JP3735200B2 - フッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗鬱剤として有用な塩酸パロキセチン等の製造に有用な中間体である後記式（２）で表されるフッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）を高純度で製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式（２）
【０００３】
【化３】
【０００４】
（式中、Ｒ1 は前記と同義である。）で表される、フッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）は、抗鬱剤である塩酸パロキセチンの有用な中間体である。
フッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）は、従来式（１）
【０００５】
【化４】
【０００６】
（式中、Ａ1 、Ａ2 、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同義である。）で表される化合物（１）を還元することによって製造されている。その還元の際、強い還元条件が要求されるので、還元反応に伴ってベンゼン環上のフッ素原子が脱離した化合物（以下、脱フッ素体と略する）が一部副生する。この脱フッ素体は除去が困難であり、フッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）の単離を困難にする。従って、例えば最終目的物である塩酸パロキセチンの純度を低下させることになる。
このため、脱フッ素体の副生しにくいフッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）の製造方法の開発が望まれている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、副生成物である脱フッ素体の生成を抑制できるフッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）の製造方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究した結果、上記還元の際に、反応系にハロゲン置換ベンゼンを存在させることによって、脱フッ素体の生成が大幅に抑制され、フッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）、ひいては塩酸パロキセチンの純度が向上することを見いだした。
本発明はかかる新知見に基づいて完成したものであり、下記の発明に関する。
【０００９】
即ち、本発明は、
（１）式（１）
【００１０】
【化５】
【００１１】
（式中、Ａ1 およびＡ2 は同一または異なっていてもよく、それぞれ酸素原子または２個の水素原子を、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基または炭素数７〜１２のアラルキル基を、Ｒ2 は水素原子または炭素数１〜６の低級アルキル基を表す。）
で表される化合物（１）をハロゲン置換ベンゼンの存在下で還元することを特徴とする式（２）
【００１２】
【化６】
【００１３】
（式中、Ｒ1 は前記と同義である。）
で表されるフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法、
（２）還元剤としてヒドリド系還元剤または金属水素化物類還元剤を用いる上記（１）のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法、
（３）還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用いる上記（１）または（２）のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法、
（４）ハロゲン置換ベンゼンがオルトジクロロベンゼン、メタジクロロベンゼン、およびパラジクロロベンゼンから選ばれる少なくとも１種である上記（１）〜（３）のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法、
（５）式（１）および式（２）において、Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 がメチル基、Ａ1 が酸素原子、Ａ2 が２個の水素原子であり、フッ素の置換位置が４位である上記（１）〜（４）のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法、および（６）式（１）および式（２）において、ピペリジン環の３位または５位置換基と４位置換基とがトランス配位である上記（１）〜（５）のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本明細書において、各記号は次のことを意味する。
Ｒ1 およびＲ2 に関して、炭素数１〜６の低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが例示され、好ましくは炭素数１〜４のものである。
【００１５】
Ｒ1 に関して、炭素数７〜１２のアラルキル基としては、具体的にはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシルなどが例示され、好ましくは炭素数７または８のものである。
【００１６】
原料化合物（１）は、例えば、特開平９−２７８７５４号、特公平６−９６５５１号、またはこれに準ずる方法で製造される。
【００１７】
本発明で使用されるハロゲン置換ベンゼンとは、同一または異なっていてもよく、好ましくは１〜３個、特に好ましくは１または２個のハロゲン原子で置換されたベンゼンであり、該ハロゲン原子は、好ましくは塩素、臭素である。具体的には、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、メタジクロロベンゼン、パラジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，３，５−トリクロロベンゼン、２−ブロモクロロベンゼン、３−ブロモクロロベンゼン、４−ブロモクロロベンゼン、ブロモベンゼン、オルトジブロモベンゼン、メタジブロモベンゼン、パラジブロモベンゼン、１，２，４−トリブロモベンゼン、１，３，５−トリブロモベンゼンなどが挙げられ、好ましくは、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、メタジクロロベンゼン、パラジクロロベンゼンなどが挙げられる。
【００１８】
該ハロゲン置換ベンゼンの添加量は、原料化合物（１）に対して通常０．０１〜２０倍モル量であり、好ましくは０．０５〜５倍モル量である。
【００１９】
本発明で使用する還元剤としては、ヒドリド系還元剤または金属水素化物類還元剤が好ましく、具体的には水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、トリ（ｔ−ブトキシ）リチウムアルミニウムヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ジボランなどが挙げられ、これらのうち水素化アルミニウムリチウムが好適なものとして挙げられる。
【００２０】
該還元剤の使用量は、原料化合物（１）に対して１〜４倍モル量でよく、好ましくは１．４〜３．５倍モル量である。
【００２１】
溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素系溶媒などの単独又はこれらの混合溶媒が挙げられる。これらのうち、トルエン、テトラヒドロフランなどの単独、または混合溶媒が好ましいものとして挙げられる。
【００２２】
反応温度としては０℃から１００℃の範囲でよく、通常室温から８０℃の範囲で実施するとよい。
【００２３】
式（１）の化合物および式（２）のフッ素置換フェニルピペリジン化合物に関して、ピペリジン環の３位または５位置換基と４位置換基とは、トランス配位、シス配位のどちらでもよく、好ましくはトランス配位である。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
製造例１
２−シアノ−３−（４’−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチルの合成
温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３００ｍｌ容の４つ口フラスコに、メタノール１５０ｍｌ、ｐ−フルオロ桂皮酸メチル３３．０ｇ、シアノ酢酸メチル３６．３ｇ、および２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液５２．９６ｇを仕込み、混合した後還流温度まで加熱した。反応液を同温度でさらに９０分間攪拌した後、ロータリーエバポレーターで減圧下に溶媒を除去して反応液を濃縮した。
【００２５】
濃縮残留物をトルエン１５０ｍｌと５％塩酸水２００ｍｌとの混合液中に注ぎ、攪拌したあと静置し、分液したあと水層を除去した。有機層は、飽和重曹水１００ｍｌで２回洗浄し、次いで水１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧下で溶媒を除去して有機層を濃縮した。
【００２６】
濃縮残渣を蒸留すると、沸点が１６８〜１７０℃（４ｍｍＨｇ）の２−シアノ−３−（４’−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチル（収率：ｐ−フルオロ桂皮酸メチルに対して８２．７％）が得られた。このものの一部をメタノール中で再結晶し、融点８０．２℃の結晶を得た。
【００２７】
製造例２
２−シアノ−３−（４’−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチルの合成
温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３００ｍｌ容の４つ口フラスコに、酢酸メチル９０ｍｌおよびナトリウムメチラート１０．５ｇを仕込み、このスラリー液に１０〜２０℃で酢酸メチル１０ｍｌとｐ−フルオロベンズアルデヒド１０．０ｇとの混合溶液を３０分間かけて滴下した。同温度でさらに３０分間攪拌した後、この反応液に酢酸メチル２０ｍｌとシアノ酢酸メチル１１．９ｇとの混合溶液を１０〜２０℃で４５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに５７〜５８℃で１３時間攪拌した。反応終了液をトルエン１００ｍｌと５％塩酸水１５０ｍｌとの混合液中に注ぎ、攪拌したあと静置し、分液したあと水層を除去した。有機層は、飽和重曹水１００ｍｌで２回洗浄し、次いで水１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧下で溶媒を除去して有機層を濃縮した。
【００２８】
濃縮残留物を蒸留すると、沸点が１６８〜１７０℃（４ｍｍＨｇ）の２−シアノ−３−（４’−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチル（収率：ｐ−フルオロベンズアルデヒドに対して６９．３％）が得られた。
【００２９】
製造例３
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンの合成
５００ｍｌ容のオートクレーブに、メタノール２００ｍｌ、製造例１または２で得られた２−シアノ−３−（４’−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチル１０．０ｇおよびラネーコバルト１．０ｍｌを仕込み、圧力１５〜１７ｋｇｆ／ｃｍ2 、反応温度８５〜９５℃で水素ガスを添加した。同条件下で１時間攪拌した後、２０〜３０℃まで冷却した。圧力を常圧まで戻し、反応液を濾過して触媒を除去し、濾液からロータリーエバポレーターで減圧下で溶媒を除去して反応液を濃縮し、（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンの粗結晶（収量：８．９７ｇ）が得られた。
【００３０】
この粗結晶にトルエン５０ｍｌを加え、十分に攪拌した後、結晶を濾別し風乾すると（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン（収量６．５５ｇ、収率：２−シアノ−３−（４’−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチルに対して７２．８％）が白色結晶として得られた。
【００３１】
実施例１
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成
ＴＨＦ（１８８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（１０．５ｇ／０．２７８ｍｏｌ）を溶解した後、ｏ−ジクロロベンゼン（２．２ｇ／０．０１５ｍｏｌ）を添加した。この溶液中にトルエン（１１３ｍｌ）とＴＨＦ（７５ｍｌ）に（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン（３７．７ｇ／０．１５ｍｏｌ）を懸濁させた液を、約２０分かけて滴下し、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液３８０ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層からＴＨＦを除きトルエンに置換したのち、室温まで冷却し析出した結晶を濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（２５．６ｇ／０．１２２ｍｏｌ／収率８１．４％）を得た。
ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対してその脱フッ素体は、０．０８９％であった。
【００３２】
実施例２
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成
ＴＨＦ（８８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（４．９ｇ／０．１３０ｍｏｌ）を溶解した後、ｍ−ジクロロベンゼン（１．０ｇ／０．００７ｍｏｌ）を添加した。この溶液中にトルエン（５３ｍｌ）とＴＨＦ（３５ｍｌ）に（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン（１７．６ｇ／０．０７０ｍｏｌ）を懸濁させた液を、約１５分かけて滴下し、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液１８０ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層からＴＨＦを除きトルエンに置換したのち、室温まで冷却し析出した結晶を濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（１１．２ｇ／０．０５３ｍｏｌ／収率７６．２％）を得た。
ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対してその脱フッ素体は、０．１７２％であった。
【００３３】
実施例３
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成
ＴＨＦ（１８８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（１０．５ｇ／０．２７８ｍｏｌ）を溶解した後、ｏ−ジクロロベンゼン（２２．１ｇ／０．１５０ｍｏｌ）を添加した。この溶液中にトルエン（１１３ｍｌ）とＴＨＦ（７５ｍｌ）に（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン（３７．７ｇ／０．１５０ｍｏｌ）を懸濁させた液を、約１５分かけて滴下し、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液３８０ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層からＴＨＦを除きトルエンに置換したのち、室温まで冷却し析出した結晶を濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（２４．２ｇ／０．１１６ｍｏｌ／収率７７．２％）を得た。
ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対してその脱フッ素体は、０．０１９％であった。
【００３４】
比較例１
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成
ＴＨＦ（１３８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（７．７ｇ／０．２０４ｍｏｌ）を溶解した。この溶液中にトルエン（８４ｍｌ）とＴＨＦ（５５ｍｌ）に（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン（２７．６ｇ／０．１１ｍｏｌ）を懸濁させた液を、約２０分かけて滴下し、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液２８０ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層からＴＨＦを除きトルエンに置換した後、室温まで冷却し析出した結晶を濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（１７．６ｇ／０．０８４ｍｏｌ／収率７６．４％）を得た。
ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対してその脱フッ素体は、０．８４８％であった。
【００３５】
実施例４
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジンの合成
ＴＨＦ（２８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（０．７８ｇ／２０．４６ｍｍｏｌ）を溶解した後、ｏ−ジクロロベンゼン（１．５ｇ／１０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液中にトルエン（１２ｍｌ）に（±）−トランス−３−エトキシカルボニル−４−（４’−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−２，６−ジオン（２．０ｇ／６．８２ｍｍｏｌ）を懸濁させた液を滴下し、４０℃、１時間熟成した後、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液２２ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層を減圧濃縮し、得られた油状物を氷冷下でトルエン−ヘキサンより結晶化させた。これを濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン（１．１９ｇ／５．３３ｍｍｏｌ／収率７８．３％）を得た。
ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジンに対してその脱フッ素体は、０．１１％であった。
【００３６】
比較例２
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジンの合成
ＴＨＦ（２８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（０．７８ｇ／２０．４６ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液中にトルエン（１２ｍｌ）に（±）−トランス−３−エトキシカルボニル−４−（４’−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−２，６−ジオン（２．０ｇ／６．８２ｍｍｏｌ）を懸濁させた液を滴下し、４０℃、１時間熟成した後、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液２２ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層を減圧濃縮し、得られた油状物を氷冷下でトルエン−ヘキサンより結晶化させた。これを濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン（１．０２ｇ／４．５７ｍｍｏｌ／収率６７．１％）を得た。
ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジンに対してその脱フッ素体は、２．１６％であった。
【００３７】
実施例５
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成
ＴＨＦ（３２ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（０．８４ｇ／２２．０９ｍｍｏｌ）を溶解した後、ｏ−ジクロロベンゼン（１．５ｇ／１０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液中にトルエン（１４ｍｌ）に（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン（３．０ｇ／１１．９４ｍｍｏｌ）を懸濁させた液を滴下し、４０℃、１時間熟成したあと、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液３１ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層を濃縮し、得られた油状物にトルエンを加え室温で放置することで結晶が析出した。これを濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（１．０５ｇ／５．０２ｍｍｏｌ／収率４２．０％）を得た。
ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対してその脱フッ素体は、０．５１％であった。
【００３８】
比較例３
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成
ＴＨＦ（３２ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（０．８４ｇ／２２．０９ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液中にトルエン（１４ｍｌ）に（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン（３．０ｇ／１１．９４ｍｍｏｌ）を懸濁させた液を滴下し、４０℃、１時間熟成した後、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液３１ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層を濃縮し、得られた油状物にトルエンを加え室温で放置することで結晶が析出した。これを濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（１．１１ｇ／５．３０ｍｍｏｌ／収率４４．４％）を得た。
ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対してその脱フッ素体は、１．７９％であった。
【００３９】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、ベンゼン環からフッ素が脱離した化合物の生成を抑制し、純度の高いフッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）を製造することができる。従って、本発明の製造方法により、抗鬱剤である塩酸パロキセチンの製造に有用な中間体を高い純度で提供できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗鬱剤として有用な塩酸パロキセチン等の製造に有用な中間体である後記式（２）で表されるフッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）を高純度で製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式（２）
【０００３】
【化３】
（式中、Ｒ1 は前記と同義である。）で表される、フッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）は、抗鬱剤である塩酸パロキセチンの有用な中間体である。
フッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）は、従来式（１）
【０００５】
【化４】
（式中、Ａ1 、Ａ2 、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同義である。）で表される化合物（１）を還元することによって製造されている。その還元の際、強い還元条件が要求されるので、還元反応に伴ってベンゼン環上のフッ素原子が脱離した化合物（以下、脱フッ素体と略する）が一部副生する。この脱フッ素体は除去が困難であり、フッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）の単離を困難にする。従って、例えば最終目的物である塩酸パロキセチンの純度を低下させることになる。
このため、脱フッ素体の副生しにくいフッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）の製造方法の開発が望まれている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、副生成物である脱フッ素体の生成を抑制できるフッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）の製造方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究した結果、上記還元の際に、反応系にハロゲン置換ベンゼンを存在させることによって、脱フッ素体の生成が大幅に抑制され、フッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）、ひいては塩酸パロキセチンの純度が向上することを見いだした。
本発明はかかる新知見に基づいて完成したものであり、下記の発明に関する。
【０００９】
即ち、本発明は、
（１）式（１）
【００１０】
【化５】
（式中、Ａ1 およびＡ2 は同一または異なっていてもよく、それぞれ酸素原子または２個の水素原子を、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基または炭素数７〜１２のアラルキル基を、Ｒ2 は水素原子または炭素数１〜６の低級アルキル基を表す。）
で表される化合物（１）をハロゲン置換ベンゼンの存在下で還元することを特徴とする式（２）
【００１２】
【化６】
（式中、Ｒ1 は前記と同義である。）
で表されるフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法、
（２）還元剤としてヒドリド系還元剤または金属水素化物類還元剤を用いる上記（１）のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法、
（３）還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用いる上記（１）または（２）のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法、
（４）ハロゲン置換ベンゼンがオルトジクロロベンゼン、メタジクロロベンゼン、およびパラジクロロベンゼンから選ばれる少なくとも１種である上記（１）〜（３）のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法、
（５）式（１）および式（２）において、Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 がメチル基、Ａ1 が酸素原子、Ａ2 が２個の水素原子であり、フッ素の置換位置が４位である上記（１）〜（４）のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法、および（６）式（１）および式（２）において、ピペリジン環の３位または５位置換基と４位置換基とがトランス配位である上記（１）〜（５）のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本明細書において、各記号は次のことを意味する。
Ｒ1 およびＲ2 に関して、炭素数１〜６の低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが例示され、好ましくは炭素数１〜４のものである。
【００１５】
Ｒ1 に関して、炭素数７〜１２のアラルキル基としては、具体的にはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシルなどが例示され、好ましくは炭素数７または８のものである。
【００１６】
原料化合物（１）は、例えば、特開平９−２７８７５４号、特公平６−９６５５１号、またはこれに準ずる方法で製造される。
【００１７】
本発明で使用されるハロゲン置換ベンゼンとは、同一または異なっていてもよく、好ましくは１〜３個、特に好ましくは１または２個のハロゲン原子で置換されたベンゼンであり、該ハロゲン原子は、好ましくは塩素、臭素である。具体的には、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、メタジクロロベンゼン、パラジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，３，５−トリクロロベンゼン、２−ブロモクロロベンゼン、３−ブロモクロロベンゼン、４−ブロモクロロベンゼン、ブロモベンゼン、オルトジブロモベンゼン、メタジブロモベンゼン、パラジブロモベンゼン、１，２，４−トリブロモベンゼン、１，３，５−トリブロモベンゼンなどが挙げられ、好ましくは、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、メタジクロロベンゼン、パラジクロロベンゼンなどが挙げられる。
【００１８】
該ハロゲン置換ベンゼンの添加量は、原料化合物（１）に対して通常０．０１〜２０倍モル量であり、好ましくは０．０５〜５倍モル量である。
【００１９】
本発明で使用する還元剤としては、ヒドリド系還元剤または金属水素化物類還元剤が好ましく、具体的には水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、トリ（ｔ−ブトキシ）リチウムアルミニウムヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ジボランなどが挙げられ、これらのうち水素化アルミニウムリチウムが好適なものとして挙げられる。
【００２０】
該還元剤の使用量は、原料化合物（１）に対して１〜４倍モル量でよく、好ましくは１．４〜３．５倍モル量である。
【００２１】
溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素系溶媒などの単独又はこれらの混合溶媒が挙げられる。これらのうち、トルエン、テトラヒドロフランなどの単独、または混合溶媒が好ましいものとして挙げられる。
【００２２】
反応温度としては０℃から１００℃の範囲でよく、通常室温から８０℃の範囲で実施するとよい。
【００２３】
式（１）の化合物および式（２）のフッ素置換フェニルピペリジン化合物に関して、ピペリジン環の３位または５位置換基と４位置換基とは、トランス配位、シス配位のどちらでもよく、好ましくはトランス配位である。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
製造例１
２−シアノ−３−（４’−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチルの合成
温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３００ｍｌ容の４つ口フラスコに、メタノール１５０ｍｌ、ｐ−フルオロ桂皮酸メチル３３．０ｇ、シアノ酢酸メチル３６．３ｇ、および２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液５２．９６ｇを仕込み、混合した後還流温度まで加熱した。反応液を同温度でさらに９０分間攪拌した後、ロータリーエバポレーターで減圧下に溶媒を除去して反応液を濃縮した。
【００２５】
濃縮残留物をトルエン１５０ｍｌと５％塩酸水２００ｍｌとの混合液中に注ぎ、攪拌したあと静置し、分液したあと水層を除去した。有機層は、飽和重曹水１００ｍｌで２回洗浄し、次いで水１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧下で溶媒を除去して有機層を濃縮した。
【００２６】
濃縮残渣を蒸留すると、沸点が１６８〜１７０℃（４ｍｍＨｇ）の２−シアノ−３−（４’−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチル（収率：ｐ−フルオロ桂皮酸メチルに対して８２．７％）が得られた。このものの一部をメタノール中で再結晶し、融点８０．２℃の結晶を得た。
【００２７】
製造例２
２−シアノ−３−（４’−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチルの合成
温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３００ｍｌ容の４つ口フラスコに、酢酸メチル９０ｍｌおよびナトリウムメチラート１０．５ｇを仕込み、このスラリー液に１０〜２０℃で酢酸メチル１０ｍｌとｐ−フルオロベンズアルデヒド１０．０ｇとの混合溶液を３０分間かけて滴下した。同温度でさらに３０分間攪拌した後、この反応液に酢酸メチル２０ｍｌとシアノ酢酸メチル１１．９ｇとの混合溶液を１０〜２０℃で４５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに５７〜５８℃で１３時間攪拌した。反応終了液をトルエン１００ｍｌと５％塩酸水１５０ｍｌとの混合液中に注ぎ、攪拌したあと静置し、分液したあと水層を除去した。有機層は、飽和重曹水１００ｍｌで２回洗浄し、次いで水１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧下で溶媒を除去して有機層を濃縮した。
【００２８】
濃縮残留物を蒸留すると、沸点が１６８〜１７０℃（４ｍｍＨｇ）の２−シアノ−３−（４’−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチル（収率：ｐ−フルオロベンズアルデヒドに対して６９．３％）が得られた。
【００２９】
製造例３
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンの合成
５００ｍｌ容のオートクレーブに、メタノール２００ｍｌ、製造例１または２で得られた２−シアノ−３−（４’−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチル１０．０ｇおよびラネーコバルト１．０ｍｌを仕込み、圧力１５〜１７ｋｇｆ／ｃｍ2 、反応温度８５〜９５℃で水素ガスを添加した。同条件下で１時間攪拌した後、２０〜３０℃まで冷却した。圧力を常圧まで戻し、反応液を濾過して触媒を除去し、濾液からロータリーエバポレーターで減圧下で溶媒を除去して反応液を濃縮し、（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンの粗結晶（収量：８．９７ｇ）が得られた。
【００３０】
この粗結晶にトルエン５０ｍｌを加え、十分に攪拌した後、結晶を濾別し風乾すると（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン（収量６．５５ｇ、収率：２−シアノ−３−（４’−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチルに対して７２．８％）が白色結晶として得られた。
【００３１】
実施例１
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成
ＴＨＦ（１８８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（１０．５ｇ／０．２７８ｍｏｌ）を溶解した後、ｏ−ジクロロベンゼン（２．２ｇ／０．０１５ｍｏｌ）を添加した。この溶液中にトルエン（１１３ｍｌ）とＴＨＦ（７５ｍｌ）に（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン（３７．７ｇ／０．１５ｍｏｌ）を懸濁させた液を、約２０分かけて滴下し、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液３８０ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層からＴＨＦを除きトルエンに置換したのち、室温まで冷却し析出した結晶を濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（２５．６ｇ／０．１２２ｍｏｌ／収率８１．４％）を得た。
ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対してその脱フッ素体は、０．０８９％であった。
【００３２】
実施例２
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成
ＴＨＦ（８８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（４．９ｇ／０．１３０ｍｏｌ）を溶解した後、ｍ−ジクロロベンゼン（１．０ｇ／０．００７ｍｏｌ）を添加した。この溶液中にトルエン（５３ｍｌ）とＴＨＦ（３５ｍｌ）に（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン（１７．６ｇ／０．０７０ｍｏｌ）を懸濁させた液を、約１５分かけて滴下し、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液１８０ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層からＴＨＦを除きトルエンに置換したのち、室温まで冷却し析出した結晶を濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（１１．２ｇ／０．０５３ｍｏｌ／収率７６．２％）を得た。
ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対してその脱フッ素体は、０．１７２％であった。
【００３３】
実施例３
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成
ＴＨＦ（１８８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（１０．５ｇ／０．２７８ｍｏｌ）を溶解した後、ｏ−ジクロロベンゼン（２２．１ｇ／０．１５０ｍｏｌ）を添加した。この溶液中にトルエン（１１３ｍｌ）とＴＨＦ（７５ｍｌ）に（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン（３７．７ｇ／０．１５０ｍｏｌ）を懸濁させた液を、約１５分かけて滴下し、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液３８０ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層からＴＨＦを除きトルエンに置換したのち、室温まで冷却し析出した結晶を濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（２４．２ｇ／０．１１６ｍｏｌ／収率７７．２％）を得た。
ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対してその脱フッ素体は、０．０１９％であった。
【００３４】
比較例１
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成
ＴＨＦ（１３８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（７．７ｇ／０．２０４ｍｏｌ）を溶解した。この溶液中にトルエン（８４ｍｌ）とＴＨＦ（５５ｍｌ）に（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン（２７．６ｇ／０．１１ｍｏｌ）を懸濁させた液を、約２０分かけて滴下し、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液２８０ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層からＴＨＦを除きトルエンに置換した後、室温まで冷却し析出した結晶を濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（１７．６ｇ／０．０８４ｍｏｌ／収率７６．４％）を得た。
ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対してその脱フッ素体は、０．８４８％であった。
【００３５】
実施例４
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジンの合成
ＴＨＦ（２８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（０．７８ｇ／２０．４６ｍｍｏｌ）を溶解した後、ｏ−ジクロロベンゼン（１．５ｇ／１０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液中にトルエン（１２ｍｌ）に（±）−トランス−３−エトキシカルボニル−４−（４’−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−２，６−ジオン（２．０ｇ／６．８２ｍｍｏｌ）を懸濁させた液を滴下し、４０℃、１時間熟成した後、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液２２ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層を減圧濃縮し、得られた油状物を氷冷下でトルエン−ヘキサンより結晶化させた。これを濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン（１．１９ｇ／５．３３ｍｍｏｌ／収率７８．３％）を得た。
ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジンに対してその脱フッ素体は、０．１１％であった。
【００３６】
比較例２
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジンの合成
ＴＨＦ（２８ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（０．７８ｇ／２０．４６ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液中にトルエン（１２ｍｌ）に（±）−トランス−３−エトキシカルボニル−４−（４’−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−２，６−ジオン（２．０ｇ／６．８２ｍｍｏｌ）を懸濁させた液を滴下し、４０℃、１時間熟成した後、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液２２ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層を減圧濃縮し、得られた油状物を氷冷下でトルエン−ヘキサンより結晶化させた。これを濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン（１．０２ｇ／４．５７ｍｍｏｌ／収率６７．１％）を得た。
ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジンに対してその脱フッ素体は、２．１６％であった。
【００３７】
実施例５
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成
ＴＨＦ（３２ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（０．８４ｇ／２２．０９ｍｍｏｌ）を溶解した後、ｏ−ジクロロベンゼン（１．５ｇ／１０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液中にトルエン（１４ｍｌ）に（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン（３．０ｇ／１１．９４ｍｍｏｌ）を懸濁させた液を滴下し、４０℃、１時間熟成したあと、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液３１ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層を濃縮し、得られた油状物にトルエンを加え室温で放置することで結晶が析出した。これを濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（１．０５ｇ／５．０２ｍｍｏｌ／収率４２．０％）を得た。
ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対してその脱フッ素体は、０．５１％であった。
【００３８】
比較例３
（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの合成
ＴＨＦ（３２ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（０．８４ｇ／２２．０９ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液中にトルエン（１４ｍｌ）に（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン（３．０ｇ／１１．９４ｍｍｏｌ）を懸濁させた液を滴下し、４０℃、１時間熟成した後、２時間還流した。反応液を室温まで冷却したのち、約３％水酸化ナトリウム水溶液３１ｍｌで、余剰の水素化アルミニウムリチウムを潰し水層を除去した。有機層を濃縮し、得られた油状物にトルエンを加え室温で放置することで結晶が析出した。これを濾過し、乾燥して（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（１．１１ｇ／５．３０ｍｍｏｌ／収率４４．４％）を得た。
ＨＰＬＣ分析の結果、得られた（±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対してその脱フッ素体は、１．７９％であった。
【００３９】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、ベンゼン環からフッ素が脱離した化合物の生成を抑制し、純度の高いフッ素置換フェニルピペリジン化合物（２）を製造することができる。従って、本発明の製造方法により、抗鬱剤である塩酸パロキセチンの製造に有用な中間体を高い純度で提供できる。
Claims (6)
- 式（１）
で表される化合物（１）をハロゲン置換ベンゼンの存在下で還元することを特徴とする式（２）
で表されるフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法。 - 還元剤としてヒドリド系還元剤または金属水素化物類還元剤を用いる請求項１記載のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法。
- 還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用いる請求項１または２記載のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法。
- ハロゲン置換ベンゼンがオルトジクロロベンゼン、メタジクロロベンゼン、およびパラジクロロベンゼンから選ばれる少なくとも１種である請求項１〜３のいずれかに記載のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法。
- 式（１）および式（２）において、Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 がメチル基、Ａ1 が酸素原子、Ａ2 が２個の水素原子であり、フッ素の置換位置が４位である請求項１〜４のいずれかに記載のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法。
- 式（１）および式（２）において、ピペリジン環の３位または５位置換基と４位置換基とがトランス配位である請求項１〜５のいずれかに記載のフッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法。
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