JP6174156B2 - オスペミフェンの製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、オスペミフェンの製造方法およびその方法に使用される中間体化合物に関する。
オスペミフェン、すなわち（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシ］エタノールは、式（Ｉ）によって表される。
Figure 0006174156
オスペミフェンは、閉経による外陰部および膣の萎縮の治療用などとして、現在研究されているエストロゲン受容体アゴニスト／アンタゴニストである。
Ｚ−４−（４−ヒドロキシ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノールから開始されるオスペミフェンの製造方法が特許文献１に記載されている。オスペミフェンの製造に対するマクマリーカップリング反応の使用が特許文献２および特許文献３に記載されている。これらの方法は、四塩化チタン、ＬｉＡｌＨ4、および２−Ｍｅ−ＴＨＦなどの高価な試薬や溶媒を大量に必要とするという欠点を抱えている。
したがって、高収率かつ高純度のオスペミフェンを製造するための改良された方法であって、経済的に採算性があり、大量合成に適した方法の提供が望まれている。
国際公開第９６／０７４０２号 国際公開第２００８／０９９０５９号 国際公開第２０１１／０８９３８５号
本発明は、式（Ｉ）
Figure 0006174156
 の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（III）
Figure 0006174156
 （式中、Ｒはグリニャール試薬または他の有機金属試薬に耐える保護基である）
の化合物を、フェニルマグネシウムハロゲン化物と反応させ、式（IV）
Figure 0006174156
 （式中、Ｒは上述のとおりである）
の化合物を生成すること、および
（ｂ）式（IV）の化合物を塩酸で処理し、式（Ｖ）
Figure 0006174156
 （式中、Ｒは上述のとおりである）
の化合物を生成すること、および
（ｃ）式（Ｖ）（式中、Ｒは上述のとおりである）の化合物のエステル結合を切断し、式（Ｉ）の化合物を得ること
を含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（IV）（式中、Ｒはグリニャール試薬または他の有機金属試薬に耐える保護基である）の化合物を塩酸で処理し、式（Ｖ）の化合物を生成すること、および式（Ｖ）の化合物のエステル結合を切断し、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法を提供する。
本発明はまた、式（III）および（IV）（式中、Ｒは、ｔ−ブチル、アダマンチルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである）の新規化合物に関する。
用語「低級アルコール」は、Ｃ1-5アルコール、好ましくは、Ｃ1-4アルコールを意味する。代表的な例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールが挙げられる。特に、メタノールおよびエタノールが好ましい。
本発明によれば、式（III）
Figure 0006174156
 （式中、Ｒはグリニャール試薬または他の有機金属試薬に耐える保護基である）
の化合物は、フェニルマグネシウムハロゲン化物と反応し、式（IV）
Figure 0006174156
 （式中Ｒは上述のとおりである）
の化合物を生成する。
上記反応は、式（III）の化合物のカルボニル基への、塩化フェニルマグネシウムまたは臭化フェニルマグネシウムなどのフェニルマグネシウムハロゲン化物（グリニャール試薬）の求核付加に基づく。この反応は、ジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で、窒素雰囲気下行われる。試薬は、室温で適切に加えられ、混合物は、例えば約６０℃に加熱される。反応は通常、約２〜３時間で完了する。反応は、例えば飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加によりクエンチすることができる。フェニルマグネシウムハロゲン化物試薬は、モル過剰、例えば式（III）の化合物に対して１．５〜２モル当量で通常用いられる。得られる式（IV）の化合物は、所望により、溶媒の蒸発とそれに続く結晶化により単離することができる。あるいは、粗化合物を次工程に直接用いることもできる。
次工程において、式（IV）の化合物は、塩酸で処理することにより脱水および開環反応に付され、式（Ｖ）のエステル化合物を生成する。
Figure 0006174156
つまり、式（IV）の化合物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはトルエンなどの適切な溶媒に溶解され、この溶液が、３０％ＨＣｌ溶液などのＨＣｌ水溶液にゆっくりと添加される。反応は、室温で適切に行われる。反応は、通常１時間未満で完了する。
得られる式（Ｖ）のエステルは、次反応工程における使用の前の結晶化による単離、精製に特に適している。つまり、開環反応の完了後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぐことができ、有機相が回収される。有機相は、好ましくは蒸発され、結晶化溶媒が加えられる。適切な結晶化溶媒としては、メタノールおよびエタノールなどの単純な低級アルコールが挙げられる。特に適切な結晶化溶媒は、本質的に水を含まないメタノールまたはエタノールであり、それにより、式（Ｖ）のエステルが高収率かつ高純度で得られる。結晶化溶媒および式（Ｖ）の粗エステルの混合物は攪拌され、適切に溶解するまで加熱される。混合物は、その後、約４０℃に冷却され、所望のＺ−異性体で結晶化され得る。結晶化が達成されるために、一定時間にわたって（好ましくはゆっくりと、たとえば１時間よりも長くかけて）、室温以下、例えば１５℃以下まで冷却が続けられる。混合物は、この温度で３時間より長く、例えば１２時間、適切に攪拌される。式（Ｖ）の結晶エステルは、ろ過され、洗浄され、好ましくは減圧下で乾燥される。式（Ｖ）の結晶化化合物の化学純度は、この段階で通常９２％よりも高く、Ｅ−異性体の量は５％よりも少ない。最終生成物は、所望によりさらに再結晶しても良い。
式（III）の化合物は、本技術分野において既知の方法を用いて製造することができる。
例えば、式（III）の化合物は、式（II）
Figure 0006174156
 の化合物を、式Ｘ1−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ2の化合物と反応させることにより適切に製造することができる（式中、Ｘ1およびＸ2は脱離基であり、Ｒはグリニャール試薬または他の有機金属試薬に耐える保護基である）。適切な脱離基Ｘ1およびＸ2としては、ハロゲン、パラトルエンスルホン酸基（ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｏ−）、メタンスルホン酸基（ＣＨ3ＳＯ2Ｏ−）およびトリフルオロメタンスルホン酸基（ＣＦ3ＳＯ2Ｏ−）などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。本発明の１つの実施形態によれば、Ｘ1およびＸ2はハロゲン、特にＸ1はＢｒでありＸ2はＣｌである。式（II）の化合物と式Ｘ1−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ2の化合物との反応は、四級アンモニウム塩またはホスホニウム塩などの相間移動触媒（ＰＴＣ）の存在下で適切に行われる。相間移動触媒の例としては、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨＳ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムおよび臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウムが挙げられる。このように、式（II）の化合物は、窒素雰囲気下、室温でトルエンなどの適切な溶媒に溶解され、その後ＴＢＡＨＳなどの相間移動触媒およびＮａＯＨ水溶液（例えば、５０％ＮａＯＨ溶液）が反応混合物に添加される。得られる二相系はしっかりと攪拌され、式Ｘ1−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ2の化合物が滴下される。反応は、通常１２時間以内に完了する。有機相が単離、洗浄、ろ過、乾燥され、蒸発させられて式（III）の化合物が得られる。
あるいは、式（II）の化合物と式Ｘ1−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ2の化合物との反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの有機溶媒中で、ＮａＨ、Ｋ-、Ｎａ-またはＬｉＯＢｕ−ｔまたは対応する炭酸塩などの塩基の存在下で行うこともできる。
式（II）の化合物は、本技術分野において既知の方法を用いて製造することができる。
例えば、式（II）の化合物は、式（VI）
Figure 0006174156
 （式中、ＲはＣ1-5アルキルまたは任意に置換されているフェニル）
の化合物を、２−フェニル酢酸と反応させることにより適切に製造することができる。通常、反応は、ポリリン酸（ＰＰＡ）などのブレンステッドの酸によって触媒される。したがって、温めたＰＰＡに式（VI）の化合物および２−フェニル酢酸が添加される。約３時間攪拌した後、水が加えられ、混合物はさらに約２時間室温で撹拌される。式（II）の沈殿した化合物は、ろ過、洗浄、そして乾燥され、所望により、ヘキサン／イソプロパノール（１：１）などの適切な溶媒から再結晶される。
本発明の１つの実施形態によれば、式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）の特に適切な化合物は、Ｒがｔ−ブチル、アダマンチルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである化合物である。式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）の特に好ましい化合物は、Ｒがｔ−ブチルである化合物である。
式（Ｉ）の化合物（オスペミフェン）は、式（Ｖ）の化合物を、オスペミフェンの水酸基が形成されるように、式（Ｖ）の化合物のエステル結合（下記の破線）
Figure 0006174156
 の切断に付すことにより得られる。
式（Ｖ）の化合物のエステル結合の切断は、加水分解または還元的切断などの周知の方法を用いて行うことができる。
式（Ｖ）の化合物のエステル結合の加水分解は、塩基または酸により触媒される。塩基触媒による加水分解が特に好ましい。塩基触媒による加水分解は、含水ＴＨＦまたは含水ＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物などの適切な溶媒中で、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨなどの適切な塩基の存在下、室温で加水分解が完了するのに十分な時間行うことができる。加水分解が室温で行われる場合、反応は、通常１２時間以内で完了する。その後、水およびＥｔＯＡｃなどの適切な有機溶媒が添加され、有機相が洗浄、乾燥、ろ過、そして濃縮される。オスペミフェンは、適切な結晶溶媒からの結晶化により、残渣から都合よく単離することができる。結晶化に好ましい溶媒は、Ｃ1-5アルコール、特にメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、あるいは含水メタノール（例えば、８０％または９０％メタノールなど）などの含水Ｃ1-5アルコールである。
オスペミフェンを得るための式（Ｖ）の化合物のエステル結合の還元的切断は、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤の存在下、トルエン、ＴＨＦ、ヘキサンまたはキシレンまたはそれらの混合物などの適切な有機溶媒中で行うことができる。反応は、窒素雰囲気下、室温で適切に行われる。反応は、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加により適切にクエンチされ得る。有機相は、洗浄、乾燥、ろ過および濃縮される。オスペミフェンは、上述のように、適切な結晶溶媒からの結晶化により、残渣から都合よく単離することができる。
本発明は以下の非限定的実施例によりさらに説明される。
［実施例１］２−フェノキシエチルピバル酸エステルの製造
２−フェノキシエタノール（５０ｇ、０．３６２ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解し、溶液を０〜５℃に冷却した。トリエチルアミン（１０１ｍｌ、０．７２４ｍｏｌ）を冷却した溶液に加え、温度を５℃より低く維持しながら塩化ピバロイル（５３．５ｍｌ、０．４３４ｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を５℃で３０分間撹拌し、室温で１２時間攪拌した。反応を１Ｍ ＨＣｌ溶液（３００ｍｌ）の添加によりクエンチし、しっかりと攪拌した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×１５０ｍｌ）、水（１×１００ｍｌ）およびブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）およびろ過後、溶媒を蒸発させ、表題の化合物（７６．７８ｇ、０．３４５ｍｏｌ、９５％）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.31-7.27(2H, m, ArH), 6.96-6.93(3H, m, ArH), 4.34(2H, m, CH2CH2OPiv), 4.19(2H, m, ArOCH2CH2), 1.13(9H, s, 3×Me). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 177.7, 158.7, 130.1, 121.1, 114.9, 66.1, 62.9, 38.5, 27.6.
［実施例２］２−（４−（２−フェニルアセチル）フェノキシ）エチルピバル酸エステルの製造
ポリリン酸（ＰＰＡ）（２５０ｇ）を反応容器に入れ、機械的に攪拌しながら５０℃（浴温）に温めた。２−フェニル酢酸（３０．６ｇ、０．２２５ｍｏｌ）をＰＰＡに加え、その後２−フェノキシエチルピバル酸エステル（５０ｇ、０．２２５ｍｏｌ）を加えた。３時間後、ＴＬＣおよびＨＰＬＣが完全な変換を示し、水（１０００ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。沈殿した生成物をろ過し、水（３００ｍｌ）で洗浄した。真空下で乾燥後、粗生成物（６５ｇ）をヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ １：１で再結晶し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（５１．４９ｇ、０．１５１ｍｏｌ、６７％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.02(2H, d, J=9.2Hz, ArH), 7.32-7.22(5H, m, ArH), 7.07(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 4.37(2H, m, CH2CH2OPiv), 4.31(2H, s, ArCH2CO), 4.3(2H, m, ArOCH2CH2), 1.12(9H, s, 3×Me). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 196.4, 177.7, 162.6, 135.8, 131.2, 129.9, 129.8, 128.7, 126.8, 114.8, 66.5, 62.7, 44.8, 38.6, 27.2.
［実施例３］２−（４−（１−フェニルシクロプロパンカルボニル）フェノキシ）エチルピバル酸エステルの製造
２−（４−（２−フェニルアセチル）フェノキシ）エチルピバル酸エステル（１５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を窒素を吹き込んだトルエン（１５０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で１０分間、室温で撹拌した。硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．４９６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）触媒を撹拌した溶液に加え、その後、５０％ＮａＯＨ溶液（６０ｍｌ、１１３７ｍｍｏｌ）を加えた。二相系を１０分間しっかり撹拌した。１−ブロモ−２−クロロエタン（９．１７ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍｌ）に溶解し、撹拌反応混合物に滴下した。１２時間後、出発原料が消費され、水（１００ｍｌ）を添加した。相を分離し、水層をトルエン（５０ｍｌ）で抽出した。合わせたトルエン相を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）およびろ過後、トルエンを真空下で除去した。表題の粗化合物（１５．３９ｇ、４２ｍｍｏｌ、９５％）を、１５％のＯ−アルキル化副生成物の混じった粘性の茶色の油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.80(2H, d, J=9.2Hz, ArH), 7.26-7.16(5H, m, ArH), 6.77(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 4.37(2H, t, J=4.8Hz, CH2CH2OPiv), 4.15(2H, t, J=5.0Hz, ArOCH2CH2), 1.60(2H, AB-系, J=4.4Hz, CH2CH2), 1.32(2H, AB-系, J=4.4Hz, CH2CH2), 1.17(9H, s, 3×Me). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm): 198.6, 178.9, 162.1, 141.7, 132.3, 130.2, 129.1, 127.9, 126.8, 114.2, 67.0, 62.8, 39.2, 35.0, 27.5, 16.1.
［実施例４］（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチルピバル酸エステルの製造
粗２−（４−（１−フェニルシクロプロパンカルボニル）フェノキシ）エチルピバル酸エステル（１５．３ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で撹拌しながらテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍｌ）に溶解した。塩化フェニルマグネシウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液（３５．５ｍｌ、７１ｍｍｏｌ）を、溶液に室温で滴下した。添加後、反応を６０℃まで温め、この温度で２時間保持した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３００ｍｌ）の添加によりクエンチした。５％ＨＣｌ溶液でｐＨを４に調整し、ＴＨＦ相を分離した。水相をジクロロメタン（２×７５ｍｌ）で抽出し、ＴＨＦ相と合わせ、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）およびろ過後、溶媒を蒸発させ、粗シクロプロピルカルビノール中間体（２１ｇ）を開環工程に直接送った。粗シクロプロピルカルビノール中間体を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍｌ）に溶解し、３０％ＨＣｌ溶液（１２０ｍｌ）で処理した。６０分後、脱水および開環が完了し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３５０）ｍｌに注いだ。相を分離し、ＤＣＭ相を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）およびろ過後、溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰メタノールに溶解し、４０℃まで冷却し、結晶化させた。室温で攪拌（１２時間）後、沈殿した表題の化合物をろ過し、冷ＭｅＯＨで洗浄した。表題の化合物を、白色固体として得た（５．４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、二工程を通じて２８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.39-7.13(6H, m, ArH), 6.79(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 6.56(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 4.31(2H, t, J=4.4Hz, CH2CH2OPiv), 4.04(2H, t, J=4.8Hz, ArOCH2CH2), 3.41(2H, t, J=7.6Hz, ClCH2CH2), 2.92(2H, t, J=7.6Hz, ClCH2CH2), 1.17(9H, s, 3×Me). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm): 178.5, 156.8, 142.8, 141.6, 140.9, 135.3, 135.2, 131.7, 129.5, 129.4, 128.4, 128.2, 127.0, 126.6, 113.6, 65.7, 62.7, 42.8, 38.7, 38.6, 27.1.
［実施例５］（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシ］エタノール（オスペミフェン）の、ピバロイル基の塩基による加水分解による製造
（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチルピバル酸エステル（１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、その後ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）を添加した。水酸化ナトリウム（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応を室温で１２時間攪拌した。反応完了後、混合物を水（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間に分配した。有機相を水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をｉ−ＰｒＯＨから結晶化し、オスペミフェン（０．２９ｇ、３５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.37(2H, t, J=8Hz, ArH), 7.29(3H, t, J=7.2Hz, ArH), 7.20(2H, t, J=7.6Hz, ArH), 7.16-7.13(3H, m, ArH), 6.80(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 6.57(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 3.94(2H, t, J=4.4Hz, ArOCH2CH2OH), 3.87(2H, m, ArOCH2CH2OH), 3.42(2H, t, J=7.2Hz, ClCH2CH2), 2.92(2H, t, J=7.2Hz, ClCH2CH2), 1.95(1H, t, J=6.4Hz, OH). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm):157.2, 143.2, 142.1, 141.3, 2 x 135.7, 132.2, 130.0, 129.8, 128.8, 128.7, 127.4, 127.0, 113.9, 69.3, 61.8, 43.3, 39.0.
［実施例６］（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシ］エタノール（オスペミフェン）の、ピバロイル基の還元的切断による製造
（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチルピバル酸エステル（３．５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌した。水素化リチウムアルミニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（７．５６ｍｌ、７．５６ｍｍｏｌ）を反応に滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＨＰＬＣが完了を示した後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（７５ｍｌ）の添加によりクエンチした。さらにトルエン（３０ｍｌ）を加え、相を分離した。有機相を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残渣を９０％ＭｅＯＨから結晶化し、オスペミフェン（１．７５ｇ、６１％）を白色固体として得た。

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0006174156
     の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（III）
    Figure 0006174156
     （式中、Ｒはグリニャール試薬または他の有機金属試薬に耐える保護基である）
    の化合物をフェニルマグネシウムハロゲン化物と反応させ、式（IV）
    Figure 0006174156
     （式中、Ｒは上述のとおりである）
    の化合物を生成すること、および
    （ｂ）式（IV）の化合物を塩酸で処理し、式（Ｖ）
    Figure 0006174156
     （式中、Ｒは上述のとおりである）
    の化合物を生成すること、および
    （ｃ）式（Ｖ）（式中、Ｒは上述のとおりである）の化合物のエステル結合を切断し、式（Ｉ）の化合物を得ること
    を含む方法。
  2. フェニルマグネシウムハロゲン化物が塩化フェニルマグネシウムである請求項１記載の方法。
  3. 式（Ｖ）の化合物が結晶化により単離される請求項１または２記載の方法。
  4. 式（Ｖ）の化合物が低級アルコールから結晶化される請求項３記載の方法。
  5. 式（Ｖ）の化合物がメタノールまたはエタノールからなる溶媒から結晶化される請求項４記載の方法。
  6. 工程（ｃ）における式（Ｖ）の化合物のエステル結合の切断が、塩基触媒加水分解または還元的切断を用いて行われる請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 還元的切断が、水素化リチウムアルミニウムの存在下で行われる請求項６記載の方法。
  8. 生成された式（Ｉ）の化合物が結晶化により単離される請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 式（Ｉ）の化合物が、Ｃ1-5アルコールから、またはＣ1-5アルコールおよび水の混合物から結晶化される請求項８記載の方法。
  10. Ｒがｔ−ブチル、アダマンチルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. Ｒがｔ−ブチルである請求項１０記載の方法。
  12. 式（III）の化合物が、式（II）
    Figure 0006174156
     の化合物を、式Ｘ1−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ2の化合物と反応させることにより製造され、式中、Ｘ1およびＸ2は脱離基であり、Ｒはグリニャール試薬または他の有機金属試薬に耐える保護基である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. Ｘ1がハロゲンであり、かつＸ2がハロゲンである請求項１２記載の方法。
  14. Ｘ1がＢｒであり、かつＸ2がＣｌである請求項１３記載の方法。
  15. Ｒがｔ−ブチル、アダマンチルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. Ｒがｔ−ブチルである請求項１５記載の方法。
  17. 反応が、相間移動触媒の存在下で行われる請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 相間移動触媒が硫酸水素テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨＳ）である請求項１７記載の方法。
  19. 式（II）の化合物が、式（VI）
    Figure 0006174156
     （式中、Ｒはグリニャール試薬または他の有機金属試薬に耐える保護基である）
    の化合物を、２−フェニル酢酸と反応させることにより製造される請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. Ｒがｔ−ブチル、アダマンチルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである請求項１９記載の方法。
  21. Ｒがｔ−ブチルである請求項２０記載の方法。
  22. 式（Ｉ）
    Figure 0006174156
     の化合物の製造方法であって、
    式（IV）
    Figure 0006174156
     （式中、Ｒはグリニャール試薬または他の有機金属試薬に耐える保護基である）
    の化合物を塩酸で処理して式（Ｖ）
    Figure 0006174156
     （式中、Ｒは上述のとおりである）
    の化合物を生成し、式（Ｖ）（式中、Ｒは上述のとおりである）の化合物のエステル結合を切断して、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法。
  23. Ｒがｔ−ブチル、アダマンチルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである請求項２２記載の方法。
  24. Ｒがｔ−ブチルである請求項２３記載の方法。
  25. 式（III）
    Figure 0006174156
     （式中、Ｒはｔ−ブチル、アダマンチルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである）
    の化合物。
  26. Ｒがｔ−ブチルである請求項２５記載の化合物。
  27. 式（IV）
    Figure 0006174156
     （式中、Ｒはｔ−ブチル、アダマンチルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである）
    の化合物。
  28. Ｒがｔ−ブチルである請求項２７記載の化合物。
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