JP4144223B2 - クロモン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、クロモン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（２）
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基またはＲ’ＣＯＮＨ−で示される基を表わす。ここで、Ｒ’は、フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基または
で示される基を表わす。ここで、Ｘは、フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルコキシ基を表わす。）
で示されるクロモン誘導体は、医農薬合成中間体等として有用である。
【０００３】
かかる一般式（２）で示されるクロモン誘導体の製造方法としては、例えば一般式（１）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わし、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）
で示される化合物とアンモニアを、アルコール溶媒中で反応させる方法（特開平３−９５１４４号公報）、一般式（１）で示される化合物とアンモニアを、ピリジン類および低級アルコール混合溶媒中で反応させる方法（特開平７−５３４９１号公報）が知られている。
【０００４】
しかしながら、前者のアルコール溶媒中で反応させる方法は、大量の塩化アンモニウムを使用しているという点で、また、後者のピリジン類および低級アルコール混合溶媒中で反応させる方法は、一般式（５）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（５）と略記する。）の副生量が多く、該化合物（５）を一般式（２）で示されるクロモン誘導体に変換するための酸の使用量が多いという点で、いずれも必ずしも工業的に十分満足し得る製造方法とは言えず、工業的により有利な製造方法の開発が望まれていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、一般式（１）で示される化合物から、一般式（２）で示されるクロモン誘導体を工業的に有利に製造する方法について鋭意検討し、一般式（１）で示される化合物とアンモニアとの反応を、芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒中で実施することにより、一般式（５）で示される化合物の副生が抑制でき、該一般式（５）で示される化合物を一般式（２）で示されるクロモン誘導体に変換する際に必要な酸の使用量も削減できることを見いだし、本発明に至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒中で、一般式（１）
（式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基またはＲ’ＣＯＮＨ−で示される基を表わす。ここで、Ｒ’は、フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基または
で示される基を表わす。ここで、Ｘは、フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基を表わす。Ｒ2は、炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）
で示される化合物とアンモニアとを反応させ、残存アンモニアを除去した後、酸を作用させることを特徴とする一般式（２）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるクロモン誘導体の製造方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
まず、一般式（１）
（式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基またはＲ’ＣＯＮＨ−で示される基を表わす。ここで、Ｒ’は、フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基または
で示される基を表わす。ここで、Ｘは、フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基を表わす。Ｒ2は、炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（１）と略記する。）について説明する。
【０００８】
化合物（１）の式中、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソオクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−オクタデシル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基およびこれらアルキル基にフェニル基が置換した、例えばベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基等が挙げられる。
【０００９】
フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソオクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基およびこれらアルキル基にフェニル基が置換した、例えばベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基等が挙げられる。
【００１０】
フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソオクチルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基等の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基およびこれらアルコキシ基にフェニル基が置換した、例えば２−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロポキシ基、４−フェニルブトキシ基等が挙げられる。
【００１１】
下記
で示される基としては、例えば２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４-メトキシフェニル基、４−（４−フェニルブトキシ）フェニル基等が挙げられる。
【００１２】
Ｒ’ＣＯＮＨ−で示される基としては、例えばアセトアミノ基、ブチロイルアミノ基、４−フェニルブチロイルアミノ基、４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ基等が挙げられる。
【００１３】
かかる化合物（１）としては、例えば２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、６−ブロモ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、６−ブロモ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン等が挙げられる。
【００１４】
かかる化合物（１）は、例えば一般式（３）
（式中、Ｒ1は、上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアセトフェノン類と一般式（４）
（式中、Ｒ2は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるシュウ酸エステル類とを、塩基の存在下に反応させ、次いで酸を作用させることにより得ることができる。
【００１５】
一般式（３）で示されるアセトフェノン類としては、例えば２−ヒドロキシアセトフェノン、３−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−アセトアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−ブチロイルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（４−フェニルブチロイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン等が挙げられる。
【００１６】
一般式（４）で示されるシュウ酸エステル類としては、例えばシュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）等のシュウ酸の炭素数１〜６のアルキルエステルが挙げられる。
【００１７】
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、その使用量は、一般式（３）で示されるアセトフェノン類に対して、通常１モル倍以上である。
【００１８】
一般式（３）で示されるアセトフェノン類と一般式（４）で示されるシュウ酸エステル類との反応は、通常有機溶媒中で実施され、有機溶媒としては、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられる。なかでも、得られる化合物（１）の単離操作が省略可能という点で、芳香族炭化水素系溶媒または芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒を用いることが好ましい。
【００１９】
一般式（３）で示されるアセトフェノン類と一般式（４）で示されるシュウ酸エステル類とを反応させた後、酸を作用させた後、水を加えて、抽出処理することにより、化合物（１）を含む有機層が得られ、該有機層を濃縮処理し、化合物（１）を取り出すことができる。上記反応を芳香族炭化水素系溶媒または芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒中で実施した場合には、前記有機層をそのまま本発明に用いてもよい。
【００２０】
一般式（３）で示されるアセトフェノン類と一般式（４）で示されるシュウ酸エステル類とを反応させた後に作用させる酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げられ、通常水溶液が用いられる。かかる酸の使用量は、一般式（３）で示されるアセトフェノン類に対して、通常０．１〜５モル倍である。なお、一般式（３）で示されるアセトフェノン類と一般式（４）で示されるシュウ酸エステル類とを塩基の存在下に反応させて得られる反応液中には、塩基が含まれているため、該塩基を中和するに足る量の酸を上記酸量に加えて用いる必要がある。
【００２１】
続いて、芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒中で、化合物（１）とアンモニアを反応させる工程について説明する。
【００２２】
化合物（１）と反応させるアンモニアとしては、アンモニアガスを用いてもよいし、液体アンモニアを用いてもよい。また、アンモニア／有機溶媒溶液を用いてもよい。アンモニア／有機溶媒溶液を用いる場合の有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。
【００２３】
アンモニアの使用量は、化合物（１）に対して、通常１モル倍以上、好ましくは３モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると、反応液中に残存するアンモニアを除去に要する時間が長くなるため、実用的には、化合物（１）に対して、１５モル倍以下である。
【００２４】
化合物（１）とアンモニアの反応は、芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒中で実施される。芳香族炭化水素系溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等が挙げられ、アルコール系溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等が挙げられる。混合溶媒としての使用量は、化合物（１）に対して、通常１重量倍以上であり、その上限は特にないが、容積効率等を考慮すると、実用的には、２０重量倍以下である。混合溶媒中の芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒との比率（芳香族炭化水素系溶媒／アルコール系溶媒重量比）は、通常０．５〜５である。なお、アルコール系溶媒は、予めアンモニアと混合しておいてもよい。
【００２５】
反応温度は、通常０〜１００℃である。
【００２６】
最後に、前記反応終了後の反応液中に残存する残存アンモニアを除去した後、酸を作用させる工程について説明する。前記反応において、一般式（５）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物が副生するが、かかる一般式（５）で示される化合物に酸を作用させることにより、目的とする一般式（２）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるクロモン誘導体（以下、クロモン誘導体（２）と略記する。）に導くことができる。
【００２７】
反応液中に残存するアンモニアを除去する方法としては、例えば反応液を常圧もしくは減圧条件下に加熱する方法、反応液に酸を加え、アンモニアを中和除去する方法等が挙げられ、反応液を常圧もしくは減圧条件下で加熱する方法が好ましい。反応液中にアンモニアが残存していると、一般式（５）で示される化合物に酸を作用させてクロモン誘導体（２）に変換する際に、該アンモニアを中和するための酸が余分に必要となるため、反応液中から残存するアンモニアをできるだけ除去することが好ましい。
【００２８】
アンモニアを除去する際の温度は、通常３０〜１００℃である。
【００２９】
反応液中に含まれるアルコール系溶媒や反応で副生する一般式（６）
（式中、Ｒ2は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアルコール類もかかるアンモニアの除去と平行して、もしくはアンモニアの除去が終了した後に除去することが好ましい。
【００３０】
酸としては、例えば塩酸、硫酸等の無機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、例えばメタンスルホン酸ピリジニウム塩、メタンスルホン酸（２−エチル−５−メチルピリジニウム）塩等の有機酸と有機アミンとの塩等が挙げられる。なかでも反応後の後処理で副生する塩と目的とするクロモン誘導体（２）との分離が容易という点で、有機酸または有機酸と有機アミンとの塩が好ましい。有機酸と有機アミンとの塩を用いる場合は、反応液に、有機酸と有機アミンを加え、反応液中で有機酸と有機アミンの塩を形成するようにしてもよい。
【００３１】
かかる酸の使用量は、化合物（１）に対して、通常０．２〜２モル倍、好ましくは０．３〜１．５モル倍である。
【００３２】
反応液中で有機酸と有機アミンの塩を形成する場合の有機アミンの使用量は、有機酸に対して、通常０．５〜２モル倍である。
【００３３】
酸を作用させる温度は、通常５０℃〜反応液の還流温度の範囲、好ましくは８０〜１２０℃である。
【００３４】
反応終了後、必要に応じて例えばアルコール系溶媒等のクロモン誘導体を溶解しにくい溶媒を反応液に加え、冷却することにより、クロモン誘導体（２）を取り出すことができる。取り出したクロモン誘導体（２）は、例えば再結晶等通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
【００３５】
かくして得られるクロモン誘導体（２）としては、例えば２−カルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−カルバモイル−８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−カルバモイル−８−アセトアミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−カルバモイル−６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−カルバモイル−６−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−カルバモイル−８−ブチロイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−カルバモイル−８−（４−フェニルブチロイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン等が挙げられる。
【００３６】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００３７】
参考例１
クロロベンゼン８０ｇに、３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン２０ｇを懸濁させた。該懸濁液に、シュウ酸ジエチル８．９ｇを注加し、２０重量％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液４２．２ｇをゆっくり滴下した後、内温５５℃で１時間攪拌、反応させた。その後、９８重量％硫酸８．６ｇをゆっくり加え、内温７０℃で１時間攪拌、保持した。水５０ｇを加え、攪拌、静置後、分液処理し、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランを含むクロロベンゼン溶液９８．３ｇを得た。含量：２２重量％、収率９０％。
【００３８】
実施例１
上記参考例１と同様に実施して得た８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン１９．６ｇを含むクロロベンゼン溶液８８．４ｇに、１２．６重量％アンモニア／メタノール溶液４４．５ｇを滴下し、内温２０〜２５℃で２時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィ（以下、ＬＣと略記する）分析したところ、副生した４−［２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル］−４−オキソ−２−アミノ−２−ブテン酸アミドと目的とする２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランのＬＣ面積値の和に対する副生した４−［２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル］−４−オキソ−２−アミノ−２−ブテン酸アミドのＬＣ面積値の比は、２．９／１００であった。
【００３９】
常圧条件下で、内温６０℃に昇温し、反応液中に含まれる残存アンモニアを除去した。さらに、操作圧３０Ｔｏｒｒ（約４ｋＰａ相当）で、内温８０℃まで昇温し、メタノールおよび副生エタノールを留去した。留去残に、２−エチル−５−メチルピリジン４．６ｇおよびメタンスルホン酸２．４ｇを加え、系中でメタンスルホン酸（２−エチル−５−エチルピリジン）塩を発生させ、内温１００℃で２時間攪拌、保持した。その後、内温６５℃まで冷却し、メタノール７２ｇを加えた。さらに内温０℃に冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を洗浄し、乾燥させ、２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランを得た。収率９２％。
【００４０】
実施例２
２−エトキシカルボニル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン２１．５ｇを含むクロロベンゼン溶液９２．４ｇに、１２．６重量％アンモニア／メタノール溶液３４．１ｇを滴下し、内温２０〜２５℃で３時間攪拌、保持し、反応させた。反応液をＬＣ分析したところ、副生した４−［２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル］−４−オキソ−２−アミノ−２−ブテン酸アミドと目的とする２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランのＬＣ面積値の和に対する副生した４−［２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル］−４−オキソ−２−アミノ−２−ブテン酸アミドのＬＣ面積値の比は、２．５／１００であった。
【００４１】
常圧条件下で、内温６０℃に昇温し、反応液中に含まれる残存アンモニアを除去した。さらに、操作圧３０Ｔｏｒｒ（約４ｋＰａ相当）で、内温８０℃まで昇温し、メタノールおよび副生エタノールを留去した。留去残に、２−エチル−５−メチルピリジン２．５ｇおよびメタンスルホン酸２ｇを加え、系中でメタンスルホン酸（２−エチル−５−エチルピリジン）塩を発生させ、内温１００℃で８時間攪拌、保持した。その後、内温６５℃まで冷却し、メタノール１２０ｇを加えた。さらに内温０℃に冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を洗浄し、乾燥させ、２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランを得た。収率９１％。
【００４２】
実施例３
２−エトキシカルボニル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン１９．６ｇを含むクロロベンゼン溶液９１．３ｇに、１２．６重量％アンモニア／メタノール溶液３４．１ｇを滴下し、内温２０〜２５℃で３時間攪拌、保持し、反応させた。反応液をＬＣ分析したところ、副生した４−［２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル］−４−オキソ−２−アミノ−２−ブテン酸アミドと目的とする２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランのＬＣ面積値の和に対する副生した４−［２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル］−４−オキソ−２−アミノ−２−ブテン酸アミドのＬＣ面積値の比は、２．７／１００であった。
【００４３】
常圧条件下で、内温６０℃に昇温し、反応液中に含まれる残存アンモニアを除去した。さらに、操作圧３０Ｔｏｒｒ（約４ｋＰａ相当）で、内温８０℃まで昇温し、メタノールおよび副生エタノールを留去した。留去残に、２−エチル−５−メチルピリジン２．５ｇおよびメタンスルホン酸２．４ｇを加え、系中でメタンスルホン酸（２−エチル−５−エチルピリジン）塩を発生させ、内温６０℃で２時間、さらに１００℃で２時間攪拌、保持した。その後、内温６５℃まで冷却し、メタノール２０ｇを加えた。さらに内温０℃に冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を洗浄し、乾燥させ、２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランを得た。収率９０％。
【００４４】
比較例１
２−エチル−５−メチルピリジン８６．２ｇに、２−エトキシカルボニル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン２１．６ｇを懸濁させ、１２.６重量％アンモニア／メタノール溶液４９．１ｇを滴下し、内温２０〜２５℃で２時間攪拌、保持し、反応させた。反応液をＬＣ分析したところ、副生した４−［２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル］−４−オキソ−２−アミノ−２−ブテン酸アミドと目的とする２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランのＬＣ面積値の和に対する副生した４−［２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル］−４−オキソ−２−アミノ−２−ブテン酸アミドのＬＣ面積値の比は、５．１／１００であった。
【００４５】
常圧条件下で、６０℃に昇温し、反応液中に含まれる残存アンモニアを除去した。さらに、操作圧３０Ｔｏｒｒ（約４ｋＰａ相当）で、内温８０℃まで昇温し、メタノールおよび副生エタノールを留去した。留去残渣に、メタンスルホン酸４４．３ｇを加え、内温１００℃で８時間攪拌、保持した。その後、内温６５℃まで冷却し、メタノール７３．５ｇを加えた。さらに内温０℃に冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を洗浄し、乾燥させ、２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランを得た。収率９２％。
【００４６】
【発明の効果】
本発明によれば、医農薬合成中間体等として有用なクロモン誘導体を、工業的により有利に製造することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、クロモン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（２）
で示されるクロモン誘導体は、医農薬合成中間体等として有用である。
【０００３】
かかる一般式（２）で示されるクロモン誘導体の製造方法としては、例えば一般式（１）
で示される化合物とアンモニアを、アルコール溶媒中で反応させる方法（特開平３−９５１４４号公報）、一般式（１）で示される化合物とアンモニアを、ピリジン類および低級アルコール混合溶媒中で反応させる方法（特開平７−５３４９１号公報）が知られている。
【０００４】
しかしながら、前者のアルコール溶媒中で反応させる方法は、大量の塩化アンモニウムを使用しているという点で、また、後者のピリジン類および低級アルコール混合溶媒中で反応させる方法は、一般式（５）
で示される化合物（以下、化合物（５）と略記する。）の副生量が多く、該化合物（５）を一般式（２）で示されるクロモン誘導体に変換するための酸の使用量が多いという点で、いずれも必ずしも工業的に十分満足し得る製造方法とは言えず、工業的により有利な製造方法の開発が望まれていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、一般式（１）で示される化合物から、一般式（２）で示されるクロモン誘導体を工業的に有利に製造する方法について鋭意検討し、一般式（１）で示される化合物とアンモニアとの反応を、芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒中で実施することにより、一般式（５）で示される化合物の副生が抑制でき、該一般式（５）で示される化合物を一般式（２）で示されるクロモン誘導体に変換する際に必要な酸の使用量も削減できることを見いだし、本発明に至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒中で、一般式（１）
で示される化合物とアンモニアとを反応させ、残存アンモニアを除去した後、酸を作用させることを特徴とする一般式（２）
で示されるクロモン誘導体の製造方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
まず、一般式（１）
で示される化合物（以下、化合物（１）と略記する。）について説明する。
【０００８】
化合物（１）の式中、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソオクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−オクタデシル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基およびこれらアルキル基にフェニル基が置換した、例えばベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基等が挙げられる。
【０００９】
フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソオクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基およびこれらアルキル基にフェニル基が置換した、例えばベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基等が挙げられる。
【００１０】
フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソオクチルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基等の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基およびこれらアルコキシ基にフェニル基が置換した、例えば２−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロポキシ基、４−フェニルブトキシ基等が挙げられる。
【００１１】
下記
【００１２】
Ｒ’ＣＯＮＨ−で示される基としては、例えばアセトアミノ基、ブチロイルアミノ基、４−フェニルブチロイルアミノ基、４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ基等が挙げられる。
【００１３】
かかる化合物（１）としては、例えば２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、６−ブロモ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、６−ブロモ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、６−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、８−ニトロ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−メトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン等が挙げられる。
【００１４】
かかる化合物（１）は、例えば一般式（３）
で示されるアセトフェノン類と一般式（４）
で示されるシュウ酸エステル類とを、塩基の存在下に反応させ、次いで酸を作用させることにより得ることができる。
【００１５】
一般式（３）で示されるアセトフェノン類としては、例えば２−ヒドロキシアセトフェノン、３−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノン、５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−アセトアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−ブチロイルアミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−（４−フェニルブチロイル）アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン、３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン等が挙げられる。
【００１６】
一般式（４）で示されるシュウ酸エステル類としては、例えばシュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）等のシュウ酸の炭素数１〜６のアルキルエステルが挙げられる。
【００１７】
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、その使用量は、一般式（３）で示されるアセトフェノン類に対して、通常１モル倍以上である。
【００１８】
一般式（３）で示されるアセトフェノン類と一般式（４）で示されるシュウ酸エステル類との反応は、通常有機溶媒中で実施され、有機溶媒としては、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられる。なかでも、得られる化合物（１）の単離操作が省略可能という点で、芳香族炭化水素系溶媒または芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒を用いることが好ましい。
【００１９】
一般式（３）で示されるアセトフェノン類と一般式（４）で示されるシュウ酸エステル類とを反応させた後、酸を作用させた後、水を加えて、抽出処理することにより、化合物（１）を含む有機層が得られ、該有機層を濃縮処理し、化合物（１）を取り出すことができる。上記反応を芳香族炭化水素系溶媒または芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒中で実施した場合には、前記有機層をそのまま本発明に用いてもよい。
【００２０】
一般式（３）で示されるアセトフェノン類と一般式（４）で示されるシュウ酸エステル類とを反応させた後に作用させる酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げられ、通常水溶液が用いられる。かかる酸の使用量は、一般式（３）で示されるアセトフェノン類に対して、通常０．１〜５モル倍である。なお、一般式（３）で示されるアセトフェノン類と一般式（４）で示されるシュウ酸エステル類とを塩基の存在下に反応させて得られる反応液中には、塩基が含まれているため、該塩基を中和するに足る量の酸を上記酸量に加えて用いる必要がある。
【００２１】
続いて、芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒中で、化合物（１）とアンモニアを反応させる工程について説明する。
【００２２】
化合物（１）と反応させるアンモニアとしては、アンモニアガスを用いてもよいし、液体アンモニアを用いてもよい。また、アンモニア／有機溶媒溶液を用いてもよい。アンモニア／有機溶媒溶液を用いる場合の有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。
【００２３】
アンモニアの使用量は、化合物（１）に対して、通常１モル倍以上、好ましくは３モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると、反応液中に残存するアンモニアを除去に要する時間が長くなるため、実用的には、化合物（１）に対して、１５モル倍以下である。
【００２４】
化合物（１）とアンモニアの反応は、芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒中で実施される。芳香族炭化水素系溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等が挙げられ、アルコール系溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等が挙げられる。混合溶媒としての使用量は、化合物（１）に対して、通常１重量倍以上であり、その上限は特にないが、容積効率等を考慮すると、実用的には、２０重量倍以下である。混合溶媒中の芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒との比率（芳香族炭化水素系溶媒／アルコール系溶媒重量比）は、通常０．５〜５である。なお、アルコール系溶媒は、予めアンモニアと混合しておいてもよい。
【００２５】
反応温度は、通常０〜１００℃である。
【００２６】
最後に、前記反応終了後の反応液中に残存する残存アンモニアを除去した後、酸を作用させる工程について説明する。前記反応において、一般式（５）
で示される化合物が副生するが、かかる一般式（５）で示される化合物に酸を作用させることにより、目的とする一般式（２）
で示されるクロモン誘導体（以下、クロモン誘導体（２）と略記する。）に導くことができる。
【００２７】
反応液中に残存するアンモニアを除去する方法としては、例えば反応液を常圧もしくは減圧条件下に加熱する方法、反応液に酸を加え、アンモニアを中和除去する方法等が挙げられ、反応液を常圧もしくは減圧条件下で加熱する方法が好ましい。反応液中にアンモニアが残存していると、一般式（５）で示される化合物に酸を作用させてクロモン誘導体（２）に変換する際に、該アンモニアを中和するための酸が余分に必要となるため、反応液中から残存するアンモニアをできるだけ除去することが好ましい。
【００２８】
アンモニアを除去する際の温度は、通常３０〜１００℃である。
【００２９】
反応液中に含まれるアルコール系溶媒や反応で副生する一般式（６）
で示されるアルコール類もかかるアンモニアの除去と平行して、もしくはアンモニアの除去が終了した後に除去することが好ましい。
【００３０】
酸としては、例えば塩酸、硫酸等の無機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、例えばメタンスルホン酸ピリジニウム塩、メタンスルホン酸（２−エチル−５−メチルピリジニウム）塩等の有機酸と有機アミンとの塩等が挙げられる。なかでも反応後の後処理で副生する塩と目的とするクロモン誘導体（２）との分離が容易という点で、有機酸または有機酸と有機アミンとの塩が好ましい。有機酸と有機アミンとの塩を用いる場合は、反応液に、有機酸と有機アミンを加え、反応液中で有機酸と有機アミンの塩を形成するようにしてもよい。
【００３１】
かかる酸の使用量は、化合物（１）に対して、通常０．２〜２モル倍、好ましくは０．３〜１．５モル倍である。
【００３２】
反応液中で有機酸と有機アミンの塩を形成する場合の有機アミンの使用量は、有機酸に対して、通常０．５〜２モル倍である。
【００３３】
酸を作用させる温度は、通常５０℃〜反応液の還流温度の範囲、好ましくは８０〜１２０℃である。
【００３４】
反応終了後、必要に応じて例えばアルコール系溶媒等のクロモン誘導体を溶解しにくい溶媒を反応液に加え、冷却することにより、クロモン誘導体（２）を取り出すことができる。取り出したクロモン誘導体（２）は、例えば再結晶等通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
【００３５】
かくして得られるクロモン誘導体（２）としては、例えば２−カルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−カルバモイル−８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−カルバモイル−８−アセトアミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−カルバモイル−６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−カルバモイル−６−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−カルバモイル−８−ブチロイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−カルバモイル−８−（４−フェニルブチロイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン、２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン等が挙げられる。
【００３６】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００３７】
参考例１
クロロベンゼン８０ｇに、３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン２０ｇを懸濁させた。該懸濁液に、シュウ酸ジエチル８．９ｇを注加し、２０重量％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液４２．２ｇをゆっくり滴下した後、内温５５℃で１時間攪拌、反応させた。その後、９８重量％硫酸８．６ｇをゆっくり加え、内温７０℃で１時間攪拌、保持した。水５０ｇを加え、攪拌、静置後、分液処理し、８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランを含むクロロベンゼン溶液９８．３ｇを得た。含量：２２重量％、収率９０％。
【００３８】
実施例１
上記参考例１と同様に実施して得た８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−エトキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン１９．６ｇを含むクロロベンゼン溶液８８．４ｇに、１２．６重量％アンモニア／メタノール溶液４４．５ｇを滴下し、内温２０〜２５℃で２時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィ（以下、ＬＣと略記する）分析したところ、副生した４−［２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル］−４−オキソ−２−アミノ−２−ブテン酸アミドと目的とする２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランのＬＣ面積値の和に対する副生した４−［２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル］−４−オキソ−２−アミノ−２−ブテン酸アミドのＬＣ面積値の比は、２．９／１００であった。
【００３９】
常圧条件下で、内温６０℃に昇温し、反応液中に含まれる残存アンモニアを除去した。さらに、操作圧３０Ｔｏｒｒ（約４ｋＰａ相当）で、内温８０℃まで昇温し、メタノールおよび副生エタノールを留去した。留去残に、２−エチル−５−メチルピリジン４．６ｇおよびメタンスルホン酸２．４ｇを加え、系中でメタンスルホン酸（２−エチル−５−エチルピリジン）塩を発生させ、内温１００℃で２時間攪拌、保持した。その後、内温６５℃まで冷却し、メタノール７２ｇを加えた。さらに内温０℃に冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を洗浄し、乾燥させ、２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランを得た。収率９２％。
【００４０】
実施例２
２−エトキシカルボニル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン２１．５ｇを含むクロロベンゼン溶液９２．４ｇに、１２．６重量％アンモニア／メタノール溶液３４．１ｇを滴下し、内温２０〜２５℃で３時間攪拌、保持し、反応させた。反応液をＬＣ分析したところ、副生した４−［２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル］−４−オキソ−２−アミノ−２−ブテン酸アミドと目的とする２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランのＬＣ面積値の和に対する副生した４−［２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル］−４−オキソ−２−アミノ−２−ブテン酸アミドのＬＣ面積値の比は、２．５／１００であった。
【００４１】
常圧条件下で、内温６０℃に昇温し、反応液中に含まれる残存アンモニアを除去した。さらに、操作圧３０Ｔｏｒｒ（約４ｋＰａ相当）で、内温８０℃まで昇温し、メタノールおよび副生エタノールを留去した。留去残に、２−エチル−５−メチルピリジン２．５ｇおよびメタンスルホン酸２ｇを加え、系中でメタンスルホン酸（２−エチル−５−エチルピリジン）塩を発生させ、内温１００℃で８時間攪拌、保持した。その後、内温６５℃まで冷却し、メタノール１２０ｇを加えた。さらに内温０℃に冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を洗浄し、乾燥させ、２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランを得た。収率９１％。
【００４２】
実施例３
２−エトキシカルボニル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン１９．６ｇを含むクロロベンゼン溶液９１．３ｇに、１２．６重量％アンモニア／メタノール溶液３４．１ｇを滴下し、内温２０〜２５℃で３時間攪拌、保持し、反応させた。反応液をＬＣ分析したところ、副生した４−［２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル］−４−オキソ−２−アミノ−２−ブテン酸アミドと目的とする２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランのＬＣ面積値の和に対する副生した４−［２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル］−４−オキソ−２−アミノ−２−ブテン酸アミドのＬＣ面積値の比は、２．７／１００であった。
【００４３】
常圧条件下で、内温６０℃に昇温し、反応液中に含まれる残存アンモニアを除去した。さらに、操作圧３０Ｔｏｒｒ（約４ｋＰａ相当）で、内温８０℃まで昇温し、メタノールおよび副生エタノールを留去した。留去残に、２−エチル−５−メチルピリジン２．５ｇおよびメタンスルホン酸２．４ｇを加え、系中でメタンスルホン酸（２−エチル−５−エチルピリジン）塩を発生させ、内温６０℃で２時間、さらに１００℃で２時間攪拌、保持した。その後、内温６５℃まで冷却し、メタノール２０ｇを加えた。さらに内温０℃に冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を洗浄し、乾燥させ、２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランを得た。収率９０％。
【００４４】
比較例１
２−エチル−５−メチルピリジン８６．２ｇに、２−エトキシカルボニル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン２１．６ｇを懸濁させ、１２.６重量％アンモニア／メタノール溶液４９．１ｇを滴下し、内温２０〜２５℃で２時間攪拌、保持し、反応させた。反応液をＬＣ分析したところ、副生した４−［２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル］−４−オキソ−２−アミノ−２−ブテン酸アミドと目的とする２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランのＬＣ面積値の和に対する副生した４−［２−ヒドロキシ−３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］フェニル］−４−オキソ−２−アミノ−２−ブテン酸アミドのＬＣ面積値の比は、５．１／１００であった。
【００４５】
常圧条件下で、６０℃に昇温し、反応液中に含まれる残存アンモニアを除去した。さらに、操作圧３０Ｔｏｒｒ（約４ｋＰａ相当）で、内温８０℃まで昇温し、メタノールおよび副生エタノールを留去した。留去残渣に、メタンスルホン酸４４．３ｇを加え、内温１００℃で８時間攪拌、保持した。その後、内温６５℃まで冷却し、メタノール７３．５ｇを加えた。さらに内温０℃に冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を洗浄し、乾燥させ、２−カルバモイル−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピランを得た。収率９２％。
【００４６】
【発明の効果】
本発明によれば、医農薬合成中間体等として有用なクロモン誘導体を、工業的により有利に製造することができる。
Claims (2)
- 芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒中で、一般式（１）
（式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基またはＲ’ＣＯＮＨ−で示される基を表わす。ここで、Ｒ’は、フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基または
で示される基を表わす。ここで、Ｘは、フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基を表わす。Ｒ2は、炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）
で示される化合物とアンモニアとを反応させ、残存アンモニアを除去した後、酸を作用させることを特徴とする一般式（２）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるクロモン誘導体の製造方法。 - 一般式（１）で示される化合物が、一般式（３）
（式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基またはＲ’ＣＯＮＨ−で示される基を表わす。ここで、Ｒ’は、フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基または
で示される基を表わす。ここで、Ｘは、フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基を表わす。）
で示されるアセトフェノン類と一般式（４）
（式中、Ｒ2は、炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）
で示されるシュウ酸エステル類とを、塩基の存在下に反応させ、次いで酸を作用させて得られる化合物である請求項１に記載のクロモン誘導体の製造方法。
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