KR100447370B1 - 보호된 (ｓ)-3,4-디히드록시부티르산 에스테르의 개선된 제조 방법 - Google Patents
보호된 (ｓ)-3,4-디히드록시부티르산 에스테르의 개선된 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100447370B1 KR100447370B1 KR10-1999-7000721A KR19997000721A KR100447370B1 KR 100447370 B1 KR100447370 B1 KR 100447370B1 KR 19997000721 A KR19997000721 A KR 19997000721A KR 100447370 B1 KR100447370 B1 KR 100447370B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- group
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title abstract description 9
- DZAIOXUZHHTJKN-VKHMYHEASA-N 3S,4-dihydroxy-butyric acid Chemical compound OC[C@@H](O)CC(O)=O DZAIOXUZHHTJKN-VKHMYHEASA-N 0.000 title abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 11
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 21
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 20
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGQLGYBGTRHODR-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxypropane Chemical compound CCOC(C)(C)OCC FGQLGYBGTRHODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUDDLSHBRSNCBV-VKHMYHEASA-N (4s)-4-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound O[C@@H]1COC(=O)C1 FUDDLSHBRSNCBV-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 15
- -1 Cyclic orthoesters Chemical class 0.000 abstract description 12
- DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 2-Desoxy-D-glycero-tetronsaeure Natural products OCC(O)CC(O)=O DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 10
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- CCQZKUWBWPJBPY-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (5r)-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)C[C@H](O)CC#N CCQZKUWBWPJBPY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 5
- LOQFROBMBSKWQY-ZCFIWIBFSA-N ethyl (3r)-4-cyano-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)CC#N LOQFROBMBSKWQY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone phosphate Chemical compound OCC(=O)COP(O)(O)=O GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- DPNRMEJBKMQHMC-GHMZBOCLSA-N tert-butyl 2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CC#N)OC(C)(C)O1 DPNRMEJBKMQHMC-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 4
- SNPBHOICIJUUFB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1-phenylethyl]-4-methyl-3-oxo-n-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C(C)C)C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 SNPBHOICIJUUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMUFHBOCNIUNPT-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-4-methyl-3-oxo-n-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C(C)C)=CC1=CC=CC=C1 SMUFHBOCNIUNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADHRFDCBLJVNFO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-oxo-n-phenylpentanamide Chemical compound CC(C)C(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 ADHRFDCBLJVNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HWSHVKNLMBMKSR-GHMZBOCLSA-N tert-butyl 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 HWSHVKNLMBMKSR-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 3
- FUDDLSHBRSNCBV-GSVOUGTGSA-N (4r)-4-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound O[C@H]1COC(=O)C1 FUDDLSHBRSNCBV-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N dimethyl maleate Chemical compound COC(=O)\C=C/C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WGNSGQNASYNCBU-GSVOUGTGSA-N (3r)-4-bromo-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound BrC[C@H](O)CC(O)=O WGNSGQNASYNCBU-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WGNSGQNASYNCBU-VKHMYHEASA-N (3s)-4-bromo-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound BrC[C@@H](O)CC(O)=O WGNSGQNASYNCBU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-VKHMYHEASA-N (R)-3-chloro-1,2-propanediol Chemical compound OC[C@@H](O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DLVZBSZXZDGKQY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxybutanoic acid Chemical compound CCC(O)(O)C(O)=O DLVZBSZXZDGKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQRQMLWZJQQKS-UHFFFAOYSA-M 2-(3-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl)ethanol;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+]1=CSC(CCO)=C1C BDQRQMLWZJQQKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCHQHZMPERBYFH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(O)C(Br)C(O)=O LCHQHZMPERBYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWHDXIUUXWGQME-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=CC(O)CC(O)=O QWHDXIUUXWGQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUDDLSHBRSNCBV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound OC1COC(=O)C1 FUDDLSHBRSNCBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBOSLABQNDNVEH-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dihydroxypropyl)-1,3-dioxin-4-one Chemical compound OCC(O)CC1=CC(=O)OCO1 QBOSLABQNDNVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AIZRKZQHJNWBEI-RXMQYKEDSA-N ethyl (3r)-4-bromo-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@@H](O)CBr AIZRKZQHJNWBEI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- AIZRKZQHJNWBEI-YFKPBYRVSA-N ethyl (3s)-4-bromo-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)CBr AIZRKZQHJNWBEI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N heptane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCCC PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KCKWOJWPEXHLOQ-BYPYZUCNSA-N methyl (3s)-3,4-dihydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)CO KCKWOJWPEXHLOQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(C)C HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- HWSHVKNLMBMKSR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC1CC(CCN)OC(C)(C)O1 HWSHVKNLMBMKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
탄수화물 기질로부터 하나의 반응 용기 공정으로 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-O-디히드록시부탄산의 에스테르, (S)-3,4-디히드록시부탄산의 시클릭 오르토에스테르, 및 (S)-3-히드록시부티롤락톤의 제조 및 분리를 위한 개선된 방법을 기재하고 있다.
Description
<발명의 배경>
(S)-3-히드록시부티롤락톤 및 이의 유도체인 메틸 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부타노에이트는 신규 HMG-CoA 환원효소 억제제인 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵타노산 칼슘염(2:1)(아토르바스타틴) 제조시의 광학적으로 활성인 출발 물질이다(난닌가(Nanninga) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1992;33:279]).
키랄 디히드록시부티르산 및 상응하는 에스테르, 락톤 및 유도체는 유용한 화학 물질임이 증명되었다. 천연 생성물에 대한 합성 연구에 있어서의 유용한 중간체로서 뿐만 아니라(베네즈라(Benezra) 등의 문헌[J. Org. Chem., 1985; 50:1144]; 하네시안(Hanessian) 등의 문헌[Can. J. Chem., 1987; 65:195]; 아흔(Ahn) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1992:507] 참고), 수많은 임상적 용도가 기재되어 있다. (S)-3-히드록시부티롤락톤은 포만제(오꾸까도(Okukado) 등의 문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988; 61:2025]) 뿐 아니라 신경 이환성 의약에 대한 강화제(푹세(Fuxe) 등의 미국 특허 제4,138,484호)로서 보고되어 있다.
분명하게는, (S)-3,4-디히드록시부티르산, (S)-3-히드록시부티롤락톤 및 이들 키랄 분자의 유도체를 대규모로 제조하기 위한 단순하고 값싼 방법이 필요하다. 이러한 화합물의 유용성을 입증하는 수많은 소규모의 복잡한 합성법이 보고되어 있다.
문헌에는 메틸 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부타노에이트의 제조가 보고되어 있다. 이는 디메틸 말레이트를 보란-디메틸 술파이드 착물/NaBH4로 환원시킨 후, 디메톡시프로판과의 산촉매된 반응에 의해서 아세토나이드를 얻음으로써 제조된다(사이토(Saito) 등의 문헌[Chem. Lett., 1984:1389; Tetrahedron, 1992;48:4067]).
아세토나이드는 이소아스코르브산으로부터 다단계 과정을 경유하여 제조되지만, 합성 기술에 있어서 중간체의 불안정성으로 인하여 그의 수율은 매우 낮았다(다나까(Tanaka) 등의 문헌[Synthesis, 1987:570]). 아세토나이드의 에틸 에스테르는 D-이소아스코르브산으로부터 유사한 다단계 경로를 통하여 제조될 수 있다(아부샤나브(Abushanab) 등의 문헌[Synth. Comm., 1989;19:3077]). 또한, 디메틸 말레이트 라세미체로 출발하는 효소적 분해는 아세토나이드 메틸 에스테르를 소규모로 생산하는데 사용되어 왔다(베네즈라 등의 문헌[J. Org. Chem., 1985;50:1144])
부가적으로 보고된 방법(윌리암스(Williams) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1988;29:5087])에는 알코올성 브롬으로 상응하는 아세토나이드 알데히드를 직접 산화시킴으로써 아세토나이드 메틸 에스테르를 양호한 수율로 얻는 것을 포함한다.
이러한 아세토나이드 에스테르에 대한 다양한 경로가 있지만, 이들은 모두 비싼 출발 물질, 다루기 힘든 시약 또는 다단계 과정을 포함한다.
문헌에는 (S)-3,4-디히드록시부티르산 및 상응하는 내부 에스테르인 (S)-3-히드록시부티롤락톤의 제조를 위한 수많은 방법이 기재되어 있다. 수용성 탄수화물을 산화시켜 (S)-3,4-디히드록시부티르산 및 상응하는 락톤인 (S)-3-히드록시부티롤락톤을 제조하는 방법이 보고되어 있다(홀링스워쓰(Hollingsworth)의 미국 특허 제5,292,939호, 제5,319,110호 및 제5,374,773호). 그러나, 크로마토그래피를 제외하고, (S)-3-히드록시부티롤락톤 생성물의 분리 방법에 대해서는 논의되어 있지 않다. 이 히드록실락톤은 그의 높은 수용성 및 증류에 의한 정제시 요구되는 고온에서 쉽게 분해/탈수되는 경향 때문에 반응 혼합물로부터 분리하기가 매우 어렵다. 이 특허에서 논의된 제조 방법은 아마도 산화의 높은 발열 특성으로 인하여 높은 희석율에서 수행된다. 또한, 이 제조법은 히드록실락톤 ((S)-3-히드록시부티롤락톤)을 보고된 수율로 제공하지 못한다. 따라서, 이 공정은 (S)-3-히드록시부티롤락톤을 대규모로 경제적으로 쉽게 제조할 수 없다. 또한, 상기 특허에서는 탄수화물 산화 반응 혼합물로부터 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부티레이트의 에스테르를 직접 제조하는 것에 대해서는 논의하고 있지 않다.
(S)-말산으로 출발하는 다단계 과정으로 (S)-3-히드록시부티롤락톤를 제조하는 것이 보고되어 있다(프레스위치(Prestwich) 등의 문헌[J. Org. Chem., 1981;46:4319]). 중간체의 라세미화로 인하여, 아스파르트산의 말산으로의 광학적 전환율이 100 %는 아니었지만, (S)-말산 또는 아스파르트산 중 어느 하나로부터의 보다 약간 짧은 경로가 보고되어 있다(라쉐베크(Larcheveque) 등의 문헌[Synth. Commun., 1986;16:183]). 또한, 보란-디메틸 술파이드/소듐 보로히드리드를 사용하여 디히드록시 에스테르를 제조하고, 이어서 산촉매된 고리화에 의해 (S)-3-히드록시부티롤락톤을 얻는데 (S)-말산의 에스테르를 사용해 왔다(사이또 등의 문헌[Chem. Lett, 1984:1389]).
D-이소아스코르브산으로부터의 6-단계 과정이 보고되어 있지만(다나까 등의 문헌[Sunthesis, 1987:570]), 디아스테레오머 분리를 요구하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제와 함께 단지 소규모로 수행되었다.
6-(2,3-디히드록시프로필)-1,3-디옥신-4-온의 산화 및 산촉매된 고리화는 높은 광학적 순도의 (S)-3-히드록시부티롤락톤을 제공하지만, 6-단계 과정이 요구된다(사까끼 등의 문헌[J. Chem. Soc., Chem, Commun., 1991:434]).
디히드록시 아세톤 포스페이트(DHAP)와 3-히드록시-4-옥소부타노에이트의 토끼 근육 아돌라제 촉매된 축합은 소규모로 우수한 광학적 순도의 (S)-3-히드록시부티롤락톤을 제공하였다(화이트시즈(Whitesides) 등의 문헌[J. Org. Chem., 1993;58:1887]).
(R)-3-클로로-1,2-프로판디올로부터 디히드록시니트릴의 시안화 및 가수분해를 통한 (S)-3,4-디히드록시부티르산의 제조가 보고되어 있다(이노우에(Inoue)의 미국 특허 제4,994,597호). 퍼헥사히드로벤조산을 사용한 상응하는 히드록시케톤의 산화는 3-히드록시부티롤락톤을 제공하지만(코탈카(Cotarca) 등의 국제 공개 특허 출원 WO 94/29294), 키랄 순도에 대한 보고는 없다.
다른 한쪽 에난티오머는 효모 환원 및 적당한 케토에스테르의 고리화에 의해서 제조되었다(시바흐(Seebach) 등의 문헌[Synthesis, 1986:37]).L-아스코르브산(룩 (Luk) 등의 문헌[Synthesis, 1988:226]; 다나까 등의 문헌[Synthesis, 1987:570])은 다단계 공정을 통하여 (R)-3-히드록시부티롤락톤을 합성하는데 사용되었다.
리파제를 사용하는 히드록실락톤 라세미체의 광학적 분해가 보고되어 있지만(미야자와(Miyazawa) 등의 미국 특허 제5,084,392호), 단지 적절한 에난티오머 과잉 및 다른 한쪽 에난티오머의 손실이라는 문제점이 있다. 또한, 이 공정은 반응 시간이 긴 것으로 보고되어 있다. 코발트 촉매를 사용하는 글리시돌의 카르보닐화를 사용해 왔지만, 카르보닐화를 수행하기 위해서는 고압을 요구하고, 상당한 양의 불포화된 에스테르를 생산한다. 광학적 활성인 락톤을 제공하는 공정에서 키랄 글리시돌의 사용은 서술되어 있지 않다(브리마(Brima) 등의 미국 특허 제4,968,817호). 메틸 (R)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부타노에이트의 산촉매된 탈보호 및 후속되는 락톤화를 수행하여 (R)-3-히드록시부티롤락톤을 제조하였다(룩 등의 문헌[Synthesis, 1988:226]; 다나까 등의 문헌[Synthesis, 1987:570]). 메틸 (S)-3,4-디히드록시부티레이트의 상응하는 시클로헥실리덴 보호된 에스테르를 희석된 수성 산으로 탈보호하고 락톤화하여 (S)-3-히드록시부티롤락톤을 제공하였다(다나까 등의 문헌[Synthesis, 1987:570]).
유사한 히드록실락톤으로부터 아세토나이드 메틸 에스테르의 직접 생성이 문헌에 보고되어 있지만, 이 공정은 출발 물질로서 정제된 락톤을 사용한다(랄케베크 (Larcheveque) 등의 문헌[Tetrahedron, 1987;43:2303]).
본 발명의 목적은 탄수화물 공급원으로부터 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부티르산의 에스테르 및 (S)-3-히드록시부티롤락톤을 생산하는 값싸고, 대규모 생산가능한 직접적인 경로를 제공하는 것이다.
<발명의 요약>
따라서, 본 발명의 제1 측면은
(a) 용매 중의 탄수화물 기질을 염기 존재하에 과산화수소로 처리하고, 후속해서 산으로 산성화하여 하기 화학식 IV의 화합물 및 글리콜산으로 이루어진 혼합물을 얻는 단계,
<화학식 IV>
(b) 용매를 제거하여 화학식 IV의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계,
<화학식 II>
(c) 화학식 II의 화합물을 함유하는 혼합물을 산촉매 존재하에 화학식 VI의 알코올로 처리하여 화학식 V의 화합물을 얻는 단계, 및
<화학식 VI>
R2-OH
<화학식 V>
(d) 화학식 V의 화합물을 함유하는 혼합물을 산촉매 존재하에 화학식 III의 화합물로 처리하여 화학식 I의 화합물을 얻는 단계
<화학식 III>
로 이루어지는, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법이다.
<화학식 I>
(식 중, R 및 R1은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R2는 탄소수 1 내지 8의 알킬이다)
본 발명의 제2 측면은
(a) 용매 중의 탄수화물 기질을 염기 존재하에 과산화수소로 처리하고, 후속해서 산으로 산성화하여 하기 화학식 IV의 화합물 및 글리콜산으로 이루어진 혼합물을 얻는 단계,
<화학식 IV>
(b) 용매를 제거하여 화학식 IV의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계,
<화학식 II>
(c) 화학식 II의 화합물을 함유하는 혼합물을 산촉매 존재하에 화학식 VI의 알코올로 처리하여 하기 화학식 V의 화합물을 얻는 단계,
<화학식 VI>
R2-OH
<화학식 V>
(d) 화학식 V의 화합물을 함유하는 혼합물을 산촉매 존재하에 화학식 IIIa의 화합물로 처리하여 화학식 Ia의 화합물을 얻는 단계
<화학식 IIIa>
H3C-C(OR2)3
로 이루어지는 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 Ia>
(식 중, R2는 탄소수 1 내지 8의 알킬이다)
본 발명에서 "알킬"은 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3 급- 부틸, n-펜틸, 3 급-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이다.
"알칼리 금속"은 원소 주기표의 IA족 금속이며, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등이다.
"알칼리-토금속"은 원소 주기표의 IIA족 금속이며, 예를 들어, 칼슘, 바륨, 스트론튬 등이다.
본 발명의 방법은 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물을 제조하기 위한, 신규의 개선되고 경제적이고 공업적으로 수행가능한 방법이다. 제1 측면에 있어서, 본 발명의 공정을 반응식 I에 서술한다.
화학식 IV의 화합물은 예를 들어, 수용성 탄수화물과 같은 탄수화물 기질,예를 들어, 락토스, 말토스, 말토덱스트린 등과 같은 디사카라이드 또는 고급 올리고머를 약 2 내지 약 24 시간 동안 약 25 ℃ 내지 약 80 ℃에서, 예를 들어, 물 등과 같은 용매 중에서, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 등, 예를 들어, 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물과 같은 염기의 존재하에 과산화수소로 산화시키고, 반응 혼합물에, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산 등과 같은 산을 가하여 pH 약 0 내지 약 3으로 산성화하여 화학식 IV의 화합물, 글리콜산 및 유기 부산물을 함유하는 혼합물을 얻음으로써 제조된다. 바람직하게는, 약 4 내지 약 10 시간 동안 약 65 ℃ 내지 75 ℃에서 수산화나트륨의 존재하에 물 중에서 락토스를 과산화수소와 함께 반응시키고, 37 % 염산 용액을 가하여 pH 1.5 미만으로 산성화시킨다.
화학식 IV의 화합물을 화학식 II의 락톤으로 전환시키기 위해서, 예를 들어, 진공하에 약 35 ℃ 내지 약 75 ℃ 온도에서 증류에 의해서 용매를 제거한다. 바람직하게는, 약 65 ℃ 이하의 온도에서 진공하에 증류에 의해서 용매를 제거한다.
화학식 II의 화합물을 포함하는 혼합물을 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등과 같은, R2가 탄소수 1 내지 8의 알킬인 화학식 VI의 알코올 중에 용해시키고, 염 부산물을 여과에 의해서 제거한다. 바람직하게는, 화학식 II의 화합물을 메탄올 중에 용해시킨다. 상기 알코올 혼합물에 예를 들어, 염산, 황산, 파라-톨루엔술폰산 등과 같은 산촉매를 가하고, 이 혼합물을 약 5 분 내지 약 3 시간 동안, 약 실온 내지 약 환류 온도에서 반응시킨다. 바람직하게, 산촉매는 염산이며, 혼합물은 약 2 시간 동안 환류하에서 반응시킨다. 글리콜레이트 에스테르가 더 이상 증류되지않을 때까지, 예를 들어, 약 75 ℃에서 약 대기압하의 증류 내지 진공하의 증류에 의해서 휘발성 물질을 제거한다. 바람직하게는, 대기압에서 증류시키고, 약 75 ℃의 온도에서 진공하에 증류시킴으로써 용매를 제거한다. 화학식 II의 화합물을 함유하는 반응 혼합물에 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, n-부탄올 등의 탄소수 1 내지 8의 탄소수을 갖는 알코올 및 염산 등의 무기산, 파라-톨루엔술폰산 등의 유기산과 같은 산촉매를 충전시키고, 이 혼합물을 약 실온 내지 용매의 환류 온도에서 약 30 분 내지 약 8 시간 동안 반응시켜 화학식 V의 화합물을 얻고, 이를 분리시키지 않고 화학식 III(식 중, R 및 R1이 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R2가 예를 들어, 디메톡시프로판, 디에톡시프로판 등과 같은 탄소수 1 내지 8의 알킬임)의 화합물과 반응시키고, 이 혼합물을 약 30 분 내지 약 8 시간 동안 약 실온 내지 용매의 환류 온도에서 반응시키고, 이어서 예를 들어, 증류에 의해 용매를 제거하여 화학식 I의 화합물을 얻는다. 화학식 I의 화합물은 조 반응생성물로부터 진공하의 증류에 의해서 분리된다. 바람직하게는, 약 1 시간 동안 파라-톨루엔술폰산의 존재하에 메탄올 및 디메톡시프로판 중에서 반응을 수행하고, 후속해서 증류에 의해 용매를 제거한다. 과량의 용매를 제거한 후, 화학식 I의 화합물을 진공하의 증류에 의해서 조질의 반응 혼합물로부터 분리한다.
제2 측면에 있어서의 본 발명의 방법을 반응식 II에 서술한다.
화학식 Ia(식 중, R2는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물은 탄수화물 기질로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 방법과 유사한 방식으로 제조된다. 따라서, 화학식 V의 화합물을 오르토에스테르, 예를 들어, 트리메틸오르토아세테이트, 트리에틸 오르토아세테이트 등과 같은 화학식 IIIa(식 중, R2는 상기 정의한 바와 같다)의 오르토에스테르로 처리하여 화학식 Ia의 화합물을 얻는다.
화학식 III 및 화학식 IIIa의 화합물은 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
아세트산 중에서의 HBr로의 처리 후, 에탄올로의 에스테르화[Taoka, et al. 일본 특허출원 제90-271608호(1990-10-9 출원)], 또는 트리메틸실릴 브로마이드 및 에탄올로의 처리(Larcheveque, et al., Tetrahedron, 1990, 46:4277)에 의한 에틸 (S)-4-브로모-3-히드록시부타노에이트의 제조에서 출발 물질로서 (S)-3-히드록시부티롤락톤 및 메틸 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부타노에이트(상기 설명한 바와 같음)를 사용할 수 있다.
난닌가 티. (Nanninga T.) 등의 문헌[Tetrahedron Letters, 1992;33:2279]]에는 지질 감소제 및 콜레스테롤 감소제로서 유용한 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노카르보닐-1H-피롤-1-헵타노산, 칼슘염(2:1)(아토르바스타틴)의 제조에 사용되는 에틸 (R)-4-시아노-3-히드록시부타노에이트의 제조에 있어서, 에틸 (S)-4-브로모-3-히드록시부타노에이트의 사용을 기재하고 있다. 또한, 아토르바스타틴의 제조에서 화학식 Ia의 화합물을 사용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 공정, 즉, 출발 물질의 제조, 및 본 발명의 방법에 의해서 얻어진 화학식 I의 화합물, 즉 메틸 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부타노에이트(상기 설명한 바와 같음)를 사용하여 (S)-3-히드록시부티롤락톤을 제조하고, 이를 사용하여 (R)-4-브로모-3-히드록시부타노에이트를 제조하고, 이를 사용하여 에틸 (R)-4-시아노-3-히드록시부티레이트를 제조하고, 이를 사용하여 (5R)-1,1-디메틸에틸 6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트를 제조하고, 이를 사용하여 (4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 제조하고, 이를 사용하여 (4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 제조하고, 이를 사용하여 (2R-트랜스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복스아미드, 또는 지질 감소제 및 콜레스테롤 감소제로서 유용한 아토르바스타틴, 즉 상기 언급한 화합물의 개쇄된 락톤 고리에 상응하는, 히드록시산의 염인 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵타노산 칼슘염(2:1)을 제조하는 것을 서술한다.
<실시예 1>
메틸 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부타노에이트
기계적 교반기, 열전대 및 환류 냉각기를 갖춘 1 L 둥근 바닥 플라스크에 락토스 일수화물 250 g(694 밀리몰), 물 250 ml을 가하고, 이 혼합물을 65 ℃ 내지 75 ℃로 가열시켰다. 슬러리가 이 온도에 달하면, 수산화나트륨 용액(122 g, 상당 부피로 희석시킨 50 % 수산화나트륨 1.53 몰) 및 과산화수소(H2O2) (35 %, 75.0 g, 상당 부피로 희석시킨 772 밀리몰) 200 ml을 동시에 7 내지 10 시간에 걸쳐서 연동 펌프를 통하여 가하였다. 가하는 동안 발열 반응의 온도는 65 내지 80 ℃를 유지하였다. 첨가를 종결한 후 온도를 1 시간 동안 반응 온도로 유지하고 나서, 서서히 실온으로 냉각시켰다. 네가티브(negative) 퍼옥시드 시험시, 혼합물을 37 % 염산(HCl) 용액(128 ml, 1.54 몰)을 가하여 pH 1.5 미만으로 산성화시켰다. 65 ℃ 이하의 배치 온도에서 실험실 진공하에 증류시킴으로써 물을 제거하였다. 염화나트륨으로 포화된 오일을 약간 냉각시키고, 메탄올 (MeOH) 200 ml을 충전하고, 혼합물을 가열 환류시킨 후, 프릿 깔대기를 통하여 여과시켰다. 염 케익을 부가적인 MeOH 2 x 50 ml로 세척하였다. 합한 메탄올 여과물에 HCl(무수물, 3.6 g)을 충전시키고, 혼합물을 2 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 용매를 대기압 하에 증류에 의해서 제거하였다. 그리고 나서, 짧은 증류관 칼럼을 부착하고, 메틸 글리콜레이트가 더 이상 증류되지 않을 때까지 혼합물을 75 ℃ 미만 온도의 진공하에서 증류하였다. 부가적인 MeOH 150 ml 및 HCl 3.5 g을 충전시키고, 1 내지 2 시간 동안 가열 환류시킨 후, 잔류하는 글리콜레이트를 진공하에 증류시킴으로써 제거하였다. 내용물을 50 내지 55 ℃로 냉각시키고, 파라-톨루엔술폰산 5.0 g 및 MeOH 50 ml을 충전시켰다 디메톡시프로판(400 ml)을 1 내지 2 시간에 걸쳐 첨가 깔대기를 통하여 충전시키는 동안, 반응 혼합물은 60 ℃ 내지 65 ℃에서 가열한 후, 60℃ 내지 65℃에서 1시간 더 두었다. 일단 반응이 종결된 후, 용매를 주위 압력에서 제거하고 재사용을 위하여 보관하였다. 짧은 증류관 칼럼을 부착하고, 3.4 mm Hg에서 63 내지 90 ℃(증기 온도)에서 증류시킨 분획을 증기상 크로마토그래피(VPC)에 의해서 수율 59.7 g(44.5 %), 순도 89.9 %의 조질의 메틸 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부타노에이트로서 유지하였다. 이러한 물질을 충분히 정제하여 아토르바스타틴 합성의 중요한 중간체, 에틸 (R)-4-시아노-3-히드록시부타노에이트의 제조에 있어서 출발 물질로서 사용하였다(난닌가(Nanninga) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1992;33:2279]). 필요하다면, 분별 증류에 의해서 보다 높은 순도의 물질을 얻을 수 있다.
양성자 핵자기 공명 분광법(1H NMR) (200 MHz, CDCl3): δ 4.43(m, 1H), 4.10(dd, J=8.4, 6.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.66 (dd, J=15.8, 6.0 Hz, 1H), 2.46 (dd, J=15.8, 7.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
탄소 NMR (13C NMR) (50 MHz, CDCl3): δ 170.9, 109.2, 72.0, 69.1, 51.6, 38.8, 26.8, 25.5
<실시예 2>
(S)-3-히드록시부티롤락톤
자기 교반 막대를 갖춘 250 mL 플라스크에 실시예 1로부터의 아세토나이드 (VPC에 의한 순도 95.1 %) 10.0 g, 테트라히드로푸란(THF) 50.0 ml 및 1.0 M HCl 10 ml을 충전하였다. VPC 분석 결과 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지, 내용물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 50 ℃ 내지 55 ℃에서 실험실용 진공하에서 증류시켜 모든 용매를 제거함으로써, VPC에 의한 순도 95.7 %, 수율 99.5 %의 어두운 호박색 오일 5.80 g을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 4.63 (m, 1H), 4.40 (dd, J=10.2, 4.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=10.2, 1.2 Hz, 1H), 3.56 (bs, 1H), 2.73 (dd, J=18.0, 5.9 Hz, 1H), 2.47 (dd J=18.0, 1.2 Hz, 1H)
13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 176.9, 76.2, 67.3, 37.7
<실시예 3>
에틸 (R)-4-브로모-3-히드록시부타노에이트
자석 교반 막대 및 질소(N2) 입구를 갖춘 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-3-히드록시부티롤락톤(실시예 2)(VPC에 의한 순도 95.7 %) 2.13 g 및 아테트산 5.0 mL를 충전시켰다. 빙욕을 사용하여 플라스크를 냉각시키고, 아세트산 중의 33 % 브롬화수소(HBr) 9.0 mL를 수 분에 걸쳐 조금씩 충전시킨 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고 N2하에서 밤새 교반하였다. VPC 결과, 반응이 종결되지 않았음을 나타내었을 때 아세트산 중의 33 % HBr 1.0 mL을 부가적으로 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 알코올(85 ml)중에 부어 켄칭시키고, 반응이 종결될 때까지(8 시간) 환류하에 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100 ml) 중에 용해시키고, 희석시킨 중탄산나트륨(NaHCO3) 수용액(25 ml), 물(25 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하였다. 유기층을 증류시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물 1.74 g(41.5 %)를 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 4.20 (m, 1H), 4.18 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.34 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H).
13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 171.5, 67.6, 60.9, 39.4, 37.2, 14.0
<실시예 4>
(5R)-1,1-디메틸에틸 6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트
단계 A : (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산, 에틸 에스테르의 제조
탈염수 40 L 중에 용해된 시안화나트륨 2.2 kg(44 몰) 용액을 포함하는 50 갤론 반응기에, 에탄올 8 L 중에 용해된 (S)-4-브로모-3-히드록시부티르산, 에틸 에스테르(실시예 3) 7 kg(33 몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(65 L)을 가하고, 혼합물을 교반하고, 층을 분리하였다. 보다 낮은 수층을 염화나트륨 2.5 kg 및 에틸 아세테이트 65 L를 포함하는 50 갤론 용기로 이동시키고, 혼합물을 교반하여 층을 분리한 후, 보다 낮은 수층을 제거하였다. 유기층을 합하여 진공에서 농축시켰다. 잔사를 증류하여 표제 화합물 3.1 kg을 얻었다; 비점 110 내지 125 ℃. 0.5 mmHg; 광회전
[α]D 25= -33.1˚ (C=1.08, 클로로포름);
VPC: 15℃/분에서 30 미터 DB-5 모세관 칼럼 100 (2) 내지 280 (15), 체류시간 7.28 분, 면적 95.6%.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 4.36 (q, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.84 (bs, 1H), 2.64 (m, 4H), 1.29 (t, 3H)
단계 B : (5R)-1,1-디메틸에틸 6-시아노-5-히드록시 3-옥소-헥사노에이트의 제조
교반시킨 -50 ℃의, 테트라히드로푸란헵탄 중의 리튬 디이소프로필아미드(2 M, 100 kg) 용액에 3급 부틸 아세테이트(30 kg, 255 몰)을 가하고 테트라히드로푸란 3 kg으로 세척한 후, 이 혼합물을 50 분 동안 -5 ℃ 내지 -45 ℃에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 30 kg 중의 용액으로서 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산, 에틸 에스테르(A 단계)(10 kg, 64 몰)을 상기 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 -5 ℃ 내지 -30 ℃에서 교반하고, 0 ℃의 2.8 N 염산 수용액 240 L로 옮겼다. 수층을 에틸 아세테이트 50 kg으로 추출하고, 수층을 분리한 후 에틸 아세테이트 36 kg으로 재추출하고, 추출물을 합하여 진공에서 농축함으로써 분리되지 않은, 조질의 (5R)-1,1-디메틸에틸 6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트를 얻었다. 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 4.40 (m, 1H), 3.58 (bs, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.88 (d, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
질량 스펙트럼 (MS) (EI) m/e, (%): 229 (3), 228 (26), 173 (10), 172 (100), 154 (62), 112 (30), 59 (50), 57(77).
<실시예 5>
(4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트
단계 A : [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트의 제조
조질의 (5R)-1,1-디메틸에틸 6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트(실시예 4) 약 52 mL을 질소 대기하에 테트라히드로푸란 90 L 및 메탄올 19 L 중에 용해시켰다. 이 용액을 -85 ℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중의 50 % 메톡시-디에틸보란 용액 24 L을 가하였다. 반응물을 -97 ℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드리드 3.6 kg(126 몰)을 3 시간에 걸쳐 0.2 kg 분량씩 가하였다. 이 반응물을 5 시간 동안 -85 ℃ 내지 -93 ℃에서 유지하였고, 실온으로 가온시켜 질소 대기하에서 10 시간 동안 정치하였다. 이 반응물을 아세트산 7.5 L(118.5 몰)을 가함으로써 켄칭하고, 진공 증류에 의해서 농축하여 오일을 얻었다. 잔사는 메탄올 40 L를 가하여 용해시키고, 진공 증류에 의해서 농축하고, 메탄올 44 L를 가하여 재용해시킨 후, 진공 증류에 의해서 재농축시켜 갈색의 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 아세테이트 90 L 중에 용해시키고, 탈이온수 30 L로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 진공 증류에 의해서 농축시켜 표제 화합물 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트를 얻었고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 B : (4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조
조질의 [R-(R*,R*)]-1,1-디메틸에틸 6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트(A 단계)(약 50 몰)을 2,2-디메톡시프로판 67.5 L 및 아세톤 38.0 L 중에 용해시켰다. 메탄술폰산(167 ml)을 가하고, 이 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨 50 L 및 에틸아세테이트 80 L을 가한 후 반응물을 교반하였고, 층을 분리하고 유기층을 헥산 80 L로 희석하였다. 유기층을 물 100 L로 2 회 세척하였다. 진공 증류에 의해서 농축시킨 후, 잔사를 가온된 헥산 80 L 중에 용해시켰다. 냉각시 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고 건조시킨 후 회백색 고체로서의 생성물 10.1 kg을 얻었다. 이 물질을 50 ℃로 가온하면서 헵탄 80 L 중에 용해시키고, 10 ℃로 서서히 냉각시킴으로써 재결정하고, 여과에 의해서 생성물을 수집하였다. 건조 후, 9.1 ㎏의 (4R-시스)-1,1-디메틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 회백색 고상물로 얻었다: 융점 64.7 내지 68 ℃
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 4.32 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.55 (d, 2H, J=6.1 Hz), 2.5-2.7 (m, 1H), 2.40 (dd, J=6.2 Hz, 15.4 Hz, 1H), 1.79 (dt, J=2.5 Hz, 12.1 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (m, 1H)
13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 19.74, 25.09, 28.24, 29.88, 35.58, 42.50, 65.20, 65.81, 80.87, 99.48, 116.68, 169.75
가스 크로마토그래피/질량 분광법 (GC/MS) m/e: 254, 198, 154, 138, 120, 59, 57, 43, 41.
푸리에 변형 적외선 분광법 (FTIR) (KBr): 941.4, 1116.2, 1154.8, 1188.3, 1257.7, 1293.7, 1309.1, 1368.3, 1725.8, 2361.1, 2983.5, 2996.4 cm-1
<실시예 6>
(4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸 1,3-디옥산-4-아세테이트
무수 암모니아 15 kg을 함유하는 메탄올 100 L 중의 (4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-시아노메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트(실시예 5) 8.2 kg(30.5 몰), 의 용액을 1 % 몰리브데늄으로 도핑시킨 라니(Raney) 니켈 8 kg의 슬러리 존재하에, 30 ℃에서 50 psi하에서 수소 가스와 반응시켰다. 6 시간 후, 수소의 유입을 중단하였고, 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 통기시켜 질소로 교환하고, 슬러리를 여과시켜 증류에 의해서 농축하고, 진공하에서 증류시켜 96 % 순도의 (4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 맑은 오일로서 얻었다. 0.5 mm Hg에서 비점 125 내지 135 ℃
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 4.12 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.66 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.29 (dd, J=15.1 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.15 (dd, J=15.1 Hz, 6.2 Hz, 1H), 1.35-1.45 (m, 3H), 1.31 (s, 12H), 1.22 (s, 3H), 1.0-1.2 (m, 1H)
13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 169.8, 98.4, 80.2, 67.2, 66.1, 42.6, 39.8, 38.3, 36.5, 30.0, 28.0, 19.6,
GC/MS m/e: 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.
FTIR (니트): 951.6, 1159.6, 1201.1, 1260.3, 1314.3, 1368.3, 1381.2, 1731.0, 2870.3, 2939.8, 2980.9, 3382.2 cm-1
<실시예 7>
[R-(R*,R)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] 및 [S-(R*,S*)] 이성질체의 (±)4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디페닐벤젠부탄아미드 혼합물
단계 A : 4-메틸-3-옥소-N-페닐-2-(페닐메틸렌)펜탄아미드의 제조
헥산 660 kg 중의 4-메틸-3-옥소-N-페닐펜탄아미드 현탁액(실시예 A) 100 kg을 질소 하에 교반하면서 β-알라닌 8 kg, 벤즈알데히드 47 kg 및 결정 아세트산 13 kg으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 20 시간 동안 물을 제거하면서 가열 환류시켰다. 부가적인 헥산 396 kg 및 빙초산 3 kg을 가하고, 물을 제거하면서 1 시간 동안 계속 환류시켰다. 반응 혼합물을 20 ℃ 내지 25℃로 냉각시키고, 여과에 의해서 생성물을 분리하였다. 생성물을, 50 ℃ 내지 60 ℃에서 헥산 중에서 슬러링하고, 냉각시키고, 여과시킴으로써 정제하였다. 생성물을 20 ℃ 내지 25 ℃에서 물로 2 회 슬러링하고, 여과시키고, 진공에서 건조시킴으로써 융점 143.7 내지 154.4 ℃의 4-메틸-3-옥소-N-페닐-2-(페닐메틸렌)펜탄아미드 110 kg을 얻었다.
VPC: 50 ℃ 내지 270 ℃에서 30 미터 DB-5 모세관 칼럼
15 ℃/분; 19.33 분, 99.7% (면적).
GC/MS: M/z 293 [M]+
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.01 (bs, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.28 (m, 5H), 7.09 (m, 1H), 3.30 (오중, 1H), 1.16 (d, 6H).
단계 B : [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] 및 [S-(R*,S*)] 이성질체의 (±) 4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디페닐벤젠부탄아미드 혼합물의 제조
에탄올 275 L를 증류시킴으로써 무수 에탄올 300 L 중의 3-에틸-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 브로마이드 17.5 kg의 용액을 농축시켰다. 아르곤 대기하에 4-메틸-3-옥소-N-페닐-2-(페닐메틸렌)펜탄아미드(A 단계) 100 kg(340 몰), 트리에틸아민 47.5 L(340 몰) 및 4-플루오로벤즈알데히드 40 L(375 몰)을 가하였다. 생성되는 용액을 교반하고, 23 시간 동안 75 ℃ 내지 80 ℃에서 가열하였다. 슬러리를 80 ℃에서 이소프로판올 600 L 중에 용해시켰다. 생성되는 용액을 서서히 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해서 분리하였다. 이소프로판올을 가하여 침전물을 세척하고, 진공에서 건조시켜 [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] 및 [S-(R*,S*)] 이성질체의 혼합물로서 (±)4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디페닐벤젠부탄아미드 99 kg을 얻었다. 융점 206.8 내지 207.6 ℃
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 9.41 (bs, 1H), 8.17 (dd, 2H), 6.98-7.43 (m, 12H), 5.51 (d, J=11.Hz, 1H), 4.91 (d, J=11Hz, 1H), 2.98 (오중, 1H), 1.22 (d, 3H), 1.03 (d, 3H).
고압 액상 크로마토그래피 (HPLC):(아세토니트릴:테트라히드로푸란:물) (40:25:55)
에코노실 C18, 5 μ, 25 cm, 1.0 mL/분, 254 nm, 16.77 분, 99.2% (면적)
<실시예 8>
[R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[페닐아미노카르보닐]-1H-피롤-1-헵타노산, 칼슘염(2:1)
(4R-시스)-1,1-디메틸에틸 6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트 7.8 kg(실시예 6)의 용액, [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] 및 [S-(R*,S*)] 이성질체의 (±)4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]-γ-옥소-N,β-디페닐-벤젠부탄아미드 혼합물 12.8 kg(실시예 7) 및 120 L 헵탄/30 L THF 중의 피발산 2.1 kg을 40 시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, tert-부틸 메틸 에테르 90 L 및 메탄올 5.0 L로 희석하고 나서, 묽은 수산화나트륨(61.6 L), 묽은 HCl(62.6 L)로 세척한 후, 증류에 의해서 용매를 제거하였다. 오일 생성물을 메탄올(75.0 L) 중에 용해시키고, 물 15 L 중의 37 % HCl 1.6 kg을 충전시키고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 20 L 중의 50 % 수산화나트륨 4.0 kg의 용액을 충전시키고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(112 L)로 희석시키고, tert-부틸 메틸 에테르(400 L)로 세척하였다. 생성물을 포함하는 수층을 물 10 L 중의 HCl (3.8 kg, 37 %)로 산성화시키고, tert-부틸 메틸 에테르(200 L) 중에 용해시켰다. 산 생성물을 메탄올(66.0 L)로 희석하고, 30 분 동안 물 134 L 중의 50 % 수산화나트륨 1.8 kg을 가하여 비누화하였다. 생성물 수층을 분리하여 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 그 후, 용액을 냉각시키고 나서, tert-부틸 메틸 에테르(167.5 L)로 세척하였다. 염 생성물을 물(134 L)로 희석시키고, 물 66 L 중의 아세트산칼슘 2.50 kg을 가하여 반응 혼합물을 1.2 시간 동안 실온에서 교반하였을 때 생성물이 침전하였다. 칼슘염을 50 ℃에서 에틸 아세테이트/헵탄(128 L/70 L) 중에 용해시키고, 수층을 50 ℃에서 에틸 아세테이트/헵탄(60.0 L/42.0 L)로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 칼슘 아세테이트/메탄올 용액(물/메탄올 10:1 165 L 중의 아세트산칼슘 0.63 kg)으로 세척하고, 생성물은 고온(50 ℃)의 유기 용매로부터 침전시켰다. 염 케익의 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트로 세척하고 나서, 진공하에 건조시켜 백색 고체 10.1 kg(57.4 %)를 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.22 (m, 6H), 7.08 (m, 4H), 7.00 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.26-1.37 (m, 8H)
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 178.4, 166.2, 163.2, 160.0, 139.4, 136.0, 134.9, 133.4, 133.3, 129.1, 128.7, 128.4, 127.6, 127.3, 125.3, 123.0, 120.6, 119.4, 117.5, 115.5, 115.2, 66.3, 43.9, 43.6, 40.9, 39.1, 25.6, 22.3
<출발 물질의 제조>
<실시예 A>
4-메틸-3-옥소-N-페닐펜탄아미드
기계적 교반기, 온도계 및 증류 장치를 갖춘 삼목의 12 L 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 2.6 L, 메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트 1.73 kg(12 몰) 및 에틸렌디아민 72 kg(1.18 몰)을 충전시켰다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고 아닐린 0.49 kg으로 충전시켰다. 혼합물을 환류시키고, 증류를 시작하였다. 40 분 후, 아닐린 0.245 kg을 추가로 충전시키고, 40 분 간격으로 추가의 아닐린 2 분량(0.245 및 0.25 kg)을 충전시켰다. 용매 총 985 ml가 제거될 때까지 추가로 1 내지 5 시간 동안 계속 증류시켰다. 용매를 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 증류(약 85 mmHg에서)에 의해서 용매 550 ml를 추가로 제거하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 2 L를 충전시켜 오일을 얻었다. 이 혼합물을 40 ℃로 가온시키고, 추가로 물 1.0 L를 충전시켰다. 진공 증류(약 20 mmHg)에 의해서 톨루엔/물 혼합물 700 ml를 제거하였다. 물 2 L을 충전시키고, 혼합물을 10 일 동안 정치시켰다. 여과에 의해서 생성물을 분리하고 3 회 분량의 헥산으로 세척하였다. 진공에서 건조하여 4-메틸-3-옥소-N-페닐펜탄아미드를 수화물로서 1.7 kg 얻었다. 융점 46.5 내지 58.8 ℃.
HPLC: 98.8 %-체류 시간 3.56 분, 건조물 기준으로 아세토니트릴/물 65:35.
VPC: 87.6 %- 체류 시간 12.43 분, 아닐린(분해) 10.8 %.
Claims (39)
- (a) 용매 중의 탄수화물 기질을 염기 존재하에 과산화수소로 처리하고, 후속해서 산으로 산성화하여 하기 화학식 IV의 화합물 및 글리콜산을 함유하는 혼합물을 얻는 단계,<화학식 IV>(b) 용매를 제거하여 화학식 IV의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계,<화학식 II>(c) 화학식 II의 화합물을 함유하는 혼합물을 산촉매 존재하에 화학식 VI의 알코올로 처리하여 화학식 V의 화합물을 얻는 단계, 및<화학식 VI>R2-OH<화학식 V>(d) 화학식 V의 화합물을 함유하는 혼합물을 산촉매 존재하에 화학식 III의 화합물로 처리하여 화학식 I의 화합물을 얻는 단계<화학식 III>로 이루어지는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.<화학식 I>(식 중, R 및 R1은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R2는 탄소수 1 내지 8의 알킬이다)
- 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 탄수화물 기질이 수용성 탄수화물인 디사카라이드 및 수용성 탄수화물인 고급 올리고머로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제2항에 있어서, 탄수화물 기질이 락토스, 말토스 및 말토덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제3항에 있어서, 탄수화물 기질이 락토스인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 염기가 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제5항에 있어서, 염기가 수산화나트륨인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 산이 염산 및 브롬화수소산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제7항에 있어서, 산이 염산인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 용매가 물인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (b)에서 용매를 35 ℃ 내지 75 ℃ 온도에서 진공하에 제거시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (c)에서 화학식 VI의 알코올이 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제11항에 있어서, 알코올이 메탄올인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (c)에서 산촉매가 염산, 황산 및 파라-톨루엔술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제13항에 있어서, 산촉매가 염산인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (d)에서 화학식 III의 화합물이 디메톡시프로판 및 디에톡시프로판으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제15항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 디메톡시프로판인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (d)에서 산촉매가 무기산 및 유기산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제17항에 있어서, 산촉매가 염산 및 파라-톨루엔술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제18항에 있어서, 산촉매가 파라-톨루엔술폰산인 방법.
- 제1항에 있어서, 메틸 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부타노에이트의 제조 방법.
- (a) 용매 중의 탄수화물 기질을 염기 존재하에 과산화수소로 처리하고, 후속해서 산으로 산성화하여 하기 화학식 IV의 화합물 및 글리콜산을 함유하는 혼합물을 얻는 단계,<화학식 IV>(b) 용매를 제거하여 화학식 IV의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계,<화학식 II>(c) 화학식 II의 화합물을 함유하는 혼합물을 산촉매 존재하에 화학식 VI의 알코올로 처리하여 하기 화학식 V의 화합물을 얻는 단계, 및<화학식 VI>R2-OH<화학식 V>(d) 화학식 V의 화합물을 함유하는 혼합물을 산촉매 존재하에 화학식 IIIa의 화합물로 처리하여 화학식 Ia의 화합물을 얻는 단계<화학식 IIIa>H3C-C(OR2)3로 이루어지는 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.<화학식 Ia>(식 중, R2는 탄소수 1 내지 8의 알킬이다)
- 제21항에 있어서, 단계 (a)에서 탄수화물 기질이 수용성 탄수화물인 디사카라이드 및 수용성 탄수화물인 고급 올리고머로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제22항에 있어서, 탄수화물 기질이 락토스, 말토스 및 말토덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제23항에 있어서, 탄수화물 기질이 락토스인 방법.
- 제21항에 있어서, 단계 (a)에서 염기가 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제25항에 있어서, 염기가 수산화나트륨인 방법.
- 제21항에 있어서, 단계 (a)에서 산이 염산 및 브롬화수소산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제27항에 있어서, 산이 염산인 방법.
- 제21항에 있어서, 단계 (a)에서 용매가 물인 방법.
- 제21항에 있어서, 단계 (b)에서 용매를 35 ℃ 내지 75 ℃온도에서 진공하에서 제거시키는 방법.
- 제21항에 있어서, 단계 (c)에서 화학식 VI의 알코올이 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제31항에 있어서, 알코올이 메탄올인 방법.
- 제21항에 있어서, 단계 (c)에서 산촉매가 염산, 황산 및 파라-톨루엔술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제33항에 있어서, 산촉매가 염산인 방법.
- 제21항에 있어서, 단계 (d)에서 화학식 IIIa의 화합물이 트리메틸 오르토아세테이트 및 트리에틸 오르토아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제35항에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물이 트리메틸 오르토아세테이트인 방법.
- 제21항에 있어서, 단계 (d)에서 산촉매가 무기산 및 유기산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제37항에 있어서, 산촉매가 염산 및 파라-톨루엔술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제38항에 있어서, 산촉매가 파라-톨루엔술폰산인 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2236996P | 1996-07-29 | 1996-07-29 | |
| US60/022,369 | 1996-07-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20000029648A KR20000029648A (ko) | 2000-05-25 |
| KR100447370B1 true KR100447370B1 (ko) | 2004-09-08 |
Family
ID=21809241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-1999-7000721A KR100447370B1 (ko) | 1996-07-29 | 1997-07-01 | 보호된 (ｓ)-3,4-디히드록시부티르산 에스테르의 개선된 제조 방법 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5998633A (ko) |
| EP (1) | EP0915866B1 (ko) |
| JP (1) | JP2000515882A (ko) |
| KR (1) | KR100447370B1 (ko) |
| CN (1) | CN1093126C (ko) |
| AT (1) | ATE215078T1 (ko) |
| AU (1) | AU3515497A (ko) |
| CO (1) | CO4950542A1 (ko) |
| DE (1) | DE69711391T2 (ko) |
| DK (1) | DK0915866T3 (ko) |
| ES (1) | ES2176756T3 (ko) |
| HK (1) | HK1020728A1 (ko) |
| HU (1) | HU226465B1 (ko) |
| IL (1) | IL127058A (ko) |
| PT (1) | PT915866E (ko) |
| TR (1) | TR199900191T2 (ko) |
| WO (1) | WO1998004543A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA976705B (ko) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0915866T3 (da) * | 1996-07-29 | 2002-06-10 | Warner Lambert Co | Forbedret fremgangsmåde til syntese af beskyttende estere af (S)-3,4-dihydroxysmørsyre |
| US6713290B2 (en) | 1998-07-24 | 2004-03-30 | Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for preparing optically pure (S)-3-hydroxy-γ-butyrolactone |
| KR100332703B1 (ko) * | 1998-07-24 | 2002-08-27 | 삼성정밀화학 주식회사 | 광학활성을갖는(s)-3,4-에폭시부티르산염의제조방법 |
| WO2000005402A1 (en) * | 1998-07-24 | 2000-02-03 | Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. | Continuous process for preparing optically pure (s)-3,4-dihydroxybutyric acid derivatives |
| US6235930B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-05-22 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Process for the preparation of 3,4-dihydroxybutanoic acid and derivatives thereof from substituted pentose sugars |
| HU227840B1 (en) * | 1999-05-06 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
| JP2003517038A (ja) | 1999-12-17 | 2003-05-20 | ワーナー・ランバート・リサーチ・アンド・ディベロップメント・アイルランド・リミテッド | 結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製造方法 |
| ES2258030T3 (es) * | 1999-12-17 | 2006-08-16 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Procedimiento para producir atorvastatina calcio cristalina. |
| JP4598917B2 (ja) * | 2000-04-28 | 2010-12-15 | ダイセル化学工業株式会社 | ラクトンの製造方法 |
| KR100645665B1 (ko) | 2000-07-27 | 2006-11-13 | 에스케이 주식회사 | (ｓ)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤의 연속 제조방법 |
| US6476235B2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EP1734034A3 (en) | 2001-01-09 | 2007-01-03 | Warner-Lambert Company LLC | Carboxylic acid salts of beta-alanine esters or -amides |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| KR100609371B1 (ko) | 2001-06-29 | 2006-08-08 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | Ｒ-(ｒ*,ｒ*)-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노)카르보닐-1ｈ-피롤-1-헵탄산 칼슘염 (2:1) (아토르바스타틴)의 결정질 형태 |
| US7199261B2 (en) * | 2001-07-06 | 2007-04-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives |
| DE60233899D1 (de) * | 2002-02-25 | 2009-11-12 | Biocon Ltd | Neue boronatester |
| GB0211716D0 (en) | 2002-05-22 | 2002-07-03 | Phoenix Chemicals Ltd | Process |
| DE60315308T2 (de) | 2002-08-06 | 2007-12-20 | Warner-Lambert Company Llc | Verfahren zum herstell von 5-(4-fluorphenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrol-3-carbonsäurephenylamid |
| DE60226518D1 (de) * | 2002-09-18 | 2008-06-19 | Sk Holdings Co Ltd | Kontinuierliches verfahren zur herstellung von optisch reinem (s)-beta hydroxy- gamma-butyrolacton |
| EP1625223A4 (en) * | 2002-09-20 | 2009-11-11 | Verenium Corp | CHEMOENZYMATIC PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF STATINES AND STATIN INTERCONNECTIONS |
| US6713639B1 (en) | 2002-10-28 | 2004-03-30 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparing enantiomerically pure (S)-3-hydroxy-gamma-butyrolactone |
| BRPI0409333A (pt) * | 2003-04-14 | 2006-04-25 | Warner Lambert Co | processo para a preparação de fenilamida do ácido 5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2r,4r)-4-hidróxi-6-oxo-tetrahid ro-piran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carb oxìlico |
| SI1631533T1 (sl) * | 2003-04-22 | 2009-08-31 | Bicon Ltd | Nov postopek za stereoselektivno redukcijo beta - ketoestrov |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| CA2539158A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of ['r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| WO2005068642A2 (en) | 2003-10-01 | 2005-07-28 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Bacterial synthesis of 1,2,4-butanetriol enantiomers |
| US20070225353A1 (en) * | 2004-04-16 | 2007-09-27 | Pfizer, Inc. | Process for Forming Amorphous Atorvastatin |
| US7875731B2 (en) | 2004-05-05 | 2011-01-25 | Pfizer Inc. | Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid |
| CA2573771C (en) | 2004-07-20 | 2011-05-10 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .gamma.-dihydroxy-5-(1-menthylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| KR20070067175A (ko) | 2004-10-28 | 2007-06-27 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 무정형 아토르바스타틴 형성 방법 |
| EP1819319A1 (en) * | 2004-12-02 | 2007-08-22 | Warner-Lambert Company LLC | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| WO2006129649A1 (ja) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Kowa Co., Ltd. | 光学活性ｐｐａｒ活性化化合物及びその製造中間体の製造法 |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| US8084488B2 (en) * | 2005-11-21 | 2011-12-27 | Pfizer Inc. | Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium |
| US20110165641A1 (en) * | 2006-03-31 | 2011-07-07 | The Board Of Trustees Of Michigan State University | Synthesis of 1,2,4-Butanetriol Enantiomers from Carbohydrates |
| KR20090039738A (ko) * | 2006-07-19 | 2009-04-22 | 보드 오브 트러스티즈 오브 미시건 스테이트 유니버시티 | Ｄ－１，２，４－부탄트리올의 미생물 합성 |
| KR100850558B1 (ko) | 2008-01-02 | 2008-08-06 | 조동옥 | 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법 |
| JP2009256316A (ja) | 2008-03-28 | 2009-11-05 | Daicel Chem Ind Ltd | β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法 |
| CN101337906B (zh) * | 2008-08-15 | 2012-06-27 | 河南豫辰精细化工有限公司 | 一种4-甲基-3-氧代-n-苯基戊酰胺的制备方法 |
| SI2373609T1 (sl) | 2008-12-19 | 2013-12-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| WO2013004591A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
| CN106397241A (zh) * | 2016-08-23 | 2017-02-15 | 杨锋 | 一种4‑甲基‑3‑氧代‑n‑苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法 |
| CN106588689A (zh) * | 2016-12-15 | 2017-04-26 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种从结晶母液废液中回收阿托伐他汀中间体m4的方法 |
| CN112939901B (zh) * | 2021-02-09 | 2023-05-09 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 一种α-羟基-γ-丁内酯的制备方法 |
| CN114195670B (zh) * | 2021-12-31 | 2024-03-15 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种阿托伐他汀母核m4的精制方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2710688B2 (ja) * | 1990-10-09 | 1998-02-10 | 鐘淵化学工業株式会社 | ４―ブロモ―３―ヒドロキシ酪酸エステル誘導体の製造法 |
| CA2049536C (en) * | 1991-05-13 | 1999-07-06 | Rawle I. Hollingsworth | Process for the preparation of 3,4-dihydroxybutanoic acid and salts thereof |
| JP3351563B2 (ja) * | 1992-12-03 | 2002-11-25 | 鐘淵化学工業株式会社 | ３−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造法 |
| DK0915866T3 (da) * | 1996-07-29 | 2002-06-10 | Warner Lambert Co | Forbedret fremgangsmåde til syntese af beskyttende estere af (S)-3,4-dihydroxysmørsyre |
-
1997
- 1997-07-01 DK DK97931557T patent/DK0915866T3/da active
- 1997-07-01 DE DE69711391T patent/DE69711391T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-01 PT PT97931557T patent/PT915866E/pt unknown
- 1997-07-01 ES ES97931557T patent/ES2176756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 AT AT97931557T patent/ATE215078T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 US US09/230,397 patent/US5998633A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-01 TR TR1999/00191T patent/TR199900191T2/xx unknown
- 1997-07-01 AU AU35154/97A patent/AU3515497A/en not_active Abandoned
- 1997-07-01 JP JP10508813A patent/JP2000515882A/ja not_active Ceased
- 1997-07-01 EP EP97931557A patent/EP0915866B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 IL IL12705897A patent/IL127058A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 KR KR10-1999-7000721A patent/KR100447370B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 WO PCT/US1997/011654 patent/WO1998004543A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-01 CN CN97195996A patent/CN1093126C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-01 HU HU9904348A patent/HU226465B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 CO CO97042973A patent/CO4950542A1/es unknown
- 1997-07-28 ZA ZA9706705A patent/ZA976705B/xx unknown
-
1999
- 1999-12-09 HK HK99105756A patent/HK1020728A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0915866T3 (da) | 2002-06-10 |
| IL127058A (en) | 2001-07-24 |
| EP0915866B1 (en) | 2002-03-27 |
| US5998633A (en) | 1999-12-07 |
| WO1998004543A1 (en) | 1998-02-05 |
| DE69711391T2 (de) | 2002-11-07 |
| HK1020728A1 (en) | 2000-05-19 |
| JP2000515882A (ja) | 2000-11-28 |
| HU226465B1 (en) | 2008-12-29 |
| PT915866E (pt) | 2002-07-31 |
| ATE215078T1 (de) | 2002-04-15 |
| IL127058A0 (en) | 1999-09-22 |
| DE69711391D1 (de) | 2002-05-02 |
| ZA976705B (en) | 1998-02-10 |
| AU3515497A (en) | 1998-02-20 |
| ES2176756T3 (es) | 2002-12-01 |
| HUP9904348A3 (en) | 2004-03-01 |
| HUP9904348A2 (hu) | 2000-04-28 |
| CN1223647A (zh) | 1999-07-21 |
| KR20000029648A (ko) | 2000-05-25 |
| CN1093126C (zh) | 2002-10-23 |
| CO4950542A1 (es) | 2000-09-01 |
| TR199900191T2 (xx) | 1999-04-21 |
| EP0915866A1 (en) | 1999-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100447370B1 (ko) | 보호된 (ｓ)-3,4-디히드록시부티르산 에스테르의 개선된 제조 방법 | |
| EP1077212B1 (en) | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives | |
| CZ283003B6 (cs) | Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob | |
| EP2614057B1 (en) | Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters | |
| WO2003018570A1 (en) | Process of lactonization in the preparation of statins | |
| WO2008075165A1 (en) | Novel process for the synthesis of [r-(r*, r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| WO2008103016A1 (en) | Atorvastatin intermediates and method for producing the same | |
| JP3303327B2 (ja) | 不斉誘起触媒 | |
| JPH0665226A (ja) | （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 | |
| RU2214407C2 (ru) | Усовершенствованный способ лактонизации при получении статинов | |
| KR100367986B1 (ko) | 광학활성을 갖는 시아노부탄트리올 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JP4598917B2 (ja) | ラクトンの製造方法 | |
| ES2270722B1 (es) | Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa. | |
| JP3178301B2 (ja) | ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方法 | |
| KR100502834B1 (ko) | 개선된 락톤화 반응에 의한 심바스타틴의 제조방법 및이의 정제방법 | |
| KR100613687B1 (ko) | 아토르바스타틴의 제조방법 | |
| JPH06102636B2 (ja) | Ｎ―メチル―３，４―ジメトキシフェニルエチルアミンの新規合成方法 | |
| KR100469944B1 (ko) | 히드록시테트라히드로퓨란의제조방법 | |
| KR0137884B1 (ko) | 콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(치환-피롤-1-일)알킬] 피란-2-온의 개량된 제조 방법 | |
| ZA200303734B (en) | A lactonization process. | |
| US20130178636A1 (en) | Esters of hexanoic acids as intermediates for the preparation of atorvastatin | |
| JPH04316537A (ja) | 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20080704 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |