CN110437125A - 一种Tezacaftor中间体II的制备方法 - Google Patents

一种Tezacaftor中间体II的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种Tezacaftor中间体II的制备方法，所述方法包括以式Ⅰ化合物为反应原料，在催化剂和碱的作用下，在有机溶剂中反应得到Tezacaftor中间体II，反应方程式如下：

Description

一种Tezacaftor中间体II的制备方法
技术领域
本发明涉及一种有机合成领域，尤其是涉及一种Tezacaftor中间体II的制备方法。
背景技术
Tezacaftor的结构为：其关键中间体II的cas号为1294504-67-8，结构式如下：现有技术已经报道了Tezacaftor的关键中间体II的制备方法，如专利CN103038214B公开了如下合成路线：
该专利文献报道的技术方案中，以化合物Ⅰ为反应原料，在钯催化剂的作用下反应得到Tezacaftor的关键中间体II，由于Pd试剂的使用增加了产品成本，且该步反应的收率较低，不利于工业化放大生产，同时增加API中元素杂质残留的风险。因此，寻找一种能够以较低成本、较高收率制备得到Tezacaftor的关键中间体II的方法，成为生产Tezacaftor并保证其药品质量急需要解决的课题。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种能够以较低成本、较高收率制备Tezacaftor的关键中间体II的方法。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
一种Tezacaftor中间体II的制备方法，所述方法包括以式Ⅰ化合物为反应原料，在催化剂和碱的作用下，在有机溶剂中反应得到Tezacaftor中间体II，反应方程式如下：
所述催化剂为铜盐和N-甲基吡咯烷酮。
优选的，所述铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的一种或多种。
优选的，所述铜盐为碘化亚铜。
优选的，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；所述有机溶剂为氯苯、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇或卤代烷烃中的一种或多种，优选为氯苯或甲苯。
优选的，所述反应的反应温度为60～200℃，优选为100～150℃。
优选的，所述反应的反应时间为5～60小时，优选为10～60小时。
优选的，式Ⅰ化合物和铜盐的摩尔比为1:0.1～3，式Ⅰ化合物和N-甲基吡咯烷酮的摩尔比为1:0.05～5，式Ⅰ化合物和碱的摩尔比为1:1～50。
优选的，所述方法还包括制备式Ⅰ化合物的步骤，所述步骤包括：化合物A和B，在醋酸钯、碘化亚铜、碱和dppb的作用下，在有机溶剂中反应得到式Ⅰ化合物，反应方程式如下：
优选的，制备式Ⅰ化合物的步骤中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种，所述有机溶剂为氯苯、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇或卤代烷烃中的一种或多种或与水的混合溶剂。
本发明还提供了一种Tezacaftor的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)权利要求1-9任一项所述的制备Tezacaftor中间体II的步骤；
(2)Tezacaftor中间体II制备Tezacaftor的步骤。
发明的效果
本发明通过对制备Tezacaftor的中间体II的关键步骤中催化剂体系的优化，寻找到一种全新的CuI/NMP(N-甲基吡咯烷酮)催化体系。通过使用该催化体系，不仅革除了现有技术中使用Pd试剂的问题，极大地降低了生产成本，同时也可以避免金属钯的残留对于药品Tezacaftor的影响，更为重要的是，通过使用全新的上述催化体系，合成Tezacaftor的中间体II的关键步骤的反应收率得到了显著的提升，极大了提高了Tezacaftor的中间体II的生产效率并进一步降低了其生产成本。
具体实施方式
本发明提供了一种Tezacaftor中间体II的制备方法，所述方法包括以式Ⅰ化合物为反应原料，在催化剂和碱的作用下，在有机溶剂中反应得到Tezacaftor中间体II，反应方程式如下：
所述反应的催化剂为铜盐和N-甲基吡咯烷酮。所述的式Ⅰ化合物可以是直接购买得到，也可以是通过制备得到，所述的式Ⅰ化合物可以是纯品也可以是粗品。
所述铜盐包括本领域常见的一价铜盐和二价铜盐，包括但不限于卤代铜盐，硫酸铜盐或碳酸铜盐等，所述铜盐和N-甲基吡咯烷酮可以是混合物，也可以是分别加入到反应体系中。
所述的有机溶剂包含所有本领域常见的有机溶剂，包括酯类、醇类、醚类、酮类、腈类、卤代烃类、苯或取代的苯等溶剂。
在一项优选的实施方案中，所述的所述铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的一种或多种，优选为碘化亚铜。
在一项优选的实施方案中，所述催化剂不包括Pd。
在一项优选的实施方案中，所述有机溶剂为氯苯、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷或三氯甲烷等中的一种或多种，优选为氯苯或甲苯。
在一项优选的实施方案中，所述反应的反应温度为60～200℃，优选为100～150℃，更优选为110～130℃。
在一项优选的实施方案中，所述反应的反应时间为5～60小时，优选为10～60小时。
在一项优选的实施方案中，式Ⅰ化合物和铜盐的摩尔比为1:0.1～3，优选为1：0.2～2，式Ⅰ化合物和N-甲基吡咯烷酮的摩尔比为1:0.05～5，优选为1：0.1～2，式Ⅰ化合物和碱的摩尔比为1:1～50，优选为1:2～30。
在一项优选的实施方案中，所述方法还包括制备式Ⅰ化合物的步骤，化合物A和B，在醋酸钯、碘化亚铜、碱和dppb(双二苯基膦丁烷)的作用下，在有机溶剂中反应得到式Ⅰ化合物，反应方程式如下：
在一项优选的实施方案中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种。
另外，本发明还提供了一种Tezacaftor的制备方法，所述方法包括：
(1)上述任一所述的制备Tezacaftor中间体II的步骤；
(2)Tezacaftor中间体II制备Tezacaftor的步骤，所述步骤包含任意现有技术中从中间体II制备得到Tezacaftor的方法，例如：化合物Ⅱ通过如下反应制备得到Tezacaftor：
为了可以更充分地理解本文所述的发明，描述以下实施例。应当理解这些实施例仅起到说明目的并且不得解释为以任何方式限制本发明。
方法和材料
化合物A从苏州旺山旺水生物医药有限公司购买。化合物B从苏州旺山旺水生物医药有限公司购买。
制备Tezacaftor中间体II主要包含两步，第一步的反应方程式如下：
第二步的反应方程式如下：
实施例1
式Ⅰ化合物的合成
将化合物A(300g)，化合物B(136g)，NaOH(55.45g)，dppb(7.1g)，CuI(6.3g)，醋酸钯(2.5g)分别加入到反应瓶中，加入2.4L乙腈溶解，氮气置换3次后，升温至回流反应，反应过夜。次日进行后处理：硅藻土助滤反应液，少量乙腈洗涤滤饼，滤液浓缩。向浓缩液中加入乙酸乙酯溶解，用水洗3次，有机相浓缩直接用于下一步反应。
实施例2
式Ⅰ化合物的合成
将化合物A(30g)，化合物B(14g)，Cs2CO3(60g)，dppb(0.7g)，CuI(0.6g)，醋酸钯(0.3g)分别加入到反应瓶中，加入300mL乙腈溶解，氮气置换3次后，升温至回流反应，反应过夜。次日进行后处理：硅藻土助滤反应液，少量乙腈洗涤滤饼，滤液浓缩，向浓缩液中加入700ml氯苯稀释溶解浓缩液，直接用于下一步反应。
实施例3
化合物I的合成
将化合物A(30g)，化合物B(14g)，NaOH(5.6g)，dppb(0.7g)，CuI(0.6g)，醋酸钯(0.3g)分别加入到反应瓶中，加入300mL乙腈溶解，氮气置换3次后，升温至回流反应，反应过夜。次日进行后处理：硅藻土助滤反应液，少量乙腈洗涤滤饼，滤液浓缩，直接用于下一步反应。
实施例4
化合物II的合成
将实施例1制备得到的化合物I粗品(260g),CuI(62g)，NMP(108g)，NaOH(1.0g)和氯苯(2L)分别加入到反应瓶中，升温至130℃，反应约30h。HPLC显示原料消耗完全，进行后处理，体系降温至室温，硅藻土助滤，滤饼用氯苯洗涤，滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物II粗品，用乙酸乙酯/正庚烷结晶得到化合物II(185g，两步总收率70.1％，纯度99.4％)。
实施例5
化合物II的合成
将实施例2制备得到的化合物I粗品(26g),CuI(6g)，NMP(22g)，NaOH(0.1g)和氯苯(250mL)分别加入到反应瓶中，升温至130℃，反应约30h。HPLC显示原料消耗完全，进行后处理，体系降温至室温，硅藻土助滤，滤饼用氯苯洗涤，滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物II粗品，用乙酸乙酯/正庚烷结晶得到化合物II(18.9g，两步总收率71.6％，纯度98.9％)。
实施例6
化合物II的合成
将实施例3制备得到的化合物I粗品(26g),CuI(6g)，NMP(11g)，NaOH(0.1g)和甲苯(250mL)分别加入到反应瓶中，升温至110℃，反应约60h。HPLC显示原料<1.0％，进行后处理，体系降温至室温，硅藻土助滤，滤饼用甲苯洗涤，滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物II粗品，用乙酸乙酯/正庚烷结晶得到化合物II(13.7g，两步总收率51.9％，纯度98.1％)。
实施例7
式Ⅰ化合物的合成
将化合物A(300g)，化合物B(136g)，NaOH(55.45g)，dppb(7.1g)，CuI(6.3g)，醋酸钯(2.5g)分别加入到反应瓶中，加入1.5L氯苯和150mL水溶解，氮气置换3次后，升温至回流反应，反应过夜。次日进行后处理：硅藻土助滤反应液，少量氯苯洗涤滤饼，有机相直接用于下一步反应。
将上述有机相、CuI(62g)、NMP(108g)和NaOH(1.0g)依次加入到反应瓶中，升温至130℃，反应约30h。HPLC显示原料消耗完全，进行后处理，体系降温至室温，硅藻土助滤，滤饼用氯苯洗涤，滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物II粗品，用乙酸乙酯/正庚烷结晶得到化合物II(188g，两步总收率71.2％，纯度99.2％)。
除上述实施例外，本发明还包括有其他实施方式，凡采用等同变换或者等效替换方式形成的技术方案，均应落入本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种Tezacaftor中间体II的制备方法，所述方法包括以式Ⅰ化合物为反应原料，在催化剂和碱的作用下，在有机溶剂中反应得到Tezacaftor中间体II，反应方程式如下：
其特征在于，所述催化剂为铜盐和N-甲基吡咯烷酮。
2.根据权利要求1所述的一种Tezacaftor中间体II的制备方法，其特征在于，所述铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种Tezacaftor中间体II的制备方法，其特征在于，所述铜盐为碘化亚铜。
4.根据权利要求1所述的一种Tezacaftor中间体II的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；所述有机溶剂为氯苯、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇或卤代烷烃中的一种或多种，优选为氯苯或甲苯。
5.根据权利要求1所述的一种Tezacaftor中间体II的制备方法，其特征在于，所述反应的反应温度为60～200℃，优选为100～150℃。
6.根据权利要求1所述的一种Tezacaftor中间体II的制备方法，其特征在于，所述反应的反应时间为5～60小时，优选为10～60小时。
7.根据权利要求1所述的一种Tezacaftor中间体II的制备方法，其特征在于，式Ⅰ化合物和铜盐的摩尔比为1:0.1～3，式Ⅰ化合物和N-甲基吡咯烷酮的摩尔比为1:0.05～5，式Ⅰ化合物和碱的摩尔比为1:1～50。
8.根据权利要求1所述的一种Tezacaftor中间体II的制备方法，其特征在于，所述方法还包括制备式Ⅰ化合物的步骤，所述步骤包括：化合物A和B，在醋酸钯、碘化亚铜、碱和dppb的作用下，在有机溶剂中反应得到式Ⅰ化合物，反应方程式如下：
9.根据权利要求8所述的一种Tezacaftor中间体II的制备方法，其特征在于，制备式Ⅰ化合物的步骤中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种，所述有机溶剂为氯苯、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇或卤代烷烃中的一种或多种或与水的混合溶剂。
10.一种Tezacaftor的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)权利要求1-9任一项所述的制备Tezacaftor中间体II的步骤；
(2)Tezacaftor中间体II制备Tezacaftor的步骤。
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