KR20030018202A

KR20030018202A - 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법

Info

Publication number: KR20030018202A
Application number: KR1020010051796A
Authority: KR
Inventors: 이광혁; 김진완; 윤명식; 최광도; 이상호; 조홍석
Original assignee: 씨제이 주식회사
Priority date: 2001-08-27
Filing date: 2001-08-27
Publication date: 2003-03-06
Also published as: ATE393151T1; US20030050482A1; DE60226203T2; DE60226203D1; US6649775B2; KR100407758B1; JP2003096071A; CN1406938A; WO2003018570A1; EP1288212A1; CN1193022C; EP1288212B1

Abstract

본 발명은 메빈산 또는 그의 동족체를 탈수화제의 존재하에 산 촉매 없이 질소 스위프(nitrogen sweep)에 의해 락톤화한후 고온에서 결정화하여, 로바스타틴 또는 심바스타틴을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 방법에 따르면, 고순도의 로바스타틴 또는 심바스타틴을 고수율로 얻을 수 있고, 특히 부산물로 형성되는 이량체의 양을 획기적으로 줄일 수 있을뿐 아니라, 간편하고 경제적이다.

Description

스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법{Process of lactonization in the preparation of statins}

본 발명은 메빈산(mevinic acid) 또는 그의 동족체를 락톤화(lactonization)하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 메빈산 또는 그의 동족체를 탈수화제의 존재하에 산 촉매 없이 질소 스위프(nitrogen sweep)에 의해 락톤화한후 고온에서 결정화하여, 고순도의 로바스타틴 및 심바스타틴을 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)은 동맥경화증과 같은 허혈성 심장질환에 대한 주요 위험 인자중의 하나로 알려져 있다. 담즙산 격리제가 이러한 질환을 치료하기 위해 사용되어 왔다. 이들은 적절하게 효과적인 듯 하지만, 많은 양, 즉 한 번에 수 g씩 사용하여야 하므로 그다지 만족스럽지 못하다.

현재 시판되는 로바스타틴(lovastatin) 및 그의 동족체인 심바스타틴(simvastatin)은 HMG-CoA 환원효소를 억제하여 콜레스테롤 생합성을 제한함으로써 작용하는 고활성 항-고콜레스테롤혈증제중의 하나이다. 스타틴(statins)이라 불려지는 이들 화합물은 하기 화학식 2로 나타내어지는 개환 상태의 디하이드록시산 형태와 하기 화학식 1로 나타내어지는 락톤 형태로 존재하는 것으로 알려져 있다:

상기 식에서, Z는 수소, 암모늄 또는 금속 양이온이고,

R은 하기 화학식 3의 라디칼이며, 여기서 R₁은 H 또는 CH₃이다:

스타틴의 디하이드록시 형태가 생리활성적인 것으로 알려져 있으나, 환자에게는 일반적으로 락톤 형태로 투여된다. 따라서, 락톤화를 위해 고생산성의 효율적인 방법을 사용하는 것이 상당히 중요하다. 락톤화는 평형 공정이며, 락톤화 생성물을 고수율로 얻기 위해서는, 하기 반응식 1에서 평형을 락톤쪽으로 이동시키기 위한 특정 수단을 사용하여야 한다:

디하이드록시산(또는 암모늄염) ⇔ 락톤 + H₂O(+ NH₃)

미국특허 제4,820,850호에서는 공비증류 또는 질소 스위프에 의해 반응 혼합물로부터 반응 부산물(물 및 암모니아)을 제거함으로써 락톤화를 거의 완결시킬 수 있다. 그러나, 이 방법은 몇 가지 단점을 갖는다. 즉, 전형적으로, 하이드록시산 기질은 산 촉매로서 작용하므로, 기질이 소모됨에 따라 반응속도가 감소하여 더 긴 반응시간을 필요로 하며, 부산물 형성을 증가시킨다. 이러한 반응 조건하에서, 생성물인 3-하이드록시락톤이 연장된 반응시간동안 유리산과 접촉함으로써 3-하이드록시락톤의 3-하이드록시기와 유리산 사이의 에스테르화 반응으로부터 생성된 하기 화학식 1a로 나타내어지는 이량체의 양이 증가된다:

상기 식에서, R 및 R₁은 상기 정의된 바와 같다.

이러한 이량체가 존재하는 경우, 락톤 생성물의 전체 수율과 순도가 저하된다. 따라서, 이량체 형성을 최소화하기 위해, 락톤화 반응에서 반응물을 고도로 희석시켜 사용하였지만, 이것은 반응 효율에 있어서 대단히 불리하다.

또한, 대한민국 특허공고 제97-11286호에는 하이드록시산과 락톤 사이에 충분한 용해도 차이를 나타내는 수혼화성 유기용매, 특히 아세트산 매질과 강산 촉매 중에서 메빈산 또는 그의 동족체의 유리 하이드록시산, 또는 암모늄 또는 금속염 유도체와 반응시켜 유리 하이드록시산-락톤 평형이 확정된후, 반응매질로부터 락톤을 완전히 결정화시키기에 충분한 양의 물을 가하여 락톤을 형성시키는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 방법에서는 1.2∼1.5 몰의 메탄술폰산, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등의 강산을 사용하므로, 이를 중화하기 위해서 다량의 강염기를 사용하여야 한다. 이는 환경적인 측면에서 매우 해로울 뿐만 아니라, 대규모의 산업적 이용에는 적용하기 어렵다. 또한, 락톤화를 완결시키기 위하여 물을 추가로 가해야 하는데, 결정이 생성된 상태에서 또다시 결정이 생성되면서 균일하지않은 결정이 생성된다. 그 뿐만 아니라, 여과 상태가 매우 불량하여 효율적인 공정이 되지 못하며, 반응 및 워크업(work-up) 공정이 9∼12 시간으로 매우 길어 생산효율을 저하되는 문제점이 있다.

상기 방법의 개선된 방법으로, 미국특허 제5,917,058호에는 스타틴 또는 그의 동족체의 디하이드록시, 특히 암모늄염 형태를 아세트산 매질중에서 별도의 산 촉매 없이, 또한 별도의 물 또는 암모니아의 제거공정 없이 35∼40 ℃에서 반응시킨후, 물, 헥산 또는 사이클로헥산 등의 난용성 용매를 가하여 락톤을 형성하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이 방법 또한 용매로서 아세트산을 반응물질에 비해 3∼7 배의 많은 양으로 사용하기 때문에 염기로 중화해야 하며, 생성된 중성염(암모늄 아세테이트)이 최종 락톤 화합물에 잔류할 수 있는 여지를 제공한다. 따라서, 재결정화가 필요하게 되어 공정이 번거롭고 경제적이지 못하며, 락톤 화합물과 중성염의 혼재로 여과 상태가 불량하여 효율적인 공정이 되지 못하는 단점이 있다. 또한, 아세트산만을 용매로 사용하므로, 가온하의 산성 조건에서 락톤환의 3-하이드록시기에서 탈수반응이 진행되어 형성된 새로운 불순물이 관찰될 수 있다. 이 불순물은 재결정에 의해 효율적으로 제거되지 못하여 락톤 화합물의 순도와 수율을 저하시킨다.

이상 살펴본 바와 같이, 메빈산 또는 그의 동족체로부터의 락톤 화합물의 제조는 평형 공정이므로, 반응 혼합물로부터 반응 부산물(물 및 암모니아)을 제거하여 반응을 완결시킴으로써 고수율의 락톤 화합물을 얻고, 이 과정에서 생성되는 이량체의 양을 감소시켜 고순도의 락톤 화합물을 제조하는 방법이 필요하다.

이에, 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 해결하고자 지속적인 연구를 수행한 결과, 상기 제반 문제점들을 해결할 수 있는 스타틴 제조에 있어서 새로운 락톤화 방법을 개발해내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 목적은 이량체의 함량을 획기적으로 감소시킬 수 있을뿐 아니라, 간편하고도 경제적인 락톤 화합물의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명은 화학식 2의 화합물을 탈수화제의 존재하에 산 촉매 없이 질소 스위프에 의해 락톤화하고, 락톤 생성물을 결정화하는 단계를 포함하여, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 식에서, Z는 수소, 암모늄 또는 금속 양이온이고,

R은 화학식 3의 라디칼이며, 여기서 R₁은 H 또는 CH₃이다:

[화학식 3]

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 있어서, 탈수화제로는 예를 들어, 황산마그네슘, 황산나트륨, 염화칼슘, 분자체(molecular sieve) 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 황산마그네슘을 사용할 수 있다. 탈수화제는 평형 반응에서 생성된 물을 제거하는 역할을 하여 반응을 완결시킨다. 따라서, 반응시간을 단축하여 반응 부산물인 불순물의 감소와 락톤 화합물의 수율 증가에 탁월한 효과를 나타낸다.

본 발명에서는, 탈수화제의 사용으로 통상 5∼7 시간 걸리는 반응시간이 2∼4 시간, 바람직하게는 약 3 시간으로 단축되어, 생성물인 3-하이드록시락톤이 유리산과 접촉하여 3-하이드록시락톤의 3-하이드록시기와 유리산 사이의 에스테르화 반응으로부터 생성되는 이량체(화학식 1a)의 양이 선행기술보다 크게 감소한다. 사용되는 탈수화제의 양은 스타틴 또는 그의 동족체의 디하이드록시 특히, 암모늄염 형태 1 몰에 대하여 1∼2 당량, 바람직하게는 1.2∼1.5 당량이다.

락톤화 반응에 사용되는 용매는 중성 유기용매로서, 톨루엔, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로에탄, 클로로포름 등이 적합하며, 바람직하게는 톨루엔, 아세토니트릴, 아세톤 또는 디클로로에탄이다. 사용한 유기용매는 단일 용매로서 단순 증류하여 재사용할 수 있어 비용 절감에 크게 기여할 수 있다.

락톤화 반응은 질소 스위프하에 환류 온도에서 이루어지며, 반응시간이 4 시간을 초과하면 부산물 형성이 증가하므로 이 시간을 넘지 않도록 하는 것이 좋고, 바람직하게는 약 3 시간동안 반응을 진행한다.

결정화 용매는 물, 에탄올, 이소프로필알콜, n-헥산, 사이클로헥산, 톨루엔, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로에탄 또는 클로로포름, 또는 이들의 혼합용매이며, 바람직하게는 에탄올과 물의 혼합용매 또는 톨루엔과 사이클로헥산의 혼합용매이다. 결정화 용매의 양은 스타틴 또는 그의 동족체의 디하이드록시 특히, 암모늄염 형태의 1 중량부에 대하여 8∼10 용적부의 물 및 8∼10 용적부의 에탄올의 혼합용매, 또는 2∼3 용적부의 톨루엔 및 19∼21 용적부의 사이클로헥산의 혼합용매가 바람직하다. 본 발명에 있어서, 물/에탄올 및 톨루엔/사이클로헥산의 용매량이 상기 범위를 벗어나면 불순물의 제거가 용이하지 않을 뿐만 아니라, 고체의 결정성이 떨어져 바람직하지 않을 수 있다.

또한, 본 발명의 방법에서는 30∼40 ℃에서 물/에탄올 및 톨루엔/사이클로헥산 혼합용매를 사용하여 결정화시키는 것이 바람직한데, 상기 결정화 온도가 30 ℃ 미만이면 불순물의 제거가 어렵고, 40 ℃보다 높으면 고체의 결정성이 감소하여 안정성이 저하되어 바람직하지 않을 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하지만, 이에 의해 본 발명의 범위가 어떤 식으로든지 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S),6(R)-디메틸-1,2,6,7,8,8a(R)-헥사하이드로나프틸]-1(S)에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(심바스타틴)의 제조

암모늄 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-헥사하이드로-2(S),6(R)-디메틸-8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-1(S)-나프틸]-3(R),5(R)-디하이드록시헵타노에이트(2.42 g, 5.3 mmoles)를 톨루엔(49 ㎖)과 황산마그네슘(0.48 g, 4.0 mmoles)의 혼합물과 함께 질소 스위프하에 100∼110 ℃에서 3 시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고 활성탄 2.4 g을 가하였다. 30 분동안 교반한후 여과하고 톨루엔을 감압증류하여 잔류 용액의 부피가 5 ㎖이 되도록 하였다. 이 용액에 사이클로헥산 50 ㎖를 가하고 35 ℃로 가온하여 3 시간동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 톨루엔/사이클로헥산(1:10(v/v)) 약 20 ㎖로 세척하였다. 40 ℃에서 진공건조시켜 순도(HPLC)가 98.5 %인 표제 화합물 2.12 g(수율: 94.9%)을 수득하였다. 이량체의 양은 0.17 %였다.

[실시예 2]

암모늄 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-헥사하이드로-2(S),6(R)-디메틸-8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-1(S)-나프틸]-3(R),5(R)-디하이드록시헵타노에이트(2.42 g, 5.3 mmoles)를 톨루엔(49 ㎖)과 황산마그네슘(0.48 g, 4.0 mmoles)의 혼합물과 함께 질소 스위프하에 100∼110 ℃에서 3 시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고 활성탄 2.4 g을 가하였다. 30 분동안 교반한후 여과하고 톨루엔을 감압증류하였다. 잔류 용액에 에탄올 21.2 ㎖를 가하고 40 ℃로 가온하였다. 이 용액에 물 21.2 ㎖를 적가하고 30 분간 교반하였다. 결정이 생성되면 4 ℃로 냉각하고 2 시간동안 교반하였다. 결정을 여과하고 4 ℃ 물/에탄올(1:1(v/v)) 혼합용매 20 ㎖로 세척하였다. 40 ℃에서 진공건조시켜 순도(HPLC)가 98.5 %인 표제 화합물 1.97 g(수율: 88.2%)을 수득하였다. 이량체의 양은 0.13 %였다.

[실시예 3]

6(R)-[2-[8(S)-(2-메틸부티릴옥시)-2(S),6(R)-디메틸-1,2,6,7,8,8a(R)-헥사하이드로나프틸]-1(S)에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(로바스타틴)의 제조

암모늄 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-헥사하이드로-2(S),6(R)-디메틸-8(S)-(2-메틸부티릴옥시)-1(S)-나프틸]-3(R),5(R)-디하이드록시헵타노에이트를 출발물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 표제화합물을 제조하였다. 그 결과, 순도(HPLC)가 98.3%인 표제 화합물 2.05 g(수율: 92%)을 수득하였다. 이량체의 양은 0.16%였다.

[실시예 4]

암모늄 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-헥사하이드로-2(S),6(R)-디메틸-8(S)-(2-메틸부티릴옥시)-1(S)-나프틸]-3(R),5(R)-디하이드록시헵타노에이트를 출발물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 2의 방법으로 표제화합물을 제조하였다. 그 결과, 순도(HPLC)가 98.6%인 표제 화합물 1.95 g(수율: 87.5%)을 수득하였다. 이량체의 양은 0.13%였다.

본 발명의 방법에 따르면, 고순도의 로바스타틴 또는 심바스타틴을 고수율로 얻을 수 있고, 특히 부산물로 형성되는 이량체의 양을 획기적으로 줄일 수 있을뿐 아니라, 간단하고 경제적이다.

Claims

화학식 2의 화합물을 탈수화제의 존재하에 산 촉매 없이 질소 스위프(nitrogen sweep)에 의해 락톤화하고, 락톤 생성물을 결정화하는 단계를 포함하여, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 식에서, Z는 수소, 암모늄 또는 금속 양이온이고,

R은 화학식 3의 라디칼이며, 여기서 R₁은 H 또는 CH₃이다:

[화학식 3]
제1항에 있어서, 탈수화제가 황산마그네슘, 황산나트륨, 염화칼슘 및 분자체(molecular sieve)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 이상의 것인 방법.
제1항에 있어서, 탈수화제를 화학식 2의 화합물 1 몰에 대하여 1∼2 당량으로 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 결정화를 물, 에탄올, 이소프로필알콜, n-헥산, 사이클로헥산, 톨루엔, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로에탄 및 클로로포름으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 이상의 용매중에서 수행하는 방법.
제4항에 있어서, 용매가 화학식 2의 화합물 1 중량부에 대하여 8∼10 용적부의 물 및 8∼10 용적부의 에탄올의 혼합용매, 또는 2∼3 용적부의 톨루엔 및 19∼21 용적부의 사이클로헥산의 혼합용매인 방법.
제1항에 있어서, 결정화를 30∼40 ℃의 온도에서 수행하는 방법.