JPH08311020A

JPH08311020A - β−カロテンの製造方法

Info

Publication number: JPH08311020A
Application number: JP11560495A
Authority: JP
Inventors: Noritaka Kuroda; 典孝黒田; Tatsuhiko Kaneko; 龍彦金兒; Kenichi Kashiwa; 謙一柏
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-05-15
Filing date: 1995-05-15
Publication date: 1996-11-26

Abstract

(57)【要約】【目的】スルホン系化合物を中間体とするβ−カロテン
合成において、安定な中間体を経由して、短工程で、か
つ容易に高収率にてβ−カロテンを製造する方法を提供
する。【構成】反応式１【化１】（式中、Ｒは炭化水素基を表す。）示されるβ−カロテ
ンの製造方法。【効果】スルホン系化合物から、安定な中間体を経
て、短工程で、かつ容易に高収率でβ−カロテンが製造
できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、β−カロテンの製造方
法、さらに詳しくは、レチノール誘導体、通常、ビタミ
ンＡアセテートからのβ−カロテンの製造方法に関し、
これによって提供されるβ−カロテンは食品添加物等に
利用される有用な化合物である。

【０００２】

【従来の技術】従来、β−カロテンを製造する方法は、
Ｈelv．Ｃhim．Ａcta., ３９（２７）,２４９（１９５
６）やドイツ特許第１０６８７０９号（１９５８）など
に代表される方法が知られているが、スルホン系の化合
物を中間として経由してβ−カロテンを製造する方法と
しては、つぎの各反応式（式中、Ｐhはフェニルを意味
する）で示されるような方法がある。（Ａ）ビタミンＡスルホンとビタミンＡハライドからの
合成法

【０００３】

【化４】

【０００４】（Ｂ）Ｃ₂₀−スルホンアルデヒド誘導体と
ビタミンＡホスホニウム塩からの合成法

【０００５】

【化５】（Ｃ）Ｐd−π−アリル錯体法を利用した合成法

【０００６】

【化６】

【０００７】（Ｄ）ランベルク−ベックランド（Ｒambe
rg−Ｂaeckland）反応を利用した方法

【０００８】

【化７】

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】上記のβ−カロテン合
成方法において、（Ａ）の方法は熱に極めて不安定なビ
タミンＡハライドを別途合成する必要がある。（Ｂ）の
方法はスルホンアルデヒドの合成が難しく、また多段階
の工程を要する。（Ｃ）の方法はパラジウムという高価
な金属を用い、回収の方法も難しいため工業的方法のた
めには不利である。（Ｄ）の方法はＣ₄₀のスルホン化合
物からのβ−カロテン収率が大変低い。しかして、本発
明の目的は、スルホン系化合物を中間体とするβ−カロ
テン合成において、安定な中間体を経由して、短工程
で、かつ容易に高収率にてβ−カロテンを製造する方法
を提供することにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明の方法は、式（Ｉ
Ｉ）

【化８】

【００１１】（式中、Ｒは炭化水素基を表す。）で示さ
れるスルホン化合物２分子を分子間カップリング反応さ
せて式（Ｉ）

【化９】（式中、Ｒは上記と同意義である。）で表されるスルホ
ン化合物を得、ついで、式（Ｉ）で示されるスルホン化
合物を脱スルホネート化反応に付すことを特徴とするβ
−カロテンの製造方法である。さらに具体的には、本発
明の方法は、以下の反応式１により例示される。

【化１０】

【００１２】すなわち、特開昭４８−４４５３号に開示
されるような公知の方法によりビタミンＡアセテートか
ら合成される式（ＩＩ）のＣ₂₀−スルホン（化合物Ｉ
Ｉ）を塩基によりアニオン化し、これにハロゲン化試
剤、好ましくは１／２当量のハロゲン化試剤を反応させ
ることによって炭素−炭素骨格を形成させ、式（Ｉ）の
Ｃ₄₀−ジスルホン体（化合物Ｉ）を合成する。しかるの
ち、２個のスルホン残基を適当な処理方法にて脱スルホ
ネート化することによって、β−カロテンの合成を完成
する方法である。

【００１３】化合物ＩおよびＩＩ中、Ｒで表される炭化
水素基としては、炭素数１〜２０の炭化水素基が挙げら
れる。このような炭化水素基としては、例えば、アルキ
ル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基等
が挙げられる。アルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等の炭素
数１〜１５のアルキル基が挙げられる。シクロアルキル
基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数３〜８のシ
クロアルキル基が挙げられる。アルケニル基としては、
例えば、ビニル、アリル、２−メチルアリル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、３−オクテニル等の炭素数２〜１
０のアルケニル基が挙げられる。アルキニル基として
は、例えば、エチニル、２−プロピニル、３−ヘキシニ
ル等の炭素数２〜１０のアルキニル基が挙げられる。シ
クロアルケニル基としては、例えば、シクロプロペニ
ル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等の炭素数３
〜１０のシクロアルケニル基が挙げられる。アリール基
としては、例えば、フェニル、ナフチル等の炭素数６〜
１４のアリール基が挙げられる。アラルキル基として
は、例えば、ベンジル、フェニルエチル等の炭素数７〜
１６のアラルキル基が挙げられる。

【００１４】上記したシクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、アリール基およびアラルキル基は、さらに、ア
ルキル基で置換されていてもよい。ここにおいて、アル
キル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル
基が挙げられる。Ｒは、好ましくは、炭素数１〜１５の
アルキル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されてい
てもよい炭素数６〜１４のアリール基、炭素数１〜６の
アルキル基で置換されていてもよい炭素数７〜１６のア
ラルキル基である。Ｒは、さらに好ましくは、炭素数１
〜６のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１
４のアリール基である。アリール基上の置換基であるア
ルキル基の数は、１〜３個が好ましい。Ｒは、特に好ま
しくは、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても
よいフェニル基であり、具体的には、例えば、フェニ
ル、o−トリル、m−トリル、p−トリル、クメニル、キ
シリル等が挙げられる。

【００１５】化合物ＩＩから化合物Ｉへの反応は、ラン
ベルク−ベックランド（Ｒamberg−Ｂaeckland）反応と
呼ばれる反応で、上記の従来技術（Ｄ）におけるランベ
ルク−ベックランド反応が分子内反応であるのに対し
て、本発明のこの反応は分子間タイプのものであるが、
通常、本方法を用いる場合、反応条件としてかなり苛酷
な条件を要するとされる。しかしながら、本反応の場
合、以下の反応式２におけるレチニルハライド型の式
（ＩＩＩ）で示される反応中間体が非常に不安定である
ため、速やかにＸ^-が脱離しようとする力が、分子間カ
ップリング反応を容易に引き起こす推進力となり、驚く
べき低温、短時間にて収率良く本反応が達成される。

【００１６】

【化１１】

【００１７】本カップリング反応に使用される塩基とし
ては、アルカリ金属の水酸化物、アルコラート、水素化
物、およびアミドなど、または、有機金属化合物、例え
ば、有機リチウム、有機マグネシウム、有機亜鉛化合物
が包含される。使用量としては化合物ＩＩに対し、１．
０〜１．５当量程度、好ましくは１．０〜１．１当量使
用する。該ハロゲン化試剤としては、一般的にランベル
ク−ベックランド反応で用いられるような試剤に代表さ
れる。具体的には、塩素や臭素やヨウ素などのハロゲ
ン、Ｎ−ブロモスクシンイミドやＮ−クロロスクシンイ
ミド、ＰＸ₃（Ｘはハロゲン）、pＴsＣlやＳＯ₂Ｃl₂、
四塩化炭素や塩化銅などである。また、使用量として
は、化合物ＩＩに対し０．５〜０．６当量が好ましく、
過剰に使用すると副反応を誘発するので望ましくない。

【００１８】本カップリング反応は、通常、溶媒中で行
われ、反応溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエー
テル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどの極性の高い溶媒、ヘキサン、シクロヘキサン
などの飽和炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳
香族系の溶媒などが挙げられる。本反応の反応温度は−
７８〜０℃、好ましくは−７８〜−４０℃程度である。
また、反応は試薬を添加すると、直ちにすぐ起こるので
反応時間は１〜２時間程度である。また、好ましくは不
活性気流中で反応は行われる。

【００１９】カップリングによって得られたスルホン化
合物（化合物Ｉ）は再結晶、カラムクロマトグラフィー
などの方法にて精製することができる。あるいは、抽出
等の簡単な後処理操作ののち、単離操作をしないまま、
つぎの脱スルホネート化反応に付すこともできる。Ｃ₄₀
−ジスルホン（化合物Ｉ）の脱スルホネート化反応は、
例えば、以下の反応式３に示すような方法にて行われ
る。

【化１２】

【００２０】反応式３中、（＊１）は、２個あるスルホ
ン残基のうち１個を塩基を作用させることにより脱スル
ホン化して化合物（ＩＶ）に導き、もう１個のスルホン
残基を、ジチオナイトによって還元的に脱スルホン化
し、２段階にてβ−カロテンへ導く方法である（特開昭
４８−４４５３号、特開昭６４−２９３５３号等参
照）。（＊２）は、隣接する２炭素に結合するスルホン
残基を、１段階で一気にβ−カロテンへ導く方法である
（Ｊ．Ｏrg．Ｃhem., ５０, １７４９〜１７５０（１９
８５）等参照）。（＊１）法での１段階目の脱スルホン
化試薬としては、アルカリ金属の水酸化物の他に、アル
カリ金属のアルコラートなどを用いることもできる。ま
た、２段階目の還元的脱スルホン化試薬としては、ナト
リウム−アマルガム試薬、亜鉛−アマルガム試薬、有機
スズ化合物、有機マグネシウム試薬、水素化ホウ素アル
カリ金属類などが挙げられる。（＊２）法での脱スルホ
ン化試薬としては、マグネシウムの他に、ナトリウム−
アマルガムなどが挙げられる。反応溶媒、反応温度など
反応条件は、各試薬によって異なり、用いる試薬に応じ
て上記した公知の条件から適宜選択できる。かくして得
られたβ−カロテンは、例えば転溶，濃縮，溶媒抽出，
分留，結晶化，再結晶，クロマトグラフィー等のような
自体公知の方法により反応混合物から単離、精製でき
る。

【００２１】本発明の製造方法の原料となる化合物ＩＩ
のＣ₂₀−スルホンは、上記のごとく、特開昭４８−４４
５３号に開示されるような公知の方法により合成され、
例えば、反応式１に示すごとく、レチノールやレチニル
アセテートなどと、一般式ＲＳＯ₂Ｍ（式中、Ｒは上記
と同意義、好ましくは、フェニルやp−トリル基などを
表し、Ｍはアルカリ金属を表す。）で表されるアルカリ
金属スルフィネートとを反応させて得られる。

【００２２】

【実施例】つぎに、実施例を挙げて本発明をされに詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定され
るものではない。実施例１（i）レチニルアセテートからレチニル・p−トリルスル
ホンの調製

【化１３】ビタミンＡアセテート６．５７g（２０mmol）と、p−ト
ルエンスルフィン酸ナトリウム四水和物５．０５g（２
０．２mmol）をエタノール２００mlに溶解し、１０時間
加熱還流（窒素気流中）を行った後、反応液を冷却後、
氷水２００ml中に注ぎ、エーテル２００mlにて３回抽出
し、抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒
留去し、残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１:４）のシ
リカゲルカラムに付し、目的物の画分を濃縮晶出するこ
とにより、化合物ＩＩの淡黄色結晶７．８１g（収率９
２％）を得た。

【００２３】（ii）Ｃ₄₀−ジスルホン体（化合物Ｉ）の
合成

【化１４】窒素気流下、１００mｌの四径コルベンにt−ＢuＯＫ
１．３８g（１１mmol）とＴＨＦ２０mlを入れ、これを
ドライアイス−アセトン浴にて−６０℃に保った。ここ
へ化合物ＩＩ４．２５g（１０mmol）をＴＨＦ２０mlに
溶解したものを１０分間で滴下し、１０分間撹拌した。
ついで、ここへヨウ素１．２８g（５mmol）をＴＨＦ２
０mlに溶解したものを２０分間で滴下し、さらに、２０
分間撹拌した。反応液を氷食塩水１００mlにあけ、エー
テル１００ml×３回にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナ
トリウム上で一夜乾燥し、エーテルを留去、粗オイルを
酢酸エチル−ヘキサン（１:９）のシリカゲルカラムに
付し、目的の化合物Ｉ１．３６g（収率３２．３％）を
淡黄色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.０〜２.１（m,４２
Ｈ），２.４（s,６Ｈ），３.９〜４.５（q,２Ｈ），５.
１〜５.５（d−d,２Ｈ），５.７〜６.７（m,１０Ｈ），
７.１〜７.８（m,８Ｈ）

【００２４】（iii）脱スルホン化反応による化合物Ｉ
Ｖの合成

【化１５】化合物Ｉ８５０mg（１mmol）と粉末の水酸化カリウム１
７０mg（３mmol）をエタノール２０ml中、窒素気流下、
８０℃にて３０分加熱した。反応液を氷冷したのち、エ
タノールを留去し、粗オイルをシリカゲルカラム（酢酸
エチル−ヘキサン（１:９））に付し、目的の化合物Ｉ
Ｖを分取した。赤色粉末。５４０mg（収率７８．１
％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.０〜２.３（m,４２
Ｈ），２.４〜２.５（s,３Ｈ），６.０〜６.９（m,１３
Ｈ），７.３〜７.９（m,４Ｈ）

【００２５】（iv）β−カロテンの調製

【化１６】化合物ＩＶ３４６mg（０．５mmol）をＴＨＦ６．２５ml
に溶解し、亜ニチオン酸ナトリウム４７０mg（２．１４
mmol）の水溶液６．２５mlと混合してジエチルアミン
０．６５ml（６．２５mmol）を加え、遮光、窒素気流
下、４０℃にて２４時間撹拌した。氷食塩水５０mlへ反
応液を注ぎ、エーテル５０ml×３回にて抽出し、５％リ
ン酸カリウム１００mlにて１回、ついで、１％食塩水５
０mlにて１回、有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。エーテルを留去すると粗オイル２５０mgが
得られ、これを短いシリカゲルカラム（ヘキサン）を通
すことによって精製し、β−カロテンの精オイル２１０
mgを得た（収率７８．２％）。これをジクロロメタン−
メタノールから結晶化し、β−カロテンの精結晶８０mg
を採取した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.０〜２.０（m,４２
Ｈ），６.０〜７.０（m,１４Ｈ）ＵＶ−ＶＩＳ（ヘキサン, 室温）４５２nm、４７９nm
（文献値：４５３nm、４８１nm）。 m.p．１７６〜１８０℃（文献値：１８０℃）

【００２６】実施例２化合物ＩＩ→化合物Ｉ→化合物ＩＶの化合物Ｉを単離し
ない直接誘導化

【化１７】化合物ＩＩ４．２６g（１０mmol）のＴＨＦ溶液２０ml
にn−ブチルリチウムのヘキサン溶液６．８８ml（１１m
mol）を注入（−６０℃、窒素気流下、１０分間）した
後、１０分間撹拌した。ここへ、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド（ＮＢＳ）０．８９g（５mmol）のＴＨＦ溶液２０m
lを２０分間で滴下し、さらに２０分間撹拌した。反応
液を氷食塩水１００mlにあけ、エーテル１００ml×３回
にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥
し、エーテルを留去し、粗製の化合物Ｉを４．１０g得
た。これをエタノール１００mlに溶解し、水酸化カリウ
ム０．８５g（１５mmol）粉末を加え、窒素気流下、８
０℃にて３０分加熱した。反応液を氷冷したのち、エタ
ノールを留去し、粗オイルをシリカゲルカラム（酢酸エ
チル−ヘキサン（１:９））により精製し、目的の化合
物ＩＶを２．１４g得た（一貫収率（化合物ＩＩ→化合
物ＩＶ）６２．０％）。

【００２７】実施例３化合物Ｉから１段階でのβ−カロテン合成

【化１８】マグネシウム硝１５０mg（６mmol）を無水メタノール４
０mlに加え、５０℃で１時間反応した。この反応液を０
℃まで冷却し、化合物Ｉ４２０mg（０．５mmol）のメタ
ノール溶液２０mlを１０分で添加し、ついで室温まで戻
し、４８時間撹拌した。反応液をエーテル１００ml−水
５０mlに注ぎ、０℃に冷却しながら１Ｎ塩酸をpＨが５
〜７になる程度まで加えた後、エーテル層を分離、無水
硫酸ナトリウムにより乾燥した。エーテルを留去し、シ
リカゲルの短いカラム（ヘキサン）を通すことにより精
製し、β−カロテンの粗製物を１１０mg（収率４１．０
％）得た。

【００２８】

【発明の効果】本発明によれば、スルホン系化合物を中
間体とするβ−カロテン合成において、安定な中間体を
経由して、短工程で、かつ容易に高収率にてβ−カロテ
ンを製造する方法が提供できる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（ＩＩ）【化１】（式中、Ｒは炭化水素基を表す。）で示されるスルホン
化合物２分子を分子間カップリング反応させて式（Ｉ）【化２】（式中、Ｒは上記と同意義である。）で表されるスルホ
ン化合物を得、ついで、式（Ｉ）で示されるスルホン化
合物を脱スルホネート化反応に付すことを特徴とするβ
−カロテンの製造方法。
【請求項２】１当量の塩基および１／２当量のハロゲ
ン化剤を用いて式（ＩＩ）で示されるスルホン化合物を
カップリングさせる請求項１記載のβ−カロテンの製造
方法。
【請求項３】脱スルホネート化反応が一段階脱スルホ
ネート化反応である請求項１記載のβ−カロテンの製造
方法。
【請求項４】脱スルホネート化反応が二段階脱スルホ
ネート化反応である請求項１記載のβ−カロテンの製造
方法。
【請求項５】式（Ｉ）【化３】（式中、Ｒは請求項１におけると同意義である。）で表
されるスルホン化合物。
【請求項６】Ｒが置換されていてもよいアリール基で
ある請求項５記載のスルホン化合物。
【請求項７】Ｒがフェニルまたはｐ−トリルである請
求項６記載のスルホン化合物。