CN112047915A - C-糖苷类衍生物新的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(VIII)所示化合物的制备方法，具体包括如下步骤：式I所示化合物在碱性条件及催化剂的作用下与酰化试剂反应，得到式II所示化合物；式II所示化合物与三卤化硼反应，得到式III所示化合物；在碱性条件下，式III所示化合物脱保护基得到式IV所示化合物；式IV所示化合物与式V所示化合物在碱性条件下经相转移催化剂催化得到式VI所示化合物；式VI所示化合物在碱性条件及催化剂的作用下与酰化试剂反应，得到式VII所示化合物；在碱性条件下，式VII所示化合物脱保护基得到式VIII所示化合物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及C-糖苷类衍生物的制备方法。
背景技术
全世界大约有1亿人患有II型糖尿病，其特征在于因过量肝葡萄糖产生和外周胰岛素抗性所致的高血糖。高血糖被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素，并且可能与晚期II型糖尿病的胰岛素分泌受损直接相关。因此可以预计胰岛素的正常化可以改善II型糖尿病患者的血糖。目前已有的糖尿病药物大多数为促胰岛素分泌药或胰岛素增敏剂，如磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、和二甲双胍等，具有潜在的副作用，如易引起体重增加、低血糖、乳酸酸中毒等，因此，亟需开发作用机制新颖、安全、有效的抗糖尿病药物。
在肾脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过(约180g/天)，但几乎在近曲小管主动转运而重吸收。其中两个钠-葡萄糖转运体对葡萄糖的重吸收发挥了重要作用，即SGLT-1和SGLT-2，而SGLT-2的作用尤为突出。已有证据表明SGLT-2抑制剂的一个重要的临床优势是不易引起低血糖症。而抑制SGLT-1会引起糖-半乳糖吸收不良综合征，可导致脱水，且已有证据表明SGLT-1抑制剂将延缓碳水化合物的吸收，会引起个体难以耐受的胃肠道症状，而选择高的SGLT-2抑制剂不会阻断SGLT-1在肠道转运吸收葡萄糖的作用，因此不易引起胃肠道症状。另外，SGLT-1同样高度表达于人体心肌组织，对其阻断后将可能会引起心脏功能性或器质性病变。因此，开发对SGLT-2具有高选择性的化合物对研究治疗糖尿病的药物具有重要意义。
ZL201410004395.2公开了式(VIII)所示化合物，其对SGLT-2具有较好的抑制活性和选择性。
该专利中还公开了所述化合物的制备方法，但其制备工艺较为繁琐，收率低，成本较高，不能满足工业化大生产的需求。并且由于化合物结构中包含多个手性中心，光学纯的立体异构体相对于手性混合物具有更安全、产生毒副作用概率低、稳定性更好、药物制剂质量控制更容易的优点，但化合物的制备分离纯化工艺有更高的要求。因此，需要寻找工艺路线较为简单，成本低廉，高效，杂质种类少，产品纯度高的工艺稳定的制备方法，以满足工业化大生产及药物质量控制的需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效、成本低廉、产品纯度及收率高的式(VIII)所示化合物的制备方法。具体技术方案如下：
本发明首先提供了式(VIII)所示化合物的制备方法，其特征在于具有如下反应路线，包含如下步骤：
步骤1：式I所示化合物在碱性试剂及催化剂的作用下与酰化试剂反应，得到式II所示化合物；
步骤2：式II所示化合物与三卤化硼反应，得到式III所示化合物；
步骤3：在碱性条件下，式III所示化合物脱保护基得到式IV所示化合物；
步骤4：式IV所示化合物与式V所示化合物在碱性条件下经相转移催化剂催化得到式VI化合物，反应溶剂选自环酮类溶剂、酯类溶剂中的一种或两种以上；
步骤5：式VI化合物在碱性条件及催化剂的作用下与酰化试剂反应，得到式VII所示化合物；
步骤6：在碱性条件下，式VII所示化合物脱保护基得到式VIII所示化合物。
在某些实施方案中，前述式(VIII)所示化合物的制备方法，其中，在步骤1中，
酰化试剂加入时的温度为-5℃～10℃，优选0℃～5℃；
反应溶剂选自卤代烃类溶剂，优选二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2二氯乙烷；
所述的碱选自吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺；
所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶；所述的酰化试剂选自乙酸酐、叔丁酸酐、苯甲酸酐。
在某些实施方案中，前述式(VIII)所示化合物的制备方法，其中，在步骤2中，
反应温度为-25℃～-5℃，优选-20℃～-15℃；
反应溶剂选自卤代烃类溶剂，优选二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2二氯乙烷；
所述的三卤化硼选自三溴化硼、三氯化硼。
在某些实施方案中，前述式(VIII)所示化合物的制备方法，其中，在步骤3中，
所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠、氢化钠、氢氧化锂、氢氧化锂一水合物或甲醇钠；反应溶剂选自环醚类溶剂、低级醇类溶剂及水的混合物。
优选地，低级醇类溶剂、环醚类溶剂、水的体积比为3:2:1。
优选地，低级醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇；环醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基呋喃、1,4-二氧六环。
在某些实施方案中，前述式(VIII)所示化合物的制备方法，其中，在步骤4中，
反应温度为50℃～80℃，优选65℃～75℃；
所述的相转移催化试剂选自苄基三乙基氯化铵；
所述的碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钾、乙酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇纳、氢化钠、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠；
所述的反应溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的一种或两种以上。
在某些实施方案中，前述式(VIII)所示化合物的制备方法，其中，在步骤5中，
酰化试剂加入时的温度为-5℃～10℃，优选0℃～5℃；
所述的碱选自吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺；
所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶；所述的酰化试剂选自乙酸酐、叔丁酸酐、苯甲酸酐；
反应溶剂选自卤代烃类溶剂，优选二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2二氯乙烷。
在某些实施方案中，前述式(VIII)所示化合物的制备方法，其中，在步骤6中，
反应温度35℃～55℃，优选40℃～50℃；
所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠、氢化钠、氢氧化锂、氢氧化锂一水合物或甲醇钠；
反应溶剂选自以下所述溶剂的一种或两种以上溶剂之间的任意组合：
(1)醚类溶剂：选自脂肪醚类及环醚类溶剂，所述脂肪醚类溶剂选自乙醚、二丙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、二丁醚或二戊醚，环醚类溶剂选自环氧乙烷、1,2-环氧丙烷、四氢呋喃、2-甲基呋喃、二氧戊环或1,4-二氧六环；
(2)醇类溶剂：选自脂肪醇、脂环醇及芳香醇类溶剂，所述脂肪醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇；所述的脂环醇类溶剂选自环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇或环己乙醇；所述芳香醇类溶剂选自苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；
(3)水。
优选地，所述反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水之任选两个以上的混合物。
进一步优选地，所述反应溶剂为甲醇、四氢呋喃、水的混合物，其体积比为甲醇：四氢呋喃：水＝3:2:1。
在某些实施方案中，前述式(VIII)所示化合物的制备方法，其中，
步骤1：式I所示化合物用适当溶剂溶解，加入碱、催化剂，降温至-5℃～10℃，滴加酰化试剂，滴加完毕，升温至20℃～25℃，继续反应至反应完毕，经适当方法处理得式II所示化合物；
步骤2：式II所示化合物用适当溶剂溶解，降温至-25℃～-5℃，加入三卤化硼，控温在-25℃～-5℃温度条件下继续反应至反应完毕，经适当方法处理得式III所示化合物；
步骤3：式III所示化合物溶解于适当溶剂中，加入碱，20℃～25℃温度条件下反应至反应完毕，经适当方法处理得式III所示化合物；
步骤4：式IV所示化合物与式V所示化合物在催化剂及碱的作用下，在50℃～80℃温度条件下反应得到式VI所示化合物；
步骤5：式VI所示化合物溶解于适当溶剂中，控制温度-5℃～10℃，滴加酰化试剂，滴加完毕，升温至20℃～30℃，继续反应至反应完毕，经适当方法处理得式VII所示化合物；
步骤6：式VII所示化合物溶解于适当溶剂中，加入碱，升温至35℃～55℃温度条件下反应至反应完毕，经适当方法处理得式VIII所示化合物。
在某些实施方案中，前述式(VIII)所示化合物的制备方法，其中，
步骤1：式I所示化合物用适当溶剂溶解，加入碱、催化剂，降温至-5℃～10℃，优选0℃～5℃，滴加酰化试剂，滴加完毕，升温至20℃～25℃，继续反应至反应完毕，降温，淬灭反应，控温20～25℃，搅拌15～60min，优选30min，水相用卤代烃类溶剂萃取，酸洗、碱洗、饱和氯化钠溶液洗，有机相减压蒸除溶剂，加入脂肪醇类溶剂浆洗，过滤，干燥得式II所示化合物；
步骤2：式II所示化合物用适当溶剂溶解，降温至-25℃～-5℃，优选-20℃～-15℃，加入三卤化硼，控温在-25℃～-5℃(优选-20℃～-15℃)温度条件下继续反应至反应完毕，淬灭反应，卤代烃类溶剂萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相减压蒸除溶剂，加入烷烃类溶剂(优选正庚烷)浆洗，过滤，干燥得式III所示化合物；
步骤3：式III所示化合物溶解于适当溶剂中，加入碱，20℃～25℃温度条件下反应至反应完毕，减压浓缩除去部分溶剂，调节pH为6-7，酯类溶剂萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相减压蒸除溶剂，加入烷烃类溶剂(优选正庚烷)浆洗，过滤，干燥得式III所示化合物；
步骤4：式IV所示化合物与式V所示化合物在催化剂及碱的作用下，在50℃～80℃(优选65℃～75℃)温度条件下反应10h～20h，反应完全，降温至20℃～25℃，用酯类溶剂萃取，有机相水洗、饱和氯化钠溶液洗涤，有机相减压浓缩得到式VI所示化合物；
步骤5：式VI所示化合物溶解于适当溶剂中，加入碱、催化剂，控制温度-5℃～10℃，优选0℃～5℃，滴加酰化试剂，滴加完毕，升温至20℃～30℃反应10h～20h，反应完毕，降温0℃～10℃，淬灭反应，控温不超过20℃，搅拌15min～60min，分离有机相，水相用卤代烃类溶剂萃取，经酸洗、碱洗、水洗，减压蒸除溶剂，脂肪醇类溶剂浆洗，过滤，经适当溶剂重结晶得式VII所示化合物；
步骤6：式VII所示化合物溶解于适当溶剂中，加入碱，升温至35℃～55℃反应10h～20h，反应完毕，降温至20℃，调节pH为6.8～7.2，蒸除有机溶剂，酯类溶剂萃取，有机相水洗、干燥、过滤，蒸除溶剂得式VIII所示化合物。
在某些实施方案中，前述式(VIII)所示化合物的制备方法，其中，
所述的适当溶剂是指下列溶剂中的一种或者两种以上溶剂之间的任一组合：
(1)醇类溶剂，选自脂肪醇、脂环醇及芳香醇类溶剂，所述脂肪醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇；所述的的脂环醇类溶剂选自环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇或环己乙醇；所述芳香醇类溶剂选自苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；
(2)腈类溶剂，选自乙腈或丙腈；
(3)酯类溶剂，选自脂肪酯类及芳香酯类溶剂，所述脂肪酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯或丙酸异丙酯，所述芳香酯类溶剂选自邻苯二甲酸二甲酯；
(4)醚类溶剂，选自脂肪醚类及环醚类溶剂，所述脂肪醚类溶剂选自乙醚、二丙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、二丁醚或二戊醚，环醚类溶剂选自环氧乙烷、1,2-环氧丙烷、四氢呋喃、2-甲基呋喃、二氧戊环或1,4-二氧六环；
(5)酮类溶剂，选自脂肪酮类及环酮类溶剂，所述的脂肪酮类溶剂选自甲乙酮、甲异丙酮、丙酮、甲基丁酮或甲基异丁酮，所述的环酮类溶剂选自环丙酮、环己酮、异佛尔酮或N-甲基吡咯烷酮；
(6)卤代烃类溶剂，选自饱和或不饱和的卤代烃溶剂，所述的饱和卤代烃溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、五氯乙烷或六氯乙烷，所述的不饱和卤代烃溶剂选自1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯或四氯乙烯；
(7)亚砜类溶剂，选自二甲基亚砜、二乙基亚砜或苄苯亚砜；
(8)醚类溶剂，选自脂肪醚类或环醚类溶剂，所述脂肪醚类溶剂选自乙醚、二丙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、二丁醚或二戊醚，环醚类溶剂选自环氧乙烷、1,2-环氧丙烷、四氢呋喃、2-甲基呋喃、二氧戊环或1,4-二氧六环；
(9)酰胺类溶剂，选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺或N,N-二乙基丙酰胺；
(10)芳香烃类溶剂，选自苯、甲苯、乙苯、丙苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、1.3.5-三甲苯或1,2,4-三甲苯；
(11)水；
优选甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、水。
在某些实施方案中，前述式(VIII)所示化合物的制备方法，其中，
所述的碱选自有机碱和无机碱，有机碱选自吡啶、N-甲基吗啉、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钾；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化锂一水合物。
在某些实施方案中，前述式(VIII)所示化合物的制备方法，其中，
所述的酰化试剂选自乙酸酐、叔丁酸酐、苯甲酸酐。
在某些实施方案中，前述式(VIII)所示化合物的制备方法，其中，
所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶、苄基三乙基氯化铵。
所述的“两种以上溶剂之间的任一组合”是指上述有机溶剂中同一种类或不同种类的溶剂按照一定比例混合形成的溶剂。同一种类溶剂形成的混合溶剂，包括但不限于以下具体实例：甲醇/乙醇、甲醇/异丙醇、甲醇/乙醇/异丙醇、甲醇/叔丁醇、甲醇/环戊醇、甲醇/苯甲醇、乙醇/异丙醇、乙醇/叔丁醇、乙醚/四氢呋喃等。所述的不同种类溶剂形成的混合溶剂，包括但不限于以下混合溶剂体系：醇类/腈类、醇类/酮类、醇类/醚类、醇类/醚类/水、醇类/酰胺类、酮类/酰胺类等，优选乙醇/乙腈、甲醇/四氢呋喃、乙醇/四氢呋喃、甲醇/四氢呋喃/水、乙醇/四氢呋喃/水。
所述的“酰化试剂”是指能够进行酰化反应的化学试剂，包括但不限于：乙酸酐、叔丁酸酐、苯甲酸酐。
所述的碱性条件是指含有机碱或无机碱的条件，有机碱包括但不限于吡啶、N-甲基吗啉、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钾、N,N-二异丙基乙胺等；无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化锂一水合物等。
本发明所述的任一实施方式中的任一方案的选择可以相互组合，其组合后的技术方案仍包含在本发明的保护范围之内。
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
发明的有益效果
本发明化合物制备工艺简单，成本较低，产率高，纯度高，质量易控，易于进行大规模工业生产，具体体现在以下几个方面：
1、现有技术(ZL201410004395.2)记载的反应路线(实施例1)中，合成式VIII所示化合物按目前收率计算，成本约为6.1万元/公斤，采用本发明的制备工艺，成本降至3.6万元/公斤。
2、化合物VI制备步骤中，通过对反应条件的优化选择，大幅提高了收率(5.6％VS64％)，有助于节约成本和提高效率，更易满足工业化大生产的需求。
3、现有技术(ZL201410004395.2)记载的反应路线中，多条反应路线需要在-40℃以下的低温下进行，反应条件要求苛刻，增加了反应的繁琐程度，而本发明的反应温度不低于-25℃，条件易于控制，利于节省生产成本。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实验中所用缩写代表的含义如下：
DMAP：4-二甲氨基吡啶
NMM：N-甲基吗啡啉
制备实施例
步骤1：
10L的反应瓶中，加入式I所示化合物，加入二氯甲烷(5L)溶解，加入N-甲基吗啉(700.6g，6.93mol)，DMAP(4-二甲氨基吡啶7.05g，0.06mol)，降温至0-5℃，滴加乙酸酐(606g，5.94mol)，滴加完毕，升温至20-25℃，继续反应16h，HPLC监测反应完毕。降温至5-10℃，滴加水(3L)淬灭反应，控温20-25℃，继续搅拌30min，静置分液，水相用二氯甲烷萃取一次(2L)，合并有机相，依次用稀盐酸(1mol/L，3L)、饱和碳酸氢钠溶液(3L)、饱和氯化钠溶液(3L)洗，有机相减压浓缩蒸除溶剂，加入无水乙醇(2L)浆洗2h，过滤，滤饼干燥得式II所示化合物515g。
步骤2：
10L的反应瓶中，将式II所示化合物(300g，0.52mol)溶于3L二氯甲烷中，干冰乙醇浴降温至-20℃～-15℃，缓慢滴加三溴化硼(521.1g，2.08mol)的二氯甲烷溶液(2L)，控温-20℃～-15℃，滴加完毕，控温-20℃～-15℃继续反应4h，HPLC监测反应完毕，滴加水(3L)淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(2L)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗一次(3L)，有机相减压浓缩蒸除溶剂，加入2L正庚烷浆洗2h，过滤，滤饼干燥得式III所示化合物，未经纯化，直接用于下一步。
步骤3：
10L的反应瓶中，加入上一步所得粗品(理论值0.52mol)，加入四氢呋喃(1.3L)，甲醇(2L)，水(665mL)，搅拌30min，加入氢氧化锂一水合物(109.2g，2.6mol)，20℃～25℃搅拌16h，HPLC监测反应完毕，反应液减压浓缩除去部分溶剂(剩余约1L)，剩余物加稀盐酸(1mol/L)调节pH为6-7，水相加入乙酸乙酯萃取三次，每次1.5L，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗一次(3L)，有机相减压浓缩蒸除溶剂，加入2L正庚烷浆洗2h，过滤，干燥得式IV所示化合物196g，两步反应产率99.0％，纯度：97.3％。
步骤4：
2L的反应瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮(1.4L)，然后依次加入式IV所示化合物(140g，0.37mol)，式V所示化合物(93.5g，0.53mol)，苄基三乙基氯化铵(4.2g，0.018mol)，碳酸铯(319.3g，0.98mol)，机械搅拌下，升温至70℃继续反应16h，HPLC监测反应，反应完全后，降温至25℃，倒入2L水中，水相用乙酸乙酯萃取(2L×3)，合并有机相，水洗(1.5L)，饱和氯化钠溶液洗(1.5L)，有机相减压浓缩得式VI所示化合物，不经纯化直接下一步。
步骤5：
3L的反应瓶中，将上一步所得式VI所示化合物(0.37mol，理论值)加入至1.7L二氯甲烷中，加入NMM(223.1g，2.2mol)与DMAP(2.2g，0.018mmol)，0℃下滴加乙酸酐(441.5g，4.32mol)，维持温度不超过10℃。滴加完毕，升温至25℃反应16h。液相监测反应结束后，降温至0-10℃，加水(10L)淬灭反应，维持温度不超过20℃。搅拌30min后，分出有机相，水相用二氯甲烷(1.5L×2)萃取，合并有机相，经1mol/L稀盐酸洗(1.5L×2)，5％碳酸氢钠水溶液洗(1.5L)，水洗(2.5L)，40℃减压蒸除溶剂，所得固体经乙醇(500mL)20℃浆洗2h，过滤得VII所示化合物粗品(155g)，粗品经乙醇(3.5L)与乙腈(100mL)混合溶剂重结晶得VII所示化合物，148g，两步反应产率：64.0％。
步骤6：
2L反应瓶中，将式VII所示化合物(143g，0.23mol)溶于四氢呋喃(540mL)、甲醇(830mL)与水(270mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(47.7g，1.14mol)，升温至45℃反应16h。液相监测反应，反应结束后，降温至20℃，加入1mol/L稀盐酸调节pH为6.8～7.2。40℃真空蒸除有机溶剂，旋蒸剩余物加入乙酸乙酯(1.5L×3)萃取，合并有机相，经水洗(1.5L)，无水硫酸钠干燥(2000g)，过滤，滤液40℃真空蒸除溶剂得式VIII所示化合物。
步骤7：
将式VIII所示化合物与L-脯氨酸在乙醇、水的混合溶剂中反应。反应完成后，降温，析晶，过滤，滤饼用乙醇和水的混合溶剂淋洗，40℃真空干燥24h，得到式VIII所示化合物的脯氨酸共晶124g。以化合物VII计算，两步收率83.7％。
Claims (11)
1.式(VIII)所示化合物的制备方法，其特征在于具有如下反应路线，包含如下步骤：
步骤1：式I所示化合物在碱性条件及催化剂的作用下与酰化试剂反应，得到式II所示化合物；
步骤2：式II所示化合物与三卤化硼反应，得到式III所示化合物；
步骤3：在碱性条件下，式III所示化合物脱保护基得到式IV所示化合物；
步骤4：式IV所示化合物与式V所示化合物在碱性条件下经相转移催化剂催化得到式VI所示化合物，反应溶剂选自环酮类溶剂、酯类溶剂中的一种或两种以上；
步骤5：式VI所示化合物在碱性条件及催化剂的作用下与酰化试剂反应，得到式VII所示化合物；
步骤6：在碱性条件下，式VII所示化合物脱保护基得到式VIII所示化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1中，酰化试剂加入时的温度为-5℃～10℃，优选0℃～5℃；
反应溶剂选自卤代烃类溶剂，优选二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2二氯乙烷；
所述的碱选自吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺；
所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶；
所述的酰化试剂选自乙酸酐、叔丁酸酐、苯甲酸酐。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤2中，反应温度为-25℃～-5℃，优选-20℃～-15℃；
反应溶剂选自卤代烃类溶剂，优选二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2二氯乙烷；
所述的三卤化硼选自三溴化硼、三氯化硼。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤3中，
所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠、氢化钠、氢氧化锂、氢氧化锂一水合物或甲醇钠；
反应溶剂选自环醚类溶剂、低级醇类溶剂及水的混合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，低级醇类溶剂、环醚类溶剂、水的体积比为3:2:1。
6.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，低级醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇；环醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基呋喃、1,4-二氧六环。
7.如权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤4中，反应温度为50℃～80℃，优选65℃～75℃；
所述的相转移催化试剂选自苄基三乙基氯化铵；
所述的碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钾、乙酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇纳、氢化钠、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠；
所述的反应溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的一种或两种以上。
8.如权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤5中，酰化试剂加入时的温度为-5℃～10℃，优选0℃～5℃；
所述的碱选自吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺；
所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶；
所述的酰化试剂选自乙酸酐、叔丁酸酐、苯甲酸酐；
反应溶剂选自卤代烃类溶剂，优选二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2二氯乙烷。
9.如权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤6中，反应温度选自35℃～55℃，优选40℃～50℃；
所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠、氢化钠、氢氧化锂、氢氧化锂一水合物或甲醇钠；
反应溶剂选自以下所述溶剂的一种或两种以上溶剂之间的任意组合：
(1)醚类溶剂：选自脂肪醚类及环醚类溶剂，所述脂肪醚类溶剂选自乙醚、二丙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、二丁醚或二戊醚，环醚类溶剂选自环氧乙烷、1,2-环氧丙烷、四氢呋喃、2-甲基呋喃、二氧戊环或1,4-二氧六环；
(2)醇类溶剂：选自脂肪醇、脂环醇及芳香醇类溶剂，所述脂肪醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇；所述的脂环醇类溶剂选自环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇或环己乙醇；所述芳香醇类溶剂选自苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；
(3)水。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水之任选两个以上的混合物。
11.一种式(VI)所示化合物的制备方法，其反应步骤如下：
其特征在于，式IV所示化合物与式V所示化合物在碱性条件下经相转移催化剂催化得到式VI所示化合物，反应溶剂选自环酮类溶剂、酯类溶剂中的一种或两种以上；
优选地，
反应温度为50℃～80℃，优选65℃～75℃；
所述的相转移催化试剂选自苄基三乙基氯化铵；
所述的碱选自碳酸铯；
所述的反应溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的一种或两种以上。
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