JP2008505122A - ガススパージングを用いた、アルドノラクトン、アルダロラクトン、およびアルダロジラクトンの合成 - Google Patents

Abstract

水を除去するためにガススパージングを用いて、アルダル酸、アルドン酸、およびその相当する塩が、相当するラクトンまたはジラクトンに環化される。

Description

本発明は、アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトン（ａｌｄａｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、またはその塩からのラクトンまたはジラクトンの製造方法に関する。この方法は、Ｃ５〜Ｃ８アルドン酸、Ｃ５〜Ｃ８アルダル酸またはＣ５〜Ｃ８アルダロラクトン、またはその混合物を含んでなる反応混合物を溶媒混合物中で脱水環化することと、ガススパージング（ｓｐａｒｇｉｎｇ）により水を除去することとを含んでなる。

最終的に再生可能な炭水化物源から誘導されるラクトンおよびジラクトンは、合成中間体、キラル出発原料、酵素阻害剤、およびポリマー合成のためのモノマーとして有用である、高度に官能化されたモノマーである。

アルダル酸およびアルドン酸は、アルドース炭水化物の酸化誘導体である。アルドースのアルデヒドのみが酸化された場合に、アルドン酸が形成される。アルドースのアルデヒドと末端アルコールのどちらも酸化された場合には、アルダル酸が形成される。ラクトンおよびジラクトンは、脱水環化によって、一般に親アルドン酸またはアルダル酸を真空下で加熱することによって、これらの酸から製造することができる（非特許文献１）。最近の出版物および特許では、この技術が長年にわたり変化していないことが示されている（特許文献１）。真空下での加熱でさえ、所望のラクトンへの転換は不完全である場合が多く（非特許文献２）、再結晶化（非特許文献３）またはクロマトグラフィーによって所望のラクトンを精製する必要がある。さらに、真空下の加熱によって、熱分解が原因で不純物が生成することが多い。

ハシモトら（非特許文献４）は、ジオキサンからグルカル酸を繰り返し凍結乾燥することによる、Ｄ−グルカロ−１，４：６，３−ジラクトンの合成を開示している。べレンズ（Ｂｅｒｅｎｄｓ）およびコニングス（Ｋｏｎｉｎｇｓ）は、水の共沸除去によるアルドノラクトンの合成を行うための１−ブタノールの使用を開示しているが（非特許文献５）、この方法は、副生成物としてブチルエステルが形成するという欠点を有する。公知の方法は、数グラムから数十グラムの材料の生成には許容可能であるが、数十ポンドから数千ポンドの材料を製造するには実際的ではない。無溶媒法によって必要とされる高真空、長い滞留時間、および高い基質表面積は、これらの方法を大規模で実施するのにすべて障害となる。

したがって、必要とされるのは、従来から報告されている方法よりも大規模で実施可能であり、かつ生成する分解副生成物の量が少ない方法である。

米国特許第６，０４９，００４号明細書 ヒラサカ（Ｈｉｒａｓａｋａ），Ｙ．、ウメモト（Ｕｍｅｍｏｔｏ）、Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９６５、１３、３２５−３２９ コンチー（Ｃｏｎｃｈｉｅ），Ｊ．、ヘイ（Ｈａｙ），Ａ．Ｊ．、ストローン（Ｓｔｒａｃｈａｎ），Ｉ．、レヴィー（Ｌｅｖｖｙ），Ｇ．Ａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９６７、１０２、９２９−９４１ イズベル（Ｉｓｂｅｌｌ），Ｈ．Ｓ．、フラッシュ（Ｆｒｕｓｈ）、Ｈ．Ｌ．Ｂｕｒ．Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｊ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９３３、１１、６４９−６６４ ハシモト（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ），Ｋ．ら、Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０、１１、３９３−３９６ ブレンズ（Ｂｅｒｅｎｄｓ），Ｗ．、コニングス（Ｋｏｎｉｎｇｓ）、Ｊ．Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．１９５５、７４、１３６５−１３７０

本発明は、Ｃ５〜Ｃ８アルドン酸、Ｃ５〜Ｃ８アルダル酸またはＣ５〜Ｃ８アルダロラクトン、またはその混合物を含んでなる、反応混合物を脱水環化することを含んでなる、ラクトンまたはジラクトンの製造方法であって、その反応混合物が、溶媒混合物および固形分約１０〜９０重量％を含んでなり、その溶媒混合物が水約５〜約１００体積％を含んでなり、かつ水がガススパージングによって除去される方法を提供する。そのガスは不活性であることが好ましい。驚くべきことに、脱水環化に依存する方法を水性媒体中で行うことができ、水の除去は、ガススパージングによって行われる。

本発明の一態様は、
ａ）ｉ）溶媒混合物の全体積を基準にして、非水性溶媒約９５〜約０体積％、水約５〜約１００体積％を含んでなる溶媒混合物、
ｉｉ）Ｃ５〜Ｃ８アルドン酸、Ｃ５〜Ｃ８アルダル酸、およびＣ５〜Ｃ８アルダロラクトンから選択される１つもしくはそれ以上の化合物を含んでなる出発原料、
を含んでなる反応混合物を提供することと、
ｂ）場合により、反応混合物を加熱することと、
ｃ）減圧によって反応混合物から非水性溶媒を除去して、非水性溶媒を実質的に含有しない混合物を形成することと、
ｄ）場合により、非水性溶媒を実質的に含有しない混合物を固形分約１０〜約９０重量％の濃度に調節することと、
ｅ）加熱および場合により攪拌しながら、非水性溶媒を実質的に含有しない混合物に不活性ガスのストリームを通すことによって、非水性溶媒を実質的に含有しない混合物をスパージングすることと
を含んでなる、ラクトンまたはジラクトンの製造方法である。

一部の実施態様において、反応混合物は、アルダル酸と、１つもしくはそれ以上の相当するアルダロラクトンまたはアルダロジラクトンとの平衡混合物、またはアルドン酸と、相当するアルドノラクトンとの平衡混合物を含んでなる。一部の実施態様において、アルダル酸はグルカル酸である。一部の実施態様において、アルドン酸はグルコン酸である。

一部の実施態様において、アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンは、１つもしくはそれ以上の保護されたヒドロキシル基を含有する。ヒドロキシル基は、エーテル、アセタール、カルボン酸エステルまたはスルホン酸エステルとして保護することができる。

一部の実施態様において、Ｃ５〜Ｃ８アルドン酸、Ｃ５〜Ｃ８アルダル酸またはＣ５〜Ｃ８アルダロラクトンは、鏡像異性立体配置のＤ、Ｌ、ラセミまたは非ラセミ混合物である。反応混合物は、対称面を有し、したがってメソ形でのみ存在するアルダル酸も含んでなることができる。

一部の実施態様において、アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンは、酸性化によって相当する第Ｉ族塩、第ＩＩ族塩、またはアンモニウム塩、あるいはその混合物からその場で生成される。その塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、またはアンモニウム塩であることができ、酸は、硫酸、ＨＣｌ、リン酸、ＨＦ、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、または酸性陽イオン交換樹脂であることができる。場合により、アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンのその場での生成中に形成される沈殿物は除去される。

本発明は、反応混合物中でＣ５〜Ｃ８アルドン酸、Ｃ５〜Ｃ８アルダル酸またはＣ５〜Ｃ８アルダロラクトン、またはその混合物を脱水環化することによる、ラクトンまたはジラクトンの製造方法であって、該反応混合物が、溶媒混合物および固形分約１０〜９０重量％を含んでなり、該溶媒混合物が、水約５〜約１００体積％を含んでなり、かつ水がガススパージングによって除去される方法を提供する。

溶媒混合物は、水約１０〜約９０％および少なくとも１つの非水性溶媒を含んでなることができる。非水性溶媒は、減圧によって溶媒混合物から除去することができる。溶媒混合物は、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つを含んでなることができる。一部の実施態様において、溶媒混合物は、溶媒混合物の全体積を基準にして、アセトンおよび約１０〜約５０体積％の水を含んでなる。

反応混合物は、例えば、グルコン酸、マンノン酸、ガラクトン酸、イドン酸、アロン酸、アルトロン酸、グロン酸、タロン酸、リボン酸、キシロン酸、アラボン酸、リキソン酸、グルカル酸、マンナル酸、ガラクタル酸、イダル酸、アラル酸、アルトラル酸、リバル酸、キシラル酸またはアラビナル酸を含んでなることができる。

本明細書において使用される、アルダル酸は、その末端アルデヒドまたはアルコール基がカルボン酸に転換された、アルドース炭水化物の誘導体である。アルダル酸の一例は、グルコース、グルカル酸：ＨＯＯＣ−（ＣＨＯＨ）_４−ＣＯＯＨから誘導されるアルダル酸である。ラクトンまたはジラクトンを形成することができるアルダル酸は、以下に記述されるように本発明に適している。アルダル酸は、いずれかの鏡像異性形をとる。アルダル酸出発原料としては、限定されないが、グルカル酸（＝グラル酸）、マンナル酸、ガラクタル酸、イダル酸、アラル酸、アルトラル（＝タラル）酸、リバル酸、キシラル酸、およびアラビナル（＝リキサル（ｌｙｘａｒｉｃ））酸が挙げられる。炭素原子５〜８個のアルダル酸が好ましく、グルカル酸がさらに好ましく、Ｄ−グルカル酸が最も好ましい。

２つのシス縮合５員ラクトン（γ−ラクトン）を形成することができるＣ６アルダル酸はそのような役割を果たし、したがってジラクトン生成物を生成する。他のＣ６アルダル酸およびＣ５アルダル酸は、その最終的なラクトン化生成物としてモノラクトンを形成する。

Ｃ６およびＣ５アルダル酸が脱水ラクトン化される場合に形成される最終生成物は以下に示される。出発原料が光学活性である場合、ただ１つの鏡像異性生成物が示される。当業者であれば、他の鏡像異性出発原料が鏡像異性生成物を形成し（例えば、Ｌ−マンナル酸はＬ−マンナロ−１，４：６，３−ラクトンを生成するであろう）、かつラセミ化合物を含む立体異性体の混合物は、相当する立体異性生成物の混合物を形成するであろうことを理解されよう。アルダル酸の様々な塩は、その場で遊離酸に転換され、次いでラクトン化されることも理解されよう。

その分子は両方の末端にカルボキシル基を有することから、どちらかの末端から番号付けされる可能性がある（例えば、Ｄ−グルカル酸は、Ｌ−グラル酸と同じ絶対構造を有し、Ｄ−アルタロ−６，３−ラクトンは、Ｄ−タラロ−１，４−ラクトンと同じ絶対構造を有する）。

Ｄ−グルカル酸（ＣＡＳ登録番号８７−７３−０，＝Ｌ−グラル酸）は、Ｄ−グルカロ−１，４：６，３−ジラクトン（ＣＡＳ登録番号８２６−９１−５，＝Ｌ−グラロ−１，４：６，３−ジラクトン）を与える。Ｌ−グルカル酸（ＣＡＳ登録番号５６２７−２６−９，＝Ｄ−グラル酸）は、Ｌ−グルカロ−１，４：６，３−ジラクトン（＝Ｄ−グラロ−１，４：６，３−ジラクトン）を与える。

Ｄ−マンナル酸（ＣＡＳ登録番号２２０７６−５４−６０）は、Ｄ−マンナロ−１，４：６，３−ジラクトン（ＣＡＳ登録番号２９００−０１−８）を与える。Ｌ−マンナル酸は、Ｌ−マンナロ−１，４：６，３−ジラクトン（ＣＡＳ登録番号２１４０３８−５８−１，このＣＡＳ登録番号は誤って命名されたＬ−マンノン酸ジ−γ−ラクトンであるが）を与える。

Ｄ−イダル酸（ＣＡＳ登録番号３３０１２−６３−４）は、Ｄ−イダロ−１，４：６，３−ジラクトンを与える。Ｌ−イダル酸（ＣＡＳ登録番号８０８７６−５８−０）は、Ｌ−イダロ−１，４：６，３−ジラクトンを与える。

ガラクタル酸（ＣＡＳ登録番号５２６−９９−８，メソ、従って光学的に不活性）は、（ラセミ）ＤＬ−ガラクタロ−６，３−ジラクトン（＝ＤＬ−ガラクタロ−１，４−ジラクトン）を与える。

アラル酸（ＣＡＳ登録番号５２７−００−４，メソ、したがって光学的に不活性）は、（ラセミ）ＤＬ−アラロ−６，３−ジラクトン（＝ＤＬ−アラロ−１，４−ジラクトン）を与える。

Ｄ−アルトラル酸（ＣＡＳ登録番号１１７４６８−７８−７，＝Ｄ−タラル酸（ｔａｌａｒｉｃ ａｃｉｄ））は、Ｄ−アルタロ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号９１５４７−６８−１，＝Ｄ−タラロ−６，３−ラクトン，ＣＡＳ登録においてＤ−タロムチン酸１，４−ラクトンと誤って命名されているが）と、Ｄ−アルタロ−６，３−ラクトン（ＣＡＳ登録番号９１５４７−６７−０，＝Ｄ−タラロ−１，４−ラクトン，ＣＡＳ登録においてタロムチン酸６，３−ラクトンと誤って命名されているが）との混合物を与える。Ｌ−アルトラル酸（ＣＡＳ登録番号１１７４６８−７９−８，＝Ｌ−タラル酸）は、Ｌ−アルタロ−１，４−ラクトン（＝Ｌ−タラロ−６，３−ラクトン）とＬ−アルタロ−６，３−ラクトン（＝Ｌ−タラロ−１，４−ラクトン）との混合物を与える。

リバル酸（メソ，ＣＡＳ登録番号３３０１２−６２−３）は、（ラセミ）ＤＬ−リバロ−５，２−ラクトン（ＣＡＳ登録番号８５１１４−９２−７，ＤＬ−リバロ−１，４−ラクトン）を与える。

Ｄ−アラビナル酸（ＣＡＳ登録番号２０８６９−０４−９，＝Ｄ−リキサル酸）は、Ｄ−アラビナロ−１，４−ラクトン（＝Ｄ−リキサロ−５，２−ラクトン）とＤ−アラビナロ−５，２−ラクトン（＝Ｄ−リキサロ−１，４−ラクトン）との混合物を与える。Ｌ−アラビナル酸（ＣＡＳ登録番号６０８−５４−８，＝Ｄ−リキサル酸）は、Ｌ−アラビナロ−１，４−ラクトン（＝Ｌ−リキサロ−５，２−ラクトン）とＬ−アラビナロ−５，２−ラクトン（＝Ｌ−リキサロ−１，４−ラクトン）との混合物を与える。

キシラル酸（メソ、ＣＡＳ登録番号１０１５８−６４−２）は、（ラセミ）ＤＬ−キシラロ−５，２−ラクトン（＝ＤＬ−キシラロ−１，４−ラクトン）を与える。

本明細書で使用されるアルドン酸は、そのアルデヒド末端基がカルボン酸に転換されている、アルドース炭水化物の誘導体である。アルドン酸の一例は、グルコース、グルコン酸：ＨＯＯＣ−（ＣＨＯＨ）_４−ＣＨ_２ＯＨから誘導されるアルドン酸である。ラクトンを形成することができるいずれかのアルドン酸は、以下に記述するように本発明に適している。アルドン酸は、いずれかの鏡像異性形をとる。適切なアルドン酸としては、限定されないが、グルコン酸、マンノン酸、ガラクトン酸、イドン酸、アロン酸、アルトロン酸、グロン酸、タロン酸、リボン酸、キシロン酸、アラボン酸、およびリキソン酸が挙げられる。炭素原子５〜８個の酸が好ましく、グルコン酸が最も好ましい。

８つのＣ６アルドン酸および４つのＣ５アルドン酸によって形成される、１２個の１，４−ラクトン（γ−ラクトン）を以下に示す。アルドン酸は、ただ１つのカルボキシル基を有することから、ラクトン環１つのみを形成することができる。以下に示す生成物のいくつかは、それに相当する１，５−ラクトン（δ−ラクトン）の存在下で形成されるが、１，４−ラクトンは通常、特に高温では主要生成物である。

上記のアルダロラクトンと同様に、各アルドノラクトンのただ１つの鏡像異性形が示される。当業者であれば、他の鏡像異性出発原料が鏡像異性生成物を与え、ラセミ化合物を含む立体異性体の混合物は、立体異性生成物の相当する混合物を形成するであろうことを認識されよう。アルドン酸の様々な塩は、その場で遊離酸に転換され、次いでラクトン化することができることも理解されよう。

Ｄ−グルコン酸（ＣＡＳ登録番号５２６−９５−４）は、Ｄ−グルコノ−１，４−ラクトン（１１９８−６９−２）を与える。Ｌ−グルコン酸（ＣＡＳ登録番号１５７６６３−１３−３）は、Ｌ−グルコノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号７４４６４−４４−１）を与える。

Ｄ−マンノン酸（ＣＡＳ登録番号６４２−９９−９）は、Ｄ−マンノノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号２６３０１−７９−１）を与える。Ｌ−マンノン酸（ＣＡＳ登録番号５１５４７−３７−６）は、Ｌ−マンノノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号２２４３０−２３−５）を与える。

Ｄ−アロン酸（ＣＡＳ登録番号２１６７５−４２−３）は、Ｄ−アロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号２９４７４−７８−０）を与える。Ｌ−アロン酸は、Ｌ−アロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号７８１８４−４３−７）を与える。

Ｄ−アルトロン酸（ＣＡＳ登録番号２２４３０−６９−９）は、Ｄ−アルトロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号８３６０２−３６−２）を与える。Ｌ−アルトロン酸は、Ｌ−アルトロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１１９００８−７５−２）を与える。

Ｄ−グロン酸（ＣＡＳ登録番号２０２４６−３３−７、または一水和物についてはＣＡＳ登録番号６６９０５−２４−６）は、Ｄ−グロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号６３２２−０７−２）を与える。Ｌ−グロン酸（ＣＡＳ登録番号５２６−９７−６）は、Ｌ−グロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１１２８−２４−１）を与える。

Ｄ−イドン酸（ＣＡＳ登録番号４８８−３３−５）は、Ｄ−イドノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１６１１６８−８７−２）を与える。Ｌ−イドン酸（ＣＡＳ登録番号１１１４−１７−６）は、Ｌ−イドノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１１２８−２４−１）を与える。

Ｄ−ガラクトン酸（ＣＡＳ登録番号５７６−３６−３）は、Ｄ−ガラクトノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号２７８２−０７−２）を与える。Ｌ−ガラクトン酸（ＣＡＳ登録番号２８２７８−１７−３）は、Ｌ−ガラクトノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１６６８−０８−２）を与える。

Ｄ−タロン酸（ＣＡＳ登録番号２０２４６−３５−９）は、Ｄ−タロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号２３６６６−１１−７）を与える。Ｌ−タロン酸は、Ｌ−タロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１２７９９７−１０−８）を与える。

Ｄ−リボン酸（ＣＡＳ登録番号６４２−９８−８）は、Ｄ−リボノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号５３３６−０８−３）を与える。Ｌ−リボン酸は、Ｌ−リボノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１３３９０８−８５−７）を与える。

Ｄ−アラボン酸（ＣＡＳ登録番号４８８−３０−２）は、Ｄ−アラビノノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号２７８２−０９−４）を与える。Ｌ−アラボン酸（ＣＡＳ登録番号６０８−５３−７）は、Ｌ−アラビノノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号５１５３２−８６−６）を与える。

Ｄ−キシロン酸（ＣＡＳ登録番号５２６−９１−０）は、Ｄ−キシロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１５３８４−３７−９）を与える。Ｌ−キシロン酸（ＣＡＳ登録番号４１７２−４４−５）は、Ｌ−キシロノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号６８０３５−７５−６）を与える。

Ｄ−リキソン酸（ＣＡＳ登録番号５２６−９２−１）は、Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１５３８４−３４−６）を与える。Ｌ−リキソン酸（ＣＡＳ登録番号４１７２−４３−４）は、Ｌ−リキソノ−１，４−ラクトン（ＣＡＳ登録番号１０４１９６−１５−８）を与える。

出発反応物は、「デオキシ」または保護誘導体のいずれかが得られるように修飾された、１つもしくはそれ以上のヒドロキシル基を含有し得る。「保護（された）」とは、１つもしくはそれ以上の試薬でヒドロキシル基の反応性をブロックし、化学反応が同一化合物の他の反応部位で行われることを意味する。保護基は当技術分野でよく知られており、いずれかの適切な基を使用することができる。有用なヒドロキシル保護基としては、エーテル、アセタール、およびカルボン酸またはスルホン酸エステルが挙げられる。

多くのアルドン酸およびアルダル酸は、そのラクトンおよび（可能であれば）ジラクトン誘導体と平衡状態で、溶解状態で存在することから、出発原料は、アルドン酸またはアルダル酸およびその種々のラクトンおよび（可能であれば）ジラクトン誘導体の混合物であり得る。さらに、アルドン酸およびアルダル酸は一般に、ＤおよびＬ鏡像異性立体配置の両方で存在することから、出発原料は、Ｄ、Ｌ、ラセミ（ＤＬ）混合物、または鏡像異性体の不等量混合物である。一部のアルダル酸は対称面を有し、したがって、メソ形でのみ存在する。

出発アルドン酸またはアルダル酸または相当するラクトンは、親酸またはモノラクトンの第Ｉ族塩、第ＩＩ族塩、またはアンモニウム塩を酸性化することによって生成される。前駆物質としての役割を果たす塩としては、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、セシウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、およびアンモニウム塩が挙げられる。異なるカチオンを有する塩形態の混合物を前駆物質として使用して、アルドン酸またはアルダル酸を形成することもできる。前駆物質塩を酸性化することによって、アルドン酸またはアルダル酸を生成するのに有用な酸としては、強鉱酸、カルボン酸、またはポリマー結合酸、例えば限定されないが、硫酸、塩酸、リン酸、フッ化水素酸、シュウ酸、およびトリフルオロ酢酸、塩化水素、フッ化水素、および高分子酸または固相酸（例えば、強酸性陽イオン交換樹脂）が挙げられる。出発原料は、水中、アセトンなどの適切な有機溶媒中、または前記溶媒と水との混合物中の溶液として生成される。形成される沈殿物は場合により、取り掛かる前に濾過などの手段によって除去することができる。

出発原料は場合により、異なる数の炭素原子、異なるジアステレオ異性体立体配置、および／または異なる数のカルボン酸基を有する異なるアルドン酸および／またはアルダル酸の混合物であることができる。混合物は、適切な前駆物質塩を酸性化することによって全体的または部分的に生成することもできる。

本発明の方法において、出発原料は、アルドン酸、アルダル酸、アルドノラクトン、アルダロラクトン、およびアルダロジラクトンのうちの１つもしくはそれ以上の混合物であることができる。その混合物は、アルダル酸またはアルドン酸と、存在する場合には、その相当するアルダロラクトン、アルドノラクトン、および／またはその相当するアルダロジラクトンとの平衡混合物であることができる。好ましくは、出発原料は、炭素原子５〜８個を含有する。

出発原料は、水約５％〜約１００体積％で構成される適切な溶媒に溶解されて、反応混合物が形成される。「適切な溶媒」とは、実質的にすべての試薬および生成物に不活性であり、出発原料を溶解し、反応物および生成物の分解温度よりも低い温度で除去されるのに十分に低い沸点を有する、いずれかの溶媒または溶媒の混合物を意味する。適切な溶媒とは、限定されないが、水、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールなどのアルコール、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などのエーテルが挙げられる。好ましい溶媒としては、水、アセトン、およびその混合物が挙げられる。かかる混合物は、溶媒混合物の全体積を基準にして水１０〜９０体積％を含有し、一部の好ましい実施態様では、水１０〜５０％を含有する。

水以外の溶媒が存在する場合には、減圧下での蒸留などの減圧によって溶媒を除去することができる。これは、試薬および生成物に悪影響を及ぼさない温度および圧力で行われる。好ましくは、溶媒は、水よりも低い温度で沸騰し、その除去が容易となる溶媒である。必要であれば、次いで水を出発溶液に添加し、混合物の全重量を基準にして、固形分約１０〜９０重量％、好ましくは５０〜８０重量％を含んでなる、非水性溶媒を実質的に含有しない混合物が形成される。本明細書で使用される、「非水性溶媒を実質的に含有しない」混合物とは、ほとんど、または全く水を含有しない、つまり好ましくは約０．５重量％以下の非水性溶媒を含有する混合物を意味する。水性溶媒を実質的に含有しない混合物は、本明細書において略称で「水性混合物」と呼ばれる。しかしながら、上述のように非水性溶媒を除去した後に残る混合物に関して使用する場合には、かかる用法は、非水性溶媒が完全に存在しないことを要求するものではない。一方、非水性溶媒を含有しない水性混合物もまた、本発明の範囲内であることが意図される。

次に、濃縮水溶液をガスストリームでスパージングする。反応物、生成物、または溶媒と反応しない、または相互作用しないという条件で、いずれかのガスが適している。好ましくは、ガスは、乾燥空気、乾燥窒素、乾燥アルゴン、さらに好ましくは、乾燥窒素である。スパージングに使用されるガスを予熱して、水の除去をさらに効率的にすることができる。さらに、特に溶液の体積が２５ｍＬを超える場合、攪拌または他のかき混ぜを用いて、水の除去の効率を向上させることができる。ラクトン（またはジラクトン）の形成を完全にするために、溶媒として既に存在する水と、ラクトン化反応中に生成される水のどちらもスパージングによって除去される。

環化手順中の圧力は、好ましくは約１〜約２００ＫＰａである。攪拌またはかき混ぜを場合により用いることができる。外部加熱によって、またはスパージングに予熱されたガスを使用することによって、脱水される混合物の温度が約８０〜約１３０℃に維持される。必要な時間は、反応器の規模および形状に応じて異なるが、一般に約０．５〜約５時間である。一定間隔をあけてアリコートを取り出し、転化率％を分析的に決定するなどの方法によって、または溶融生成物の屈折率または粘度および色、および凝縮が存在しないことをモニターすることによって、完了を決定することができる。ラクトン化が完了したら、攪拌およびスパージングを中止し、得られたシロップを室温に冷却する。例えば、再結晶化などの公知の方法を用いて、生成物を精製することができる。

本方法の間、融点降下のために、出発原料の無溶媒混合物が、やや高い温度で、例えば８０〜１００℃で液体状態のままであることが非常に望ましい。本質的に純粋なラクトンでさえ、例えばグルカロ−１，４：６，３−ジラクトンは、その結晶化が通常、動力学的に遅いことから、その融点（１３２℃）未満の温度で合成中にシロップ状態のままである。この濃度を維持するために、スパージングによって水が除去される。例証として、グルコン酸をグルコノラクトン（モノラクトン）に環化する場合には、２種類のラクトン：１，４−および１，５−（またはγまたはδ）が形成される。２種類の純粋なラクトンの融点がそれぞれ、１３３〜１３５℃および１５０〜１５２℃である場合に、融点降下によって、１１８〜１２４℃で融解物として形成することが可能となる。

実施例で使用される材料および方法
カルシウムＤ−グルカレート４水和物（Ｄ−糖酸、カルシウム塩）、スペクトラム・ケミカルズ社（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、１００１、ＦＷ ３２０．２７
硫酸、試薬用、９５〜９８％、ＦＷ ９８．０７、ｄ １．８４
アセトン、試薬用、９９．５＋％
Ｄ−グルコン酸、水中で５０重量％、シグマ社（Ｓｉｇｍａ）、Ｇ−１１３９、ＦＷ １９６．２

実施例１
９５：５アセトン−水（アセトン４７５ｍＬを水２５ｍＬと混合することによって調製された）５００ｍＬ中のカルシウムＤ−グルカレート４水和物（１６０．１５ｇ、０．５００モル）の攪拌懸濁液に、硫酸（５０．０ｇ、０．５００モル）を３０分間にわたって添加した。

攪拌混合物を還流で４時間加熱し、室温（２０〜２５℃）に冷却し、室温で１〜２時間攪拌し、次いで吸引により濾過して、沈殿硫酸カルシウムを除去した。反応は全く均一にならなかった。沈殿物を９５：５アセトン−水１５０ｍＬで３回洗浄し、各回で溶媒に沈殿物を懸濁し、次いで溶媒を吸引した。

減圧下で蒸留することによって（ポット温度３０℃）、合わせた濾液および洗液からアセトンを除去した。乾燥窒素ストリームを溶液中、溶液表面全体に通しながら、濃縮水溶液を機械的に攪拌した。次いで、連続攪拌し、窒素スパージングしながら、溶液を１２０〜１３０℃に２〜３時間加熱して、水を除去した。

次いで、攪拌およびスパージングを中止し、反応混合物を室温に冷却した。ガラス状生成物（収率８５％、純度９２〜９４％）をさらに、再結晶化によって精製することができる。^１Ｈ ＮＭＲおよびＧＣ（ＢＳＴＦＡ−ＴＭＳＣｌでのシリル化、Ｊ＆Ｗ ＤＢ−１７ＭＳ ３０ｍ×０．３２ｍｍ×０．２５ｍカラム、オーブン温度１２０〜３００℃）によって、分析を行った。

実施例２
水（７．６ｇ）中のＤ−グルコン酸の５０重量％溶液を乾燥窒素のストリームでスパージングした。連続的にスパージングしながら、溶液を１１２〜１１８℃に１時間加熱し、次いで１１８〜１２４℃に１時間加熱した。室温に冷却すると、シロップがガラス状固体に固化し、^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲによって、その固体はＤ−グルコノ−１，４−ラクトンとＤ−グルコノ−１，５−ラクトンの２：１混合物であることが示された。

Claims (20)

1. ａ）ｉ）溶媒混合物の全体積を基準にして、非水性溶媒約９５〜約０体積％、水約５〜約１００体積％を含んでなる溶媒混合物、
   ｉｉ）Ｃ５〜Ｃ８アルドン酸、Ｃ５〜Ｃ８アルダル酸、およびＣ５〜Ｃ８アルダロラクトンから選択される１つもしくはそれ以上の化合物を含んでなる出発原料、
   を含んでなる反応混合物を提供することと、
   ｂ）場合により、反応混合物を加熱することと、
   ｃ）減圧によって反応混合物から非水性溶媒を除去して、非水性溶媒を実質的に含有しない混合物を形成することと、
   ｄ）場合により、非水性溶媒を実質的に含有しない混合物を固形分約１０〜約９０重量％の濃度に調節することと、
   ｅ）加熱および場合により攪拌しながら、非水性溶媒を実質的に含有しない混合物に不活性ガスのストリームを通すことによって、非水性溶媒を実質的に含有しない混合物をスパージングすることと
   を含んでなるラクトンまたはジラクトンの製造方法。
2. スパージングに使用されるガスが乾燥空気、乾燥窒素または乾燥アルゴンである請求項１に記載の方法。
3. 溶媒混合物が水１０〜９０体積％および少なくとも１つの非水性溶媒を含んでなり、かつ非水性溶媒がスパージング前に減圧によって溶媒混合物から除去される請求項１に記載の方法。
4. 溶媒混合物がアセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランから選択される少なくとも１つを含んでなる請求項３に記載の方法。
5. 溶媒混合物が溶媒混合物の全体積を基準にして、アセトンおよび１０〜９０体積％の水を含んでなる請求項３に記載の方法。
6. 反応混合物がグルコン酸、マンノン酸、ガラクトン酸、イドン酸、アロン酸、アルトロン酸、グロン酸、タロン酸、リボン酸、キシロン酸、アラボン酸、リキソン酸、グルカル酸、マンナル酸、ガラクタル酸、イダル酸、アラル酸、アルトラル酸、リバル酸、キシラル酸およびアラビナル酸から選択される１つもしくはそれ以上の酸を含んでなる請求項１に記載の方法。
7. 反応混合物がアルダル酸と、１つもしくはそれ以上の相当するアルダロラクトンまたはアルダロジラクトンとの平衡混合物、またはアルドン酸と、相当するアルドノラクトンとの平衡混合物を含んでなる請求項１に記載の方法。
8. アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンが１つもしくはそれ以上の保護されたヒドロキシル基を有する請求項１に記載の方法。
9. ヒドロキシル基がエーテル、アセタール、カルボン酸エステルまたはスルホン酸エステルとして保護される請求項８に記載の方法。
10. アルダル酸がグルカル酸であり、あるいはアルドン酸がグルコン酸である請求項１に記載の方法。
11. アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンがその鏡像異性立体配置におけるＤ、Ｌ、ラセミまたは非ラセミ混合物である請求項１に記載の方法。
12. 反応混合物が対称面を有し、したがってメソ形で存在するアルダル酸を含んでなる請求項１に記載の方法。
13. アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンを、相当するその第Ｉ族塩、第ＩＩ族塩、またはアンモニウム塩、あるいは該塩の混合物から、その場で生成することをさらに含んでなる請求項１に記載の方法。
14. 塩がナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、セシウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、またはアンモニウム塩である請求項１３に記載の方法。
15. 塩がグルカル酸カルシウムである請求項１４に記載の方法。
16. アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンが硫酸、ＨＣｌ、リン酸、ＨＦ、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、または酸性陽イオン交換樹脂の添加によって、その場で生成される請求項１３に記載の方法。
17. アルドン酸、アルダル酸またはアルダロラクトンがその場で生成される間に形成された沈殿物を除去することをさらに含んでなる請求項１３に記載の方法。
18. 溶媒混合物が水１０〜５０体積％と、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランから選択される少なくとも１つの非水性溶媒とを含んでなる請求項１に記載の方法。
19. ガスがスパージング前に予め加熱される請求項１に記載の方法。
20. 方法が１〜２００ｋＰａの圧力で行われる請求項１に記載の方法。