JP2008515769A - 共沸蒸留を用いた、アルドノラクトン、アルダロラクトン、およびアルダロジラクトンの合成 - Google Patents

Abstract

脱水環化および共沸蒸留によって、アルダル酸、アルドン酸、およびその相当する塩からラクトンおよびジラクトンの製造方法。その方法は、水が共沸蒸留によって除去されるために、水の存在下にて行われる。

Description

本発明は、アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトン（ａｌｄａｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、またはその塩からのラクトンまたはジラクトンの製造方法に関する。この方法は、Ｃ５〜Ｃ８アルドン酸、Ｃ５〜Ｃ８アルダル酸またはＣ５〜Ｃ８アルダロラクトン、またはその混合物を含んでなる反応混合物を溶媒混合物中で脱水環化することと、共沸蒸留により水を除去することとを含んでなる。

最終的に再生可能な炭水化物源から誘導されるラクトンおよびジラクトンは、合成中間体、キラル出発原料、酵素阻害剤、およびポリマー合成のためのモノマーとして有用である、高度に官能化されたモノマーである。

アルダル酸およびアルドン酸は、アルドース炭水化物の酸化誘導体である。アルドースのアルデヒドのみが酸化された場合に、アルドン酸が形成される。アルドースのアルデヒドと末端アルコールのどちらも酸化された場合には、アルダル酸が形成される。ラクトンおよびジラクトンは、脱水環化によって、一般に親アルドン酸またはアルダル酸を真空下で加熱することによって、これらの酸から製造することができる（非特許文献１）。最近の出版物および特許では、この技術が長年にわたり変化していないことが示されている（特許文献１）。真空下での加熱でさえ、所望のラクトンへの転換は不完全である場合が多く（非特許文献２）、再結晶化（非特許文献３）またはクロマトグラフィーによって所望のラクトンを精製する必要がある。さらに、真空下の加熱によって、熱分解が原因で不純物が生成することが多い。

ハシモト（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ）ら（非特許文献４）は、ジオキサンからグルカル酸を繰り返し凍結乾燥することによる、Ｄ−グルカロ−１，４：６，３−ジラクトンの合成を開示している。水の共沸除去を行うためにアルコールを使用したアルドノラクトンの合成が記載されているが（特許文献２）、この方法は、副生成物としてエステルが形成するという欠点を有する。公知の方法は、数グラムから数十グラムの材料の生成には許容可能であるが、数十ポンドから数千ポンドの材料を製造するには実際的ではない。無溶媒法によって必要とされる高真空、長い滞留時間、および高い基質表面積は、これらの方法を大規模で実施するのにすべて障害となる。

したがって、必要とされるのは、従来から報告されている方法よりも大規模で有効に行うことができ、かつ生成する分解副生成物の量が少ない方法である。

米国特許第６，０４９，００４号明細書 米国特許第１，８３０，６１８号明細書 ヒラサカ（Ｈｉｒａｓａｋａ），Ｙ．、ウメモト（Ｕｍｅｍｏｔｏ）、Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９６５、１３、３２５−３２９ コンチー（Ｃｏｎｃｈｉｅ），Ｊ．、ヘイ（Ｈａｙ），Ａ．Ｊ．、ストローン（Ｓｔｒａｃｈａｎ），Ｉ．、レヴィー（Ｌｅｖｖｙ）、Ｇ．Ａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９６７、１０２、９２９−９４１ イズベル（Ｉｓｂｅｌｌ），Ｈ．Ｓ．、フラッシュ（Ｆｒｕｓｈ）、Ｈ．Ｌ．Ｂｕｒ．Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｊ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９３３、１１、６４９−６６４ ハシモト（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ），Ｋ．ら、Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０、１１、３９３−３９６

本発明は、１つもしくはそれ以上の適切な溶媒を含んでなる溶媒混合物中で、Ｃ５〜Ｃ８アルドン酸、Ｃ５〜Ｃ８アルダル酸またはＣ５〜Ｃ８アルダロラクトン、またはその混合物を含んでなる反応混合物の脱水環化を含んでなる、ラクトンまたはジラクトンの製造方法であって、水が共沸蒸留によって除去される方法を提供する。

本発明の一態様は、
ａ）ｉ）溶媒混合物の全体積を基準にして、水約０〜約５０体積％、適切な溶媒約１００〜約５０体積％を含んでなる溶媒混合物、
ｉｉ）Ｃ５〜Ｃ８アルドン酸、Ｃ５〜Ｃ８アルダル酸、およびＣ５〜Ｃ８アルダロラクトンから選択される１つもしくはそれ以上の化合物を含んでなる出発原料、
を含んでなる反応混合物を提供することと、
ｂ）反応混合物を加熱して、出発原料中の化合物を脱水環化し、共沸蒸留によって水を除去することと
を含んでなる、ラクトンまたはジラクトンの製造方法である。

一部の実施態様において、適切な溶媒は、水と共沸混合物を形成する、沸点約８０〜約１５０℃を有するエーテル、ケトン、またはエステルを含んでなり、その共沸混合物は、水の沸点より低く、かつ適切な溶媒の沸点より低い沸点を有する。好ましくは、適切な溶媒は、沸点約１００〜約１２０℃を有する。好ましい実施態様において、溶媒は、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、３−ペンタノン、シクロペンタノン、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテルまたは酢酸プロピルである。また、好ましくは、ラクトンまたはジラクトンは、約２５℃を超える適切な溶媒に可溶性であり、２５℃以下で沈殿する。溶媒混合物はさらに、水またはアセトンを含んでなることができる。

一部の実施態様において、反応混合物は、アルダル酸と、１つもしくはそれ以上の相当するアルダロラクトンまたはアルダロジラクトンとの平衡混合物、またはアルドン酸と、相当するアルドノラクトンとの平衡混合物を含んでなる。一部の実施態様において、アルダル酸はグルカル酸である。一部の実施態様において、アルドン酸はグルコン酸である。

一部の実施態様において、アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンは、１つもしくはそれ以上の保護されたヒドロキシル基を含有する。ヒドロキシル基は、エーテル、アセタール、カルボン酸エステルまたはスルホン酸エステルとして保護することができる。

一部の実施態様において、Ｃ５〜Ｃ８アルドン酸、Ｃ５〜Ｃ８アルダル酸またはＣ５〜Ｃ８アルダロラクトンは、鏡像異性立体配置のＤ、Ｌ、ラセミまたは非ラセミ混合物である。反応混合物は、対称面を有し、したがってメソ形でのみ存在するアルダル酸も含んでなることができる。

一部の実施態様において、アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンは、酸性化によって相当する第Ｉ族塩、第ＩＩ族塩、またはアンモニウム塩、あるいはその混合物からその場で生成される。その塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、またはアンモニウム塩であることができ、酸は、硫酸、ＨＣｌ、リン酸、ＨＦ、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、または酸性陽イオン交換樹脂であることができる。場合により、アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンのその場での生成中に形成されるいかなる沈殿物も除去され得る。

本発明は、溶媒混合物中でＣ５〜Ｃ８アルドン酸、Ｃ５〜Ｃ８アルダル酸またはＣ５〜Ｃ８アルダロラクトン、またはその混合物を脱水環化することによる、ラクトンまたはジラクトンの製造方法であって、その溶媒混合物が１つもしくはそれ以上の適切な溶媒を含んでなり、水が共沸蒸留によって除去される方法を提供する。

反応混合物は、例えば、グルコン酸、マンノン酸、ガラクトン酸、イドン酸、アロン酸、アルトロン酸、グロン酸、タロン酸、リボン酸、キシロン酸、アラボン酸、リキソン酸、グルカル酸、マンナル酸、ガラクタル酸、イダル酸、アラル酸、アルトラル酸、リバル酸、キシラル酸またはアラビナル酸を含んでなることができる。

本明細書において使用される、アルダル酸は、その末端アルデヒドまたはアルコール基がカルボン酸に転換された、アルドース炭水化物の誘導体である。アルダル酸の一例は、グルコース、グルカル酸：ＨＯＯＣ−（ＣＨＯＨ）_４−ＣＯＯＨから誘導されるアルダル酸である。ラクトンまたはジラクトンを形成することができるアルダル酸は、以下に記述されるように本発明に適している。アルダル酸は、いずれかの鏡像異性形をとる。アルダル酸出発原料としては、限定されないが、グルカル酸（＝グラル酸）、マンナル酸、ガラクタル酸、イダル酸、アラル酸、アルトラル（＝タラル）酸、リバル酸、キシラル酸、およびアラビナル（＝リキサル（ｌｙｘａｒｉｃ））酸が挙げられる。炭素原子５〜８個のアルダル酸が好ましく、グルカル酸がさらに好ましく、Ｄ−グルカル酸が最も好ましい。

２つのシス縮合５員ラクトン（γ−ラクトン）を形成することができるＣ６アルダル酸はそのような役割を果たし、したがってジラクトン生成物を生成する。他のＣ６アルダル酸およびＣ５アルダル酸は、その最終的なラクトン化生成物としてモノラクトンを形成する。

Ｃ６およびＣ５アルダル酸が脱水ラクトン化される場合に形成される最終生成物は以下に示される。出発原料が光学活性である場合、ただ１つの鏡像異性生成物が示される。他の鏡像異性出発原料が鏡像異性生成物を形成し（例えば、Ｌ−マンナル酸はＬ−マンナロ−１，４：６，３−ラクトンを与えるであろう）、かつラセミ化合物を含んでなる立体異性体の混合物は、相当する立体異性生成物の混合物を形成するであろうことが理解される。アルダル酸の様々な塩は、その場で遊離酸に転換され、次いでラクトン化されることも理解されよう。

その分子は両方の末端にカルボキシル基を有することから、どちらかの末端から番号付けされる可能性がある（例えば、Ｄ−グルカル酸は、Ｌ−グラル酸と同じ絶対構造を有し、Ｄ−アルタロ−６，３−ラクトンは、Ｄ−タラロ−１，４−ラクトンと同じ絶対構造を有する）。

Ｄ−グルカル酸（ＣＡＳ登録番号８７−７３−０，＝Ｌ−グラル酸）は、Ｄ−グルカロ−１，４：６，３−ジラクトン（ＣＡＳ登録番号８２６−９１−５，＝Ｌ−グラロ−１，４：６，３−ジラクトン）を与える。Ｌ−グルカル酸（ＣＡＳ登録番号５６２７−２６−９，＝Ｄ−グラル酸）は、Ｌ−グルカロ−１，４：６，３−ジラクトン（＝Ｄ−グラロ−１，４：６，３−ジラクトン）を与える。

Ｄ−マンナル酸（ＣＡＳ登録番号２２０７６−５４−６０）は、Ｄ−マンナロ−１，４：６，３−ジラクトン（ＣＡＳ登録番号２９００−０１−８）を与える。Ｌ−マンナル酸は、Ｌ−マンナロ−１，４：６，３−ジラクトン（ＣＡＳ登録番号２１４０３８−５８−１，このＣＡＳ登録番号は誤って命名されたＬ−マンノン酸ジ−γ−ラクトンであるが）を与える。

Ｄ−イダル酸（ＣＡＳ登録番号３３０１２−６３−４）は、Ｄ−イダロ−１，４：６，３−ジラクトンを与える。Ｌ−イダル酸（ＣＡＳ登録番号８０８７６−５８−０）は、Ｌ−イダロ−１，４：６，３−ジラクトンを与える。

ガラクタル酸（ＣＡＳ登録番号５２６−９９−８，メソ、従って光学的に不活性）は、（ラセミ）ＤＬ−ガラクタロ−６，３−ジラクトン（＝ＤＬ−ガラクタロ−１，４−ジラクトン）を与える。

アラル酸（ＣＡＳ登録番号５２７−００−４，メソ、したがって光学的に不活性）は、（ラセミ）ＤＬ−アラロ−６，３−ジラクトン（＝ＤＬ−アラロ−１，４−ジラクトン）を与える。

Ｄ−アルトラル酸（ＣＡＳ登録番号１１７４６８−７８−７，＝Ｄ−タラル酸（ｔａｌａｒｉｃ ａｃｉｄ））は、Ｄ−アルタロ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号９１５４７−６８−１，＝Ｄ−タラロ−６，３−ラクトン，ＣＡＳ登録においてＤ−タロムチン酸１，４−ラクトンと誤って命名されているが）と、Ｄ−アルタロ−６，３−ラクトン（ＣＡＳ登録番号９１５４７−６７−０，＝Ｄ−タラロ−１，４−ラクトン，ＣＡＳ登録においてタロムチン酸６，３−ラクトンと誤って命名されているが）との混合物を与える。Ｌ−アルトラル酸（ＣＡＳ登録番号１１７４６８−７９−８，＝Ｌ−タラル酸）は、Ｌ−アルタロ−１，４−ラクトン（＝Ｌ−タラロ−６，３−ラクトン）とＬ−アルタロ−６，３−ラクトン（＝Ｌ−タラロ−１，４−ラクトン）との混合物を与える。

リバル酸（メソ，ＣＡＳ登録番号３３０１２−６２−３）は、（ラセミ）ＤＬ−リバロ−５，２−ラクトン（ＣＡＳ登録番号８５１１４−９２−７，ＤＬ−リバロ−１，４−ラクトン）を与える。

Ｄ−アラビナル酸（ＣＡＳ登録番号２０８６９−０４−９，＝Ｄ−リキサル酸）は、Ｄ−アラビナロ−１，４−ラクトン（＝Ｄ−リキサロ−５，２−ラクトン）とＤ−アラビナロ−５，２−ラクトン（＝Ｄ−リキサロ−１，４−ラクトン）との混合物を与える。Ｌ−アラビナル酸（ＣＡＳ登録番号６０８−５４−８，＝Ｄ−リキサル酸）は、Ｌ−アラビナロ−１，４−ラクトン（＝Ｌ−リキサロ−５，２−ラクトン）とＬ−アラビナロ−５，２−ラクトン（＝Ｌ−リキサロ−１，４−ラクトン）との混合物を与える。

キシラル酸（メソ、ＣＡＳ登録番号１０１５８−６４−２）は、（ラセミ）ＤＬ−キシラロ−５，２−ラクトン（＝ＤＬ−キシラロ−１，４−ラクトン）を与える。

本明細書で使用されるアルドン酸は、そのアルデヒド末端基がカルボン酸に転換されている、アルドース炭水化物の誘導体である。アルドン酸の一例は、グルコース、グルコン酸：ＨＯＯＣ−（ＣＨＯＨ）_４−ＣＨ_２ＯＨから誘導されるアルドン酸である。ラクトンを形成することができるいずれかのアルドン酸は、以下に記述するように本発明に適している。アルドン酸は、いずれかの鏡像異性形をとる。適切なアルドン酸としては、限定されないが、グルコン酸、マンノン酸、ガラクトン酸、イドン酸、アロン酸、アルトロン酸、グロン酸、タロン酸、リボン酸、キシロン酸、アラボン酸、およびリキソン酸が挙げられる。炭素原子５〜８個の酸が好ましく、グルコン酸が最も好ましい。

８つのＣ６アルドン酸および４つのＣ５アルドン酸によって形成される、１２個の１，４−ラクトン（γ−ラクトン）を以下に示す。アルドン酸は、ただ１つのカルボキシル基を有することから、ラクトン環１つのみを形成することができる。以下に示す生成物のいくつかは、それに相当する１，５−ラクトン（δ−ラクトン）の存在下で形成されるが、１，４−ラクトンは通常、特に高温では主要生成物である。

上記のアルダロラクトンと同様に、各アルドノラクトンのただ１つの鏡像異性形が示される。当業者であれば、他の鏡像異性出発原料が鏡像異性生成物を付与し、ラセミ化合物を含んでなる立体異性体の混合物は、立体異性生成物の相当する混合物を形成するであろうことを認識されよう。アルドン酸の塩は、その場で遊離酸に転換され、次いでラクトン化することができる。

Ｄ−グルコン酸（ＣＡＳ登録番号５２６−９５−４）は、Ｄ−グルコノ−１，４−ラクトン（１１９８−６９−２）を与える。Ｌ−グルコン酸（ＣＡＳ登録番号１５７６６３−１３−３）は、Ｌ−グルコノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号７４４６４−４４−１）を与える。

Ｄ−マンノン酸（ＣＡＳ登録番号６４２−９９−９）は、Ｄ−マンノノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号２６３０１−７９−１）を与える。Ｌ−マンノン酸（ＣＡＳ登録番号５１５４７−３７−６）は、Ｌ−マンノノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号２２４３０−２３−５）を与える。

Ｄ−アロン酸（ＣＡＳ登録番号２１６７５−４２−３）は、Ｄ−アロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号２９４７４−７８−０）を与える。Ｌ−アロン酸は、Ｌ−アロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号７８１８４−４３−７）を与える。

Ｄ−アルトロン酸（ＣＡＳ登録番号２２４３０−６９−９）は、Ｄ−アルトロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号８３６０２−３６−２）を与える。Ｌ−アルトロン酸は、Ｌ−アルトロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１１９００８−７５−２）を与える。

Ｄ−グロン酸（ＣＡＳ登録番号２０２４６−３３−７、または一水和物についてはＣＡＳ登録番号６６９０５−２４−６）は、Ｄ−グロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号６３２２−０７−２）を与える。Ｌ−グロン酸（ＣＡＳ登録番号５２６−９７−６）は、Ｌ−グロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１１２８−２４−１）を与える。

Ｄ−イドン酸（ＣＡＳ登録番号４８８−３３−５）は、Ｄ−イドノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１６１１６８−８７−２）を与える。Ｌ−イドン酸（ＣＡＳ登録番号１１１４−１７−６）は、Ｌ−イドノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１１２８−２４−１）を与える。

Ｄ−ガラクトン酸（ＣＡＳ登録番号５７６−３６−３）は、Ｄ−ガラクトノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号２７８２−０７−２）を与える。Ｌ−ガラクトン酸（ＣＡＳ登録番号２８２７８−１７−３）は、Ｌ−ガラクトノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１６６８−０８−２）を与える。

Ｄ−タロン酸（ＣＡＳ登録番号２０２４６−３５−９）は、Ｄ−タロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号２３６６６−１１−７）を与える。Ｌ−タロン酸は、Ｌ−タロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１２７９９７−１０−８）を与える。

Ｄ−リボン酸（ＣＡＳ登録番号６４２−９８−８）は、Ｄ−リボノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号５３３６−０８−３）を与える。Ｌ−リボン酸は、Ｌ−リボノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１３３９０８−８５−７）を与える。

Ｄ−アラボン酸（ＣＡＳ登録番号４８８−３０−２）は、Ｄ−アラビノノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号２７８２−０９−４）を与える。Ｌ−アラボン酸（ＣＡＳ登録番号６０８−５３−７）は、Ｌ−アラビノノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号５１５３２−８６−６）を与える。

Ｄ−キシロン酸（ＣＡＳ登録番号５２６−９１−０）は、Ｄ−キシロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１５３８４−３７−９）を与える。Ｌ−キシロン酸（ＣＡＳ登録番号４１７２−４４−５）は、Ｌ−キシロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号６８０３５−７５−６）を与える。

Ｄ−リキソン酸（ＣＡＳ登録番号５２６−９２−１）は、Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１５３８４−３４−６）を与える。Ｌ−リキソン酸（ＣＡＳ登録番号４１７２−４３−４）は、Ｌ−リキソノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１０４１９６−１５−８）を与える。

出発反応物は、「デオキシ」または保護誘導体のいずれかが得られるように修飾された、１つもしくはそれ以上のヒドロキシル基を含有し得る。「保護（された）」とは、１つもしくはそれ以上の試薬でヒドロキシル基の反応性をブロックし、化学反応が同じ化合物の他の反応部位で行われることを意味する。保護基は当技術分野でよく知られており、いずれかの適切な基を使用することができる。有用なヒドロキシル保護基としては、エーテル、アセタール、およびカルボン酸またはスルホン酸エステルが挙げられる。

多くのアルドン酸およびアルダル酸は、そのラクトンおよび（可能であれば）ジラクトン誘導体と平衡状態で、溶解状態で存在することから、出発原料は、アルドン酸またはアルダル酸およびその種々のラクトンおよび（可能であれば）ジラクトン誘導体の平衡混合物であり得る。さらに、アルドン酸およびアルダル酸は一般に、ＤおよびＬ鏡像異性立体配置の両方で存在することから、出発原料は、Ｄ、Ｌ、ラセミ（ＤＬ）混合物、または鏡像異性体の不等量混合物である。一部のアルダル酸は対称面を有し、したがって、メソ形でのみ存在する。

出発アルドン酸またはアルダル酸または相当するラクトンは、親酸またはモノラクトンの第Ｉ族塩、第ＩＩ族塩、またはアンモニウム塩前駆物質を酸性化することによって生成される。前駆物質としての役割を果たす塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウム塩が挙げられる。異なるカチオンを有する塩の形態の混合物を前駆物質として使用して、アルドン酸またはアルダル酸を形成することもできる。前駆物質塩を酸性化することによって、アルドン酸またはアルダル酸を生成するのに有用な酸としては、強鉱酸、カルボン酸、またはポリマー結合酸、例えば限定されないが、硫酸、塩酸、リン酸、フッ化水素酸、シュウ酸、およびトリフルオロ酢酸、塩化水素、フッ化水素、および高分子酸または固相酸（例えば、強酸性陽イオン交換樹脂）が挙げられる。出発アルドン酸またはアルダル酸は、水に、アセトンなどの適切な有機溶媒に、または溶媒と水との混合物に、溶解した状態で生成される。形成される沈殿物は場合により、取り掛かる前に濾過などの手段によって除去することができる。

出発原料は場合により、異なる数の炭素原子、異なるジアステレオ異性体立体配置、および／または異なる数のカルボン酸基を有するアルドン酸および／またはアルダル酸の混合物であることができる。混合物は、適切な前駆物質塩を酸性化することによって全体的または部分的に生成することもできる。

一部の実施態様において、出発原料は、アルドン酸、アルダル酸、アルドノラクトン、アルダロラクトン、およびアルダロジラクトンのうちの１つもしくはそれ以上の混合物であることができる。その混合物は、アルダル酸またはアルドン酸と、存在する場合には、その相当するアルダロラクトン、アルドノラクトン、および／またはその相当するアルダロジラクトンとの平衡混合物であることができる。好ましくは、アルドン酸、アルダル酸、アルドノラクトン、アルダロラクトンおよびアルダロジラクトンは、炭素原子５〜８個を含有する。

本発明の方法において、出発原料を適切な溶媒と合わせる。出発原料は最初に、適切な溶媒と合わせる前に、水、アセトン、または水−アセトン混合物に溶解される。適切な溶媒に溶解される出発原料の量は重要ではなく、主に溶媒に溶解する材料の量によって制限される。本方法が行われる濃度は、出発原料の溶解性によってのみ制限されるが、本方法は、固形分添加率約１〜約５０重量％で行われることが好ましい。つまり、出発原料は一般に、溶媒約１〜約９９当量に最初に溶解される。さらに好ましくは、本方法は、固形分添加率約１０〜約４５重量％で行われる。つまり、基質は、溶媒約１．２〜約９当量に最初に溶解される。

次いで、合わせた混合物を加熱し、それによって、脱水環化によるラクトンまたはジラクトンの形成が促進され、合わせた混合物が共沸蒸留されて、水が除去される。

本明細書で使用される、「適切な溶媒」とは、実質的にすべての試薬および生成物に不活性であり、出発原料を溶解し、かつ水の沸点より低く、適切な溶媒の沸点よりも低い沸点を有する、共沸混合物を水と形成する、いずれかの溶媒または溶媒の混合物を意味する。適切な溶媒とは、エーテル、ケトン、およびエステル、例えば、限定されないが、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、３−ペンタノン、シクロペンタノン、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテルおよび酢酸プロピルが挙げられる。適切な溶媒はさらに、水またはアセトンを含んでなることもできる。好ましい溶媒は、約８０〜１５０℃、さらに好ましくは約９０〜１３０℃、またさらに好ましくは約１００〜１２０℃の沸点を有する。ブタノール、エタノール、シクロヘキサノールおよびフェノールなどのアルコール官能基を有する溶媒は、アルドン酸またはアルダル酸エステルの形成を引き起こし得ることから一般に好ましくない。分離を容易にするために、溶媒が熱い場合には、生成物は適切な溶媒に可溶性であることが好ましいが、溶媒が−３０〜２５℃に冷却された場合には沈殿し、濾過、遠心分離、または他の物理的分離方法によって生成物を回収することが可能である。

溶媒の選択またはラクトン化が実施される温度は、生成物分布に影響を及ぼす可能性があり、したがって、動力学的または熱力学的に他のラクトンよりもある特定の位置異性体ラクトンに有利に働き得ると考えられる。例えば、アルドン酸およびアルダル酸は５員（γ）または６員（δ）環ラクトンのいずれを形成することが多い。タラル酸（アルトラル酸としても知られる）は、１，４−または６，３−ラクトンのいずれかを形成し、アラビナル酸（リキサル酸としても知られる）は、１，４−または５，２−ラクトンのいずれかを形成する。本発明の方法は、特定の鏡像異性体またはその混合物の形成に限定されることを意図するものではない。

本明細書に開示される方法は、グルカル酸またはグルカロラクトンをグルカロ−１，４：６，３−ジラクトンに、マンナル酸またはマンナロラクトンをマンナロ−１，４：６，３−ジラクトンに、イダル酸またはイダロラクトンをイダロ−１，４：６，３−ジラクトンに転換するのに有用である。他のＣ５およびＣ６アルドン酸およびアルダル酸は、モノラクトン生成物を形成する。

以下の材料が実施例で使用される。
カルシウムＤ−グルカレート４水和物（Ｄ−糖酸、カルシウム塩）、スペクトラム・ケミカルズ社（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、１００１、ＦＷ ３２０．２７
硫酸、試薬用、９５〜９８％、ＦＷ ９８．０７、ｄ １．８４
アセトン、試薬用、９９．５＋％
メチルイソブチルケトン（ＭｉＢＫ、４−メチル−２−ペンタノン）、試薬用、９９＋％

実施例１
９７．５：２．５アセトン−水（アセトン３０４４ｍＬを水７８ｍＬと混合することによって調製された）３．１Ｌ中のカルシウムＤ−グルカレート４水和物（１０００ｇ、３．１２２モル）の攪拌懸濁液に、硫酸（３１２．５ｇ、３．１２２モル）を３０分間にわたって添加した。

攪拌混合物を還流で４時間加熱し、室温（２０〜２５℃）に冷却し、室温で１〜２時間攪拌し、次いで吸引により濾過して、沈殿硫酸カルシウムを除去した。反応は全く均一にならなかった。沈殿物を９７．５：２．５アセトン−水１．０Ｌで３回洗浄し、各回で溶媒に沈殿物を懸濁し、次いで溶媒を吸引した。

アセトンの一部が濾過方法中の蒸発によって失われることから、濾液および洗液を合わせ、アセトン、一般に約１．６Ｌを添加することによって６．２Ｌに調節した。ＭｉＢＫ（７．７５Ｌ）をアセトン水溶液に添加し、アセトンを分留によって除去するために、激しく攪拌された溶液を加熱した。このように、いくらかの水およびＭｉＢＫを含有するアセトン６．２Ｌを蒸留除去した（ポット温度６５〜９５℃、さらにヘッド温度５６〜８５℃）。ポット温度が１１５〜１１９℃に達するまで、蒸留を続けた。この時点で、蒸留を中断し、反応を還流で３０分間加熱した。還流で３０分後、合計８．１Ｌが元の反応体積から除去されるまで、蒸留を再び続けた。

反応混合物を熱い状態で濾過し、ガラス反応容器の面に付着した茶色のオイル約３０ｇから溶液を分離した。乾燥窒素ブランケット下にて激しく攪拌しながら、反応濾液を冷却した。溶液にＧＤＬ（Ｄ−グルカロ−１，４：６，３−ジラクトン）０．５〜０．６ｇをシード添加し、室温に冷却した。混合物が室温に達したら、結晶化を２〜３時間または一晩続けた。

白色の結晶質ＧＤＬを濾過によって回収し、ＭｉＢＫ７５０ｍＬで１回すすぎ、窒素ストリーム下で乾燥させ、ついで真空内で乾燥させた。収量は２５０〜２７０ｇ（４６〜５０％）であった。

最初の結晶化からの母液（約４．７Ｌ）をさらに、蒸留によって１．９Ｌに濃縮した。濃縮された母液を熱い状態で濾過し、上述のとおり乾燥窒素ブランケット下にて激しく攪拌しながら冷却し、ＧＤＬ０．３ｇをシード添加した。混合物が室温に達したら、結晶化を２〜３時間または一晩続けた。

白色の結晶質ＧＤＬを濾過によって回収し、ＭｉＢＫ３７５ｍＬで１回すすぎ、窒素ストリーム下で乾燥させ、ついで真空内で乾燥させた。収量は１２５ｇ（２３％）であった。

１Ｈ ＮＭＲおよびＧＣ（ＢＳＴＦＡ−ＴＭＳＣｌでのシリル化、Ｊ＆Ｗ ＤＢ−１７ＭＳ ３０ｍ×０．３２ｍｍ×０．２５ｍカラム、オーブン温度１２０〜３００℃）によって、分析を行った。

実施例２
Ｄ−グルコン酸（水中の５０重量％溶液２０ｇ）およびシクロペンタノン１００ｍＬを合わせ、合計２２．５ｍＬの溶媒が蒸留によって除去されるまで加熱した。反応混合物を熱い状態で濾過し、乾燥窒素の雰囲気下にて濾液を冷却し始めた。溶液にＤ−グルコノラクトン５ｍｇをシード添加し、一晩静置した。白色の結晶質Ｄ−グルコノラクトンを濾過によって回収し、１０ｍＬ分のＭｉＢＫで３回すすぎ、真空下で乾燥させた。その収量は３．１ｇ（３４％）であり、^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲによってＤ−グルコノ−１，４−ラクトンとＤ−グルコノ−１，５−ラクトンの２：１混合物であることが示された。さらに生成物を回収し、^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲによってＤ−グルコノ−１，４−ラクトンとＤ−グルコノ−１，５−ラクトンの３：２混合物であると示された。

実施例３
５０ガロンの反応器に、アセトン１１３ポンドおよびカルシウムＤ−グルカレート４水和物４８．５ポンドを１時間にわたって装入し、脱イオン水４．０ポンドで水装入口および漏斗を反応器まですすいだ。硫酸（１５．２ポンド）をステンレス鋼ボンベに装入し、そこから１時間にわたって反応器中にポンプで注入し、その間、ポット温度は２２．８℃から２７．８℃に上昇した。脱イオン水３．５ポンドで、ボンベおよびトランスファーラインを反応器まですすいだ。混合物を５０ｒｐｍ、周囲温度、窒素下にて一晩（１９時間）攪拌した。

次いで、帆布および４０μｍダクロン（Ｄａｃｒｏｎ）（登録商標）布が当てられたスパークラー（ｓｐａｒｋｌｅｒ）フィルターを通して、混合物を濾過し、濾液８１．５ポンドを得た。３つに分けられたアセトン１０９．５ポンドと脱イオン水７．２ポンドとの混合物で、反応がまおよび濾過ケークをすすいだ。アセトン６５．５ポンドを添加することによって、合わせた濾液および洗液（２０９．５ポンド）を２７５ポンドに調節し、５５ガロンのポリライナー付きドラムに保管した。

次いで、洗浄した５０ガロンの反応器に、上記からの生成物溶液のちょうど半分（１３７．５ポンド）およびＭｉＢＫ（メチルイソブチルケトン）１３１ポンドを３２分間にわたって装入した。混合物を５０ｒｐｍで攪拌し、加熱して、次の２時間にわたって還流した。次の７時間にわたって、１７５．５ポンドのアセトン／水／ＭｉＢＫを蒸留除去した。

８０℃に加熱されたラインおよび２００μｍ直列形フィルターに通して、５０ガロンの反応器の内容物を２０ガロンの反応がまに移し、それを４０℃に、次いで３２℃に冷却した。その溶液約５０ｍＬを取り出し、それにＧＤＬの結晶をシード添加して、結晶化を開始し、次いで２０ガロンの反応器に戻して、生成物の結晶化を開始した。

穏やかに一晩攪拌した後、材料をスパークラーフィルターに移し、ＭｉＢＫ１４．５ポンドを使用して反応器をすすぎ、濾過ケークをすすいだ。わずかな窒素パージ下にて５０℃の真空オーブン内で濾過ケーク（１２ポンド）を約１日半乾燥させて、結晶質ＧＤＬ３．２４４ｋｇ（収率２７．１％）が得られ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度は９９．４％、ＧＣによる純度は９９．６％であった。

１７０．０ポンドのアセトン／水／ＭｉＢＫを除去したことを除いては、上述のように生成物溶液の半分（１３７．３ポンド）を処理した。乾燥ＧＤＬの重量は２．２４８ｋｇ（収率１８．８％）であり、^１Ｈ ＮＭＲおよびＧＣによる純度は９９．７％であった。

合わせた母液およびＭｉＢＫすすぎ液を５０ガロンの反応器に戻し、５０ｒｐｍで攪拌し、次の４時間にわたって加熱して還流した。次の４．５時間にわたって、溶媒１００．０ポンドを蒸留除去した。

上述のように、２０ガロンの反応がまに、５０ガロンの反応器の内容物を移した。アリコートを取り出し、シード添加し、４２℃の混合物に戻した。

スラリーを一晩攪拌した後、材料をスパークラーフィルターに移し、ＭｉＢＫ１７．５ポンドを使用して、反応器をすすぎ、濾過ケークをすすいだ。濾過ケークをさらにＭｉＢＫ７．０ポンドですすぎ、真空オーブン内で乾燥させ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９９．５％、ＧＣによる純度９９．８％のＧＤＬ１．８７９ｋｇ（収率１５．６％）を得た。

Claims (25)

1. ａ）ｉ）溶媒混合物の全体積を基準にして、水約０〜約５０体積％、および適切な溶媒約１００〜約５０体積％を含んでなる溶媒混合物、および
   ｉｉ）Ｃ５〜Ｃ８アルドン酸、Ｃ５〜Ｃ８アルダル酸、およびＣ５〜Ｃ８アルダロラクトンから選択される１つもしくはそれ以上の化合物を含んでなる出発原料、
   を含んでなる反応混合物を提供することと、
   ｂ）反応混合物を加熱して、出発原料中の化合物を脱水環化し、共沸蒸留によって水を除去することと
   を含んでなるラクトンまたはジラクトンの製造方法。
2. 溶媒混合物が水約１〜約５０体積％および適切な溶媒約９９〜５０体積％を含んでなる請求項１に記載の方法。
3. 適切な溶媒が、水の沸点より低く、かつ適切な溶媒の沸点より低い沸点を有する、水との共沸混合物を形成し、沸点８０〜１５０℃を有する、エーテル、ケトン、またはエステルを含んでなる請求項１に記載の方法。
4. 適切な溶媒が沸点１００〜１２０℃を有する請求項３に記載の方法。
5. ラクトンまたはジラクトンが２５℃を超える適切な溶媒に可溶性であり、２５℃以下で沈殿する請求項１に記載の方法。
6. 適切な溶媒がメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、３−ペンタノン、シクロペンタノン、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテルまたは酢酸プロピルである請求項３に記載の方法。
7. 溶媒混合物が水およびアセトンのうちの少なくとも１つを含んでなる請求項１に記載の方法。
8. 反応混合物がアルダル酸と１つもしくはそれ以上の相当するアルダロラクトンまたはアルダロジラクトンとの平衡混合物、あるいはアルドン酸と相当するアルドノラクトンとの平衡混合物を含んでなる請求項１に記載の方法。
9. 反応混合物がグルコン酸、マンノン酸、ガラクトン酸、イドン酸、アロン酸、アルトロン酸、グロン酸、タロン酸、リボン酸、キシロン酸、アラボン酸、リキソン酸、グルカル酸、マンナル酸、ガラクタル酸、イダル酸、アラル酸、アルトラル酸、リバル酸、キシラル酸およびアラビナル酸から選択される１つもしくはそれ以上の酸を含んでなる請求項１に記載の方法。
10. アルダル酸がグルカル酸であるか、あるいはアルドン酸がグルコン酸である請求項９に記載の方法。
11. アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンが、１つもしくはそれ以上の保護されたヒドロキシル基を含有する請求項１に記載の方法。
12. ヒドロキシル基がエーテル、アセタール、カルボン酸エステル、またはスルホン酸エステルとして保護される請求項１１に記載の方法。
13. アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンがその鏡像異性立体配置のＤ、Ｌ、ラセミまたは非ラセミ混合物である請求項１に記載の方法。
14. 反応混合物が対称面を有し、したがってメソ形でのみ存在するアルダル酸を含んでなる請求項１に記載の方法。
15. アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンが相当するその第Ｉ族塩、第ＩＩ族塩、またはアンモニウム塩、あるいはその混合物からその場で生成される請求項１に記載の方法。
16. 塩がナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、またはアンモニウム塩である請求項１５に記載の方法。
17. 塩がグルカル酸カルシウムである請求項１６に記載の方法。
18. アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンが硫酸、塩酸、リン酸、フッ化水素酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、または酸性陽イオン交換樹脂の添加によって、その場で生成される請求項１５に記載の方法。
19. アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンがその場で生成される間に形成される沈殿物が除去される請求項１５に記載の方法。
20. 適切な溶媒がエーテル、ケトン、またはエステルを含んでなる請求項１に記載の方法。
21. 反応混合物が温度８０〜１５０℃で加熱される請求項１に記載の方法。
22. 反応混合物が温度１００〜１２０℃で加熱される請求項１に記載の方法。
23. アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンを、相当するその第Ｉ族塩、第ＩＩ族塩、またはアンモニウム塩、あるいはその混合物から生成することと、場合により沈殿物を除去することとをさらに含んでなる請求項１に記載の方法。
24. アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンを水、アセトン、または水とアセトンの混合物と合わせることをさらに含んでなる請求項１に記載の方法。
25. ａ）ラクトンまたはジラクトンが溶媒混合物から沈殿するまで、溶媒混合物を２５℃未満に冷却することと、
    ｂ）沈殿したラクトンまたはジラクトンを分離することと、
    ｃ）場合により、分離したラクトンまたはジラクトンを精製することと
    をさらに含んでなる請求項１に記載の方法。