KR100529703B1

KR100529703B1 - 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법

Info

Publication number: KR100529703B1
Application number: KR10-2002-0057672A
Authority: KR
Inventors: 임광민
Original assignee: 임광민
Priority date: 2002-09-23
Filing date: 2002-09-23
Publication date: 2005-11-17
Also published as: KR20040026283A

Abstract

본 발명은 의약 중간체인 하기 화학식 (I)의 키랄 화합물의 새로운 제조방법, 및 그를 이용한 HMG-CoA 환원저해제인 아토바스타틴의 제조방법에 관한 것이다:

본 발명의 키랄 화합물의 제조방법에 따르면, HMG-CoA 환원 저해제인 아토바스타틴의 제조에 사용될 수 있는 키랄 중간체를 위험한 반응 단계없이 5 단계로 간단하게, 그리고 고수율 및 99.0% 이상의 높은 광학 순도로 제조할 수 있다.

Description

키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의 제조방법 {CHIRAL INTERMEDIATE, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND PROCESS FOR THE PRODUCTION OF ATORVASTATIN}

본 발명은 키랄 중간체의 새로운 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 키랄 중간체의 새로운 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의 제조방법에 관한 것이다.

HMG-CoA 환원제(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase)의 활성을 저해하는 작용기전을 통해 콜레스테롤 저해 효과를 나타내는 의약품은 통상적으로 "스타틴(statin)"으로 불리는 데, 이 중 가장 먼저 개발된 제 1세대 화합물로는 발효산물인 심바스타틴(Simvastatin), 로바스타틴(Lovastatin), 프라바스타틴(Pravastatin)등이 있고, 합성의약인 제 2세대 화합물로는 아토바스타틴(Atorvastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 로서바스타틴(Rosuvastatin), 피타바스타틴(Pitavastatin) 등이 있다.

주요 제품의 화학 구조는 다음과 같다.

이 중 특히 아토바스타틴은 "스타틴"계 의약 중 최근 3년간 가장 성장률이 높아 2000 년기준 50억불의 시장을 형성해 전체 의약 중 매출액기준 3위이고 성장률도 연평균 30%를 상회하는 등 매우 유망한 화합물이다.

아토바스타틴 화합물은 광학활성을 가지므로, 이 화합물을 만드는 종래의 주요한 방법은 키랄 중간체를 이용하는 방법이다.

상업적으로 아토바스타틴이 생산되는 워너램버트사의 방법(WO 98/04543)에는 아토바스타틴의 제조방법이 개시되어 있는데, 이는 다음 반응도식에서 볼 수 있는 바와 같이 키랄중간체(II)를 1,4-디온 화합물(D)와 반응시켜 제조한다.

상기 방법에 따르면, 먼저 몇 단계를 거쳐 1,4-디온 화합물(D)를 만든 후, 화합물(II)와의 축합반응을 거쳐 작용기가 보호화된 아토바스타틴(E)를 만든다. 작용기는 산성 조건에서 쉽게 탈보호화되어 아토바스타틴을 제조할 수 있다.

또한 화합물(II)는 하기식과 같이 화합물(I)로부터 간단한 수소화반응을 통해 만들어진다.

따라서 화합물(I)의 키랄중간체가 아토바스타틴을 제조하는 데 필요한 핵심물질이며 기존의 화합물(I)을 제조하는 방법이 다양하게 연구되었다.

(참고문헌: Brower, P.L. Tetrahedron Lett., 1992, 33, 2279, 미국특허 제 5594153호, 미국특허 제 5457227호).

이중 잘 알려진 워너램버트사의 방법(WO 98/04543)은 중간체(I)을 다음과 같은 방법으로 제조한다.

그러나, 상기 방법은 다음과 같은 문제점을 가지고 있다.

첫째, 3-S-히드록시부티로락톤(F)는 탄수화물이나 L-말릭산에서 유도되나 2-히드록시 이성체가 제조과정에서 발생할 수 있어 불순물로 작용함으로써 제품의 질을 떨어뜨린다.

둘째, 화합물(F)에서 화합물(G)를 제조시 강산을 사용해야 하고 이 과정에서 히드록시기가 절단된 불순물이 발생하여 불순물로 작용함으로써 제거해야 하고, 남아있는 불순물은 역시 제품의 질을 떨어뜨린다.

셋째, 화합물(H)를 제조시 시안화합물을 사용해야 하므로 작업상 위험하고 독성 폐수가 다량 발생하는 문제가 있다.

넷째, 상기 화학식 (H)의 에스테르에 t-부틸아세테이트를 도입하여 화합물(J)를 제조하기 위해 강염기인 리튬디이소프로필아미드(Lithium diisopropylamide)를 총 4.0 ~ 5.0 당량의 과량으로 사용해야 하고 반응을 - 78 ℃에서 수행해야 하는 등 작업성과 안전성이 떨어진다.

여섯째, 전체적으로 제조 단계가 복잡하고 수율이 낮아 경제성이 떨어지는 등 개선점을 가지고 있다.

본 발명의 목적은 상기한 복잡하고 위험한 과정없이 HMG-CoA 환원저해제의 일종인 아토바스타틴의 제조에 사용될 수 있는 키랄 중간체를 고수율로, 온화하고 간단하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 키랄 중간체를 이용하여 아토바스타틴을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 의약 중간체인 하기 화학식 (I)의 키랄 화합물의 제조방법, 및 그를 이용한 아토바스타틴의 제조방법에 관한 것이다:

본 발명의 상기 화학식 (I)의 키랄 화합물의 제조방법은 다음의 단계를 포함한다:

(i) 하기 화학식(III)의 화합물로부터 미생물을 이용한 선택적 가수분해에 의해 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하는 단계:

(ii) 화학식(IV)의 화합물을 산촉매하에서 이소부틸렌과 부가반응시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하는 단계:

(iii) 화학식(V)의 화합물과 하기 화학식(VI)의 아세토니트릴을 염기하에 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하는 단계:

(iv) 화학식(VII)의 화합물을 환원시켜 하기 화학식(VIII)의 화합물을 수득하는 단계:

(v) 화학식(VIII)의 화합물의 씨스-1,3-디올을 보호화하여 하기 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계:

상기식에서, R₁은 탄소수 1 내지 8개의 알킬, 치환된 탄소수 1 내지 8개의 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이다.

이하, 본 발명의 상기 화학식 (I)의 키랄 화합물의 제조방법을 단계별로 보다 상세히 설명하고자 한다.

제 1단계: 화학식(IV)의 화합물의 제조

하기 화학식(IV)의 화합물은 하기 화학식(III)의 화합물로부터 미생물을 이용한 선택적 가수분해에 의해 얻는다:

이때, 미생물로는 리파아제, 프로테아제, 에스테라제 등의 에스테르 가수분해 효소등을 사용할 수 있으며, 10% 이상의 높은 농도로 반응을 수행하는 것이 바람직하다.

화합물(IV)는 메조(meso) 화합물인 화합물(III)에서 출발함으로써 100%에 가까운 정량적인 수율 및 99% 정도의 높은 광학 순도(optical purity)로 제조된다. 따라서, 종래의 화학적 분리(chemical resolution)에 의한 50 ~ 80% 정도의 수율과 95 ~ 98%정도의 광학 순도와 비교하여, 효과적으로 키랄 화합물(III)을 제조할 수 있다.

제 2단계: 화학식(V)의 화합물의 제조

하기 화학식(V)의 화합물은 하기 화학식(IV)의 화합물을 산촉매하에서 이소부틸렌과 부가반응시켜 얻는다:

산촉매로는 염산, 황산, 질산, 초산, 트리플루오르아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오르메탄술폰산, 인산, PPA(Poly phosphoric acid), 티타늄 등의 금속을 함침시킨 실리카, 제올라이트 등이 사용될 수 있으며, 화합물(III)을 기준으로 0.0005 ~ 0.5 당량 사용되는 것이 바람직하다.

상기 부가반응의 반응용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 용매, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디알킬에테르, t-부틸알킬에테르, 디알콕시알칸 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 할로겐 용매 등이 사용될 수 있다.

반응온도는 바람직하게는 30 ℃ 이하, 보다 바람직하게는 - 30 ~ 10 ℃인데, - 30 ℃ 미만이면 반응속도가 느려지고, 10 ℃를 초과하면 이소부틸렌이 기화되어 과량을 사용해야 하는 단점이 있다.

제 3단계: 화학식(VII)의 화합물의 제조

하기 화학식(VII)의 화합물은 화학식(V)의 화합물과 하기 화학식(VI)의 아세토니트릴을 염기하에서 반응시켜 얻는다:

상기식에서,

R₁은 탄소수 1 내지 8개의 알킬, 치환된 탄소 수 1 내지 8개의 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이다.

이때, 염기로는 알칼리금속, 알칼리금속의 탄산, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 아미드, 치환된 아미드, 알킬화합물 또는 알칼리토금속, 알칼리토금속의 탄산, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 아미드, 치환된 아미드, 알킬화합물, 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으며, 화합물(V)를 기준으로 2.0 ~ 10.0 당량 사용되는 것이 바람직하다.

용매로는 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디알킬에테르, t-부틸알킬에테르, 디알콕시알칸 등의 에테르 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폰아미드 등의 극성 용매, 암모니아, 알킬아민, 디알킬아민, 트리알킬아민 등의 아민용매, 아세토니트릴 등이 사용될 수 있다.

반응온도는 바람직하게는 100 ℃이하, 보다 바람직하게는 - 80 ~ 60 ℃인데, - 80 ℃ 미만이면 반응속도가 느려지고, 60 ℃를 초과하면 부반응이 일어나는 단점이 있다.

화합물(VI)은 화합물(V)를 기준으로 2.0 ~ 50.0 당량 사용되는 것이 바람직하다.

본 발명에서는 두가지 상이한 에스테르, 즉 탄소수 1 내지 8개의 저급 에스테르와 t-부틸에스테르 중 선택적으로 저급 에스테르 쪽으로만 친핵치환반응(Nucleophilic Substitution reaction)이 일어난다는 사실을 발견하여 상기의 제 3단계를 도입하였다.

제 4단계: 화학식(VIII)의 화합물의 제조

하기 화학식(VIII)의 화합물은 화학식(VII)의 화합물을 환원제하에서 환원 반응시켜 얻는다:

상기식에서,

환원반응은 보란, 알킬보란, 알란, 알킬알란, 알칼리금속의 보로히드리드, 알킬보로히드리드, 알콕시보로히드리드, 시아노보로히드리드, 알칼리토금속의 보로히드리드, 알킬보로히드리드, 알콕시보로히드리드, 시아노보로히드리드, 알칼리금속의 알루미늄히드리드, 알킬알루미늄히드리드, 시아노알루미늄히드리드, 알칼리토금속의 알루미늄히드리드, 알킬알루미늄히드리드, 시아노알루미늄히드리드, 수소 등을 환원제로 사용하여 수행하는데, syn-1,3-디올을 제조하기 위해 착화합물(chelating agent)로 트리알킬보란, 알콕시디알킬보란, 디알콕시알킬보란, 트리알콕시보란 등이 사용된다. 환원제는 화합물(VII)을 기준으로 1.0 ~ 10.0 당량, 착화합물은 화합물(VII)을 기준으로 0.05 ~ 10.0 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디알킬에테르, t-부틸알킬에테르, 디알콕시알칸 등의 에테르 용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 용매 혹은 이 들의 혼합물이 사용될 수 있다.

제 5단계: 화학식(VIII)의 화합물의 제조

목적 물질인 하기 화학식(I)의 화합물은 화학식(VIII)의 화합물의 씨스-1,3-디올을 산촉매하에서 보호화 반응시켜 얻는다:

상기식에서,

씨스-1,3-디올 보호화 시약으로는 아세톤, 디알콕시프로판, 트리알킬오르소포메이트, 에틸 1-프로페닐에테르, 메틸 1-프로페닐에테르 혹은 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 산 촉매로는 염산, 황산, 질산, 초산, 트리플루오르아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오르메탄술폰산 등이 사용될 수 있으며, 화합물(VIII)을 기준으로 0.000005 ~ 0.5 당량 사용되는 것이 바람직하다.

상기 반응의 반응용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 용매, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디알킬에테르, t-부틸알킬에테르, 디알콕시알칸 등의 에테르용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 할로겐 용매, 아세톤 등이 사용될 수 있다.

반응온도는 바람직하게는 100 ℃ 이하, 보다 바람직하게는 0 ~ 60 ℃인데, 0 ℃ 미만이면 반응속도가 느려지고, 60 ℃를 초과하면 부반응이 생기는 단점이 있다.

본 발명의 상기 화학식 (I)의 키랄 화합물은 중간체로서 다양한 키랄 의약, 특히 HMG-CoA 환원저해제의 제조에 사용될 수 있다. 예를 들어, 대표적인 HMG-CoA 환원저해제인 아토바스타틴은 하기 반응도식에서 볼 수 있는 바와 같이, 하기 화학식(D)의 1,4-디온 화합물과 화학식(II)의 키랄 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식(E)의 화합물을 수득한 후, 1,3-디올기와 t-부틸에스테르기를 탈 보호화하여 제조한다.

또한 화합물(II)는 하기식과 같이 화합물(I)로부터 간단한 수소화 반응을 통해 만들어 진다.

따라서 화합물(I)의 키랄중간체는 (II)를 거쳐 아토바스타틴을 제조하는 데 사용될 수 있다.

이하, 실시예에 의하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명할 것이다.

[실시예 1]

교반장치 및 온도계가 장착된 2,000ml의 둥근 플라스크에 400.0g의 디에틸3-히드록시 글루타릭산과 400ml의 물을 투입하였다. 그런 다음, 온도를 37 ℃로 유지하면서 20.0g의 칸디다 안타륵티카(Candida antarctica, fraction B) 유래 리파아제를 가하고 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 리파아제를 거름종이를 이용하여 걸러내고 반응물에 400ml의 에틸아세테이트를 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리시키고, 유기 층에서 용매 및 저 비점 유기물은 증류시켜 회수하고 에틸-(3S)-3-히드록시글루타릭산을 수득하였다(수율: 99.7%, 순도: 98.0%, 키랄 순도: 99.5%).

Rf = 0.2(노르말 헥산/에틸아세테이트, 1/1)

1H NMR (CDCl₃, 200MHz) : 4.40 ~ 4.35(m, 1H); 4.10(q, 2H, J=7Hz); 3.45(bs, 1H);2.50 ~ 2.41(d, 4H, J=6Hz); 1.26(t, 3H, J=7Hz).

[실시예 2]

교반장치 및 온도계가 장착된 2,000ml의 둥근 플라스크에 211.3g의 에틸-(3S)-3-히드록시글루타릭산과 400ml의 디클로로메탄을 투입하였다. 그런 다음, 온도를 - 10 ℃로 유지하면서 67.3g의 이소부틸렌 기체와 12.8ml의 황산을 가하고 교반하였다.

반응이 완료된 후, 400ml의 증류수를 천천히 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리시키고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물은 증류시켜 회수하고 잔류물로부터 감압증류에 의해 에틸 tert-부틸-(3R)-3-히드록시글루타릭산을 수득하였다(증류범위: 115 ~ 116 ℃/2.0mmHg, 수율: 74.5%, 순도: 98.0%, 키랄 순도: 99.2%).

Rf = 0.8(노르말 헥산/에틸아세테이트, 1/1)

1H NMR (CDCl₃, 200MHz) : 4.41 ~ 4.36(m, 1H); 4.16(q, 2H, J=7 Hz); 3.55(bs, 1H); 2.53 ~ 2.44(d, 4H, J=6 Hz); 1.46(s, 9H); 1.27(t, 3H, J=7 Hz).

[실시예 3]

교반장치 및 온도계가 장착된 1,000ml의 둥근 플라스크에 8.5g의 리튬아미드와 200ml의 테트라히드로퓨란을 질소 분위기하에서 투입하였다.

그런 다음, 온도를 -10 ℃로 유지하면서 17.5g의 아세토니트릴을 10분 동안 서서히 가하고 2시간 동안 교반한 다음, 24.7g의 에틸 tert-부틸-(3R)-3-히드록시글루타릭산을 가하고 교반하였다. 반응이 완료된 후, 200g의 10% 염산 수용액과 400ml의 에틸아세테이트를 가하고 15분간 교반한 다음, 물 층과 유기 층을 분리시키고, 유기 층에서 용매 및 저비점 유기물은 증류시켜 회수하고 잔류물로부터 실리카겔 컬럼크로마토그라피(용리액: 노르말 헥산/에틸아세테이트, 1/1)에 의해 tert-부틸 (3R)-3-히드록시-6-시아노-5-옥소헥사네이트를 수득하였다(수율: 87.1%, 순도: 98.5%, 키랄 순도: 99.1%).

Rf = 0.3(n-헥산/에틸아세테이트, 1/1)

1H NMR (CDCl₃, 200 MHz) : 4.45(m, 1H); 3.62(s, 2H); 2.77(d, 2H, J=8 Hz); 2.35(d, 2H, J=7 Hz); 1.48(s, 9H).

[실시예 4]

교반장치 및 온도계가 장착된 250ml의 둥근 플라스크에 9.36g의 tert-부틸 (3R)-3-히드록시-6-시아노-5-옥소헥사네이트, 70ml의 테트라히드로퓨란, 15ml의 메탄올을 상온, 질소 분위기하에서 투입한 다음, 9.97g의 디에틸메톡시보란을 - 78 ℃, 질소분위기하에서 가하고 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 3.77g의 소디움보로히드리드를 - 78 ℃, 질소 분위기하에서 가하고 교반하였다. 반응이 완료된 후, 6ml의 초산을 가하고 15분 동안 교반 후 농축하였다. 잔류물은 메탄올을 가하고 상온에서 15분동안 교반한 후 농축시키는 과정을 5회 반복하였다. 잔류물(tert-부틸 (3R,5S)-3,5-디히드록시-6-시아노헥사네이트)은 정제없이 씨스-1,3-디올의 보호화 반응에 사용하였다.

[실시예 5]

교반장치 및 온도계가 장착된 500ml의 둥근 플라스크에 8.56g의 tert-부틸(3R,5S)-3,5-디히드록시-6-시아노헥사네이트, 30ml의 아세톤, 42.6g의 2,2-디메톡시프로판을 상온, 질소 분위기하에서 투입한 다음, 0.19g의 메탄술폰산을 상온, 질소분위기하에서 가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 200g의 5%탄산수소나트륨 수용액과 200ml의 에틸아세테이트를 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리시키고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물은 증류시켜 회수하고 잔류물로부터 실리카겔 컬럼크로마토그라피(용리액: 노르말 헥산/에틸아세테이트, 4/1)에 의해 tert-부틸 (3R,5S)-3,5-디히드록시-6-시아노헥사네이트의 아세토니드를 수득하였다.(수율: 82.6%, 순도: 99.0%, 키랄 순도: 99.1%).

Rf = 0.2(n-헥산/에틸아세테이트, 4/1)

1H NMR (CDCl₃, 200MHz) : 4.32(m, 1H); 4.18(m, 1H); 2.55(d, 2H, J=6 Hz); 2.72 ~ 2.50(m, 1H); 2.40(dd, J= 15 Hz, J= 6 Hz, 1H); 1.79 (dt, J= 12 Hz, J=3 Hz, 1H); 1.50(s, 3H); 1.48(s, 9H); 1.41(s, 3H); 1.35(m, 1H).

본 발명의 키랄 화합물의 제조방법에 따르면, HMG-CoA 환원 저해제인 아토바스타틴의 제조에 사용될 수 있는 키랄 중간체를 위험한 반응 단계없이 5단계로 간단하게, 그리고 고수율 및 99.0% 이상의 높은 광학 순도로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 키랄 중간체를 경유하면 아토바스타틴을 경제적으로 그리고 고순도로 제조할 수 있으므로, 본 발명의 키랄 화합물을 이용한 아토바스타틴의 제조방법은 부산물의 제거 및 폐기 처리 문제가 없는 등 상업적 생산에 적합하다.

Claims

하기 화학식 (I)의 키랄 화합물의 제조방법으로서,

(i) 하기 화학식(III)의 화합물로부터 칸디다 안타륵티카(Candida antarctica, fraction B) 유래 리파아제을 이용한 선택적 가수분해에 의해 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하는 단계:

(ii) 화학식(IV)의 화합물을 산촉매하에서 이소부틸렌과 부가반응시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하는 단계:

(iii) 화학식(V)의 화합물을 염기 하에서 아세토니트릴과 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하는 단계:

(iv) 화학식(VII)의 화합물을 환원제하에서 환원시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하는 단계:

(v) 화학식(VIII)의 화합물의 씨스-1,3-디올을 보호화하여 하기 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:

상기식에서, R₁은 탄소수 1 내지 8개의 알킬 또는 탄소수 6 내지 10개의 아릴이다.
삭제
아토바스타틴의 제조방법으로서,

(i) 하기 화학식(III)의 화합물로부터 칸디다 안타륵티카(Candida antarctica, fraction B) 유래 리파아제을 이용한 선택적 가수분해에 의해 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하는 단계:

(ii) 화학식(IV)의 화합물을 산촉매하에서 이소부틸렌과 부가반응시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하는 단계:

(iii) 화학식(V)의 화합물을 염기 하에서 아세토니트릴과 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하는 단계:

(iv) 화학식(VII)의 화합물을 환원제하에서 환원시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하는 단계:

(v) 화학식(VIII)의 화합물의 씨스-1,3-디올을 보호화하여 하기 화학식(I)의 키랄 화합물을 수득하는 단계:

(vi) 하기 화학식(I)의 키랄 화합물을 수소화 반응시켜 하기 화학식(II)의 화합물을 수득하는 단계:

(vii) 화학식(II)의 화합물과 화학식(D)의 화합물을 축합반응시켜 하기 화학식(E)의 화합물을 수득하는 단계 및 이로부터 1,3-디올기와 t-부틸에스테르기를 탈 보호하여 아토바스타틴을 제조하는 단계를 포함하는 하기 아토바스타틴의 제조방법.

상기식에서, R₁은 탄소수 1 내지 8개의 알킬 또는 탄소수 6 내지 10개의 아릴이다.