KR101249868B1

KR101249868B1 - 아토르바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법

Info

Publication number: KR101249868B1
Application number: KR1020100120801A
Authority: KR
Inventors: 임광민
Original assignee: (주)씨엘에스랩
Priority date: 2010-11-30
Filing date: 2010-11-30
Publication date: 2013-04-03
Also published as: KR20120059160A

Abstract

본 발명은 아토르바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체를 고수율 및 고순도로 온화하고 간단하게 제조하는 방법 및 이를 이용하여 고순도의 아토르바스타틴을 경제적으로 상업적 규모로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

아토르바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법 {PROCESS FOR PREPARING A CHIRAL INTERMEDIATE FOR THE PREPARTION OF ATORVASTATIN}

본 발명은 아토르바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 아토르바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체를 고수율 및 고순도로 온화하고 간단하게 제조하는 방법 및 이를 이용하여 고순도의 아토르바스타틴을 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

HMG-CoA 환원제(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase)의 활성을 저해하는 작용기전을 통해 콜레스테롤 저해 효과를 나타내는 의약품은 통상적으로 "스타틴(statin)"으로 불리는데, 이 중 가장 먼저 개발된 제1세대 화합물로는 발효산물인 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin) 등이 있고, 합성의약인 제2세대 화합물로는 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 등이 있다. 주요 제품의 화학 구조는 다음과 같다.

이 중 특히 아토르바스타틴은 “스타틴”계 의약 중 최근 3년간 가장 성장률이 높아 2010년 기준 160억불의 시장을 형성해 전체 의약 중 매출액 기준 1위이고 성장률도 연평균 5%를 상회하는 등 가장 시장규모가 크고 유망한 화합물이며, 다년간 인류에게 안전하게 사용되어 온 의약품이다.

상업적으로 아토르바스타틴을 생산하는 화이자사의 방법은 국제공개 WO 98/04543호(워너 램버트사 출원)에 개시되어 있는데, 이는 다음 반응식 1에서 볼 수 있는 바와 같이 키랄 중간체 (B)를 1,4-디케톤 화합물 (A)와 반응시켜 제조한다.

[반응식 1]

상기 방법에 따르면, 1,4-디케톤 화합물 (A)와 아민 화합물 (B)의 축합반응을 거쳐 작용기가 보호화된 아토르바스타틴 (C)를 합성한다. 그런 다음, 작용기를 산성 또는 염기성 조건에서 탈보호화하여 아토르바스타틴을 제조할 수 있다. 따라서 상기 방법은 디케톤 화합물과 아민 화합물의 축합반응을 통해 피롤(pyrrole) 화합물을 제조하는 단계가 핵심단계(key-step)임을 알 수 있다.

그러나, 상기 방법은 다음과 같은 문제점을 가지고 있다.

첫째, 디온 화합물과 아민 화합물의 축합반응을 통해 피롤 화합물을 제조할 경우 반응수율이 46 ~ 60% 정도로 저조하다.

둘째, 탈보호화 과정에서 정제가 어려워 결국 최종제품의 질을 떨어뜨린다. 통상적으로 상기 방법을 사용시 제품 순도는 98.0% 수준, 광확활성 순도는 97.5 ~ 98.0% 수준으로, 부분입체 이성체가 1.0% 수준으로 최종제품에 남게 되는 문제점이 있다.

본 발명자들은 HMG-CoA 환원저해제의 일종인 아토르바스타틴을 상업적으로 대량생산하는데 있어서 야기되는 기술적 문제를 극복하고자 예의 연구 검토한 결과, 하기 화학식 (I)의 키랄 중간체의 신규한 제조방법을 이용하여 고순도의 아토르바스타틴을 경제적이며 효과적으로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 키랄 중간체를 고수율 및 고순도로 온화하고 간단하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 고순도의 아토르바스타틴을 상업적 규모로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 아토르바스타틴의 제조 중간체인 하기 화학식 (I)의 피롤 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 하기 화학식 (I)의 피롤 화합물의 제조방법은

(i) 하기 화학식 (II)의 화합물과 하기 화학식(III)의 화합물을 부가반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계;

(ii) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 염기 조건하에서 가수분해반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 단계; 및

(iii) 하기 화학식 (V)의 화합물을 아닐린과 축합반응시키는 단계를 포함한다.

상기 식에서,

R은 탄소수 1 내지 3개의 알킬기이고,

X는 Cl, Br, I, 메탄술포닐(OSO₂Me), 벤젠술포닐(OSO₂Ph) 또는 톨루엔술포닐(OSO₂PhMe)이다.

이하, 본 발명의 상기 화학식 (I)의 피롤 화합물의 제조방법을 단계별로 보다 상세히 설명하고자 한다.

단계 (i): 화학식 (IV)의 화합물의 제조

하기 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물과 하기 화학식(III)의 화합물을 부가반응시켜 수득한다.

상기 식에서,

R은 탄소수 1 내지 3개의 알킬기이고,

상기 부가반응은 용매하에서 염기 조건으로 수행하는 것이 바람직하다.

상기 염기로는 알칼리금속, 알칼리금속의 탄산염, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 아미드, 치환된 아미드 또는 알킬화합물, 알칼리토금속, 알칼리토금속의 탄산염, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 아미드, 치환된 아미드 또는 알킬화합물, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 화합물 (II)를 기준으로 1.0 ~ 10.0 당량 사용하는 것이 바람직하다.

상기 부가반응의 반응용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족용매, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디알킬에테르, t-부틸메틸에테르, 디알콕시에탄 등의 에테르용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 할로겐용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등을 사용할 수 있다.

반응온도는 바람직하게는 200℃ 이하, 보다 바람직하게는 25 ~ 60℃인데, 25℃ 미만이면 반응속도가 느려지고, 60℃를 초과하면 부반응이 발생하는 단점이 있다.

단계 (ii): 화학식 (V)의 화합물의 제조

하기 화학식 (V)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물을 염기 조건하에서 가수분해반응시켜 수득한다.

상기 식에서,

R은 탄소수 1 내지 3개의 알킬기이다.

상기 염기로는 알칼리금속, 알칼리금속의 탄산염, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 아미드, 치환된 아미드 또는 알킬화합물, 알칼리토금속, 알칼리토금속의 탄산염, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 아미드, 치환된 아미드 또는 알킬화합물, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 화합물 (IV)를 기준으로 1.0 ~ 5.0 당량 사용하는 것이 바람직하다.

상기 가수분해반응의 반응용매로는 물, 탄소수 1 ~ 4의 알코올용매, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등의 에테르용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 또는 이들의 혼합용매 등을 사용할 수 있다.

반응온도는 바람직하게는 100℃ 이하, 보다 바람직하게는 0 ~ 40℃인데, 0℃ 미만이면 반응속도가 느려지고, 40℃를 초과하면 부반응이 발생하는 단점이 있다.

상기 화합식 (V)의 화합물은 종래의 제조방법에는 개시된 바 없는 전혀 다른 새로운 중간체로 결정성이 매우 우수한 결정형 분말이므로 간단한 재결정법을 통해 고순도 물질을 얻을 수 있으며, 이를 통해 최종 아토르바스타틴의 순도를 현저히 증가시킬 수 있다.

상기 화합물의 재결정은 물, 탄소수 1 ~ 6의 알코올용매, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족용매, 탄소수 5 ~ 8의 탄화수소용매, 또는 이들의 혼합용매를 사용하여 수행할 수 있다.

단계 (iii): 화학식 (I)의 화합물의 제조

하기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물을 아닐린과 축합반응시켜 수득한다.

이때, 축합제로는 SOCl₂, SO₂Cl₂, POCl₃, PCl₃, PCl₅, PBr₃, DCC(디시클로헥실카보디이미드), 알킬클로로포메이트 등을 사용할 수 있으며, 화합물 (V)를 기준으로 1.0 ~ 3.0 당량 사용하는 것이 바람직하다.

반응용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족용매, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디알킬에테르, t-부틸메틸에테르, 디알콕시에탄 등의 에테르용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 할로겐용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등을 사용할 수 있다.

반응온도는 바람직하게는 100℃ 이하, 보다 바람직하게는 - 10 ~ 60℃인데, - 10℃ 미만이면 반응속도가 느려지고, 60℃를 초과하면 부반응이 발생하는 단점이 있다.

상기 화학식 (I)의 화합물은 결정성이 우수한 결정형 분말로 얻어지므로, 간단한 재결정법을 통해 고순도 중간체를 수득할 수 있으며, 따라서 원료의약품인 아토르바스타틴의 순도를 현저히 증가시킬 수 있다.

따라서 종래의 제조방법이 정제없이 바로 아토르바스타틴을 제조함으로써 최종 제품의 순도, 특히 광학활성 순도를 향상시키기 어려운 반면, 본 발명에 따른 제조방법은 2단계로 중간체의 정제가 가능함으로써 고순도 제품의 제조가 가능하다.

다른 한편으로, 본 발명은 아토르바스타틴의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 아토르바스타틴의 제조방법은

(ii) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 염기 조건하에서 가수분해반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고 재결정에 의해 정제하는 단계;

(iii) 정제된 하기 화학식 (V)의 화합물을 아닐린과 축합반응시켜 하기 화학식 (I)의 피롤 화합물을 수득하고 재결정에 의해 정제하는 단계; 및

(iv) 정제된 하기 화학식 (I)의 피롤 화합물을 가수분해반응시키는 단계를 포함한다.

상기 식에서,

R은 탄소수 1 내지 3개의 알킬기이고,

본 발명의 아토르바스타틴의 제조방법에서 단계 (i) 내지 (iii)은 상기 화학식 (I)의 피롤 화합물의 제조방법에서 설명한 바 있으므로 생략하고, 단계 (iv)에 대해서만 보다 상세히 설명하고자 한다.

단계 (iv): 아토르바스타틴의 제조

아토르바스타틴은 하기 화학식(I)의 피롤 화합물을 가수분해반응시켜 수득한다.

상기 가수분해반응은 용매하에서 염기 조건으로 수행하는 것이 바람직하다.

상기 염기로는 알칼리금속, 알칼리금속의 탄산염, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 아미드, 치환된 아미드 또는 알킬화합물, 알칼리토금속, 알칼리토금속의 탄산염, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 아미드, 치환된 아미드 또는 알킬화합물, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 화합물 (I)을 기준으로 1.0 ~ 5.0 당량 사용하는 것이 바람직하다.

상기 가수분해반응의 반응용매로는 물, 탄소수 1 ~ 4의 알코올용매, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등의 에테르용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합용매 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법에 따르면, HMG-CoA 환원 저해제인 아토르바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체인 화학식 (I)의 화합물을 위험한 반응 단계없이 3단계로 간단하게, 그리고 고수율 및 높은 광학 순도로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 키랄 중간체를 경유하면 이성질체 등 불순물 문제가 없는 고순도의 아토르바스타틴을 경제적으로 상업적인 규모로 제조할 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.

실시예 1: 화학식 (IV)의 화합물의 제조

교반장치 및 온도계가 장착된 2,000 ml의 둥근 플라스크에 50.0 g의 5-(4-플루오르페닐)-2-이소프로필-4-페닐-1-피롤-3-카르복실산 메틸에스테르(II)와 200 ml의 디메틸포름아미드를 투입하였다. 그런 다음, 54.9 g의 tert-부틸-2-{(4R,6S)-6-(2-브로모에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(III)와 61.5 g의 탄산칼륨을 투입하고, 반응물 온도를 60℃로 유지하면서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 600 ml의 물과 600 ml의 에틸아세테이트를 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리하고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물을 증류시켜 회수하고, 74.0 g의 1-(2-((4R,6R)-6-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)에틸)-5-(4-플루오르페닐)-2-이소프로필-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 메틸에스테르(IV)를 수득하였다(수율: 84.1%, 순도: 95.0%).

Rf = 0.6(노르말헥산/에틸아세테이트, 4/1)

¹H NMR (CDCl₃, 200MHz) : 8.16 ~ 8.10(m, 2H); 7.50 ~ 7.40(m, 5H); 7.321(t, 2H); 4.32(m, 1H); 4.00(t, 2H); 3.70(s, 3H); 3.67(m, 1H); 3.39(m, 1H); 2.56(m, 2H); 1.91(m, 2H); 1.69(m, 2H); 1.36(s, 9H); 1.30(d, 6H); 1.25(s, 6H).

실시예 2: 화학식 (V)의 화합물의 제조

교반장치 및 온도계가 장착된 2,000 ml의 둥근 플라스크에 74.0 g의 1-(2-((4R,6R)-6-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)에틸)-5-(4-플루오르페닐)-2-이소프로필-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 메틸에스테르(IV)과 148 ml의 메탄올을 투입하였다. 그런 다음, 온도를 10℃로 유지하면서 10% 수산화나트륨 수용액을 가하고 상온으로 승온후 교반하였다. 반응이 완료된 후, 200 ml의 증류수와 400 ml의 에틸아세테이트를 가하고 10% 염산수용액을 천천히 적가하여 반응물의 pH를 1.0으로 조정하였다. 반응물을 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리시키고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물을 증류시켜 회수하고, 62.9 g의 1-(2-((4R,6R)-6-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)에틸)-5-(4-플루오르페닐)-2-이소프로필-4-페닐-1H-피롤-3-키르복실산(V)을 수득하였다(수율: 87.0%, 순도: 96.0%, 광학활성 순도: 98.0%).

얻어진 담황색의 분말을 톨루엔하에서 재결정을 하여 순도 99.0% 이상, 광학활성 순도 99.0% 이상의 순수한 백색 결정성 분말을 얻었다(수율: 78.1%, 순도: 99.2%, 광학활성 순도: 99.2%).

Rf = 0.4 ~ 0.3(노르말헥산/에틸아세테이트, 2/1)

¹H NMR (CDCl₃, 200MHz) : 8.16 ~ 8.10(m, 2H); 7.50 ~ 7.40(m, 5H); 7.321(t, 2H); 4.32(m, 1H); 4.00(t, 2H); 3.65(m, 1H); 3.40(m, 1H); 2.54(m, 2H); 1.91(m, 2H); 1.69(m, 2H); 1.34(s, 9H); 1.31(d, 6H); 1.24(s, 6H).

실시예 3: 화학식 (I)의 화합물의 제조

교반장치 및 온도계가 장착된 2,000 ml의 둥근 플라스크에 62.9 g의 1-(2-((4R,6R)-6-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)에틸)-5-(4-플루오르페닐)-2-이소프로필-4-페닐-1H-피롤-3-키르복실산(V)과 189 ml의 디메틸아세트아미드를 투입하였다. 그런 다음, 온도를 0℃로 유지하면서 15.5 g의 티오닐클로라이드를 2시간에 걸쳐 서서히 가하고 같은 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 11.1 g의 아닐린을 33 ml의 디메틸아세트아미드에 녹여 천천히 가하고 교반하였다. 반응이 완료된 후, 400 ml의 물을 투입하여 300분간 교반한 후 400 ml의 에틸아세테이트를 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리하고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물을 증류시켜 회수하고, 59.4 g의 tert-부틸 7-(2-(4-플루오르페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-(페닐카바모일)-1H-피롤-1-일)-3,5-디히드록시헵타노에이트(I)를 수득하였다(수율: 89.1%, 순도: 97.0%, 광학활성 순도: 99.2%).

얻어진 담황색의 분말을 톨루엔과 헵탄하에서 재결정을 하여 순도 99.0% 이상, 광학활성 순도 99.5% 이상의 순수한 백색 결정성 분말을 얻었다(수율: 75.7%, 순도: 99.2%, 광학활성순도: 99.8%).

Rf = 0.4(노르말헥산/에틸아세테이트, 2/1)

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) : 10.3(s, 1H); 8.16 ~ 8.10(m, 2H); 7.60 ~ 7.20(m, 12H); 4.00(t, 2H); 3.65(m, 1H); 3.40 ~ 3.30(m, 2H); 2.54 ~ 2.40(m, 2H); 1.91(m, 2H); 1.69(m, 2H); 1.34(s, 9H); 1.28(s, 6H).

실시예 4: 아토르바스타틴의 제조

교반장치 및 온도계가 장착된 3,000 ml의 둥근 플라스크에 59.4 g의 tert-부틸 7-(2-(4-플루오르페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-(페닐카바모일)-1H-피롤-1-일)-3,5-디히드록시헵타노에이트(I)과 300 ml의 95% 에탄올과 150 ml의 물을 투입하였다. 그런 다음, 온도를 25℃로 유지하면서 10.3 g의 45% 수산화나트륨수용액을 3시간에 걸쳐 서서히 가하고 같은 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 0.5 N 염산수용액을 가하여 산성화시킨 후 800 ml의 톨루엔을 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리하고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물을 증류시켜 회수하고, 47.6 g의 7-(2-(4-플루오르페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-(페닐카바모일)-1H-피롤-1-일)-3,5-디히드록시헵타노익산(아토르바스타틴)을 수득하였다(수율: 88.2%, 순도: 98.5%, 광학활성 순도: 99.8%).

Rf = 0.3(노르말헥산/에틸아세테이트, 2/1)

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) : 10.4(s, 1H); 8.16 ~ 8.10(m, 2H); 7.60 ~ 7.20(m, 12H); 4.00(t, 2H); 3.65(m, 1H); 3.40 ~ 3.30(m, 2H); 2.54 ~ 2.40(m, 2H); 1.91(m, 2H); 1.70(m, 2H); 1.26(s, 6H).

Claims

(i) 하기 화학식 (II)의 화합물과 하기 화학식(III)의 화합물을 부가반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계;

(ii) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 염기 조건하에서 가수분해반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 단계; 및

(iii) 하기 화학식 (V)의 화합물을 아닐린과 축합반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 (I)의 피롤 화합물의 제조방법:

상기 식에서,
R은 탄소수 1 내지 3개의 알킬기이고,
X는 Cl, Br, I, 메탄술포닐(OSO₂Me), 벤젠술포닐(OSO₂Ph) 또는 톨루엔술포닐(OSO₂PhMe)이다.
제1항에 있어서, 단계 (i)에서 부가반응이 염기 조건으로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서, 염기가 알칼리금속의 탄산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 염기가 알칼리금속의 히드록시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 수득한 화학식 (V)의 화합물을 재결정에 의해 정제하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 (iii)에서 축합반응의 축합제로 티오닐클로라이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 피롤 화합물을 재결정에 의해 정제하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제5항 또는 제7항에 있어서, 재결정이 물, 탄소수 1 ~ 6의 알코올용매, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 탄소수 5 ~ 8의 탄화수소용매, 또는 이들의 혼합용매를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
(i) 하기 화학식 (II)의 화합물과 하기 화학식 (III)의 화합물을 부가반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계;

(ii) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 염기 조건하에서 가수분해반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고 재결정에 의해 정제하는 단계;

(iii) 정제된 하기 화학식(V)의 화합물을 아닐린과 축합반응시켜 하기 화학식 (I)의 피롤 화합물을 수득하고 재결정에 의해 정제하는 단계; 및

(iv) 정제된 하기 화학식 (I)의 피롤 화합물을 가수분해반응시키는 단계를 포함하는 아토르바스타틴의 제조방법:

상기 식에서,
R은 탄소수 1 내지 3개의 알킬기이고,
X는 Cl, Br, I, 메탄술포닐(OSO₂Me), 벤젠술포닐(OSO₂Ph) 또는 톨루엔술포닐(OSO₂PhMe)이다.
제9항에 있어서, 단계 (iv)에서 가수분해반응이 염기 조건으로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제10항에 있어서, 염기가 알칼리금속의 히드록시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.