그러므로 준안정한 결정과 안정한 결정의 물리화학적 특성이 변화 되는 것이다. 따라서 약물로서 가장 중요한 결정의 열역학적 에너지를 나타내는 용해도의 변화를 야기시키는 것이다.
그리고 공결정의 공동분자들은 대체적으로 용매 안에서 용매 분자들과 대체되는 상전이 현상을 통해 결정구조가 변화 되거나 공결정 자체의 결정다형의 존재를 확인 할 수 있다.
그러므로 물안에서 공결정은 수화물로서 상전이 될 수 있으며, 이로 인해 공결정의 용해도가 수화물의 용해도로 변화되는 현상을 야기 시킬 수 있다.
난용성 수화물 결정형에서 공결정을 제조하여도 용해도가 개선되지 않는 이유가 바로 공결정이 수화물로 상전이 되었기 때문이다.
그래서 공동분자의 선정이 매우 중요하다. 어떤 공동분자를 사용하느냐에 따라 상전이를 억제하거나 촉진 시킬수 있다(Crystal Growth & Design (2011) 11, 887-895, Recrystallization in Materials Processing Intech: Vienna, Austria, 2015; pp. 173-74, Drug Discovery Today (2008) 13, 440-446).
공결정의 형성은 공결정화(cocrystallization)을 통해 이루어진다.
공결정화 방법은 용매증발법(solvent evaporation technique), 반용매법(anti-solvent method), 용매 첨가 분쇄법(solvent drop grinding), 슬러리법(slurry technique), 고체상태 분쇄법(solid state grinfing) 등이 있다(Recrystallization in Materials Processing Intech: Vienna, Austria, 2015; pp. 173-74).
무정형(amorphous)은 분자의 상호작용은 존재하지만 결정배열을 이루지 못하는 고체 상태를 의미한다. 때문에 결정형 보다 높은 에너지 준위를 갖고 있어 결정형 보다 용해도가 높다. 그러나 높은 에너지 준위로 인해 열역학적 안정성이 낮아 결정형으로 매우 빠르게 상전이 되는 문제점을 갖고 있다.
무정형형태의 공결정(co-amorphous)은 두 분자 이상의 분자간의 새로운 수소결합을 통해 무정형 고체를 이루어 결정형으로 상전이 되는 현상을 억제 하는 효과를 보일 수 있으며, 높은 용해도를 통해 난용성을 극복 할 수 있는 고체 상태이다.
이처럼 결정형으로 상전이 되는 현상을 억제 할 수 있는 이유는 무정형 형태의 유리전이 온도가 약물자체의 무정형보다 높기 때문이다(Advanced Drug Delivery Reviews (2016) 100, 116-125).
그리고 무정형형태의 공결정의 형성은 결정화속도를 매우 빠르게 제어하여 빠른 높은 과포화도를 빠르게 도달 시키는 결정화 방법을 사용하여야 한다. 대표적으로 감압증발 결정화, 초임계 결정화, 액체질소 결정화, 동결 증발 결정화 등의 매우 극단적으로 결정화속도를 빠르게 유도시키는 방법을 사용한다.
하지만 공결정의 형성에서 약물분자와 공동분자와의 상호작용에 의한 수소결합은 매우 다양하기 때문에 이런 극단적인 결정화 방법을 사용하더라도 무정형의 설계 및 제어를 하기는 매우 어렵다(From Molecules to Crystallizers An Introduction to Crystallization 2000; pp. 2-14).
또한 무정형 형태의 공결정에서 안정성에 대한 향상을 확인하기 위해서는 온도시차주사 열량(DSC)분석을 통해 유리전이온도(Tg)가 기존 약물의 무정형보다 높은 온도에서 나타나는지 확인하는 것이 필요하다. 그 이유는 무정형 형태가 존재할 수 있는 온도를 나타내는 것이 유리전이온도이기 때문이다(Advanced Drug Delivery Reviews 100 (2016) 116 -125).
SGLT-2(sodium/glucose cotransporter 2)는 SGLT-1(sodium/glucose cotransporter 1)과 함께 신장에서의 과도한 혈당 재흡수를 담당하고 있는 수송체이며, SGLT-2가 대부분의 역할을 담당하고 있다. 따라서, SGLT-2 저해제가 SGLT-2 수송제를 억제시키면 소변으로 배출되는 혈당이 늘어나게 되며, 결국 혈당이 낮아지고 더 나아가 혈당이 갖고 있는 칼로리가 배출되어 체중감소의 효과가 발생된다.
이와 같은 효과로 제2형 당뇨병 치료제로서 유용하게 사용될 수 있는 SGLT-2 억제제로 개발된 약물 중 하나가 엠파글리플로진(Empagliflozin)이며, 베링거인겔하임에서 개발하여 현재 자디앙정이라는 상품명으로 전세계에 판매되고 있다.
엠파글리플로진은 하기 구조식(화학식 1)로 표시되며 국제공개특허공보 WO 2005/092877호에서 개시되었다.
[화학식 1]
Figure 112020030560842-pat00001
엠파글리플로진은 국제공개특허공보 WO 2006/117359호에 엠파글리플로진 결정형과, 국제공개특허공보 WO 2011/039107호에 엠파글리플로진 결정형을 제조하기 위한 결정화 방법이 개시되어 있다.
그러나 국제공개특허공보 WO 2006/117359호에 개시된 엠파글리플로진 결정형은 수용해도가 0.11mg/mL 밖에 되지 않으며, 안정성 또한 저조하다는 사실이 보고되어 있다.
또한 엠파글리플로진은 원료의약품으로서 저조한 안정성 때문에 일정한 품질을 유지하기가 어려워 제제학적으로 유용하지 못한 단점이 있다.
국제공개특허공보 WO 2011/039107호에는 엠파글리플로진 결정형에 대한 제조방법이 개시되어 있는데, 원심분리 및 냉각 램프를 사용하는 결정화방법에 대한 복잡성이 문제되고 있다.
따라서 본 발명에서는 엠파글리플로진의 낮은 수용해도 및 일정한 품질을 유지 시키지 못하는 좋지 않은 안정성을 극복하기 위해 보다 쉽고 생산성이 용이한 결정화 방법을 이용하여, 엠파글리플로진 공결정을 개발하였다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
국제공개특허공보 WO 2005/092877호 국제공개특허공보 WO 2006/117359호 국제공개특허공보 WO 2011/039107호
엠파글리플로진의 문제점인 낮은 수용해도 및 안정성을 개선하고자 이에 노력한 결과 본 발명자들은 엠파글리플로진/푸마르산 공결정, 엠파글리플로진/시트르산 무정형형태의 공결정, 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정을 개발하였다.
따라서 본 발명의 목적은 신규한 엠파글리플로진/푸마르산, 엠파글리플로진/시트르산, 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상술한 본 발명의 신규한 엠파글리플로진/푸마르산, 엠파글리플로진/시트르산, 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 한 분자의 엠파글리플로진과 한 분자의 푸마르산이 결합 된 공결정을 제공한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 한 분자의 엠파글리플로진과 한 분자의 시트르산이 결합 된 무정형형태의 공결정을 제공한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 한 분자의 엠파글리플로진과 한 분자의 L-피루글루탐산이 결합 된 공결정을 제공한다.
본 발명자들은 염기성 무기염류가 아닌 아미노산 또는 유기산인 푸마르산, 시트르산, L-피루글루탐산을 사용하여 엠파글리플로진/푸마르산 공결정, 엠파글리플로진/시트르산 무정형형태의 공결정, 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정을 제조하였다.
따라서 본 발명자들은 엠파글리플로진의 낮은 안정성 그리고 수용해도를 극복하고자 수용해도가 매우 높으며, NH, N, O, OH가 풍부한 L-프롤린, L-아르기닌, L-라이신, 푸마릭산, 옥살산, L-피로글루탐산, 시트르산을 선정하여 공결정 설계 및 제조를 시도하였다.
그 결과 엠파글리플로진/푸마르산 공결정, 엠파글리플로진/시트르산 무정형형태의 공결정, 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정을 개발하였다.
따라서 실험적 최적화를 통해 엠파글리플로진/푸마르산 공결정, 엠파글리플로진/시트르산 무정형형태의 공결정, 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정을 재현성 있게 제조하는 방법을 확립하였으며, 이렇게 제조한 엠파글리플로진/푸마르산 공결정, 엠파글리플로진/시트르산 무정형형태의 공결정, 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정은 기존 엠파글리플로진 결정형 보다 수용해도 및 소장 pH의 용해도가 약 120배 이상 증가되었으며, 경구제 섭취 시 투입 되는 물의 량 250ml에서 충분히 용해 될 수 있기 때문에, 경구 흡수도를 개선시킬 수 있으며, 흡습성 및 안정성 또한 향상되었다.
따라서 본 발명의 엠파글리플로진/푸마르산 공결정, 엠파글리플로진/시트르산 무정형형태의 공결정, 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정을 사용하면 엠파글리플로진의 안정성 및 수용해도를 개선 시킨 개량신약으로서의 활용이 적절하다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 엠파글리플로진/푸마르산 공결정은 다음 화학식 2로 표시되는 화합물이다:
[화학식 2]
Figure 112020030560842-pat00002
화학식 2의 엠파글리플로진/푸마르산 공결정은 수소결합에 의해 한 분자의 엠파글리플로진과 한 분자의 푸마르산이 1:1 비율로 공결정을 형성한다.
이와 같은 높은 수용해도를 갖는 푸마르산이 엠파글리플로진과 수소결합으로 인해 공결정을 형성함으로써, 푸마르산과의 상호작용으로 인해 푸마르산이 용해될 때 엠파글리플로진도 함께 물에서 용해되기 때문에, 수용해도 및 소장 pH 6.8 용해도가 증가되는 것이다.
본 발명의 엠파글리플로진/푸마르산 공결정은 어디에도 보고된 바 없는 신규한 고체형태이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기의 엠파글리플로진/푸마르산 공결정은 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 14.703±0.2, 15.747± 0.2, 17.958± 0.2, 18.859± 0.2, 19.192± 0.2, 19.518± 0.2, 20.367± 0.2, 25.23± 0.2 및 28.794± 0.2에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2로 표기되는 엠파글리플로진/푸마르산 공결정을 제공한다.
예컨대 본 발명에 따른 엠파글리플로진/푸마르산 공결정의 일 구현예의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 [표 1]와 같을 수 있다.
Figure 112020030560842-pat00003
(엠파글리플로진/푸마르산 공결정의 PXRD 강도 및 피크 위치)
또한 본 발명은 밀폐 팬을 사용한 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 승온속도를 10℃/min으로 하였을 때, 흡열개시온도 145.78℃±3℃에서 나타나고, 흡열온도 148.10℃±3℃에서 나타나는, 그 분자들의 비율이 1:1로 형성된 엠파글리플로진/푸마르산 공결정을 제공한다.
또한 핵자기공명분광(NMR)분석에서 1H-NMR 스펙트럼이 한분자의 엠파글리플로진과 한분자의 푸마르산이 명확한 그 분자들의 비율이 1:1로 형성된 엠파글리플로진/푸마르산 공결정을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 무정형형태의 엠파글리플로진/시트르산 공결정은 다음 화학식 3로 표시되는 화합물이다:
[화학식 3]
Figure 112020030560842-pat00004
화학식 3의 무정형형태의 엠파글리플로진/시트르산 공결정은 수소결합에 의해 한 분자의 엠파글리플로진과 한 분자의 시트르산이 1:1 비율로 공결정을 형성한다. 이와 같은 높은 수용해도를 갖는 시트르산이 엠파글리플로진과 수소결합으로 인해 무정형형태를 이룸으로써 시트르산과의 상호작용으로 인해 시트르산이 용해될 때 엠파글리플로진도 함께 물에서 용해되기 때문에, 수용해도 및 소장 pH 6.8 용해도가 증가 되는 것이다.
본 발명의 무정형형태의 엠파글리플로진/시트르산 공결정은 어디에도 보고된 바 없는 신규한 고체형태이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 무정형형태의 엠파글리플로진/시트르산 공결정 또는 복합제는 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 무정형형태를 나타내며, 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 열량곡선이 무정형형태를 나타내는, 그 분자들의 비율이 1:1로 형성된 무정형형태의 공결정 또는 복합제이다.
또한 핵자기공명분광(NMR)분석에서 1H-NMR 스펙트럼이 한분자의 엠파글리플로진과 한분자의 시트르산이 명확한 그 분자들의 비율이 1:1로 형성된 무정형형태의 엠파글리플로진/시트르산 공결정을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정은 다음 화학식 4로 표시되는 화합물이다:
[화학식 4]
Figure 112020030560842-pat00005
화학식 4의 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정은 수소결합에 의해 한 분자의 엠파글리플로진과 한 분자의 L-피루글루탐산이 1:1 비율로 공결정을 형성한다. 이와 같은 높은 수용해도를 갖는 L-피루글루탐산이 엠파글리플로진과 수소결합으로 인해 공결정을 형성함으로써 L-피루글루탐산과의 상호작용으로 인해 L-피루글루탐산이 용해될 때 엠파글리플로진도 함께 물에서 용해되기 때문에, 수용해도 및 소장 pH 6.8 용해도가 증가 되는 것이다.
본 발명의 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정은 어디에도 보고된 바 없는 신규한 고체형태이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기의 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정은 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 14.738±0.2, 18.001±0.2, 18.892±0.2, 20.418±0.2, 22.226±0.2, 23.041±0.2, 24.878±0.2, 25.712±0.2 및 27.306±0.2에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 4로 표기되는 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정을 제공한다.
예컨대 본 발명에 따른 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정의 일 구현예의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 [표 2]와 같을 수 있다.
Figure 112020030560842-pat00006
(엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정의 PXRD 강도 및 피크 위치)
또한 본 발명은 밀폐 팬을 사용한 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 승온속도를 10℃/min으로 하였을 때, 흡열개시온도 122.98℃±3℃에서 나타나고, 흡열온도 127.09℃±3℃에서 나타나는, 그 분자들의 비율이 1:1로 형성된 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정을 제공한다.
또한 핵자기공명분광(NMR)분석에서 1H-NMR 스펙트럼이 한분자의 엠파글리플로진과 한분자의 L-피루글루탐산이 명확한 그 분자들의 비율이 1:1로 형성된 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 엠파글리플로진의 공결정 제조방법을 제공한다.
(a) 엠파글리플로진 및 유기용매를 혼합하고 이에 유기산을 각각 첨가하는 단계; (b) 상기 단계 (a)의 결과물을 승온시키고 환류 고반하는 단계; (c) 상기 단계 (b)의 결과물을 냉각하고 교반하는 단계; (d) 상기 단계 (c)의 용매의 1/2를 증발시키는 단계; 및 (e) 상기 단계 (d)의 결과물을 진공건조하고 엠파글리플로진 공결정을 수득하는 단계.
본 발명자들은 엠파글리플로진의 약제학적으로 유용한 신규 공결정을 제조함과 더불어 제조과정에서 별도의 염류를 붙였다 떼어 내는 공정을 가하지 않아도 매우 순수한 신규 공결정을 높은 수율로 제조할수 있는 방법을 확립하였다. 이 방법은 공결정화 중 용매 증발법이라 한다.
본 발명의 방법은 상술한 본 발명의 엠파글리플로진/푸마르산 공결정, 엠파글리플로진/시트르산 무정형형태의 공결정, 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정을 제조하는 것이기 때문에, 이들 사이에 공통된 내용은 반복 기재에 따른 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
이하, 엠파글리플로진/푸마르산 공결정, 엠파글리플로진/시트르산 무정형형태의 공결정, 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정을 제조하기 위한 본 발명의 방법을 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다:
(a) 엠파글리플로진 및 유기용매 혼합 및 유기산의 첨가
우선, 본 발명의 방법은 고체 분말의 엠파글리플로진 및 유기용매를 혼합하고 이에 유기산을 각각 첨가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 엠파글리플로진은 유기용매의 부피에 대하여 1-30 (w/v)%로 첨가 되고, 보다 바람직하게는 6-25 (w/v)%이며, 보다 더 바람직하게는 10-20 (w/v)%이다.
상기 엠파글리플로진 공결정의 제조 시 높은 수율로 엠파글리플로진 공결정을 생성시키고, 과량으로 사용된 유기산의 제거에도 효과적인 용매로 검증된 유기용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸 포름아미드, 클로로포름, 메틸 에틸케톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 아세토나이트릴로 구성된 유기용매로부터 최소 1종 이상 선택되고, 즉 단일 용매 또는 이의 혼합 용매가 선택되고, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 또는 아세톤이며, 가장 바람직하게는 메탄올이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 유기산은 엠파글리플로진에 대하여 1 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가된다.
유기산은 각각 엠파글리플로진에 대하여 1 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가되는 것이 바람직하다. 이렇게 하여 얻어진 무정형형태의 엠파글리플로진 신규 공결정 또는 복합제는 엠파글리플로진이 결합 된 무정형형태의 엠파글리플로진/유기산 공결정 또는 복합제가 된다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 유기산은 상기 혼합된 엠파글리플로진 및 유기용매에 1/3의 양으로 나누어 첨가된다.
이는 상기 엠파글리플로진/유기산 공결정 또는 복합제의 제조 시 고체분말 엠파글리플로진과 유기산을 혼합 시 유기산의 혼합 비율이 엠파글리플로진과 1:1 비율로 형성됨에 있어 중요하기 때문이다.
이에, 고체 분말 엠파글리플로진과 혼합하는 유기산을 한 번에 첨가하는 것보다 전체 혼합 당량의 1/3씩의 유기산을 나누어서 혼합할 때 가장 효과적으로 형성시킬 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 단계 (a)의 유기산을 상기 혼합된 엠파글리플로진 및 유기용매에 1/3의 양으로 나누어 20분 간격으로 첨가한다.
(b) 상기 결과물의 승온 및 환류 교반
그 다음, 본 발명의 방법은 상기 단계 (a)의 결과물을 승온시키고 환류 교반하는 단계를 거친다.
상기 단계 (a)의 결과물의 승온 시간은 환류 온도에 도달하기 까지 1시간 이상의 시간이 소요되도록 온도의 조절이 팔요하며, 환류 온도에서의 교반시간은 세 시간이 넘지 않도록 하여야 한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)의 승온은 1시간 내지 3시간 동안 실시한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)의 환류 교반은 1시간 내지 3시간 동안 실시하고, 보다 바람직하게는 30분 내지 2시간 동안 실시하며, 보다 더 바람직하게는 30분 내지 1시간 동안 실시한다.
(c) 상기 결과물의 냉각 및 교반
그 다음, 본 발명의 방법은 상기 단계 (b)의 결과물, 즉 환류한 반응액을 냉각하고 교반하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)의 냉각은 15-40℃에서 실시하고, 보다 바람직하게는 온도 15-30℃에서 실시하며, 가장 바람직하게는 15-20℃에서 실시한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)의 교반은 1-12시간 동안 실시하고, 보다 바람직하게는 1시간 내지 8시간 동안 실시하며, 보다 더 바람직하게는 3시간 내지 5시간 동안 실시한다.
(d) 상기 결과물을 증발 및 교반
그 다음 본 발명의 방법은 상기 단계 (c)의 결과물, 즉 냉각된 반응액의 용매의 1/2 증발시키면서 교반하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d)의 증발은 30-60℃에서 실시하고, 보다 바람직하게는 온도 30-50℃에서 실시하며, 가장 바람직하게는 30-40℃에서 실시한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d)의 교반은 1-12시간 동안 실시하고, 보다 바람직하게는 1시간 내지 8시간 동안 실시하며, 보다 더 바람직하게는 3시간 내지 5시간 동안 실시한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d)이후에 (d-1) 상기 단계 (d)의 결과물을 감압 여과 후 유기용매로 세척하는 단계를 추가적으로 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d-1)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸 포름아미드, 클로로포름, 메틸 에틸케톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 아세토나이트릴로 구성된 유기용매로부터 최소 1종 이상 선택되고, 즉 단일 용매 또는 이의 혼합 용매가 선택되고, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 또는 아세톤이며, 가장 바람직하게는 아세톤이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c-1)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 1-30 (v/v)%로 첨가되고, 보다 바람직하게는 1-10 (v/v)%, 보다 더 바람직하게는 2-5 (v/v)%이다.
(e) 상기 결과물의 진공건조 엠파글리플로진 공결정의 수득
마지막으로, 본 발명의 방법은 상기 단계 (e)의 결과물을 진공 건조하고 엠파글리플로진 공결정을 수득 하는 단계를 거친다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (e)의 진공 건조는 온도 30-65℃에서 8시간 내지 12시간 동안 실시한다.
보다 바람직하게는 상기 진공 건조는 온도 40-55℃에서 실시하고, 보다 더 바람직하게는 온도 45-50℃에서 실시한다.
상기 온도 및 시간 동안 진공 건조를 실시하여 수득한 무정형형태의 엠파글리플로진 공결정 수분 함량이 1% 이하이며 순도는 HPLC로써 99.5% 이상이다.
이러한 방법으로 SGLT-2 억제제로서 신장에서 혈당의 재흡수를 억제시켜 혈당을 소변으로 배출하도록 하여 혈당을 조절하는 제2형 당뇨병의 치료제로서 이용 가능한 엠파글리플로진 1당량에 1당량의 유기산이 결합된 엠파글리플로진 공결정을 제조할 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다;
(a) 본 발명은 한 분자의 엠파글리플로진과 한 분자의 유기산이 결합된 엠파글리플로진/푸마르산 공결정, 엠파글리플로진/시트르산 무정형형태의 공결정, 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정 및 이의 제조 방법을 제공한다.
(b) 본 발명의 엠파글리플로진/푸마르산 공결정, 엠파글리플로진/시트르산 무정형형태의 공결정, 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정은 그 제조에 있어 공결정화를 통한 특수한 용매 환경에 유기산의 당량, 교반 용매의 증발량, 용매의 증발 온도 및 시간을 조절함으로써. 최적 비율의 신규한 공결정을 우수한 순도 및 수율로 수득할 수 있다.
(c) 본 발명의 엠파글리플로진/푸마르산 공결정, 엠파글리플로진/시트르산 무정형형태의 공결정, 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정은 매우 낮은 엠파글리플로진의 안정성 및 수용해도를 본 발명의 공결정으로 인해 엠파글리플로진의 수용해도 및 소장 pH 6.8의 용해도가 120배 증가시켰으며, 안정성 또한 향상되어 엠파글리플로진 원료의약품으로서 매우 유용하다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 엠파글리플로진/푸마르산 공결정의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 2은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 무정형형태의 엠파글리플로진/시트르산 공결정의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 4은 국제공개특허공보 WO 2006/117359호의 실시예에 따라 제조된 엠파글리플로진 결정형의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 엠파글리플로진/푸마르산 공결정의 온도시차주사열량(DSC)의 열량곡선 결과를 보여준다.
도 6는 국제공개특허공보 WO 2006/117359호의 실시예에 따라 제조된 엠파글리플로진 결정형의 온도시차주사열량(DSC)의 열량곡선 결과를 보여준다.
도 7는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 무정형형태의 엠파글리플로진/시트르산 공결정의 온도시차주사열량(DSC)의 열량곡선 결과를 보여준다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 무정형형태의 엠파글리플로진/시트르산 공결정, 시트르산, 엠파글리플로진 결정형의 온도시차주사열량(DSC)의 열량곡선 결과를 보여준다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정의 온도시차주사열량(DSC)의 열량곡선 결과를 보여준다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정, L-피루글루탐산, 엠파글리플로진 결정형의 온도시차주사열량(DSC)의 열량곡선 결과를 보여준다.
도 11은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 엠파글리플로진/푸마르산 공결정의 핵자기공명분광(NMR) 1H-NMR 스펙트럼 결과를 보여주는데, 이 결과에서 엠파글리플로진/푸마르산의 화학양론적 비율이 1:1로 정확하게 그 피크가 적분 되어 나타난다.
도 12은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 무정형형태의 엠파글리플로진/시트르산 공결정의 핵자기공명분광(NMR) 1H-NMR 스펙트럼 결과를 보여주는데, 이 결과에서 엠파글리플로진/푸마르산의 화학양론적 비율이 1:1로 정확하게 그 피크가 적분 되어 나타난다.
도 13은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정의 핵자기공명분광(NMR) 1H-NMR 스펙트럼 결과를 보여주는데, 이 결과에서 엠파글리플로진/푸마르산의 화학양론적 비율이 1:1로 정확하게 그 피크가 적분 되어 나타난다.
도 14는 국제공개특허공보 WO 2006/117359호의 실시예에 따라 제조된 엠파글리플로진 결정형의 핵자기공명분광(NMR) 1H-NMR 스펙트럼 결과를 보여준다.
도 15는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 엠파글리플로진/푸마르산 공결정, 엠파글리플로진/시트르산 무정형형태의 공결정, 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정 그리고 엠파글리플로진 결정형의 1mg/mL의 농도의 수용해성을 비교 시험한 결과이다. 이때 본 발명의 엠파글리플로진 공결정들은 모두 용해가 되었지만 엠파글리플로진 결정형은 용해도가 낮아서 용해되지 않는다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
[실시예 1] 엠파글리플로진/푸마르산 공결정 제조
엠파글리플로진 10g과 메탄올 100ml를 넣은 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 푸마르산 1.2 당량을 1/3씩 투입하고 온도를 1시간 동안 서서히 올려 환류온도까지 도달한 후 30분간 더 교반하였다. 서서히 15℃-20℃까지 냉각한 후 3시간 동안 교반 하였다. 그 후 온도를 30℃-40℃ 3시간 동안 교반 하면서 메탄올을 70ml 증발시켜 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 감압 여과 후 아세톤 10ml로 세척하고 45℃에서 16시간이상 진공 건조하여 신규한 엠파글리플로진/푸마르산 공결정을 90% 수율로 얻었다.
[실시예 2] 엠파글리플로진/시트르산 공결정 제조
엠파글리플로진 10g과 메탄올 100mL를 넣은 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 시트르산 1.2 당량을 투입한 후 1시간 동안 교반하였다. 그 후 온도를 30℃-40℃ 3시간 동안 교반 하면서 메탄올을 80mL 증발시켜 결정을 석출시켰다. 그 후 에틸아세테이트 50mL를 투입한 후 20분간 교반하였다. 그리고 석출된 결정을 감압 여과 후 에틸아세테이트 10ml로 세척하고 45℃에서 16시간이상 진공 건조하여 신규한 엠파글리플로진/시트르산 공결정을 85% 수율로 얻었다.
[실시예 3] 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정 제조
엠파글리플로진 10g과 메탄올 100ml를 넣은 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 L-피루글루탐산 1.2 당량을 1/3씩 투입하고 온도를 1시간 동안 서서히 올려 환류온도까지 도달한 후 30분간 더 교반하였다. 서서히 15℃-20℃까지 냉각한 후 3시간 동안 교반 하였다. 그 후 온도를 30℃-40℃ 3시간 동안 교반 하면서 메탄올을 60ml 증발시켜 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 감압 여과 후 에틸아세테이트 10ml로 세척하고 45℃에서 16시간이상 진공 건조하여 신규한 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정을 82% 수율로 얻었다.
[실시예 4] 엠파글리플로진/푸마르산 공결정 제조
엠파글리플로진 10g과 메탄올 300ml를 넣은 후 상온에서 20분간 교반하여 용해 하였다. 그 후 푸마르산 1.2 당량을 투입하여 30분간 교반 하면서 용해하였다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출 될 때까지 메탄올을 모두 증발시겼다. 그리고 에틸아세테이트 50mL를 투입하여 20분간 교반한 후 감압 여과 하여 에틸아세테이트 10ml로 세척하고 45℃에서 16시간이상 진공 건조하여 신규한 엠파글리플로진/푸마르산 공결정을 88% 수율로 얻었다.
[실시예 5] 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정 제조
엠파글리플로진 10g과 메탄올 300ml를 넣은 후 상온에서 20분간 교반하여 용해 하였다. 그 후 L-피루글루탐산 1.2 당량을 투입하여 30분간 교반 하면서 용해하였다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출 될 때까지 메탄올을 모두 증발시겼다. 그리고 에틸아세테이트 50mL를 투입하여 20분간 교반한 후 감압 여과 하여 에틸아세테이트 10ml로 세척하고 45℃에서 16시간 이상 진공 건조하여 신규한 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정을 83% 수율로 얻었다.
[실험예 1] 분말 X-선 회절 (PXRD)
PXRD 분석(도 1에서 도 4 참조)을 Cu Kα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35° 2θ까지 3°/분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다.
[실험예 2] 온도 시차주사 열량법(DSC)
TA사로부터 입수한 DSC Q20을 사용하여, 질소 정화 하에 20℃ 에서 300℃까지 10℃/min 스캔속도로, 밀폐 팬에서 DSC 측정(도 5에서 도 10 참조)을 수행하였다.
[실험예 3] 엠파글리플로진 공결정의 용해도 평가
엠파글리플로진은 0.111mg/ml의 수용해도를 갖는 난용성이기 때문에 그에 따라 수용해도가 높은 푸마르산, 시트르산, L-피루글루탐산과 결합시켜 새로운 공결정을 제조하여 엠파글리플로진의 수용해도 및 위장관 pH 용해도를 개선시키고자 하였다. 그 결과를 아래 표 3에 정리하였다.
H2O pH6.8
엠파글리플로진 결정형 0.101 mg/mL 0.108 mg/mL
엠파글리플로진/푸마르산 1.85 mg/mL 1.78 mg/mL
엠파글리플로진/시트르산 12.2 mg/mL 11.8 mg/mL
엠파글리플로진/L-피루글루탐산 2.45 mg/mL 2.36 mg/mL
(엠파글리플로진 공결정과 엠파글리플로진 결정형의 용해도)
상기 표 3에서 보는 바와 같이 공지된 엠파글리플로진 결정형에 비해 본 발명의 엠파글리플로진/푸마르산 공결정의 수용해도 및 소장 pH 6.8에서의 용해도가 약 18배 증가하였고, 무정형형태의 엠파글리플로진/시트르산 공결정의 수용해도 및 소장 pH 6.8에서의 용해도가 약 120배 이상 증가 되었으며, 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정의 수용해도 및 소장 pH 6.8에서의 용해도가 약 24배 증가 되었다는 것이 확인되었다.
따라서 본 발명의 엠파글리플로진 공결정이 공지된 엠파글리플로진 결정형에 비해 수용해도가 약 120배까지 증가 될수 있다는 것이 확인되었다.
따라서 본 발명의 엠파글리플로진 공결정은 엠파글리플로진 결정형의 문제점인 낮은 수용해도를 극복할 수 있는 신규한 결정형태이며, 이는 엠파글리플로진의 약효를 극대화시킬 수 있음이 예측되었다.
[실험예 4] 엠파글리플로진 공결정과 엠파글리플로진 결정형의 가속, 가혹 안정성비교 평가
의약품의 안정성 시험이라 함은 의약품등의 저장방법 및 사용기간을 설정하기 위하여, 적절한 규격을 설정한 후 정해진 시험법에 근거하여 유의적인 변화를 판단하여 유효기간을 설정하게 되므로, 약물의 적정한 안정성 확보는 약물의 제품화에 있어 대단히 중요한 요소 중 하나이다.
따라서 본 발명의 엠파글리플로진/푸마르산 공결정, 무정형형태의 엠파글리플로진/시트르산 공결정, 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정의 제품화 가능성을 확인하기 위해 국제공개특허공보 WO 2006/117359호에 공지된 엠파글리플로진 결정형을 대조군으로 하여 ICH 가이드라인에 따라 가속 및 가혹 안정성을 실시하고 미국 약전(USP)에 기재되어 있는 액체크로마토그래피(HPLC) 분석법을 이용하여 분석한 후 그 결과를 표 4와 5에 나타내었다.
초기 3일 7일
엠파글리플로진/
푸마르산 		99.84% 99.82% 99.83%
엠파글리플로진/
시트르산		 99.82% 99.83% 99.82%
엠파글리플로진/
L-피루글루탐산		 99.84% 99.83% 99.83%
엠파글리플로진 결정형 99.8% 99.32% 99.02%
(엠파글리플로진 공결정과 엠파글리플로진 결정형의 가속 안정성 결과, 40℃± 2℃, RH 75%)
초기 3일 7일
엠파글리플로진/
푸마르산 		99.84% 99.81% 99.82%
엠파글리플로진/
시트르산		 99.82% 99.82% 99.82%
엠파글리플로진/
L-피루글루탐산		 99.84% 99.84% 99.83%
엠파글리플로진 결정형 99.8% 99.02% 98.07%
(엠파글리플로진 공결정과 엠파글리플로진의 가혹 안정성 평가 결과, 60℃± 2℃, RH 75%)
실시예에 의해 제조된 엠파글리플로진 공결정과 엠파글리플로진 결정형의 가속, 가혹조건의 안정성 시험을 실시하였다. 그 결과 표 4와 5에서 나타난 것 같이 엠파글리플로진 공결정들은 순도의 영향 없이 안정하게 유지 되었지만, 엠파글리플로진 결정형은 순도가 낮아지면서 안정성이 좋지 않다는 것이 확인되었다.
따라서 엠파글리플로진 공결정의 가속, 가혹 조건에서의 안정성은 엠파글리플로진 결정형 보다 개선되었다는 것이 확인되었다.
[실험예 5] 엠파글리플로진 공결정과 엠파글리플로진 결정형의 수용해성 비교시험
체내 흡수율을 증가시키기 위해서는 수용해성이 어느 정도는 증가 되어야 한다. 따라서 본 발명의 엠파글리플로진 공결정과 공지된 엠파글리플로진 결정형의 수용해성을 1mg/mL의 농도로 하여 비교평가 하였다.
그 결과 엠파글리플로진 결정형은 용해되지 않아 현탁액 상태로 존재하는 반면 본 발명의 엠파글리플로진 공결정들은 모두 용해되어 수용해성이 증가 되었음을 확인하였다. 따라서 본 발명의 공결정들은 수용해도를 개선시켜, 엠파글리플로진의 난용성을 극복할 수 있는 새로운 원료의약품으로서의 가치를 입증하였다[도 15].
그러므로 본 발명 엠파글리플로진 공결정은 엠파글리플로진의 문제점인 낮은 안정성 및 수용해도를 극복한 새로운 원료의약품으로서의 가능성을 기대한다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (3)

  1. 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 14.738±0.2, 18.001±0.2, 18.892±0.2, 20.418±0.2, 22.226±0.2, 23.041±0.2, 24.878±0.2, 25.712±0.2 및 27.306±0.2에서 특징적인 피크를 갖고, 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열개시온도 122.98℃±3℃에서 나타나고, 흡열온도 127.09℃±3℃에서 나타나며, 엠파글리플로진 1당량에 1당량의 L-피루글루탐산이 결합되는 것을 특징으로 하는 엠파글리플로진/L-피루글루탐산 공결정.
  2. 삭제
  3. 제 1 항의 공결정을 포함하여 SGLT-2 를 억제하여 혈당을 조절하는 당뇨병 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
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