HU226465B1 - Improved process for the synthesis of protected esters of (s)-3,4-dihydroxybutyric acid - Google Patents
Improved process for the synthesis of protected esters of (s)-3,4-dihydroxybutyric acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU226465B1 HU226465B1 HU9904348A HUP9904348A HU226465B1 HU 226465 B1 HU226465 B1 HU 226465B1 HU 9904348 A HU9904348 A HU 9904348A HU P9904348 A HUP9904348 A HU P9904348A HU 226465 B1 HU226465 B1 HU 226465B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- solvent
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 8
- DZAIOXUZHHTJKN-VKHMYHEASA-N 3S,4-dihydroxy-butyric acid Chemical compound OC[C@@H](O)CC(O)=O DZAIOXUZHHTJKN-VKHMYHEASA-N 0.000 title description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 17
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 carbohydrate disaccharide Chemical class 0.000 claims description 13
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 2
- FGQLGYBGTRHODR-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxypropane Chemical compound CCOC(C)(C)OCC FGQLGYBGTRHODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FUDDLSHBRSNCBV-VKHMYHEASA-N (4s)-4-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound O[C@@H]1COC(=O)C1 FUDDLSHBRSNCBV-VKHMYHEASA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 5
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 5
- LOQFROBMBSKWQY-ZCFIWIBFSA-N ethyl (3r)-4-cyano-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)CC#N LOQFROBMBSKWQY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- SMUFHBOCNIUNPT-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-4-methyl-3-oxo-n-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C(C)C)=CC1=CC=CC=C1 SMUFHBOCNIUNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- CCQZKUWBWPJBPY-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (5r)-6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)C[C@H](O)CC#N CCQZKUWBWPJBPY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- HWSHVKNLMBMKSR-GHMZBOCLSA-N tert-butyl 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 HWSHVKNLMBMKSR-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 3
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FUDDLSHBRSNCBV-GSVOUGTGSA-N (4r)-4-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound O[C@H]1COC(=O)C1 FUDDLSHBRSNCBV-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 2-Desoxy-D-glycero-tetronsaeure Natural products OCC(O)CC(O)=O DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- YSEKNCXYRGKTBJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-hydroxybutanedioate Chemical compound COC(=O)CC(O)C(=O)OC YSEKNCXYRGKTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIZRKZQHJNWBEI-YFKPBYRVSA-N ethyl (3s)-4-bromo-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)CBr AIZRKZQHJNWBEI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DPNRMEJBKMQHMC-GHMZBOCLSA-N tert-butyl 2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CC#N)OC(C)(C)O1 DPNRMEJBKMQHMC-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- WGNSGQNASYNCBU-GSVOUGTGSA-N (3r)-4-bromo-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound BrC[C@H](O)CC(O)=O WGNSGQNASYNCBU-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-VKHMYHEASA-N (R)-3-chloro-1,2-propanediol Chemical compound OC[C@@H](O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CNC=1 AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLVZBSZXZDGKQY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxybutanoic acid Chemical compound CCC(O)(O)C(O)=O DLVZBSZXZDGKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQRQMLWZJQQKS-UHFFFAOYSA-M 2-(3-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl)ethanol;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+]1=CSC(CCO)=C1C BDQRQMLWZJQQKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCHQHZMPERBYFH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(O)C(Br)C(O)=O LCHQHZMPERBYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWHDXIUUXWGQME-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=CC(O)CC(O)=O QWHDXIUUXWGQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZLHHLGFKDQKSM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-diphenylphenyl)butanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C(CCCC(=O)N)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 VZLHHLGFKDQKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUDDLSHBRSNCBV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound OC1COC(=O)C1 FUDDLSHBRSNCBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBOSLABQNDNVEH-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dihydroxypropyl)-1,3-dioxin-4-one Chemical compound OCC(O)CC1=CC(=O)OCO1 QBOSLABQNDNVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001062872 Cleyera japonica Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGVNSEIPAGRXCN-PTLFGRINSA-N O[C@H]1CC(=O)OC1O Chemical compound O[C@H]1CC(=O)OC1O DGVNSEIPAGRXCN-PTLFGRINSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGIFUAWJGQKTK-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfinylmethane Chemical compound [B].CS(C)=O DYGIFUAWJGQKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AIZRKZQHJNWBEI-RXMQYKEDSA-N ethyl (3r)-4-bromo-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@@H](O)CBr AIZRKZQHJNWBEI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N hbr bromine Chemical compound Br.Br ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N heptane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCCC PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KCKWOJWPEXHLOQ-BYPYZUCNSA-N methyl (3s)-3,4-dihydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)CO KCKWOJWPEXHLOQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(C)C HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya
Az (S)-3-hidroxi-butirolakton és annak származékai, továbbá az (S)-3,4-O-izopropilidén-3,4-dihidroxibutanoát optikailag aktív kiindulási anyagok az [R-(R‘, R*)]-2-(4-fluor-fenil)-|3-ó-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptánsav kalciumsójának (2:1) (atorvastatin) előállítása során mely vegyület új HMF-CoA reduktáz inhibitor mint azt a (Nanninga és munkatársai Tetrahedron Lett., 1992; 33:2279) irodalmi hely ismerteti.
A királis dihidroxi-vajsav és az annak megfelelő észterek, laktonok és származékok értékes kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Továbbá ezek a vegyületek hasznos intermedierek a természetes vegyületek szintetikus előállítási eljárása során, mint ahogy azt a (Cf Benezra és munkatársai, J. Org. Cham., 1985; 50: 1144; a Hanessian és munkatársai, Can. J. Chem., 1987; 65:195; és az Ahn, és munkatársai, Tetrahedron Lett., 1992: 507) irodalmi helyek ismertetik, továbbá számos klinikai alkalmazásról tudósítanak. A (S)-3-hidroxi-butirolaktont mint csömör elleni szert a (Okukado, és munkatársai, Bull. Chem. Soc. japán 1988; 61: 2025) irodalmi hely ismerteti és mint potenciális neuroleptikus gyógyszerről a 4,138,484 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tudósít.
Nyilvánvaló, hogy nagy igény merül fel valamilyen egyszerű, és költségkímélő előállítási eljárásra az (S)3,4-dihidroxi-vajsav, a (S)-3-hidroxi-butirolakton származékai, továbbá ezen királis molekulák származékainak megvalósítására. Nagyszámú laboratóriumi komplex szintézist írtak le ezen vegyületek demonstrálására.
A metil-(S)-3,4-O-izopropilidén-3,4-dihidroxi-butanoát előállítási eljárását a szakirodalom ismerteti. Ezt a vegyületet oly módon állítják elő, hogy a dimetil-malátot bór-dimetil-szulfoxid komplexszel (NaBH4) redukálják, majd savkatalizált reakcióval dimetoxi-propánnal történő reagáltatás után acetonidet kapnak (Saito és munkatársai Chem. Lett., 1984:1389; Tetrahedron, 1992; 48:4067).
Az acetonidet izoaszkorbinsavból állítják elő többlépéses szekvenciás szintézisben, de a szintézis hozama igen alacsony érték a szintetikus stratégia megvalósítása során a keletkező intermedier instabilitásának betudhatóan (Tanaka és munkatársai, Szintézis, 1987: 570). Az acetonid etil-észterét D-izoaszkorbinsawal állítják elő (Abushanab és munkatársai, Synth. Comm., 1989; 19:3077) többlépéses hasonló műveleteket megvalósítva. Valamely enzimes rezolválási kiindulása racém dimetil-maláta felhasználásával szintén bevezetésre került az acetonid-metil-észter előállítása során (Benezre és munkatársai, J. Org. Chem., 1985; 50: 1144).
További eljárást ismertet a (Williams és munkatársai, Tetrahedron Lett., 1988; 29: 5087) irodalmi hely, mely a megfelelő acetonidaldehid direkt oxidációját írja le alkoholos bróminnal és ily módon acetonid-metilészterhez jutnak jó kitermeléssel.
Azonban ezen acetonid-észter számos előállítási útja a szintézis során magában foglalja az igen drága kiindulási anyagok felhasználását, a reagensek raktározási nehézségeit vagy a többműveletes sor megvalósításának problémáit.
A szakirodalomból számos eljárás ismeretes (S)3,4-dihidroxi-vajsav és annak megfelelő belső észter, (S)-3,4-dihidroxi-butirolakton előállítására. A vízoldható szénhidrátok oxidációja (S)-3,4-dihidroxi-vajsawá és az annak megfelelő laktonná, továbbá (S)-3-hidoxi-butirolaktonná a Hallingsworth, és munkatársai által megvalósított 5,292,939; 5,319110; és 5,374,773 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre. Azonban ezekben a szabadalmi leírásokban nem került sor annak tárgyalására, hogyan izolálják a kapott terméket, a (S)-3-hidroxi-butirolaktont, a kromatográfiás eljárást azonban ismertetik. Ezen hidroxi-laktont igen nehéz elkülöníteni a reakcióelegyből annak magas vízoldékonysága következtében és a könnyű bomlás/dehidratáció miatt magas hőfokon, mely a desztillációs tisztításkor szükséges. Az előállítási eljárásokat a fent említett szabadalmi leírások megemlítik és azokat nagy hígításban végzik, előnyösen az oxidáció magas exoterm természete miatt. Továbbá ez az előállítási eljárás nem nyújt hidroxi-laktont [(S)-3-hidroxi-butirolakton] a leírásban említett hozamban. Ily módon ez az eljárás nem alkalmas ipari mértékű termelésre és a (S)-3-hidroxi-butirolaktán gazdaságos előállítására. Továbbá a fenti szabadalmi leírások nem tárgyalják a (S)-3,4-O-izopropilidén-3,4-dihidroxi-butirát-észterek közvetlen előállítását a szénhidrátoxidáció során.
A (S)-3-hidroxi-butirolakton előállítási eljárását több lépéses eljárásban (S)-malinsavat használva kiindulási anyagként a Prestwich és munkatársai, J. Org. Chem., 1981; 46: 4319 irodalmi hely ismerteti. Valamivel rövidebb előállítási eljárást akár (S)-maliksavból vagy aszpartinsavból (Larcheveque és munkatársai, Synth. Commun., 1986; 16:183) irodalmi hely ismerteti, bár aszpartinsav optikai konverzióját malinsawá 100%-os intermedier racemizációban nem tudták megvalósítani. A (S)-maliksav-észtereit szintén felhasználták (Saito és munkatársai, Chem. Lett., 1984:1389) borán-dimetilszulfid/nátrium-bór-hidrid reakcióban, a dihidroxi-észter előállítására, melyet savkatalizátor-ciklizáció után a (S)-3-hidroxi-butirolakton kialakulása követ.
A 6 lépéses eljárást D-izoaszkorbinsavból ismertet a Tanaka és munkatársai, Szintézis, 1987: 570 irodalmi hely, de ezen eljárás megvalósítása során diaszteromerelválasztás szükséges és a reakciót csak ilyen kis méretben hajtják végre szilikagél-kromatográfiás tisztítást megvalósítva.
A 6-(2,3-dihidroxi-propil)-1,3-dioxin-4-on oxidációja és savkatalizált ciklizációja nagy optikai tisztaságban (S)-3-hidroxi-butirolaktont eredményez de az eljárás 6 lépéses szintézist foglal magában (Sakaki és munkatársai, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991:434).
A nyúlizom-aldolázt katalizálta 3-hidroxi-4-oxo-butanoát kondenzációja dihidroxi-acetofoszfáttal (DHAP) kiváló optikai tisztaságban, de kis mennyiségben (S)-3hidroxi-butirolaktont eredményez (Whitesides és munkatársai, J. Org. Chem., 1993: 58:1887).
HU 226 465 Β1
A (S)-3,4-dihidroxi-vajsav előállítása (R)-3-klór-1,2propándiolból cianátos kezeléssel és a dihidroxi-nitril hidrolízisével az Inoue és munkatársai által leírt 4,994,596 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. A megfelelő hidroxi-keton oxidációja perhexa-hidrobenzoesavval 3-hidroxi-butirolaktont eredményez Cotarca és munkatársai, WO 94/29294 számú nemzetközi publikált szabadalmi bejelentés szerint, de a királis tisztaságot nem vizsgálták. Az ellentétes enzimer előállítását a megfelelő ketoészter-élesztés redukciója és ciklizációja útján a Seebach és munkatársai, Szintézis, 1986: 37 irodalmi hely ismerteti. Az L-aszkorbinsav (Luk és munkatársai, Szintézis, 1988: 226; Tanaka és munkatársai, Szintézis, 1987: 570) jól használható a (R)-3-hidroxibutirolakton szintézisére többlépéses eljárást megvalósítva.
A racém hidroxi-laktonok optikai rezolválása lipáz enzimmel a Miyazawa és munkatársai, 5,084,392 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre, de az eljárás hátránya hogy csak moderált enantiomerfelesleg jelentkezik és az ellentétes enantiomervesztesége nagy. Ezen eljárásra ugyancsak hosszú reakcióidőt írtak le. A glicidol karbonilezése kobaltkatalizátorral szintén alkalmasnak tűnt de ezen eljárás magas nyomást igényel a karbonilezőhatás növelésére és szignifikáns mennyiségben telítetlen észter keletkezik. A királis glicidol felhasználása ebben az eljárásban optikailag aktív laktonokat eredményez, melyeket nem azonosítottak (Brima és munkatársai, a 4,968,817 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A metil-(R)-3,4-0-izopropilidén-3,4-dihidroxi-butanoát savkatalizátoros hasítása és az azt követő laktonizációt alkalmazzák a (R)-3-hidroxi-butirolakton előállítására (Luk és munkatársai, Szintézis, 1988: 226; Tanaka és munkatársai, Szintézis, 1987: 570). A megfelelő metil-(S)-3,4-dihidroxi-butirát ciklohexilidénvédett észterét hasítva és laktonizálva híg vizes savval (S)-3-hidroxi-butirolaktonhoz jutnak a Tanaka és munkatársai, Szintézis, 1987: 570 irodalmi hely szerint.
Az acetonid-metil-észter direkt képződése a hasonló hidroxi-laktonból a szakirodalomban leírásra került, de ez az eljárás magában foglalja a lakton kiindulási anyag tisztítását (Larcheveque és munkatársai, Tetrahedron, 1987,43: 2303).
A találmány tárgya olcsó, méretnövelhető közvetlen előállítási eljárás a (S)-3,4-O-izopropilidén-3,4-dihidroxi-vajsav-észterek és az (S)-3-hidroxi-butirolakton előállítására szénhidrát forrásból
A találmány összefoglalása
A találmány tárgya első megközelítésben javított eljárás az (I) általános képletű vegyület, ahol a képletben R és Rt jelentése egymástól független 1-3 szénatomos alkilcsoport; és R2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport előállítására oly módon, hogy:
(a) valamely szénhidrátszubsztrátot egy oldószerben hidrogén-peroxiddal kezelünk, bázis jelenlétében, majd valamely savval történő savanyítás után a (IV) általános képletű vegyületet és glikolsavat magában foglaló elegyet kapunk;
(b) a (IV) általános képletű vegyületnek (II) általános képletű vegyületté való átalakítására az oldószert eltávolítjuk;
(c) a (II) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet valamely (VI) általános képletű alkohollal kezeljük, ahol a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott, valamely savkatalizátor jelenlétében, és ily módon az (V) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott;
(d) az (V) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet valamely (III) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben - R, R1, és R2 jelentése fentiekben megadott - kezeljük valamely savkatalízátor jelenlétében, ily módon az (I) általános képletű vegyülethez jutunk.
A találmány tárgya második megközelítésben eljárás az (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a vegyületben R2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport oly módon, hogy:
az (a) műveletben a szénhidrátszubsztrátot valamilyen oldószerben hidrogén-peroxidban valamely bázis jelenlétében kezeljük, majd valamely savval a reakcióelegyet savanyítva a (IV) általános képletű vegyületet, így glikolsavat magában foglaló reakcióelegyet kapunk; a (b) műveletben az oldószert eltávolítjuk és a (IV) általános képletű vegyületet (II) általános képletű vegyületté alakítjuk;
a (c) műveletben a (II) általános képletű vegyületet magában foglaló reakcióelegyet valamely (VI) általános képletű alkohollal, - ahol a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott - kezeljük valamely sav katalizátor jelenlétében és ily módon az (V) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott és;
a (d) műveletben az (V) általános képletű vegyületet magában foglaló reakcióelegyet valamely (Illa) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott - kezeljük valamely savkatalizátor jelenlétében és ily módon az (la) általános képletű vegyületet kapjuk.
A találmány részletes leírása
A jelen leírásban az „alkil kifejezés alatt egyenes vagy elágazó 1-8 szénatomos szénhidrogéncsoportot értünk, így például metilcsoportot, etilcsoportot, n-propil-csoportot, izopropilcsoportot, n-butil-csoportot, izobutilcsoportot, tercier-butil-csoportot, n-pentil-csoportot, tercier-amil-csoportot, n-hexil-csoportot, n-heptilcsoportot, n-oktil-csoportot és hasonló csoportokat.
„Alkálifém” kifejezés alatt az (IA) csoport fémjeit értjük a periodikus rendszerben beleértve például a lítiumot, nátriumot, káliumot és hasonlókat.
„Alkáliföldfém” kifejezés alatt a periodikus rendszer (MA) csoportjának fémjeit értjük, beleértve például a kalciumot, báriumot, stronciumot és hasonlókat.
A találmány szerinti eljárás új, javított gazdaságos és kereskedelmileg hozzáférhető módszer az (I) és az (la) általános képletű vegyületek előállítására. A talál3
HU 226 465 Β1 mány szerinti eljárás első aspektusát az I. reakcióvázlat mutatja be.
A IV általános képletű vegyületet valamely szénhidrátszubsztrátból, így például valamely víz oldható szénhidrátból azaz diszacharidból vagy nagyobb oligomerből például laktózból, maltózból, maltodextrinekből és hasonlókból állítjuk elő hidrogén-peroxiddal történő oxidációval valamely bázis például alkálifém-hidroxid vagy például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és hasonlók, valamilyen alkáliföldfém-hidroxid, például kalcium-hidroxid és hasonlók jelenlétében valamely oldószerben például vízben, és hasonlókban 25 °C-80 °C hőmérsékleten 2-24 óra alatt, mely eljárás után a reakcióelegyet valamely savval megsavanyítjuk például sósavat, hidrogén-bromidot és hasonlókat használunk a pH-értéket ily módon 0-3 értékre állítjuk és így a reakcióelegyben a IV általános képletű vegyület továbbá glikolsav és szerves melléktermék keletkezik. Előnyösen a reakciót tejcukorral és hidrogén-peroxiddal vízben nátrium-hidroxid jelenlétében 65 °C-75 °C hőmérsékleten 4-10 óra alatt végezzük, mely műveletet 37%-os sósavval történő savanyítás követ, melynek során az oldatot pH-értékét kisebb mint 1,5 értékre állítjuk.
Az oldószert ezután például 35 °C-75 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és ily módon a IV általános képletű vegyület a II. általános képlet laktonná alakul. Előnyösen az oldószert csökkentett nyomáson maximum 65 °C hőmérsékleten távolítjuk el.
A II általános képletű vegyületet magában foglaló reakcióelegyet ezután valamely VI általános képletű alkohollal reagáltatjuk, ahol a képletben R2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, például metanol, etanol és hasonlók és a melléktermék sókat szűréssel elkülönítjük. Előnyösen a (II) általános képletű vegyületet metanolban vesszük fel. A használt savkatalizátor, például sósav, kénsav, para-toluolszulfonsav és hasonló savak, amelyeket előzőleg az alkoholos elegyhez adunk és az elegyet szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékletén 5 perc-3 óra alatt reagáltatjuk. Előnyösen savkatalizátorként sósavat alkalmazunk és a reakcióelegyet 2 órán át refluxáltatjuk. Az illékony anyagokat eltávolítjuk, például desztillációval atmoszferikus nyomáson vagy csökkentett nyomáson 75 °C hőmérsékleten addig míg további melléktermék glikolát-észter már nem desztillálódik. Előnyösen az oldószert atmoszferikus nyomáson desztillálva távolítjuk el, melyet csökkentett nyomáson 75 °C hőmérsékleten végzett desztílláció követ. A (II) általános képletű vegyületet magában foglaló elegyhez 1-8 szénatomos alkoholt adunk, például metanolt, etanolt, 2-propanolt, n-butanolt és hasonlókat és valamely savkatalizátort, így például ásványi savkatalizátort, például sósavat vagy hasonlókat használunk, vagy egy szerves savat, például para-toluolszulfonsav és hasonlókat alkalmazunk, a reakciót szobahőmérsékleten és az oldószer refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük 30 perc-8 óra időtartamot megvalósítva és ily módon az (V) általános képletű vegyülethez jutunk, melyet nem különítünk el és ily módon reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben R és R1 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, például dimetoxi-propán, detoxi-propán és hasonlók, a reakcióelegyet ezután szobahőmérséklet és refluxhőmérséklet közötti értéken reagáltatjuk 30 perc-8 óra időtartam alatt, majd az oldószert eltávolítjuk, például az (I) általános képletű vegyülettel desztillálval különítjük el. Az (I) általános képletű vegyületet a nyers reakciókeverékből desztillációval különítjük el csökkentett nyomás alatt. Előnyösen a reakciót metanolban és dimetoxi-propánban végezzük para-toloulszulfonsav jelenlétében 1 óra időtartam alatt, majd az oldószert a következő műveletben desztillációval eltávolítjuk. A felesleges oldószer-eltávolítás után az (I) általános képletű vegyületet a nyers reakcióelegyből csökkentett nyomás alatt történő desztillációval izoláljuk.
A találmány szerinti eljárás második aspektusát a II. reakcióvázlat szemlélteti.
Az (I) általános képletű vegyület előállítása során használt metodikát és módszert analóg módon megvalósítva az (la) általános képletű vegyületeket - ahol a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott szénhidrátszubsztrátból állítjuk elő. Ily módon az (V) általános képletű vegyületet valamely (Illa) általános képletű orto-észterrel kezeljük, ahol a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott, így például trimetil-orto-acetátot, trietil-orto-acetátot és hasonlókat használunk az (la) általános képletű vegyület előállítása során.
A (III) általános képletű és a (Illa) általános képletű vegyületek vagy ismertek vagy önmagában ismert módon előállíthatok.
(S)-3-hidroxi-butirolaktont és metil-(S)-3,4-O-izopropilidén-3,4-dihidroxi-butanoátot (mint az előzőekben már leírtuk) használunk kiindulási anyagként az etil-(S)-4-bróm-3-hidroxi-butanoát előállítása során ecetsavval végzett hidrogén-bromiddal történő kezelés útján, mely műveletet etanollal végzett észterifikáció követ (Taoka és munkatársai, 90-271608 számú japán szabadalmi bejelentés, benyújtva: 10.09.90) vagy trimetil-szilil-bromiddal etanolban történő kezelést valósítunk meg a Larcheveque és munkatársai, Tetrahedron, 1990; 46:4277 irodalmi hely szerint eljárva.
A Nanninga T. és munkatársai Tetrahedron Letíers, 1992; 33:2279 irodalmi hely az etil-(S)-4-bróm-3-hidroxi-butanoát felhasználását írja le az etil-(R)-4-ciano-3hidroxi-butanoát előállítására, mely reakciót a [R-(R*, R*)]-2-(4-fluor-fenil)^,5-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil4-fenil-amino-karbonil-1H-pirrol-1-heptán sav 2:1 arányú kalciumsójának (atorvastatin) előállítására használnak, mely vegyület mint hipolipidémiás és hipokolesterolemiás szer használható. Az (la) általános képletű vegyület adott esetben szintén felhasználható a atorvastatin előállítási eljárásában.
Az alábbi példákkal a találmányukat jellemző előállítási eljárásokat mutatjuk be, továbbá a kiindulási anyagok előállítását és a metil-(S)-3,4-O-izopropilidén3,4-dihidroxi-butanoát, az (I) általános képletű vegyület előállítását ismertetjük, melyet a jelen találmány szerinti eljárással kapunk és a (S)-3-hidroxi-butirolakton elő4
HU 226 465 Β1 állítására használunk, melyet a (R)-4-bróm-3-hidroxibutirát előállításakor alkalmazunk, melyet az etil-(R)-4ciano-3-hidroxi-butanoát előállítására használunk, mely alkalmas a (5R)-1,1-dimetil-etil-6-ciano-5-hidroxi3-oxo-hexanoát előállítására mely vegyületet a (4Rcisz)-1,1-dimetil-etil-6-ciano-metil-2,2-dimetil-1,3-dioxán-4-acetát előállítására használunk, mely vegyület alkalmas (4R-cisz)-1,1-dimetil-etil-6-(2-amino-etil)-2,2dimetil-1,3-dioxán-4-acetát előállítására mely vegyületet a (2R-transz)-5-(4-fluor-fenil)-2-(1-metil-etil)-N,4-difenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pirán-2-il)-etil]1 H-pirrol-3-karboxamid vagy a [R-(R‘, R*)]-2-(4-fluorfenil)-p,6-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptán sav 2:1 arányú kalciumsó hidroxisavsójának előállítására használunk a fent említett vegyületek nyílt lakton gyűrűinek megfelelően, az atorvastatin mint hipolipidémiás és mint hipokolesterolémiás szer használhatók.
1. példa
Metil-(S)-3,4-O-izopropilidén-3.4-dihidroxi-butanoát előállítása
Mechanikai keverővei, termohőmérővel és refluxkondenzátorral ellátott 1 literes gömb lombikba 250 g (694 mmol) laktóz-monohidrátot 250 ml vizet töltünk és az elegyet 65 °C-75 °C hőmérsékletre melegítjük. A zagyot egyszerre 200 ml nátrium-hidroxid-oldatba vezetjük (122 g, 1,53 mól 50%-os nátrium-hidroxidra hígított térfogatra) és 200 ml hidrogén-peroxidot (H2O2) (35%, 75,0 g, 772 mmol víz térfogatra hígított adagolunk) perisztaltikus pumpán keresztül szimultán 7-10 óra időtartam alatt. Miután az adagolást befejeztük a reakcióelegy hőmérsékletét 1 órán keresztül tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A negatív peroxidteszt alapján a reakcióelegy pH-értékét kisebb mint
1.5 értékre állítjuk 37%-os oldattal sósavoldattal (128 ml, 1,54 mól). A reakcióelegyben a vizet vákuumdesztillációs készülékkel 65 °C fürdőhőmérsékleten eltávolítjuk. A nátrium-kloriddal telített olajat lassan hűtjük 200 ml metanolba vezetjük, és az elegyet refluxértékre melegítjük, majd fritted szűrőn keresztül szűrjük. A szűrőlepényt további 2*50 ml metil-alkohollal mossuk. Ezután 3,6 g vízmentes sósavat vezetünk a kombinált metanolos szűrletekbe és a reakcióelegyet órán keresztül refluxáljuk. Az oldószert atmoszferikus nyomáson desztillációval eltávolítjuk. Ezután rövid oszlopdesztillációs készüléken vezetjük a reakcióelegyet vákuumon keresztül és hőmérsékletet kisebb mint 75 °C értékre állítva már több metil-glikolát már nem desztillál át. Ezután további 150 ml metil-alkoholt és
3.5 g sósavat töltünk a készülékbe, az elegyet 1-2 órán keresztül refluxáljuk majd a maradék glikolátot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A lombik tartalmát 50 °C-55 °C értékre hűtjük és 5,0 g para-toluolszulfonsavat és 50 ml metil-alkoholt adagolunk a reakcióelegyhez. Ezután 60 °C-65 °C hőmérsékletre melegítjük miközben 400 ml dimetoxi-propánt adagolunk további 1-2 órán keresztül, majd a hőmérséklet 60 °C-65 °C értéken tartjuk további 1 órán át. Miután a reakció befejeződött az oldószert atmoszferikus nyomáson eltávolítjuk és reciklusra visszavezetjük. Rövid desztillációs oszlopot kapcsolunk ezután a rendszerhez és frakciókat 63 °C-90 °C (gőz hőmérséklet) 453 Pa nyomáson desztilláljuk és ily módon nyers metil-(S)-3,4-O-izopropilidén-3,4-dihidroxi-butanoátot kapunk 59,7 g tömegben (44,5%-os hozammal) 89,9%-os tisztaságban, melyet gőzfázisos kromatográfiával vizsgálunk (VPC). Ezen anyag megfelelően tiszta, hogy azt az etil-(R)-4-ciano-3-hidroxi-butanoát kiindulási anyagaként használjuk és így jelentős intermedier az atorvastatin szintézisében. (Nanninga és munkatársai, Tetrahedron Lett., 1992; 33:2279). Nagy tisztaságú anyagot frakcionált desztillációval állítunk elő. Proton nukleáris mágneses rezonanciaspektroszkópia (1H-NMR) (200 MHz, CDCI3): δ 4,43 (m, 1H), 4,10 (dd, J=8,4, 6,0 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,66 (dd, J=15,8, 6,0 Hz, 1H), 2,46 (dd, J=15,8, 7,0 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
Karbon-NMR (13C-NMR) (50 MHz, CDCI3): δ 170,9, 109,2, 72,0, 69,1, 51,6, 38,8, 26,8, 25,5.
2. példa (S)-3-Hidroxi-butirolakton előállítása
Mágneses keverővei ellátott 250 ml térfogatú lombikba 10,0 g 1. példa szerinti (95,1%-os VPC analízissel vizsgálva), acetonidet, 50,0 ml tetrahidrofuránt (THF), és 10 ml 1,0 mólos sósavat adunk. A lombik tartalmát szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük, míg a VPC-analízis a kiindulási anyag elfogyását nem jelzi. A lombik tartalmát ezután desztilláljuk és ily módon valamennyi oldószert laboratóriumi vákuumkészülékben 50 °C-55 °C hőmérsékleten desztilláljuk és ily módon 5,80 g sötét olajat kapunk, 95,7%-os tisztaságban, mely értéket a VPC-analízis igazol, 99,5%-os hozammal.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ 4,63 (m, 1H), 4,40 (dd, J=10,2, 4,3 Hz, 1H), 4,26 (dd, J=10,2, 1,2 Hz, 1H), 3,56 (bs, 1H), 2,73 (dd, J=18,0, 5,9 Hz, 1H), 2,47 (dd, J=18,0, 1,2 Hz, 1H).
13C-NMR (50 MHz, CDCI3): δ 176,9, 76,2, 67,3, 37,7.
3. példa
Etil-(R)-4-bróm-3-hidroxi-butanoát előállítása Mágneses keverővei előállított 50 ml-es gömblombikba nitrogéngázt vezetünk és a 2. példa szerinti 2,13 g tömegű (S)-3-hidroxi-butirolaktonnal (95,7%-os tisztaságú VPC-módszerrel vizsgálva) és 5,0 ml ecetsavat töltünk. Jeges vízzel a lombikot hűtjük és 9,0 ml 33%-os hidrogén-bromidot (HBr) adagolunk ecetsavban, mely elegyet néhány perc alatt adagolunk a jeges fürdőhöz, majd a jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és egy napon keresztül nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután további 1,0 ml 33%-os hidrogén-bromidot adagolunk ecetsavban, majd ha a VPC a reakció lejátszódását nem jelzi teljes mértékűnek az elegyet egy napon keresztül szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakciót 85 ml etil-alkoholban történő adagolással befagyasztjuk és refluxhőmérsékleten tartjuk míg a reakció
HU 226 465 Β1 óra alatt teljes mértékben le nem játszódik. Az oldatot ezután eltávolítjuk és párlási maradékot 100 ml etilacetátban felvesszük, 25 ml hígított vizes nátrium-bikarbonáttal, 25 ml vízzel, majd 25 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist desztilláljuk és párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 1,74 g (41,5%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ 4,20 (m, 1H), 4,18 (t,
J=7,1 Hz, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,34 (d, J=5,0 Hz, 1H),
2,65 (m, 2H), 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3H).
13C-NMR (50 MHz, CDCI3): δ 171,5, 67,6, 60,9, 39,4,
37,2, 14,0.
4. példa (5R)-1,1 -Dimetil-etil-6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoát előállítása
a. művelet: (R)-4-Ciano-3-hidroxi-vajsav-etil-észter előállítása gallonos 2,2 kg (44 mól) nátrium-cianid 40 I demineralizált vízben elkészített oldatához 7 kg (33 mól)
3. példa szerinti (S)-4-bróm-3-hidroxi-vajsav-etil-észter 8 I etanolban elkészített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 65 I etil-acetátot adagolunk, a reakcióelegyet keverjük és a szétvált fázisokat elválasztjuk. Az alacsonyabb vizes fázist 50 gallonos edénybe vezetjük, mely
2,5 kg nátrium-kloridot és 65 I etil-acetátot tartalmaz, a reakcióelegyet keverjük és a fázisokat hagyjuk szétválni, az alsó fázist leválasztjuk. A szerves fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párolási maradékot desztillálva 3,1 kg cím szerinti vegyületet kapunk. Forráspont: 110-125 °C, 66,7 Pa nyomáson, optikai forgatóképesség;
[<x$—33,1 °C (C=1,08 kloroform);
VPC: 30 m DB-5 kapilláris oszlopon 100 (2) 280 (15) °C/perc, 7,28 retenciós idő, 95,6%-os terület. 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ 4,36 (q, 1H), 4,18 (q,
2H), 3,84 (bs, 1H), 2,64 (m, 4H), 1,29 (t, 3H).
b. művelet: (5R)-1,1-Dimetil-etil-6-ciano-5-hidroxi3-oxo-hexanoát előállítása
100 kg (2 mól) lítium-diizopropil-amid tetrahidrofurán-heptánban elkészült oldatához -50 °C hőmérsékleten keverés közben 30 kg (255 mól) tercier-butil-acetátot adunk, majd 3 kg tetrahidrofuránt adagolunk, a reakcióelegyet -45 °C-5 °C hőmérsékleten 50 percig keverjük. Ezután 10 kg (64 mól) a. művelet szerinti (R)-4-ciano-3-hidroxi-vajsav-etil-észtert adagolunk 30 kg tetrahidrofuránban elkészített oldatában, az előzőkben elkészített keverékhez. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük -5 °C-30 °C hőmérsékleten és 240 I 0 °C hőmérsékletű 2,8 normál vizes sósavoldatba vezetjük. A vizest fázist 50 kg etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist elválasztjuk és 36 kg etil-acetáttal ismét extraháljuk, majd az extraktumokat egyesítjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után nyers (5 R) -1,1 -dimetil-etil-6-ciano-5-hidroxi-3-oxohexanoátot kapunk, melyet nem különítünk el. Egy kis mintát oszlopkromatográfiásan szilikagélen kromatografálva tisztítunk eluensként 1:1 hexán :etil-acetát eluenset használva.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 4,40 (m, 1H), 3,58 (bs,
1H), 3,43 (s, 2H), 2,88 (d, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Tömegspektrum (MS) (El) m/e, (%): 229(3), 228(26),
173(10), 172(100), 154(62), 112(30), 59(50),
57(77).
5. példa (4R-cisz)-1 -1 -Dimetil-etil-6-cinao-metil-2,2-dimetil1,3-dioxán-4-acetát előállítása
a. művelet: [R-(R*,R)]-1,1-dimetil-etil-6-ciano-3,5dihidroxi-hexanoát előállítása
A 4. példa szerinti nyers körülbelül 52 mól (5R)-1,1 dimetil-etil-6-ciano-5-hidroxi-3-oxo-hexanoátot 90 liter tetrahidrofuránban és 19 liter metanolban oldunk nitrogénatmoszférában. Az oldathoz -85 °C-on történő hűtés után 24 liter 50%-os metoxi-dietil-borán tetrahidrofuránban elkészített oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután -97 °C hőmérsékletre hűtjük és 3,6 kg (126 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk 0,2 kg adagokban 3 óra alatt. A reakcióelegy hőmérsékletét -93 °C-85 °C hőmérsékleten keresztül tartjuk 5 órán keresztül, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 10 órán át nitrogénatmoszférában a reakcióelegyet állni hagyjuk. A reakciót ezután 7,5 liter (118,5 mól) ecetsav adagolásával befagyasztjuk és csökkentett nyomáson desztillálva olajat kapunk. A párlási maradékot 40 liter metanolban oldjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, 44 liter metanolban újraoldjuk és vákuumdesztíllációval történő újrabepárlás után barna olajat kapunk. Az olajat 90 liter etil-acetátban felvesszük és 30 liter ionmentes vízben mossuk. Az etil-acetátos oldatot csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti vegyületet, azaz [R-(R*,R*)]-1,1-dimetil-etil-6-ciano3,5-dihidroxi-hexanoátot kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.
b. művelet: (4R-cisz)-1,1-Dimetil-etil-6-ciano-metil2,2-dimetil-1,3-dioxán-4-acetát előállítása
Az a. művelet szerint előállított mindegy 50 mól mennyiségű [R-(R*,R*)]-1,1-dimetil-etil-6-ciano-3,5-dihidroxi-hexanoátot 67,5 liter 2,2-dimetoxi-propánban és 38,0 liter acetonban oldjunk. Ezután 167 ml metánszulfonsavat adagolunk az elegyhez, majd az oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az 50 liter vizes nátrium-bikarbonát és 80 liter etil-acetát adagolása után a reakcióelegyet keverjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist 80 liter hexánnal hígítjuk. A szerves fázist 2*100 liter vízzel mossuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot 80 liter meleg hexánban oldjuk. A képződött kristályokat, melyek hűtés közben keletkeztek 10,1 kg tömegben, fehér színű szilárd termék formájában, szűréssel elkülönítjük, és szárítjuk. Ezt az anyagot ismét kristályosítjuk oly módon, hogy azt 80 liter heptánban oldjuk 50 °C hőmérsékleten és lassú hűtés után, a 10 °C hőmérséklet elérése után a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. Szárítás után 9,1 kg (4R-cisz)-1,1dimetil-etil-6-ciano-metil-2,2-dimetil-1,3-dioxán-4-acetátot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 64,7-68 °C.
HU 226 465 Β1 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ 4,32 (m, 1H), 4,18 (m,
1H), 2,55 (d, 2H, J=6,1 Hz), 2,5-2,7 (m, 1H), 2,40 (dd, J=6,2 Hz, 15,4 Hz, 1H), 1,79 (dt, J=2,5 Hz,
12,1 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,42 (s,
3H), 1,36 (m, 1H).
13C-NMR (50 MHz, CDCI3): δ 19,74, 25,09, 28,24,
29,88, 35,58, 42,50, 65,20, 65,81, 80,87, 99,48,
116,68, 169,75.
Gázkromatográfia/tömegspektrum (GC/MS) m/e: 254,
198, 154, 138, 120, 59, 57, 43,41. Furier-transzformáció infravörös spektroszkópia (FTIR) (KBr): 941,4, 1116,2, 1154,8, 1188,3, 1257,7,
1293,7, 1309,1, 1368,3, 1725,8, 2361,1, 2983,5,
2996,4 cm-1.
6. példa (4R-cisz)-1,1-Dimetil-etil-6-(2-amino-etil)-2,2dimetil-1,3-dioxán-4-acetát előállítása
8.2 kg (30,5 mól) 5. példa szerint előállított (4Rcisz)-1,1 -dimetil-etil-6-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-1,3dioxán-4-acetát 100 ml metanolban elkészített oldatát, mely 15 kg vízmentes ammóniát tartalmaz, hidrogéngázzal reagáltatjuk 345 Pa nyomáson 30 °C hőmérsékleten 8 kg Raney-nikkel mely 1 % molibdént tartalmaz (zagy jelenlétében). 6 óra elteltével, miután a hidrogéngáz képzése befejeződött a reakcióelegyet 20 °C hőmérsékletre hűtjük az atmoszférát ventilálljuk és nitrogénatmoszférára cseréljük, a zagyot szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után 7,8 kg 96%-os tisztaságú (4R-cisz)-1,1-dimetil-etil-6-(2-amino-etil)2,2-dimetil-1,3-dioxán-4-acetátot kapunk tiszta olaj formájában.
Forráspont: 125-135 °C, 66,7 Pa nyomáson.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 4,12 (m, 1H), 3,82 (m,
1H), 2,66 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,29 (dd, J=15,1 Hz,
7,0 Hz, 1H), 2,15 (dd, J=15,1 Hz, 6,2 Hz, 1H),
1,35-1,45 (m, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,22 (s, 3H),
1,0-1,2 (m, 1H).
13C-NMR (50 MHz, CDCI3): δ 169,8, 98,4, 80,2, 67,2,
66,1,42,6, 39,8, 38,3, 36,5, 30,0,28,0, 19,6.
GC/MS m/e: 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113,
100, 99, 97, 72, 57.
FTIR (neat): 951,6, 1159,9, 1201,1, 1260,3, 1314,3,
1368,3, 1381,2, 1731,0, 2870,3, 2939,8, 2980,9,
3382.2 cm-1.
7. példa (+)-4-Fluor-o.-[2-metil-1-oxo-propil]-y-oxo-N,(ídifenil-benzol-butánamid [R-(R*,R)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] és [S-(R*,S)J izomer keverékeinek előállítása
a. művelet: 4-Metil-3-oxo-N-fenil-2-(fenil-metilén)pentánamid előállítása
100 kg a. művelet szerinti 4-metil-3-oxo-N-fenil-2(fenil-metilén)-pentánamid 660 kg hexánban elkészített szuszpenzióját keverés közben nitrogénatmoszférában 8 kg β-alaninnal 47 kg benzánaldehiddel és 13 kg jégecettel kezeljük. A kapott szuszpenziót refluxhőmérsékleten kezeljük és vizet 20 óra alatt eltávolítjuk. Ezután további 396 kg hexánt és 3 kg jégecetet adunk a reakcióelegyhez és a reakciót egy órán keresztül a víz eltávozásáig folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 20 °C-25 °C értékre fűtjük, majd a terméket szűréssel elkülönítjük. A terméket hexánban történő zagyolással 50 °C-60 °C hőmérsékleten tisztítjuk, hűtjük és szűrjük. A terméket vízzel 20 °C-25 °C hőmérsékleten kétszer zagyoljuk, szüljük és csökkentett nyomáson történő szárítás után 110 kg 4-metil-3-oxo-N-fenil-2-(fenil-metilén)-pentánamidot kapunk, olvadáspont 143,7-154,4 °C.
VPC: 30 m DB-5 vékony oszlop 50 °C-270 °C °C/min; 19,33 perc, 99,7% (terület).
GC/MS: M/Z 293 [M]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ 8,01 (bs, 1H), 7,49 (m,
5H), 7,28 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 3,30 (quint; 1H),
1,16 (d,6H).
b. művelet (+)-4-Fluor-a-[2-metil-1-oxo-propil]-yoxo-N-fi-difenil-benzol-butánamid [R-(R*,R*)]: [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)], és [S-(R*,S*)] izomer keverékeinek előállítása
17,5 kg 3-etil-5-(2-hidroxi-etil)-4-metil-tiazoliumbromid 300 liter vízmentes etanolban elkészült oldatát csökkentett nyomáson bepárolva 275 liter etanolt eltávolítunk. Ezután argonatmoszférában 100 kg (340 mól) a. művelet szerinti 4-metil-3-oxo-N-fenil-2-(fenil-metilén)-pentánamidot, 47,5 liter (340 mól) trietil-amint és 40 liter (375 mól) 4-fluor-benzaldehidet adagolunk. A kapott oldatot 75 °C-80 °C hőmérsékleten 23 órán keresztül keverjük. A kapott zagyot 600 liter izopropanolban 80 °C hőmérsékleten oldjuk. A kapott oldatot lassan hűtjük és a terméket szűréssel elkülönítjük. Az így kapott csapadékot mossuk, csökkentett nyomáson történő szárítás után 99 kg (±)-4-fluor-a-[2-metil-1-oxopropilj-y-oxo-N^-difenil-benzol-butánamidot kapunk; [R-(R*,R*)j, [R-(R*,S*)j, [S-(R*,R*)j és [S-(R*,S*)j izomer keverékeinek formájában; az olvadáspont 206,8-207,6 °C.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ 9,41 (bs, 1H), 8,17 (dd,
2H), 6,98-7,43 (m, 12H), 5,51 (d, J=11 Hz, 1H),
4,91 (d, J=11 Hz, 1H), 2,98 (quin., 1H), 1,22 (d,
3H), 1,03 (d, 3H).
Nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC): (acetonitril:tetrahidrofurán:víz) (40:25:55)
Econosil C18, 5 μ, 25 cm, 1,0 mL/min, 254 nm,
16,77 perc, 99,2% (terület).
8. példa [R-(R',R,)]-2-(4-Fluor-fenil)-p,8-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[fenil-amino-karbonil]-1H-pirrol-1heptánsav-kalciumsó (2:1) előállítása
7,8 kg 6. példa szerinti (4R-cisz)-1,1-dimetil-etil-6(2-amino-etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxán-4-acetát, 12,8 kg 7. példa szerinti (±)-4-fluor-a-[2-metil-1-oxo-propil]-yοχο-Ν,β-difenil-benzol-butánamid [R-(R*,R)j, [R-(R*,S*)j, [S-(R*,R*)] és [S-(R*,S*)j izomerek keverékét és 2,1 kg pivalinsav 120 liter heptán/30 liter tetrahidrofuránban elkészített oldatát refluxhőmérsékleten 40 órán keresztül keveijük. Az oldatot hűtjük, 90 liter terc-butil-metil-éterrel és 5,0 liter metanollal hígítjuk, majd hígított nátrium-hidroxid-oldattal (61,6 liter), majd 62,6 liter hígított sósavoldattal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson
HU 226 465 Β1 eltávolítjuk. A kapott olajat 75,0 liter metanolban felvesszük és 1,6 kg 37%-os sósavat 15 liter vízben adagolunk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. Ezután 4,0 kg 50%-os nátrium-hidroxid 20 liter térfogatú oldatát adagoljuk keverés közben szobahőmérsékleten 2 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután 112 liter vízzel hígítjuk és 400 liter terc-butil-metil-éterrel mossuk. A vizes fázist, mely a terméket magában foglalja 3,8 kg 37%-os sósavval megsavanyítjuk 10 liter vízben, majd 200 liter terc-butil-metiléterrel felvesszük. A kapott savat ezután 66,0 liter metanollal hígítjuk és 1,8 kg 50%-os nátrium-hidroxid 134 liter vízben elkészített oldatával szaponifikáljuk 30 percen keresztül. Az így kapott terméket önmagában ismert módon elkülönítjük és refluxhőmérsékleten tartjuk 16 órán át. Az oldatot ezután hűtjük, majd 167,5 liter terc-butil-metil-éterrel mossuk. A kapott sót 134 liter vízzel hígítjuk, 2,50 kg kalcium-acetátot 66 liter vízben adagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten
1,2 órán keresztül keverjük a termék kicsapódósáig. A kalciumsót ezután 128 liter/70 liter térfogatú etil-acetát/heptánnal felvesszük 50 °C hőmérsékleten, és vizes fázist ismét etil-acetát/heptán 60,0 liter/42,0 liter arányú elegyével 50 °C hőmérsékleten extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vizes kalcium-acetát/metanol oldattal (0,63 kg kalcium-acetát 165 liter vízben metanol 10:1 arányú elegyében) mossuk, és a termék 50 °C hőmérsékleten a szerves fázisból kicsapódik. A kapott sólepényt heptán/etil-acetáttal mossuk, majd csökkentett nyomáson történő szárítás után 10,1 kg terméket kapunk 57,4%-os kitermeléssel fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9,82 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,22 (m, 6H), 7,08 (m, 4H), 7,00 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,26-1,37 (m, 8H).
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 178,4, 166,2, 163,2, 160,0, 139,4, 136,0, 134,9, 133,4, 133,3, 129,0, 128,7, 128,4, 127,6, 127,3, 125,3, 123,0, 120,6, 119,4, 117,5, 115,5, 115,2, 66,3, 43,9, 43,6, 40,9, 39,0, 25,6, 22,3.
A kiindulási anyagok előállítása
A. példa
4-Metil-3-oxo-N-fenil-pentamid előállítása Háromnyakú mechanikai keverővei, hőmérővel, és desztillációs feltéttel ellátott 12 literes lombikba 2,6 liter toluolt, 1,73 kg (12 mól) metil-4-metil-3-oxopentanoátot és 72 g (1,18 m) etilén-diamint helyezünk. A keveréket 80 °C hőmérsékleten melegítjük és 0,49 kg anilint adagolunk. Az elegyet ezután refluxhőmérsékleten tartjuk és a desztillációt megindítjuk. 40 perc elteltével további 0,245 kg anilint adagolunk és 40 perces időintervallumban további két adag anilint (0,245 és 0,25 kg) adunk az elegyhez. A desztillációt további 1-5 órán keresztül folytatjuk, míg a teljes 985 ml oldószer el nem távozik. Az oldatot ezután szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, és további 550 ml oldószert távolítunk el vákuumdesztillációval mintegy 11,3 kPa nyomáson. Az elegyet ezután hűtjük és 2 liter vizet adagolunk, melynek során olaj válik ki. A reakcióelegyet ezután 40 °C hőmérsékletre melegítjük és további 1,0 liter vizet adagolunk. 700 ml toluol/νίζ rendszert csökkentett nyomáson történő desztillációval 2,67 kPa nyomáson eltávolítunk. Ezután 2 liter vizet adagolunk és az elegyet 10 napig állni hagyjuk. A kapott terméket szűréssel elkülönítjük és háromszor hexánnal mossuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után 1,7 kg 4-metil-3-oxo-N-fenil-pentamidot kapunk hidrát formájában; olvadáspont 46,5-58,8 °C. HPLC: 98,8% - retenciós idő 3,56 perc, acetonitril/víz 65:35 a száraz bázis.
VPC: 87,6% - retenciós idő 12,43 másodperc, szintén 10,8% anilin (bomlik).
Claims (10)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R és R1 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) valamely szénhidrátszubsztrátot egy oldószerben hidrogén-peroxiddal kezelünk, bázis jelenlétében, majd valamely savval történő savanyítás után a (IV) általános képletű vegyületet és glikolsavat magában foglaló elegyet kapunk;
(b) a (IV) általános képletű vegyületnek (II) általános képletű vegyületté való átalakítására;
(c) a (II) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet valamely (VI) általános képletű alkohollal kezeljük, ahol a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott, valamely savkatalizátor jelenlétében, és ily módon az (V) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott;
(d) az (V) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet valamely (III) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben - R, R1, és R2 jelentése fentiekben megadott - kezeljük savkatalizátor jelenlétében.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) műveletben a szénhidrátszubsztrát jelentése valamely vízoldható szénhidrát, egy diszacharid; vagy valamely vízoldható szénhidrát, egy hosszú láncú polimer;
a bázis jelentése valamely alkálifém-hidroxid, vagy egy alkáliföldfém-hidroxid;
- a sav jelentése sósav vagy hidrogén-bromid;
- az oldószer jelentése víz; a (b) műveletben
- az oldószert csökkentett nyomáson körülbelül 35 °C-70 °C hőmérsékleten távolítjuk el;
a (c) műveletben
- a (VI) általános képletű alkohol jelentése metanol vagy etanol;
a savkatalizátor jelentése sósav, kénsav vagy paratoluolszulfonsav; a (d) műveletben
HU 226 465 Β1
- a (lll) általános képletű vegyület jelentése dimetoxi-propán vagy dietoxi-propán;
- a savkatalizátor jelentése valamilyen ásványi vagy szerves sav.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szénhidrátszubsztrátként tejcukrot, maltózt vagy maltodextrineket alkalmazunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-hidroxidot alkalmazunk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savkatalizátorként sósavat, vagy para-toluolszulfonsavat használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy metil-(S)-3,4-O-izopropilidén-3,4-dihidroxi-butanoátot állítunk elő.
7. Eljárás az (la) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy;
az (a) műveletben a szénhidrátszubsztrátot valamilyen oldószerben hidrogén-peroxidban valamely bázis jelenlétében kezeljük, majd valamely savval a reakcióelegyet savanyítva a (IV) általános képletű vegyületet, így glikolsavat magában foglaló reakcióelegyet kapunk;
a (b) műveletben az oldószert eltávolítjuk és a (IV) általános képletű vegyületet (II) általános képletű vegyületté alakítjuk;
a (c) műveletben a (II) általános képletű vegyületet magában foglaló reakcióelegyet valamely (VI) általános képletű alkohollal kezeljük, - ahol a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott - valamely savkatalizátor jelenlétében és ily módon az (V) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott és;
a (d) műveletben az (V) általános képletű vegyületet magában foglaló reakcióelegyet valamely (Illa) általános képletű vegyülettel kezeljük, ahol a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott - valamely savkatalizátor jelenlétében és ily módon az (la) általános képletű vegyületet kapjuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) műveletben a szénhidrátszubsztrát jelentése valamely vízoldható szénhidrát egy diszacharid; vagy valamely vízoldható szénhidrát egy hosszú láncú polimer;
- a bázis jelentése valamely alkálifém-hidroxid, vagy valamilyen alkáliföldfém-hidroxid;
- a sav jelentése sósav vagy hidrogén-bromid;
- az oldószer jelentése víz; a (b) műveletben az oldószert csökkentett nyomáson körülbelül
35 °C-70 °C hőmérsékleten távolítjuk el; a (c) műveletben
- a (VI) általános képletű alkohol jelentése metanol vagy etanol;
- a savkatalizátor jelentése sósav, kénsav vagy para-toluolszulfonsav;
- a (d) műveletben a (Illa) általános képletű vegyület jelentése trimetil-orto-acetát vagy trietil-ortoacetát;
- a savkatalizátor jelentése valamely ásványi sav, előnyösen sósav vagy valamely szerves sav, előnyösen para-toluolszulfonsav.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szénhidrátszubsztrátként tejcukrot, maltózt vagy maltodextrineket alkalmazunk.
10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-hidroxidot használunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2236996P | 1996-07-29 | 1996-07-29 | |
| PCT/US1997/011654 WO1998004543A1 (en) | 1996-07-29 | 1997-07-01 | Improved process for the synthesis of protected esters of (s)-3,4-dihydroxybutyric acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9904348A2 HUP9904348A2 (hu) | 2000-04-28 |
| HUP9904348A3 HUP9904348A3 (en) | 2004-03-01 |
| HU226465B1 true HU226465B1 (en) | 2008-12-29 |
Family
ID=21809241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9904348A HU226465B1 (en) | 1996-07-29 | 1997-07-01 | Improved process for the synthesis of protected esters of (s)-3,4-dihydroxybutyric acid |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5998633A (hu) |
| EP (1) | EP0915866B1 (hu) |
| JP (1) | JP2000515882A (hu) |
| KR (1) | KR100447370B1 (hu) |
| CN (1) | CN1093126C (hu) |
| AT (1) | ATE215078T1 (hu) |
| AU (1) | AU3515497A (hu) |
| CO (1) | CO4950542A1 (hu) |
| DE (1) | DE69711391T2 (hu) |
| DK (1) | DK0915866T3 (hu) |
| ES (1) | ES2176756T3 (hu) |
| HK (1) | HK1020728A1 (hu) |
| HU (1) | HU226465B1 (hu) |
| IL (1) | IL127058A (hu) |
| PT (1) | PT915866E (hu) |
| TR (1) | TR199900191T2 (hu) |
| WO (1) | WO1998004543A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA976705B (hu) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998633A (en) * | 1996-07-29 | 1999-12-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of protected esters of (S)-3,4-dihydroxybutyric acid |
| KR100332703B1 (ko) * | 1998-07-24 | 2002-08-27 | 삼성정밀화학 주식회사 | 광학활성을갖는(s)-3,4-에폭시부티르산염의제조방법 |
| ES2183586T3 (es) | 1998-07-24 | 2003-03-16 | Samsung Fine Chemicals Co Ltd | Procedimiento continuo para la preparacion de (s) -3- hidroxi- gamma- butirolactona opticamente pura. |
| US6713290B2 (en) | 1998-07-24 | 2004-03-30 | Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for preparing optically pure (S)-3-hydroxy-γ-butyrolactone |
| US6235930B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-05-22 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Process for the preparation of 3,4-dihydroxybutanoic acid and derivatives thereof from substituted pentose sugars |
| HU227840B1 (en) * | 1999-05-06 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
| EP1584616A1 (en) | 1999-12-17 | 2005-10-12 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | Industrial process for the production of crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
| ES2258030T3 (es) * | 1999-12-17 | 2006-08-16 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Procedimiento para producir atorvastatina calcio cristalina. |
| JP4598917B2 (ja) * | 2000-04-28 | 2010-12-15 | ダイセル化学工業株式会社 | ラクトンの製造方法 |
| KR100645665B1 (ko) | 2000-07-27 | 2006-11-13 | 에스케이 주식회사 | (ｓ)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤의 연속 제조방법 |
| US6476235B2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EP1728785A1 (en) | 2001-01-09 | 2006-12-06 | Warner-Lambert Company LLC | 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| CN1524073A (zh) | 2001-06-29 | 2004-08-25 | ����-�����ع�˾ | ′R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基）羰基-1H-吡咯-1-庚酸钙盐（2∶1）（阿托伐他汀） |
| EP1406860A1 (en) * | 2001-07-06 | 2004-04-14 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives |
| KR100598079B1 (ko) * | 2002-02-25 | 2006-07-07 | 바이오콘 리미티드 | 신규의 보로네이트 에스테르 |
| GB0211716D0 (en) | 2002-05-22 | 2002-07-03 | Phoenix Chemicals Ltd | Process |
| PL375415A1 (en) | 2002-08-06 | 2005-11-28 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| WO2004026223A2 (en) * | 2002-09-18 | 2004-04-01 | Sk Corporation | CONTINUOUS PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY PURE (S)-β HYDROXY-Ϝ-BUTYROLACTONE |
| EP1625223A4 (en) * | 2002-09-20 | 2009-11-11 | Verenium Corp | CHEMOENZYMATIC PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF STATINES AND STATIN INTERCONNECTIONS |
| US6713639B1 (en) | 2002-10-28 | 2004-03-30 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparing enantiomerically pure (S)-3-hydroxy-gamma-butyrolactone |
| CN1774421A (zh) * | 2003-04-14 | 2006-05-17 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 制备5－(4－氟苯基)－1－[2－((2r,4r)－4－羟基－6－氧代－四氢－吡喃－2－基)乙基]－2－异丙基－4－苯基－1h－吡咯－3－羧酸苯基酰胺的方法 |
| WO2004094343A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Biocon Limited | NOVEL PROCESS FOR STEREOSELECTIVE REDUCTION OF ß-KETOESTERS |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| CN1852894A (zh) * | 2003-09-17 | 2006-10-25 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | [R－(R*, R*)]－2－(4－氟苯基) －β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基) －3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基] －1 H－吡咯－1－庚酸的结晶形式 |
| WO2005068642A2 (en) | 2003-10-01 | 2005-07-28 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Bacterial synthesis of 1,2,4-butanetriol enantiomers |
| BRPI0509923A (pt) * | 2004-04-16 | 2007-09-18 | Pfizer Prod Inc | processo para formação de cálcio de atorvastatina amorfa |
| CA2564030C (en) | 2004-05-05 | 2010-06-08 | Pfizer Products Inc. | Salt forms of [r-(r*, r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| JP2008506764A (ja) | 2004-07-20 | 2008-03-06 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の新規形態 |
| EP1807055A1 (en) | 2004-10-28 | 2007-07-18 | Warner-Lambert Company LLC | Process for forming amorphous atorvastatin |
| CA2589537A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| WO2006129649A1 (ja) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Kowa Co., Ltd. | 光学活性ｐｐａｒ活性化化合物及びその製造中間体の製造法 |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| DE602006014193D1 (de) | 2005-11-21 | 2010-06-17 | Warner Lambert Co | Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure-magnesium |
| US20110165641A1 (en) * | 2006-03-31 | 2011-07-07 | The Board Of Trustees Of Michigan State University | Synthesis of 1,2,4-Butanetriol Enantiomers from Carbohydrates |
| US20110076730A1 (en) * | 2006-07-19 | 2011-03-31 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Microbial synthesis of d-1,2,4-butanetriol |
| KR100850558B1 (ko) | 2008-01-02 | 2008-08-06 | 조동옥 | 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법 |
| JP2009256316A (ja) | 2008-03-28 | 2009-11-05 | Daicel Chem Ind Ltd | β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法 |
| CN101337906B (zh) * | 2008-08-15 | 2012-06-27 | 河南豫辰精细化工有限公司 | 一种4-甲基-3-氧代-n-苯基戊酰胺的制备方法 |
| EP2373609B1 (en) | 2008-12-19 | 2013-10-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| US20140335179A1 (en) | 2011-07-01 | 2014-11-13 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
| CN106397241A (zh) * | 2016-08-23 | 2017-02-15 | 杨锋 | 一种4‑甲基‑3‑氧代‑n‑苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法 |
| CN106588689A (zh) * | 2016-12-15 | 2017-04-26 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种从结晶母液废液中回收阿托伐他汀中间体m4的方法 |
| CN112939901B (zh) * | 2021-02-09 | 2023-05-09 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 一种α-羟基-γ-丁内酯的制备方法 |
| CN114195670B (zh) * | 2021-12-31 | 2024-03-15 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种阿托伐他汀母核m4的精制方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2710688B2 (ja) * | 1990-10-09 | 1998-02-10 | 鐘淵化学工業株式会社 | ４―ブロモ―３―ヒドロキシ酪酸エステル誘導体の製造法 |
| CA2049536C (en) * | 1991-05-13 | 1999-07-06 | Rawle I. Hollingsworth | Process for the preparation of 3,4-dihydroxybutanoic acid and salts thereof |
| JP3351563B2 (ja) * | 1992-12-03 | 2002-11-25 | 鐘淵化学工業株式会社 | ３−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造法 |
| US5998633A (en) * | 1996-07-29 | 1999-12-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of protected esters of (S)-3,4-dihydroxybutyric acid |
-
1997
- 1997-07-01 US US09/230,397 patent/US5998633A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-01 AU AU35154/97A patent/AU3515497A/en not_active Abandoned
- 1997-07-01 PT PT97931557T patent/PT915866E/pt unknown
- 1997-07-01 DK DK97931557T patent/DK0915866T3/da active
- 1997-07-01 EP EP97931557A patent/EP0915866B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 HU HU9904348A patent/HU226465B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 WO PCT/US1997/011654 patent/WO1998004543A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-01 KR KR10-1999-7000721A patent/KR100447370B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 DE DE69711391T patent/DE69711391T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-01 AT AT97931557T patent/ATE215078T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 TR TR1999/00191T patent/TR199900191T2/xx unknown
- 1997-07-01 JP JP10508813A patent/JP2000515882A/ja not_active Ceased
- 1997-07-01 ES ES97931557T patent/ES2176756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 CN CN97195996A patent/CN1093126C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-01 IL IL12705897A patent/IL127058A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 CO CO97042973A patent/CO4950542A1/es unknown
- 1997-07-28 ZA ZA9706705A patent/ZA976705B/xx unknown
-
1999
- 1999-12-09 HK HK99105756A patent/HK1020728A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69711391T2 (de) | 2002-11-07 |
| EP0915866A1 (en) | 1999-05-19 |
| HK1020728A1 (en) | 2000-05-19 |
| WO1998004543A1 (en) | 1998-02-05 |
| TR199900191T2 (xx) | 1999-04-21 |
| PT915866E (pt) | 2002-07-31 |
| ATE215078T1 (de) | 2002-04-15 |
| ES2176756T3 (es) | 2002-12-01 |
| US5998633A (en) | 1999-12-07 |
| ZA976705B (en) | 1998-02-10 |
| IL127058A0 (en) | 1999-09-22 |
| CN1093126C (zh) | 2002-10-23 |
| EP0915866B1 (en) | 2002-03-27 |
| JP2000515882A (ja) | 2000-11-28 |
| AU3515497A (en) | 1998-02-20 |
| DK0915866T3 (da) | 2002-06-10 |
| CN1223647A (zh) | 1999-07-21 |
| HUP9904348A3 (en) | 2004-03-01 |
| KR100447370B1 (ko) | 2004-09-08 |
| HUP9904348A2 (hu) | 2000-04-28 |
| KR20000029648A (ko) | 2000-05-25 |
| CO4950542A1 (es) | 2000-09-01 |
| DE69711391D1 (de) | 2002-05-02 |
| IL127058A (en) | 2001-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226465B1 (en) | Improved process for the synthesis of protected esters of (s)-3,4-dihydroxybutyric acid | |
| JP3429500B2 (ja) | ４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法 | |
| EP1351963B1 (en) | A process for the synthesis of atorvastatin form v and phenylboronates as intermediate compounds | |
| EP1077212B1 (en) | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives | |
| HU213731B (en) | Process for producing (4r-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate | |
| JP2009082129A (ja) | キラル化合物の調製方法 | |
| EP2614057B1 (en) | Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters | |
| WO2008075165A1 (en) | Novel process for the synthesis of [r-(r*, r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| JP3076154B2 (ja) | （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 | |
| EP1167365B1 (en) | Method of producing sesamol formic acid ester and sesamol | |
| JP4598917B2 (ja) | ラクトンの製造方法 | |
| Youn et al. | Highly diastereoselective additions of methoxyallene and acetylenes to chiral α-keto amidesElectronic supplementary information (ESI) available: synthesis and spectroscopic data for 4b, 5g, 6b and 7b. See http://www. rsc. org/suppdata/cc/b1/b100355k | |
| JP6979193B2 (ja) | α，β−不飽和−γ−ラクトン誘導体の合成方法 | |
| JP2864491B2 (ja) | 光学活性２−ノルボルナノンの製造方法 | |
| KR0137884B1 (ko) | 콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(치환-피롤-1-일)알킬] 피란-2-온의 개량된 제조 방법 | |
| US6414181B1 (en) | Process of producing cyclopropanecarboxylate compounds | |
| KR100469944B1 (ko) | 히드록시테트라히드로퓨란의제조방법 | |
| Legters | Synthesis and reactions of aziridine-2-carboxylic esters | |
| WO2005019159A1 (ja) | 光学活性α−アミノオキシケトン誘導体及びその製造方法 | |
| JPH10175926A (ja) | 光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステル | |
| JPH1121283A (ja) | ２−（ω−アルコキシカルボニルアルカノイル）−４−ブタノリッドの製造法 | |
| JP2002220368A (ja) | （ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |