KR20120059148A - 피타바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법 - Google Patents

피타바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피타바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체를 고수율 및 고순도로 온화하고 간단하게 제조하는 방법 및 이를 이용하여 고순도의 피타바스타틴을 경제적으로 상업적 규모로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

피타바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법 {PROCESS FOR PREPARING A CHIRAL INTERMEDIATE FOR THE PREPARTION OF PITAVASTATIN}
본 발명은 피타바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 피타바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체를 고수율 및 고순도로 온화하고 간단하게 제조하는 방법 및 이를 이용하여 고순도의 피타바스타틴을 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
HMG-CoA 환원제(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase)의 활성을 저해하는 작용기전을 통해 콜레스테롤 저해 효과를 나타내는 의약품은 통상적으로 "스타틴(statin)"으로 불리는데, 이 중 가장 먼저 개발된 제1세대 화합물로는 발효산물인 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin) 등이 있고, 합성의약인 제2세대 화합물로는 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 등이 있다. 주요 제품의 화학 구조는 다음과 같다.
Figure pat00001
Figure pat00002
Figure pat00003

이 중 특히 피타바스타틴은 “스타틴”계 의약 중 가장 최근에 개발된 약으로, 최근 3년간 성장률이 매우 높고 제품 성능이 우수해 "수퍼스타틴"으로 불리는 유망한 화합물이며, 다년간 인류에게 안전하게 사용되어 온 의약품이다.
상업적으로 피타바스타틴을 생산하는 산쿄사의 방법은 미국특허 제5,011,930호(니산케미칼사 출원)에 개시되어 있는데, 이는 다음 반응식 1에서 볼 수 있는 바와 같이 중간체 (A)로부터 다단계 반응을 통해 피타바스타틴을 제조한다.
[반응식 1]
Figure pat00004

상기 방법에 따르면, 알데히드 화합물 (A)로부터 화합물 (B)를 합성한 후, 알킬아세토아세테이트 화합물과의 부가반응에 의해 화합물 (C)를 합성한다. 그런 다음, 환원반응을 거쳐 디올 화합물 (D)를 만든 후, 복잡한 다단계 공정을 거쳐 단일한 키랄 화합물인 피타바스타틴을 제조할 수 있다.
그러나, 상기 방법은 다음과 같은 심각한 문제점을 가지고 있다.
첫째, 네가지 형태의 이성체가 가능한 디올 화합물 (D)로부터 최종 단일한 키랄 화합물인 피타바스타틴을 얻는 것은 이론적 수율이 25%로 매우 저조하고 실제 정제과정에서 손실이 막대하므로 매우 경제성이 떨어지고 상업적 방법으로는 매우 부적합하다.
둘째, 일반적인 "스타틴" 제품은 순도가 98 ~ 99% 이상이어야 하고, 특히 광학활성 순도가 최소 98.0% 이상으로 부분입체 이성체가 1.0% 수준이며, 최근에는 부분입체 이성체가 0.3% 이하로 조절되어야 하는데, 기존 방법으로는 달성하기 매우 어려운 문제가 있고 결국 최종제품에 다량의 불순물이 남게 되는 문제점이 있다.
본 발명자들은 HMG-CoA 환원저해제의 일종인 피타바스타틴을 상업적으로 대량생산하는데 있어서 야기되는 기술적 문제를 극복하고자 예의 연구 검토한 결과, 하기 화학식 (I)의 키랄 중간체의 신규한 제조방법을 이용하여 고순도의 피타바스타틴을 경제적이며 효과적으로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 키랄 중간체를 고수율 및 고순도로 온화하고 간단하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 고순도의 피타바스타틴을 상업적 규모로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 피타바스타틴의 제조 중간체인 하기 화학식 (I)의 디올 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 하기 화학식 (I)의 디올 화합물의 제조방법은
(i) 하기 화학식 (A)의 화합물과 하기 화학식 (II)의 화합물을 부가반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계;
Figure pat00005
(ii) 하기 화학식 (III)의 화합물을 탈보호화반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계; 및
Figure pat00006
(iii) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 입체선택적 환원반응시키는 단계를 포함한다.
Figure pat00007
이하, 본 발명의 상기 화학식 (I)의 디올 화합물의 제조방법을 단계별로 보다 상세히 설명하고자 한다.
단계 (i): 화학식 (III)의 화합물의 제조
하기 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (A)의 화합물과 하기 화학식 (II)의 화합물을 부가반응시켜 수득한다.
Figure pat00008
상기 부가반응은 용매하에서 염기 조건으로 수행하는 것이 바람직하다.
상기 염기로는 알칼리금속의 탄산염, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드 또는 알킬화합물, 또는 알칼리토금속의 탄산염, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드 또는 알킬화합물 등을 사용할 수 있으며, 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급알코올, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디메톡시에탄 등의 에테르용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포아미드, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있다.
사용되는 염기는 화학식 (II)의 화합물에 대해 1.0 ~ 5.0 당량, 화학식 (A)의 알데히드 화합물은 1.0 ~ 2.0 당량이 바람직하다.
반응온도는 바람직하게는 100℃ 이하, 보다 바람직하게는 10 ~ 60℃인데, 10℃ 미만이면 반응속도가 느려지고 60℃를 초과하면 부반응이 발생하는 단점이 있다.
단계 (ii): 화학식 (IV)의 화합물의 제조
하기 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물을 탈보호화반응시켜 수득한다.
Figure pat00009
상기 탈보호화반응은 테트라알킬암모늄플루오라이드, 하이드로플루오라이드 등의 불소계 화합물, 개미산, 아세트산, 트리플루오르아세트산 등의 유기산, 염산, 히드로브로마이드, 황산, 알킬술폰산, 톨루엔술폰산 등을 사용하여 수행할 수 있으며, 반응용매로는 개미산, 아세트산 등의 유기산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 할로겐용매, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르 등의 에테르용매, 탄소수 1 ~ 5의 알코올용매 등을 사용할 수 있다.
사용되는 탈보호화제는 화학식 (III)의 화합물에 대해 0.001 ~ 100 당량이 바람직하다.
반응온도는 바람직하게는 60℃ 이하, 보다 바람직하게는 0 ~ 45℃인데, 0℃ 미만이면 반응속도가 느려지고 45℃를 초과하면 부반응이 발생하는 단점이 있다.
단계 (iii): 화학식 (I)의 화합물의 제조
하기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식(IV)의 화합물을 입체선택적 환원반응시켜 수득한다.
Figure pat00010
상기 입체선택적 환원반응은 씬(syn) 1,3-디올을 제조하기 위해 환원제와 착화합물의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 환원제로는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 보로히드리드, 시아노보로히드리드, 알콕시보로히드리드, 알루미늄히드리드, 알킬알루미늄히드리드, 알콕시알루미늄히드리드 등을 사용할 수 있으며, 착화합물(chelating agent)로는 트리알킬보란, 알콕시디알킬보란, 디알콕시알킬보란, 트리알콕시보란 등을 사용할 수 있다. 이 때 사용되는 환원제와 착화합물은 화학식 (IV)의 화합물에 대해 1.0 ~ 10.0 당량이 바람직하다.
반응용매로는 물, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디메톡시에탄 등의 에테르용매, 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물은 재결정 등에 의해 용이하게 정제될 수 있다. 상기 재결정은 물, 탄소수 1 ~ 6의 알코올용매, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족용매, 탄소수 5 ~ 8의 탄화수소용매, 또는 이들의 혼합용매를 사용하여 수행할 수 있다.
따라서 종래의 제조방법이 정제없이 바로 피타바스타틴을 제조함으로써 최종 제품의 순도, 특히 광학활성 순도를 향상시키기 어려운 반면, 본 발명에 따른 제조방법은 중간체의 정제가 가능함으로써 고순도 제품의 제조가 가능한다.
다른 한편으로, 본 발명은 피타바스타틴의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 피타바스타틴의 제조방법은
(i) 하기 화학식 (A)의 화합물과 하기 화학식 (II)의 화합물을 부가반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계;
Figure pat00011
(ii) 하기 화학식 (III)의 화합물을 탈보호화반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계;
Figure pat00012
(iii) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 입체선택적 환원반응시켜 하기 화학식 (I)의 디올 화합물을 수득하고 재결정에 의해 정제하는 단계; 및
Figure pat00013
(iv) 정제된 하기 화학식 (I)의 디올 화합물을 가수분해반응시키는 단계를 포함한다.
Figure pat00014

본 발명의 피타바스타틴의 제조방법에서 단계 (i) 내지 (iii)은 상기 화학식 (I)의 디올 화합물의 제조방법에서 설명한 바 있으므로 생략하고, 단계 (iv)에 대해서만 보다 상세히 설명하고자 한다.
단계 (iv): 피타바스타틴의 제조
피타바스타틴은 하기 화학식(I)의 디올 화합물을 가수분해반응시켜 수득한다.
Figure pat00015
상기 가수분해반응은 용매하에서 염기 조건으로 수행하는 것이 바람직하다.
상기 염기로는 알칼리금속, 알칼리금속의 탄산염, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 아미드, 치환된 아미드 또는 알킬화합물, 알칼리토금속, 알칼리토금속의 탄산염, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 아미드, 치환된 아미드 또는 알킬화합물, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 화합물 (I)을 기준으로 1.0 ~ 5.0 당량 사용하는 것이 바람직하다.
상기 가수분해반응의 반응용매로는 물, 탄소수 1 ~ 4의 알코올용매, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등의 에테르용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합용매 등을 사용할 수 있다.
반응온도는 바람직하게는 100℃ 이하, 보다 바람직하게는 0 ~ 40℃인데, 0℃ 미만이면 반응속도가 느려지고, 40℃를 초과하면 부반응이 발생하는 단점이 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, HMG-CoA 환원저해제인 피타바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체인 화학식 (I)의 화합물을 위험한 반응 단계없이 3단계로 간단하게, 그리고 고수율 및 높은 광학 순도로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 키랄 중간체를 경유하면 이성질체 등 불순물 문제가 없는 고순도의 피타바스타틴을 경제적으로 상업적인 규모로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1:
교반장치와 온도계가 장착된 5000 ml의 둥근 플라스크에 41.5 g의 탄산칼륨과 500 ml의 이소프로판올을 상온의 질소분위기하에서 투입하였다. 그런 다음, tert-부틸 (3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-6-디메톡시포스피닐-5-옥소헥사노에이트(II) 42.4 g을 상온의 질소분위기하에서 투입한 후, 반응물 온도를 상온으로 유지하면서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 26.9 g의 2-씨클로프로필-4-(4-플루오르페닐)퀴놀린-3-카르복스알데히드(A)를 상온의 질소분위기하에서 투입하고 반응물을 상온에서 교반하였다. 반응진행경과는 TLC(thin layer chromatography; eluent: 노르말헥산/에틸아세테이트, 7/1)로 확인하였다. 반응이 끝나면 용매를 감압증류로 제거한 후, 반응물에 500 g의 10% 염산수용액과 800 ml의 에틸아세테이트를 투입하였다. 반응물을 15분간 교반한 후 물층과 유기층을 분리하고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물을 증류시켜 회수하고, 생성물인 tert-부틸 7-[4-(4-플루오르페닐)-2-씨클로프로필-퀴놀린-3-일]-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소-6-헵테노에이트(III)를 수득하였다. Rf = 0.4(노르말헥산/에틸아세테이트, 7/1)
수득한 화합물을 정제없이 교반장치와 온도계가 장착된 5000 ml의 둥근 플라스크에 투입하고, 200 ml의 테트라히드로퓨란과 120 ml의 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 테트라히드로퓨란 용액을 질소분위기하에서 투입한 후 상온에서 교반하였다. 반응진행경과는 TLC(eluent: 노르말헥산/에틸아세테이트, 1/1)로 확인하였다. 반응이 끝나면 반응물에 1000 g의 10% 탄산나트륨용액과 1000 ml의 에틸아세테이트를 투입하였다. 반응물을 15분간 교반한 후 물층과 유기층을 분리하고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물을 증류시켜 회수하고, 생성물인 tert-부틸 7-[4-(4-플루오르페닐)-2-씨클로프로필-퀴놀린-3-일]-3-히드록시-5-옥소-6-헵테노에이트(IV)를 수득하였다(수율: 76.6%).
수득한 화합물 49.7 g을 교반장치와 온도계가 장착된 5000 ml의 둥근 플라스크에 투입하고, 200 ml의 테트라히드로퓨란과 50 ml의 메탄올을 질소분위기하에서 투입한 후 상온에서 교반하였다. 반응온도를 -78℃로 낮추고 133 ml의 1.0 M 트리에틸보란의 테트라히드로퓨란 용액을 1시간 동안 천천히 투입하였다. 그런 다음, 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반시키고 4.2 g의 소디움보로히드리드를 투입하였다. 반응진행경과는 TLC(eluent: 디클로로메탄/에틸아세테이트, 2/1)로 확인하였다. 반응이 끝나면 반응물에 140 ml의 아세트산을 투입한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1000 g의 10% 탄산나트륨용액에 투입한 후 1000 ml의 에틸아세테이트로 반응물을 추출하였다. 물층과 유기층을 분리하고 유기층에서 용매 및 저비점 유기물을 증류시켜 회수하였다. 얻어진 농축물에 메탄올을 투입한 후 상온에서 15분 동안 교반한 후 농축하는 과정을 5회 반복하여 tert-부틸 7-[4-(4-플루오르페닐)-2-씨클로프로필-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트(I)를 수득하였다(수율: 87.5%).
Rf = 0.3(디클로로메탄/에틸아세테이트, 3/1)
실시예 2:
실시예 1에서 수득한 tert-부틸 7-[4-(4-플루오르페닐)-2-씨클로프로필-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트(I) (20 g, 부분입체 이성체 0.5%)를 톨루엔과 헵탄 3:1 비율의 혼합용매 80 ml에 가열하면서 용해시켰다. 생성된 용액을 천천히 상온까지 교반하면서 냉각한 후 감압하에서 여과하고, 소량의 같은 용액으로 세정한 후 회수하였다. 회수된 결정성 분말을 감압하 40℃에서 6시간 동안 건조하여 정제된 tert-부틸 7-[4-(4-플루오르페닐)-2-씨클로프로필-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트(I) (17 g, 부분입체 이성체 0.17%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 200MHz) : 8.16 ~ 6.80(m, 8H); 6.75 ~ 6.40(m, 1H); 5.81~5.40(m, 1H); 4.20(q, 2H, J=7 Hz); 4.62 ~ 3.80(m, 2H); 3.70 ~ 3.40(m, 1H); 3.40 ~ 2.90(m, 1H); 2.60 ~ 2.10(m, 3H); 1.34(s, 9H); 1.31(t, 3H, J=7 Hz); 1.80 ~ 0.80(m, 6H).
실시예 3:
실시예 1에서 수득한 tert-부틸 7-[4-(4-플루오르페닐)-2-씨클로프로필-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트(I) (20 g, 부분입체 이성체 0.5%)를 메탄올과 물 5:1 비율의 혼합용매 60 ml에 가열하면서 용해시켰다. 생성된 용액을 천천히 0℃까지 교반하면서 냉각한 후 감압하에서 여과하고, 소량의 헥산으로 세정한 후 회수하였다. 회수된 결정성 분말을 감압하 40℃에서 6시간 동안 건조하여 정제된 tert-부틸 7-[4-(4-플루오르페닐)-2-씨클로프로필-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트(I) (15 g, 부분입체 이성체 0.11%)를 수득하였다.
실시예 4:
실시예 1에서 수득한 tert-부틸 7-[4-(4-플루오르페닐)-2-씨클로프로필-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트(I) (20 g, 부분입체 이성체 0.5%)를 95% 에탄올과 물 4:1 비율의 혼합용매 100 ml에 가열하면서 용해시켰다. 생성된 용액을 천천히 0℃까지 교반하면서 냉각한 후 감압하에서 여과하고, 소량의 헥산으로 세정한 후 회수하였다. 회수된 결정성 분말을 감압하 40℃에서 6시간 동안 건조하여 정제된 tert-부틸 7-[4-(4-플루오르페닐)-2-씨클로프로필-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트(I) (15 g, 부분입체 이성체 0.13%)를 얻었다.
실시예 5:
실시예 1에서 수득한 tert-부틸 7-[4-(4-플루오르페닐)-2-씨클로프로필-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트(I) (20 g, 부분입체 이성체 0.5%)를 아세토니트릴과 물 3:1 비율의 혼합용매 100 ml에 가열하면서 용해시켰다. 생성된 용액을 천천히 0℃까지 교반하면서 냉각한 후 감압하에서 여과하고, 소량의 헥산으로 세정한 후 회수하였다. 회수된 결정성 분말을 감압하 40℃에서 6시간 동안 건조하여 정제된 tert-부틸 7-[4-(4-플루오르페닐)-2-씨클로프로필-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트(I) (16 g, 부분입체 이성체 0.15%)를 얻었다.
실시예 6:
교반장치 및 온도계가 장착된 1,000 ml의 둥근 플라스크에 15.0 g의 tert-부틸 7-[4-(4-플루오르페닐)-2-씨클로프로필-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트(I)과 75 ml의 95% 에탄올과 35 ml의 물을 투입하였다. 그런 다음, 온도를 25℃로 유지하면서 2.5 g의 45% 수산화나트륨수용액을 2시간에 걸쳐 서서히 가하고 같은 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 0.5 N 염산수용액을 가하여 산성화시킨 후 150 ml의 톨루엔을 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리하고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물을 증류시켜 회수하고, 11.8 g의 7-[4-(4-플루오르페닐)-2-씨클로프로필-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노익산(피타바스타틴)을 수득하였다(수율: 89.1%, 순도: 98.8%, 광학활성 순도: 99.7%).
Rf = 0.3(노르말헥산/에틸아세테이트, 2/1)
1H NMR (CDCl3, 200MHz) : 8.16 ~ 6.80(m, 8H); 6.75 ~ 6.40(m, 1H); 5.81~5.40(m, 1H); 4.20(q, 2H, J=7 Hz); 4.62 ~ 3.80(m, 2H); 3.70 ~ 3.40(m, 1H); 3.40 ~ 2.90(m, 1H); 2.60 ~ 2.10(m, 3H); 1.30(t, 3H, J=7 Hz); 1.80 ~ 0.80(m, 6H).

Claims (11)

  1. (i) 하기 화학식 (A)의 화합물과 하기 화학식 (II)의 화합물을 부가반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure pat00016

    (ii) 하기 화학식 (III)의 화합물을 탈보호화반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계; 및
    Figure pat00017

    (iii) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 입체선택적 환원반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 (I)의 디올 화합물의 제조방법:
    Figure pat00018
  2. 제1항에 있어서, 단계 (i)에서 부가반응이 염기 조건으로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 염기가 알칼리금속의 탄산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 탈보호화반응이 테트라알킬암모늄플루오라이드를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (iii)에서 입체선택적 환원반응이 환원제와 착화합물의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 환원제가 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 보로히드리드이고, 착화합물이 트리알킬보란인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 디올 화합물을 재결정에 의해 정제하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 재결정이 물, 탄소수 1 ~ 6의 알코올용매, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 탄소수 5 ~ 8의 탄화수소용매, 또는 이들의 혼합용매를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. (i) 하기 화학식 (A)의 화합물과 하기 화학식 (II)의 화합물을 부가반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure pat00019

    (ii) 하기 화학식 (III)의 화합물을 탈보호화반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure pat00020

    (iii) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 입체선택적 환원반응시켜 하기 화학식 (I)의 디올 화합물을 수득하고 재결정에 의해 정제하는 단계; 및
    Figure pat00021

    (iv) 정제된 하기 화학식 (I)의 디올 화합물을 가수분해반응시키는 단계를 포함하는 피타바스타틴의 제조방법:
    Figure pat00022
  10. 제9항에 있어서, 단계 (iv)에서 가수분해반응이 염기 조건으로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 염기가 알칼리금속의 히드록시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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