JP7229434B1 - ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体、ビニルスルフィド誘導体、ｎ－ブチリデンスルフィド誘導体、及び飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体、ビニルスルフィド誘導体、ｎ－ブチリデンスルフィド誘導体、及び飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体、ビニルスルフィド誘導体、ｎ－ブチリデンスルフィド誘導体、及び飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール誘導体の高収率な製造方法の提供を課題とし、かかる課題を解決するために、一実施形態に係る製造方法は、式（Ｉ）に表されるチオラクトン誘導体と、式（１）又は（２）に表されるグリニャール試薬とを、銅塩の存在下で混合して、式（ＩＩ）又は（ＩＶ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を得る工程を含む。

Description

本発明は、ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体、ビニルスルフィド誘導体、ｎ－ブチリデンスルフィド誘導体、及び飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール誘導体の製造方法に関する。
下記に表されるビオチンは、動物飼料や医薬品として有用なビタミンの一種と考えられている。
Figure 0007229434000001
非特許文献１には、グリニャール試薬ＣｌＭｇ（ＣＨ２）３ＯＭｅを用いたビオチンの合成法が記載されている。具体的には、下記に示すように、チオラクトン化合物（Ａ）と上記グリニャール試薬とを付加反応させ、次いで、生成物を加水分解することにより得た中間体（Ｂ）を脱水して化合物（Ｃ）を得た後、この化合物（Ｃ）を水素化することにより化合物（Ｄ）を得、最後に、この化合物（Ｄ）を、マロン酸エステルとのカップリング、及び脱保護に付すことによりビオチンを得ることが記載されている。なお、「Ｂｎ」はベンジル基を表し、「Ｍｅ」はメチル基を表す。
Figure 0007229434000002
Ｍ．Ｇｅｒｅｃｋｅ,Ｊ．－Ｐ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｗ．Ａｓｃｈｗａｎｄｅｎ、"１１６．Ｖｅｒｓｕｃｈｅ ｚｕｒ Ｂｉｏｔｉｎｓｙｎｔｈｅｓｅ．Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｖｏｎ（３ａＳ，６ａＲ）－１，３－Ｄｉｂｅｎｚｙｌ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－４Ｈ－ｔｈｉｅｎｏ［３，４－ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ－２，４（１Ｈ）－ｄｉｏｎ"Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９７０，５３，９９１－９９９．
本発明の目的は、ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体、ビニルスルフィド誘導体、ｎ－ブチリデンスルフィド誘導体、及び飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール誘導体の高収率な製造方法を提供することにある。
一実施形態によると、下記式（ＩＩ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、下記式（Ｉ）に表されるチオラクトン誘導体、下記式（１）に表されるグリニャール試薬、及び銅塩を混合して、下記式（ＩＩ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を得る工程を含む。
Figure 0007229434000003
式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、又は、置換基を有するアリール基である。
Figure 0007229434000004
式（１）において、Ｒ３は、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、又は、置換基を有するアリール基である。Ｘ１は、ハロゲン原子である。
Figure 0007229434000005
式（ＩＩ）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）におけるものと同義である。Ｒ３は、式（１）におけるものと同義である。
他の実施形態によると、下記式（ＩＶ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、上記式（Ｉ）に表されるチオラクトン誘導体、下記式（２）に表されるグリニャール試薬、及び銅塩を混合して、下記式（ＩＶ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を得る工程を含む。
Figure 0007229434000006
式（２）において、Ｘ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子である。
Figure 0007229434000007
式（ＩＶ）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）におけるものと同義である。
他の実施形態によると、下記式（ＩＩＩ）に表されるビニルスルフィド誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、上記実施形態に係る方法で上記式（ＩＩ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を得る工程と、得られたヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を脱水して、下記式（ＩＩＩ）に表されるビニルスルフィド誘導体を得る工程とを含む。
Figure 0007229434000008
式（ＩＩＩ）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）におけるものと同義である。Ｒ３は、式（１）におけるものと同義である。
他の実施形態によると、下記式（ＶＩ）に表される飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、上記実施形態に係る方法で上記式（ＩＩＩ）に表されるビニルスルフィド誘導体を得る工程と、触媒存在下で得られたビニルスルフィド誘導体と水素とを接触させて、下記式（ＶＩ）に表される飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール誘導体を得る工程とを含む。
Figure 0007229434000009
式（ＶＩ）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）におけるものと同義である。Ｒ３は、式（１）におけるものと同義である。
他の実施形態によると、下記式（Ｖ）に表されるｎ－ブチリデンスルフィド誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、上記実施形態に係る方法で上記式（ＩＶ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を得る工程と、得られたヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を脱水して、下記式（Ｖ）に表されるｎ－ブチリデンスルフィド誘導体を得る工程とを含む。
Figure 0007229434000010
式（Ｖ）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）におけるものと同義である。
本発明によると、ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体、ビニルスルフィド誘導体、ｎ－ブチリデンスルフィド誘導体、及び飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール誘導体の高収率な製造方法が提供される。
一実施形態に係る製造方法は、上記式（Ｉ）に表されるチオラクトン誘導体と、上記式（１）又は（２）に表されるグリニャール試薬とを、銅塩の存在下で混合して、上記式（ＩＩ）又は（ＩＶ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を得る工程を含む。ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体は、例えば、上記ビオチン、及びビオチン誘導体の合成のための中間体として使用し得る。
この方法によると、ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を高収率で得ることができる。すなわち、銅（Ｃｕ）は、硫黄（Ｓ）との親和性が高い。したがって、銅塩のＣｕは、チオラクトン誘導体のＳ原子に配位し易く、その結果、チオラクトン誘導体のＳ原子部位を活性化させる。これにより、チオラクトン誘導体のＳ原子に隣接するカルボニル基を有する炭素原子に、グリニャール試薬が反応し易くなると考えられる。この製造方法によると、例えば、銅塩を添加しない従来法と比較して、必要最低限量のグリニャール試薬を用いて、低温かつ短時間で反応が完結し、また、パラジウム触媒等の高価な触媒を使用せずとも、高収率でヒドロキシチエノイミダゾール誘導体が得られる。それゆえ、低コストで効率的にビオチンを製造できる。
以下、実施形態に係る製造方法について、詳細に説明する。
＜式（Ｉ）に表されるチオラクトン誘導体＞
チオラクトン誘導体は、下記式（Ｉ）に表される。チオラクトン誘導体は、上述したビオチン合成のための中間体として用い得る。
Figure 0007229434000011
式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、又は、置換基を有するアリール基である。Ｒ１及びＲ２は、互いに同一の官能基であってもよく、互いに異なる種類の官能基であってもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、置換基を有するアルキル基であることが好ましく、フェニル基を有するアルキル基であることがより好ましく、ベンジル基であることがより一層好ましい。
Ｒ１又はＲ２で表されるアルキル基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。Ｒ１又はＲ２で表されるアルキル基の炭素数は、例えば１以上２０以下、好ましくは１以上１０以下、より好ましくは１以上８以下、より一層好ましくは１以上６以下、より一層好ましくは１以上４以下、より一層好ましくは１以上３以下、より一層好ましくは１又は２、より一層好ましくは１である。
Ｒ１又はＲ２で表されるアルキル基は、置換基を有していてもよい。Ｒ１又はＲ２で表されるアルキル基が有し得る置換基としては、例えば、炭素数３以上２０以下（好ましくは６以上２０以下、より好ましくは６以上１４以下、より一層好ましくは６以上１０以下）のアリール基、炭素数１以上６以下（好ましくは１以上４以下、より好ましくは１以上３以下、より一層好ましくは１又は２）のアルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。アリール基は、単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素環基であり得る。アリール基は、３員環以上８員環以下の単環式であることが好ましく、フェニル基であることがより好ましい。アルコキシ基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択することができる。Ｒ１又はＲ２で表されるアルキル基が有し得る置換基としては、炭素数３以上８以下のアリール基が好ましく、フェニル基がより好ましい。Ｒ１又はＲ２で表されるアルキル基が置換基を有する場合、置換基の数は、例えば１以上５以下、好ましくは１以上３以下、より好ましくは１又は２、より一層好ましくは１である。
Ｒ１又はＲ２で表されるアリール基は、単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素環基であり得る。Ｒ１又はＲ２で表されるアリール基は、３員環以上８員環以下の単環式であることが好ましい。Ｒ１又はＲ２で表されるアリール基の炭素数は、例えば３以上３０以下、好ましくは３以上２０以下、より好ましくは６以上２０以下、より一層好ましくは６以上１４以下、より一層好ましくは６以上１０以下である。Ｒ１又はＲ２で表されるアリール基は、フェニル基であることが好ましい。
Ｒ１又はＲ２で表されるアリール基は、置換基を有していてもよい。Ｒ１又はＲ２で表されるアリール基が有し得る置換基としては、例えば、炭素数１以上６以下（好ましくは１以上４以下、より好ましくは１以上３以下、より一層好ましくは１又は２）のアルキル基、炭素数１以上６以下（好ましくは１以上４以下、より好ましくは１以上３以下、より一層好ましくは１又は２）のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子等が挙げられる。アルキル基及びアルコキシ基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択することができる。Ｒ１又はＲ２で表されるアリール基が置換基を有する場合、置換基の数は、例えば１以上５以下、好ましくは１以上３以下、より好ましくは１又は２、より一層好ましくは１である。
＜第１グリニャール試薬＞
第１グリニャール試薬は、下記式（１）に表される。
Figure 0007229434000012
式（１）において、Ｒ３は、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、又は、置換基を有するアリール基である。Ｒ１又はＲ２で表される、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、及び、置換基を有するアリール基に関する上記説明は、Ｒ３で表される、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、及び、置換基を有するアリール基にも適用される。Ｒ３で表される、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、及び、置換基を有するアリール基としては、Ｒ１及びＲ２で挙げたものと同様のものが挙げられる。Ｒ３は、炭素数1以上６以下のアルキル基であることが好ましく、メチル基又はエチル基であることがより好ましい。
Ｘ１は、ハロゲン原子である。ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択することができるが、塩素原子又は臭素原子であることが好ましい。
第１グリニャール試薬は、例えば、下記式（１ａ）に表される有機ハロゲン誘導体を、マグネシウムと接触させることにより得られる。
Figure 0007229434000013
上記式（１ａ）において、Ｒ３及びＸ１は、式（１）におけるものと同義である。
マグネシウムとしては、単体のマグネシウムを用いる。マグネシウムは、粉末状であってもよく、短冊状であってもよい。
上記式（１ａ）に表される有機ハロゲン誘導体とマグネシウムとの接触温度は、例えば４０℃以上１５０℃以下、好ましくは６０℃以上１００℃以下である。上記式（１ａ）に表される有機ハロゲン誘導体とマグネシウムとの接触時間は、例えば１０分以上１０時間以下、好ましくは１時間以上５時間以下である。
１モルのマグネシウムに対する式（１ａ）に表される有機ハロゲン誘導体の量は、例えば０．１モル以上２モル以下、好ましくは０．５モル以上１．５モル以下である。
上記式（１ａ）に表される有機ハロゲン誘導体とマグネシウムとの接触は、マグネシウム活性剤の存在下で行われることが好ましい。マグネシウム活性剤としては、例えば、１，２－ジブロモエタン、臭素、ヨウ素、及びトリメチルシリルクロリドからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることができる。１モルのマグネシウムに対するマグネシウム活性剤の量は、例えば０．０１モル以上１．５モル以下、好ましくは０．２モル以上０．８モル以下である。
上記式（１ａ）に表される有機ハロゲン誘導体とマグネシウムとの接触は、第１反応溶媒存在下で行われることが好ましい。第１反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルオキシエタン、ジグライム、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン及びヘプタンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることができる。
第１グリニャール試薬の製造において用いられる第１反応溶媒の量は、１ｍｇのマグネシウムに対して、例えば０．００１ｍＬ以上１０ｍＬ以下であり、好ましくは０．０１ｍＬ以上１ｍＬ以下である。
第１反応溶媒を用いる場合、以下の方法で第１グリニャール試薬を調製することが好ましい。先ず、式（１ａ）に表される有機ハロゲン誘導体と半量の第１反応溶媒とを混合して有機ハロゲン誘導体溶液を調製する。次に、マグネシウム、マグネシウム活性剤、及び半量の第１反応溶媒を混合して第１混合物を得る。この第１混合物に有機ハロゲン誘導体溶液を滴下して、第２混合物を得る。第２混合物を上記接触温度まで加熱した後、上記接触時間にわたって攪拌して第１グリニャール試薬を得る。
＜銅塩＞
銅塩に含まれる銅原子の価数は、１価又は２価であることが好ましく、１価であることがより好ましい。銅原子の価数が１価である銅塩は、触媒作用が優れている。銅塩としては、例えば、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ２）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）、シアン化銅（Ｉ）（ＣｕＣＮ）、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）、メシチレン銅（Ｉ）（ＭｅｓＣｕ）、イソプロポキシ銅（Ｉ）（ｉＰｒＯＣｕ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）（ＣｕＩ２）、酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）、酢酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）、硫酸銅（ＩＩ）（ＣｕＳＯ４）、酸化銅（Ｉ）（Ｃｕ２Ｏ）、酸化銅（ＩＩ）（ＣｕＯ）、ピバル酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＰｉｖ）、ピバル酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＰｉｖ）２）、硫黄含有銅塩等から選ばれる少なくとも１種を用いることができる。硫黄含有銅塩としては、銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボン酸塩を用いることが好ましい。銅原子の価数が１価である銅塩のうち、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ又はＣｕＢｒが特に好ましい。ＣｕＣｌ、ＣｕＩ及びＣｕＢｒは、触媒作用が特に優れている。
＜式（ＩＩ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を製造する方法＞
式（ＩＩ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を製造する方法は、式（Ｉ）に表されるチオラクトン誘導体と、第１グリニャール試薬と、銅塩とを混合する工程を含む。
式（Ｉ）に表されるチオラクトン誘導体と式（１）に表されるグリニャール試薬とを、銅塩の存在下で混合すると、付加反応が進行し、下記式（Ｉａ）に表される中間体が生成する。次いで、このものの加水分解を経て、上記式（ＩＩ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体が得られると考えられる。この加水分解反応は、水又は酸を用いて処理することにより実施できる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、塩化アンモニウム、シリカゲル等から選ばれる少なくとも１種を用いることができる。
Figure 0007229434000014
銅塩の使用量は、第１グリニャール試薬 １モルに対して、０．０５モル以上１モル以下であることが好ましい。銅塩の使用量は、第１グリニャール試薬 １モルに対して、より好ましくは、０．５モル以上０．８モル以下であり、より一層好ましくは、０．６モル以上０．７２モル以下である。
銅塩の使用量は、チオラクトン誘導体 １モルに対して、通常０．１モル以上１０モル以下、好ましくは０．５モル以上５モル以下、より好ましくは０．５モル以上２モル以下である。
第１グリニャール試薬の使用量は、チオラクトン誘導体 １モルに対して、通常０．５モル以上１０モル以下、好ましくは１．０モル以上５モル以下、より好ましくは１．０モル以上２．０モル以下である。
チオラクトン誘導体と、第１グリニャール試薬と、銅塩との混合は、第２反応溶媒存在下で行われてもよい。第２反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等から選ばれる少なくとも１種を用いることができる。第２反応溶媒は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて混合溶媒として使用してもよい。第２反応溶媒は、好ましくは、ＴＨＦ、トルエン又はこれらの混合溶媒である。
第２反応溶媒の使用量は、チオラクトン誘導体 １ｇに対して、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下、好ましくは２ｍＬ以上５０ｍＬ以下である。
チオラクトン誘導体と、第１グリニャール試薬と、銅塩とを混合する際の温度は、例えば、－４０℃以上１００℃以下の範囲内である。混合の際の温度は、好ましくは－２０℃以上４０℃以下、より好ましくは－１０℃以上２０℃以下の範囲内である。この温度範囲内であると、ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体の収率がより高まる傾向にある。
チオラクトン誘導体と第１グリニャール試薬と銅塩とを混合する際の時間は、通常０．５～７２時間、好ましくは１～４８時間である。
チオラクトン誘導体と第１グリニャール試薬と銅塩との混合は、以下の方法で行われることが好ましい。
先ず、第１グリニャール試薬及び銅塩を混合して有機銅試薬を得る。第１グリニャール試薬としては、第１グリニャール試薬を第１又は第２反応溶媒に溶解させた第１グリニャール試薬溶液を用いてもよい。また、銅塩としては、銅塩を第２反応溶媒に溶解させた銅塩溶液を用いてもよい。第１グリニャール試薬及び銅塩の混合温度は、上記のチオラクトン誘導体、第１グリニャール試薬、及び銅塩の混合温度の範囲内であればよい。第１グリニャール試薬及び銅塩の混合時間は、例えば、１分以上１時間以下とする。
この有機銅試薬において、第１グリニャール試薬と銅塩とは、下記式（３）に表される銅錯体を形成していると考えられる。
Figure 0007229434000015
式（３）において、Ｒ３及びＸ１は、式（１）におけるものと同義である。Ｙは、銅塩の陰イオンを表す。ｍ及びｎは、それぞれ、１以上３以下の整数である。
次に、この有機銅試薬と式（Ｉ）に表されるチオラクトン誘導体とを接触させる。式（Ｉ）に表されるチオラクトン誘導体としては、このチオラクトン誘導体を第２反応溶媒に溶解させたチオラクトン誘導体溶液を用いてもよい。有機銅試薬及びチオラクトン誘導体の接触温度は、上記のチオラクトン誘導体、第１グリニャール試薬、及び銅塩の混合温度の範囲内であればよい。有機銅試薬及びチオラクトン誘導体の接触時間は、上記のチオラクトン誘導体、第１グリニャール試薬、及び銅塩の混合時間の範囲内であればよい。
＜式（ＩＩ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体＞
ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体は、下記式（ＩＩ）に表される。ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体は、上述したビオチン合成のための中間体として用い得る。
Figure 0007229434000016
式（ＩＩ）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）におけるものと同義である。Ｒ３は、式（１）におけるものと同義である。
ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体は公知の方法でビオチンへと誘導される。
例えば、先ず、式（ＩＩ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を脱水することにより、下記式（ＩＩＩ）に表されるビニルスルフィド誘導体が得られる。
Figure 0007229434000017
式（ＩＩＩ）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）におけるものと同義である。Ｒ３は、式（１）におけるものと同義である。
ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体の脱水方法としては、例えば、酸処理又は加熱処理が挙げられる。酸処理は、例えば、式（ＩＩ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体と酸触媒とを接触させることを含む。酸触媒としては、例えば、硫酸、塩酸、又はこれらの混合物が挙げられる。加熱処理の温度は、例えば－２０～１２０℃、好ましくは０～７０℃である。酸処理と加熱処理とを組み合わせてもよい。
次に、式（ＩＩＩ）に表されるビニルスルフィド誘導体を、例えば、Ｐｄ触媒存在下で水素付加し、下記式（ＶＩ）に表される化合物を得る。得られた式（ＶＩ）に表される化合物と臭化水素とを反応させて下記式（ＶＩＩＩ）に表される化合物を得た後、得られた化合物とＣＨ２（ＣＯＯＥｔ）２とを反応させて下記式（ＸＩ）に表される化合物を得る。得られた化合物を脱ベンジル化した後、例えば臭化水素で処理することにより、ビオチンが得られる。なお、「Ｅｔ」はエチル基を表す。
Figure 0007229434000018
＜式（ＶＩ）に表される飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール誘導体＞
飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール誘導体は、下記式（ＶＩ）に表される。飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール誘導体は、上述したビオチン合成のための中間体として用い得る。
Figure 0007229434000019
式（ＶＩ）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）におけるものと同義である。Ｒ３は、式（１）におけるものと同義である。
この飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール誘導体は、例えば、上記実施形態に係る方法で得られた式（ＩＩＩ）に表されるビニルスルフィド誘導体を、触媒存在下、水素（Ｈ２）と接触させることにより得られる。
触媒としては、白金炭素、酸化白金などの白金触媒；パラジウムブラック、パラジウム炭素、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、酸化パラジウムなどのパラジウム触媒；ラネーニッケルなどのニッケル触媒、ラネーコバルトなどのコバルト触媒、塩化ルテニウムなどのルテニウム触媒、塩化イリジウムなどのイリジウム触媒、鉄粉などの鉄触媒を用い得る。好ましくは、ラネーニッケル及びパラジウム炭素の少なくとも一方である。
触媒の量は、基質であるビニルスルフィド誘導体に対して、例えば０．００１～１０００ｍｏｌ％、好ましくは０．１～８００ｍｏｌ％である。
触媒存在下での式（ＩＩＩ）に表されるビニルスルフィド誘導体と水素との接触の際には、水素圧は、例えば１～１５０気圧とし、好ましくは１～５０気圧とする。
また、触媒存在下での式（ＩＩＩ）に表されるビニルスルフィド誘導体と水素との接触の際には、接触温度を、例えば１０～２００℃とし、好ましくは２５～１５０℃とする。
触媒存在下での式（ＩＩＩ）に表されるビニルスルフィド誘導体と水素との接触の際には、接触時間を、例えば０．５～１００時間とし、好ましくは１～７２時間とする。
触媒存在下での式（ＩＩＩ）に表されるビニルスルフィド誘導体と水素との接触は、溶媒存在下で行われてもよい。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、２－ブタノール、エチレングリコール、１，２－ジメトキシエタン、メチルセロソルブ、酢酸エチル、酢酸メチル、ＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、酢酸、水、又は、これらの混合溶媒を用い得る。好ましくは、メタノール、又はメタノールと水の混合溶媒を用いる。
溶媒の使用量は、基質であるビニルスルフィド誘導体１ｇに対して、例えば１～２００ｍＬとし、好ましくは３～１００ｍＬとする。
＜式（ＩＶ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を製造する方法＞
式（ＩＶ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体は、第１グリニャール試薬の代わりに第２グリニャール試薬を用いること以外は、上述した式（ＩＩ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体の製造方法と同一の方法で製造できる。
すなわち、式（ＩＶ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を製造する方法は、式（Ｉ）に表されるチオラクトン誘導体と、式（２）に表されるグリニャール試薬と、銅塩とを混合する工程を含む。
式（Ｉ）に表されるチオラクトン誘導体と式（２）に表されるグリニャール試薬とを、銅塩の存在下で混合すると、付加反応が進行し、下記式（Ｉｂ）に表される中間体を生成する。次いで、このものの加水分解を経て、上記式（ＩＶ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体が得られると考えられる。この加水分解反応は、水又は酸を用いて処理することにより実施できる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、塩化アンモニウム、シリカゲル等から選ばれる少なくとも１種を用いることができる。
Figure 0007229434000020
式（Ｉｂ）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）におけるものと同義である。Ｘ２は、式（２）におけるものと同義である。
＜第２グリニャール試薬＞
第２グリニャール試薬は、下記式（２）に表される。
Figure 0007229434000021
式（２）において、Ｘ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子である。ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択することができるが、塩素原子又は臭素原子であることが好ましい。２個のＸ２は、同一種類のハロゲン原子であってもよいし、異なる種類のハロゲン原子であってもよい。
第２グリニャール試薬は、例えば、上記式（１ａ）に表される有機ハロゲン誘導体の代わりに、下記式（２ａ）に表される有機ハロゲン誘導体を用いること以外は、上述した第１グリニャール試薬の製造方法と同一の方法で製造できる。
Figure 0007229434000022
上記式（２ａ）において、Ｘ２は、式（２）におけるものと同義である。
なお、式（ＩＶ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体の製造においても、式（ＩＩ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体の製造方法と同様に、第２グリニャール試薬及び銅塩を混合して得られた有機銅試薬を用いることが好ましい。
この有機銅試薬において、第２グリニャール試薬と銅塩とは、下記式（４）に表される銅錯体を形成していると考えられる。
Figure 0007229434000023
式（４）において、Ｘ２は、式（２）におけるものと同義である。Ｚは、銅塩の陰イオンを表す。ｐ及びｑは、それぞれ、１以上３以下の整数である。
銅塩の使用量は、第２グリニャール試薬 １モルに対して、０．１モル以上２モル以下であることが好ましい。銅塩の使用量は、第２グリニャール試薬 １モルに対して、より好ましくは０．５モル以上１．５モル以下であり、より一層好ましくは０．６モル以上１．２モル以下である。
銅塩の使用量は、チオラクトン誘導体 １モルに対して、通常０．１モル以上１０モル以下、好ましくは０．５モル以上５モル以下、より好ましくは０．５モル以上２モル以下である。
第２グリニャール試薬の使用量は、チオラクトン誘導体 １モルに対して、通常０．５モル以上１０モル以下、好ましくは１．０モル以上５モル以下、より好ましくは１．０モル以上２モル以下である。
＜式（ＩＶ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体＞
ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体は、下記式（ＩＶ）に表される。このヒドロキシチエノイミダゾール誘導体は、ビオチン誘導体の合成のための中間体として用い得る。
Figure 0007229434000024
式（ＩＶ）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）におけるものと同義である。
このヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を脱水することにより、下記式（Ｖ）に表されるｎ－ブチリデンスルフィド誘導体が得られる。このｎ－ブチリデンスルフィド誘導体は、ビオチン合成のための中間体として用い得る。
Figure 0007229434000025
式（Ｖ）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）におけるものと同義である。
ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体の脱水方法としては、例えば、酸処理又は加熱処理が挙げられる。酸処理は、例えば、式（ＩＶ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体と酸触媒とを接触させることを含む。酸触媒としては、例えば、硫酸、塩酸、又はこれらの混合物が挙げられる。加熱処理の温度は、例えば－２０～１２０℃、好ましくは０～７０℃である。酸処理と加熱処理とを組み合わせてもよい。
＜実施例１＞
下記反応式に示すように、式（Ｉ’）に表される化合物から、式（ＩＩＩ’）に表される化合物を得た。なお、「Ｂｎ」はベンジル基を表し、「Ｍｅ」はメチル基を表す。
Figure 0007229434000026
（第１グリニャール試薬の調製）
先ず、以下の方法で第１グリニャール試薬を準備した。Ｍｇ（２４．３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２．０当量）にＴＨＦ（１．００ｍＬ）、１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化させた後、１－クロロ－３－メトキシプロパン（５４．３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。すべて加え終わった後、８０℃で３時間撹拌した。
（ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体の製造）
ＣｕＣｌ（２４．８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１．５０ｍＬ）懸濁液に、上記の方法で得られた第１グリニャール試薬（０．２５Ｍ）のＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃の温度下で５分間にわたって滴下した後、０℃の温度で１０分間攪拌して有機銅試薬を得た。この有機銅試薬に、式（Ｉ’）に表される化合物（８４．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）を０℃の温度下で５分間にわたって滴下した後、０℃の温度で２時間にわたって攪拌して反応物を得た。反応物を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で展開し、反応終了を確認した。展開溶媒としては、酢酸エチルとｎ－ヘキサンと１：１の体積比で混合した混合溶媒を用いた。式（ＩＩ’）に表される化合物のＲｆ値は０．１１であった。なお、ＴＬＣで使用されるプレートにはシリカゲルが塗布されており、このシリカゲルが酸として働き、中間体（式（Ｉａ）参照）の加水分解により、式（ＩＩ’）に表される化合物が生じる。反応物に１０％Ｈ２ＳＯ４溶液（２ｍＬ）とトルエン（５ｍＬ）とを０℃の温度下で加えた後、室温で３０分にわたって攪拌し、水層と有機層とに分離させて有機層を得た。
なお、式（ＩＩ’）に表される化合物のＮＭＲ結果は下記のとおりであった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃） δ ７．３５－７．２２（ｍ，１０Ｈ），５．１６－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．１７－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．３２（ｍ，５Ｈ），３．０４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．６７（ｍ，３Ｈ）。
（ビニルスルフィド誘導体の製造）
次に、この有機層に１滴（触媒量）の濃硫酸を加えた後、６０℃で１時間にわたって攪拌して混合物を得た。この混合物を上記と同様の方法でＴＬＣで展開した。式（ＩＩＩ’）に表される化合物のＲｆ値は０．５０であった。混合物を５ｍＬの１Ｍ塩酸で３回洗浄し、更に５ｍＬの食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させて残留物を得た。この残留物についてＮＭＲを用いて分析して、上記式（ＩＩＩ’）に表される化合物を含むことを確認した。収率は９７％であった。式（ＩＩＩ’）に表される化合物のＮＭＲ結果は下記のとおりであった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃） δ ７．３６－７．２７（ｍ，１０Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２３（ｍ，２Ｈ）。
＜実施例２＞
１，２－ジブロモエタンの量を０．０２５ｍＬとしたこと、ＣｕＣｌの量を１８．６ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ、０．７５当量）としたこと、及び、第１グリニャール試薬のＴＨＦ溶液の量を１．１０ｍＬ（０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）としたこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法で、式（Ｉ’）に表される化合物から式（ＩＩＩ’）に表される化合物を得た。式（ＩＩＩ’）に表される化合物の収率は１００％であった。
＜実施例３＞
下記反応式に示すように、式（Ｉ’）に表される化合物から、式（Ｖ’）に表される化合物を得た。なお、「Ｂｎ」はベンジル基を表す。
Figure 0007229434000027
（第２グリニャール試薬の調製）
先ず、以下の方法で第２グリニャール試薬を準備した。Ｍｇ（４８．６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、４．０当量）にＴＨＦ（１．００ｍＬ）、１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えて活性化させた後、１，４－ジクロロブタン（６３．５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。すべて加え終わった後、８０℃で３時間撹拌した。
（ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体の製造）
ＣｕＣｌ（２７．２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＴＨＦ（２．００ｍＬ）懸濁液に、上記の方法で得られた第２グリニャール試薬（０．２５Ｍ）のＴＨＦ溶液（１．１０ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃の温度下で５分間にわたって滴下した後、０℃の温度で１０分間攪拌して有機銅試薬を得た。この有機銅試薬に、式（Ｉ’）に表される化合物（８４．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）を０℃の温度下で５分間にわたって滴下した後、０℃の温度で１時間にわたって攪拌して反応物を得た。反応物を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で展開し、反応終了を確認した。展開溶媒としては、酢酸エチルとｎ－ヘキサンとを１：１の体積比で混合した混合溶媒を用いた。式（ＩＶ’）に表される化合物のＲｆ値は０．１５であった。なお、ＴＬＣで使用されるプレートにはシリカゲルが塗布されており、このシリカゲルが酸として働き、中間体（式（Ｉｂ）参照）の加水分解により、式（ＩＶ’）に表される化合物が生じる。反応物に１０％Ｈ２ＳＯ４溶液（２ｍＬ）とトルエン（５ｍＬ）とを０℃の温度下で加えた後、室温で３０分にわたって攪拌し、水層と有機層とに分離させて有機層を得た。
（ビニルスルフィド誘導体の製造）
次に、この有機層に１滴（触媒量）の濃硫酸を加えた後、６０℃で１時間にわたって攪拌して混合物を得た。この混合物を上記と同様の方法でＴＬＣで展開した。式（Ｖ’）に表される化合物のＲｆ値は０．６であった。混合物を５ｍＬの１Ｍ塩酸で３回洗浄し、更に５ｍＬの食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させて残留物を得た。この残留物についてＮＭＲを用いて分析して、上記式（Ｖ’）に表される化合物を含むことを確認した。収率は３６％であった。式（Ｖ’）に表される化合物のＮＭＲ結果は下記のとおりであった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃） δ ７．３６－７．２４（ｍ，１０Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
＜実施例４＞
下記反応式に示すように、下記式（ＩＩＩ’）に表される化合物から、式（ＶＩ’）に表される化合物を得た。なお、「Ｂｎ」はベンジル基を表し、「Ｍｅ」はメチル基を表す。
Figure 0007229434000028
ラネーニッケル（９２．５質量％（水中）、１００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、６．７当量）をオートクレーブ用ガラス試験管に手早く量り取り、メタノール（５．００ｍＬ）を加えた。式（ＩＩＩ’）に表される化合物（９２．６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール溶液（５．００ｍＬ）を加えた後、水素圧２０ａｔｍ下、４０℃で２０時間撹拌した。反応物を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で展開し、反応終了を確認した。展開溶媒としては、酢酸エチルとｎ－ヘキサンと１：１の体積比で混合した混合溶媒を用いた。式（ＶＩ’）に表される化合物のＲｆ値は０．５１であった。氷で冷却後、大気開放し、セライト濾過（酢酸エチル、５ｍＬ×４）によりラネーニッケルを乾燥させないように注意しながら除いた。有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ×３）、食塩水（５ｍＬ×１）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒留去により、式（ＶＩ’）に表される化合物を収量９０．８ｍｇ、収率９７％で得た。なお、式（ＩＩＩ’）に表される化合物は痕跡量のみ含まれていた。式（ＶＩ’）に表される化合物のＮＭＲの分析結果は下記のとおりであった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０°Ｃ） δ ７．３４－７．２４（ｍ，１０Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３３５－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃） δ １６１．１，１３７．１，１３７．０，１２８．８，１２８．８０，１２８．４，１２７．８，７２．２，６２．７，６１．３，５８．７，５４．２，４７．９，４６．８，３４．９，２９．２，２５．６; ＨＲＭＳ （ＦＡＢ＋） ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ２Ｓ ３９７．１９５０ （［Ｍ＋Ｈ］＋） ｆｏｕｎｄ ３９７．１９４６。

Claims (9)

  1. 下記式（Ｉ）：
    Figure 0007229434000029
     ［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、又は、置換基を有するアリール基である。］
    に表されるチオラクトン誘導体、
    下記式（１）：
    Figure 0007229434000030
     ［式中、Ｒ３は、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、又は、置換基を有するアリール基であり、Ｘ１は、ハロゲン原子である。］
    に表されるグリニャール試薬、及び
    銅塩
    を混合して、下記式（ＩＩ）：
    Figure 0007229434000031
     ［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、Ｒ３は、前記式（１）におけるものと同義である。］
    に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を得る工程を含む、ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体の製造方法。
  2. 前記工程において、前記式（１）に表されるグリニャール試薬及び前記銅塩を混合して有機銅試薬を形成させた後、前記有機銅試薬と前記式（Ｉ）に表されるチオラクトン誘導体とを接触させて、前記式（ＩＩ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を得る、請求項１に記載のヒドロキシチエノイミダゾール誘導体の製造方法。
  3. １モルの前記式（１）に表されるグリニャール試薬に対する前記銅塩の量は、０．０５モル以上１モル以下である、請求項１に記載のヒドロキシチエノイミダゾール誘導体の製造方法。
  4. 請求項１乃至３の何れか一項に記載の方法で前記ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を得る工程と、
    前記ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を脱水して、下記式（ＩＩＩ）：
    Figure 0007229434000032
     ［式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）におけるものと同義であり、Ｒ３は、式（１）におけるものと同義である。］
    に表されるビニルスルフィド誘導体を得る工程と
    を含む、ビニルスルフィド誘導体の製造方法。
  5. 請求項４に記載の方法で前記ビニルスルフィド誘導体を得る工程と、
    触媒存在下で前記ビニルスルフィド誘導体と水素とを接触させて、下記式（ＶＩ）：
    Figure 0007229434000033
     ［式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）におけるものと同義であり、Ｒ３は、式（１）におけるものと同義である。］
    に表される飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール誘導体を得る工程と
    を含む、飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール誘導体の製造方法。
  6. 下記式（Ｉ）：
    Figure 0007229434000034
     ［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基、置換基を有するアルキル基、アリール基、又は、置換基を有するアリール基である。］
    に表されるチオラクトン誘導体、
    下記式（２）：
    Figure 0007229434000035
     ［式中、Ｘ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子である。］
    に表されるグリニャール試薬、及び
    銅塩
    を混合して、下記式（ＩＶ）：
    Figure 0007229434000036
     ［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。］に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を得る工程を含む、ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体の製造方法。
  7. 前記工程において、前記式（２）に表されるグリニャール試薬及び前記銅塩を混合して有機銅試薬を形成させた後、前記有機銅試薬と前記式（Ｉ）に表されるチオラクトン誘導体とを接触させて、前記式（ＩＶ）に表されるヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を得る、請求項６に記載のヒドロキシチエノイミダゾール誘導体の製造方法。
  8. １モルの前記式（２）に表されるグリニャール試薬に対する前記銅塩の量は、０．１モル以上２モル以下である、請求項６に記載のヒドロキシチエノイミダゾール誘導体の製造方法。
  9. 請求項６乃至８の何れか一項に記載の方法で前記ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を得る工程と、
    前記ヒドロキシチエノイミダゾール誘導体を脱水して、下記式（Ｖ）：
    Figure 0007229434000037
     ［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。］に表されるｎ－ブチリデンスルフィド誘導体を得る工程と
    を含む、ｎ－ブチリデンスルフィド誘導体の製造方法。
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