CN106496005B - 一种4-(4-氯苯基)环己酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，公开了一种合成化工中间体4‑(4‑氯苯基)环己酮的方法，步骤包括：(1)4‑异丙烯基氯苯与有机溶剂混合，并加入N‑溴代丁二酰亚胺反应1～6小时，反应完全后取固体并洗涤干燥，得到化合物2；淬灭反应；萃取，取有机相得到化合物2；(2)化合物2和1,3‑丙酮二羧酸二乙酯溶解于醇，并加入醇钠反应8～20小时，反应完全后浓缩得到化合物3；(3)化合物3与醇混合，并加入碱溶液回流反应3～15h，反应完全后调节至弱碱性，萃取后取有机相并洗涤干燥。本发明的合成方法原料易得、反应条件温和，选择性高，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产，更为环保。

Description

一种4-(4-氯苯基)环己酮的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体为一种化工中间体4-(4-氯苯基)环己酮的合成制备方法。
背景技术
4-(4-氯代苯基)环己酮是工业上制备阿托喹酮(Atovaquone)和中枢神经系统疾病及肥胖症等多种医药的重要中间体,同时也是制备多种液晶材料的重要的中间体。其结构式如如式(I)所示。
现有的文献报道中，4-(4-氯苯基)环己酮的合成路线主要是以1,4-二环己酮乙二醇单缩酮和对碘氯苯或对氯代溴苯为原料，用正丁基锂进行反应或用镁进行格氏反应，再经水解、脱水、氢化、解缩制得相应的环己酮该方法反应条件苛刻，反应步骤多,生产成本较高,正丁基锂不稳定,生产上存在安全隐患。并且在氢化过程中，氯也容易被氢化掉，从而造成产率低并且增加生产成本。
因此对于4-(4-氯代苯基)环己酮化合物合成方法的研究具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种合成4-(4-氯代苯基)环己酮的新方法。本发明所解决的技术问题是，现有技术中4-(4-氯代苯基)环己酮的合成步骤多，收率低，反应条件苛刻。
下面对本发明的技术方案作具体说明。
本发明的4-(4-氯代苯基)环己酮化合物的合成路线如下：
其制备方法包括如下步骤：
(1)4-异丙烯基氯苯(化合物1)与有机溶剂混合，并加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)反应1～6h(优选为1～3h)，反应完全后取固体并洗涤干燥，得到化合物2；所述的4-异丙烯基氯苯与N-溴代丁二酰亚胺摩尔比为1：1～1.6，优选为1：1.1～1.3；所述的有机溶剂为四氢呋喃(THF)；
(2)化合物2和1,3-丙酮二羧酸二乙酯溶解于醇，并加入醇钠反应8～20h(优选为10～15h)，反应完全后浓缩得到化合物3；化合物2与1,3-丙酮二羧酸二乙酯以及醇钠的摩尔比为1：1.2～2：3～6，优选为1：1.3～1.6：3.5～4.5；
(3)化合物3与醇混合，并加入碱溶液回流反应3～15h(优选为5～8h)，反应完全后调节至弱碱性(优选的，pH为7～9，更优选为7～8)，萃取后取有机相并洗涤干燥；所述的碱为NaOH或KOH；化合物3与碱的摩尔比为1：2～3.5，更优选为1：2.5；碱溶液的浓度为5wt％～15wt％。
优选的，步骤(1)中，反应完全后，抽滤得到的固体粗产物用乙酸乙酯洗涤。
优选的，步骤(2)中，所述醇为乙醇，醇钠为乙醇钠。
优选的，步骤(3)中，所述的醇为乙醇或甲醇，更优选为乙醇。优选的，步骤(3)中，用乙酸乙酯萃取，取有机相用饱和盐溶液洗涤并干燥，浓缩有机相并用柱层析纯化。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明通过设计新的合成路线，提供了一种制备4-(4-氯代苯基)环己酮的新方法。
(2)本发明所用的原料和试剂均市售可得，每一步的收率50％左右；原料易得、反应条件温和，选择性高，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产，更为环保。
附图说明
图1为实施例中，4-(4-氯代苯基)环己酮的氢谱图
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。所用的原料和实际均为市售产品。
(1)化合物2的制备
将化合物1(100g，0.66mol)溶解在THF(600mL)中，然后向反应液中加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(141.0g，0.79mol)，反应液反应2小时。TLC检测反应完全后，反应液冷却至室温，抽滤反应液，得到的固体粗产品用乙酸乙酯(300mL)打浆洗涤2次，干燥得粗产品化合物2(75.6g，0.33mol)，收率约50％。
(2)化合物3的制备
将化合物2(70g，0.30mol)和1,3-丙酮二羧酸二乙酯(90.9g，0.45mol)溶解到乙醇(400mL)中，然后分批加入乙醇钠(82.8g，1.22mol)，室温反应12小时。TLC检测反应完全后，浓缩反应液，得粗产品50.8g即化合物3，收率约为48％。
(3)化合物4的制备
将上步得到的粗产品化合物3(50.8g，约0.14mol)加到乙醇(200mL)中，再加入KOH(20g，0.36mol)10wt％的水溶液，回流反应6小时，TLC检测反应完全后，反应液冷却至室温后，加入碳酸氢钠调至弱碱性(pH约为7-8)，再用乙酸乙酯(300mL)萃取2次，合并有机相，有机相用饱和食盐水(400ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相。得到的粗产品用柱层析纯化，得化合物4(15.8g，0.08mol)。收率约54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.27(m,2H),7.21–7.14(m,2H),3.01(tt,J＝12.1,3.4Hz,1H),2.50(dd,J＝9.8,5.1Hz,4H),2.24–2.15(m,2H),1.90(tt,J＝12.1,8.4Hz,2H).谱图如图1所示。

Claims (8)

1.一种4-(4-氯苯基)环己酮的合成方法，其特征在于，合成方法为：
包括如下步骤：
(1)4-异丙烯基氯苯与有机溶剂混合，并加入N-溴代丁二酰亚胺反应1～6小时，反应完全后取固体并洗涤干燥，得到化合物2；
(2)化合物2和1,3-丙酮二羧酸二乙酯溶解于醇，并加入醇钠反应8～20小时，反应完全后浓缩得到化合物3；
(3)化合物3与醇混合，并加入碱溶液回流反应3～15h，反应完全后调节至弱碱性，萃取后取有机相并洗涤干燥。
2.如权利要求1所述4-(4-氯苯基)环己酮的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，4-异丙烯基氯苯与N-溴代丁二酰亚胺摩尔比为1：1～1.6，反应时间为1～3小时。
3.如权利要求1所述4-(4-氯苯基)环己酮的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃。
4.如权利要求1所述4-(4-氯苯基)环己酮的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物2与1,3-丙酮二羧酸二乙酯以及醇钠的摩尔比为1：1.2～2：3～6。
5.如权利要求1所述4-(4-氯苯基)环己酮的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的醇为乙醇，醇钠为乙醇钠。
6.如权利要求1所述4-(4-氯苯基)环己酮的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的醇为甲醇或乙醇，所述的碱为NaOH或KOH；碱溶液的浓度为5wt％～15wt％。
7.如权利要求1所述4-(4-氯苯基)环己酮的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物3与碱的摩尔比为1：2～3.5。
8.如权利要求1所述4-(4-氯苯基)环己酮的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，反应完全后将pH调节为7～9。
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