CZ283003B6

CZ283003B6 - Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob

Info

Publication number: CZ283003B6
Application number: CZ952094A
Authority: CZ
Inventors: Alan Millar; Donald Eugene Butler
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1990-10-17
Filing date: 1991-09-11
Publication date: 1997-12-17
Also published as: HU9701183D0; PT99244A; NO301588B1; DE69107622D1; WO1992006968A1; CZ209495A3; ES2070519T3; CZ61493A3; HU219237B; IE913629A1; SK280942B6; EP0553213A1; SK280941B6; AU8848091A; HK1005026A1; SK33993A3; KR0166385B1; DE69107622T2; JP3105923B2; IE62940B1

Abstract

Způsob syntézy (4S-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu vzorce I, při němž se aktivovaná sulfonátová skupina nebo halogenidová skupina 1,3-dioxanového derivátu obecného vzorce A, kde L představuje halogen nebo skupinu Ar(SO.sub.2.n.)O-, kde Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu vytěsňuje kyanidovou skupinou reakcí sloučeniny A se sloučeninou obecného vzorce M-CN, kde M představuje alkalický kov, stříbro nebo jednomocnou měď, v rozpouštědle při teplotě od asi 0 do asi 100.sup.o .n.C. Sloučeniny vzorce A jsou nové a představují cenné meziprodukty pro výrobu sloučeniny vzorce I. ŕ

Description

Způsob syntézy (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-diinethyl-l,3-dioxan-4acetátu a meziprodukty pro tento způsob

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu syntézy (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethy 1-1,3dioxan-4-acetátu a meziproduktů pro tuto syntézu.

Dosavadní stav techniky (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát je klíčovým meziproduktem při výrobě (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl]-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu výše uvedené sloučeniny, která je popsána v US patentech č. 4 647 576 a 4 681 893. Tato sloučenina je užitečná jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktasy (HMG-CoA reduktasy) a je proto užitečná jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.

(4R-cis)-l,l-dimethyIethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát se pak samotný může připravit z (4R-cis)l,l-dimethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu.

Syntetický postup pro přípravu (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3dioxan-4-acetátu je zveřejněn v dosud nevyřízené patentové přihlášce USA pořadového čísla 303 733. Výše uvedený postup zahrnuje lineární syntetickou dráhu o deseti stupních, jejíž součástí je nízkoteplotní (-85 až -95 °C) reakce, která se provádí za přísně regulovaných podmínek. Touto reakcí je redukce hydroxyketonu natriumborhydridem a trialkylboranem. Touto reakcí se cílová sloučenina sice získá ve vysokém enantiomerickém nadbytku, provádí se však obtížně ve velkém měřítku a používá se při ní nákladných reakčních činidel, s nimiž je obtížná manipulace.

Vytěsňování sulfonátů a halogenidů kyanidy je dobře známá reakce. V komplexních systémech, zejména v systémech obsahujících 1,3-dioxanový kruh však reakce tohoto typu nebyly úspěšné. Tak například Sunay, U. a Fraser-Reid, B., Tetrahydron Letters, 27, str. 5 335 až 5 338 (1986) uvádějí, že vytěsňování v systému obsahujícím 1,3-dioxanový kruh nebylo možno provést.

Podstata vynálezu

V souvislosti s vynálezem bylo tedy překvapivě a neočekávaně zjištěno, že nitril podle vynálezu, (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát, je možno získat postupem, při němž se pomocí kyanidu kovu provádí vytěsňování aktivovaných sulfonátových skupin nebo halogenidových skupin v 1,3-dioxanových derivátech. Způsob podle vynálezu je ekonomický, poněvadž se vyhýbá použití nákladné nízkoteplotní reakce, která je charakteristickým znakem způsobu podle dosavadního stavu techniky a je možno ho snadno provádět ve velkém měřítku.

Podle prvního aspektu je tedy předmětem vynálezu způsob výroby (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu vzorce I

- 1 CZ 283003 B6 (I)

vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce A

CH3 l

CH2 —C02 C —CH3

CH3 (A) kde L představuje halogen nebo skupinu obecného vzorce

Ar-S-O-,

II o

kde Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu, působí sloučeninou obecného vzorce VI

M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, stříbro nebo jednomocnou měď, v rozpouštědle, při teplotě od asi 0 do asi 100 °C.

Podle druhého aspektu jsou předmětem vynálezu nové meziprodukty obecného vzorce A (A) kde L představuje halogen nebo skupinu obecného vzorce

O

II

Ar-S-O-,

O kde Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu.

Tyto meziprodukty jsou užitečné při přípravě sloučeniny vzorce I.

Pod pojmem halogen se rozumí jod, brom, chlor a fluor.

Pod pojmem alkalický kov se rozumí kov ze skupiny IA periodické tabulky, kterým je například lithium, sodík, draslík apod.

Způsob podle tohoto vynálezu přestavuje zlepšený, ekonomický a průmyslově proveditelný způsob výroby (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu. Je io možno ho ilustrovat následujícím reakčním schématem, v němž sloučeniny obecného vzorce II a III představují dvě různá provedení sloučeniny obecného vzorce A.

Reakční schéma

-4CZ 283003 B6

Sloučenina obecného vzorce II, kde Ar představuje aiylskupinu, se připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V

O

Ar-S-X (V )

II o

kde X představuje halogen, jako například chlor, brom, jod, fluor apod. a Ar má výše uvedený význam, za přítomnosti báze, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin,

4-dimethylaminopyridin apod. a rozpouštědla, jako je například pyridin, toluen, methylenchlorid apod., při teplotě od asi 0 °C do asi 40 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Reakce se přednostně provádí za přítomnosti triethylaminu v methylenchloridu při teplotě od asi 0 °C do asi 25 °C.

Sloučenina vzorce III se připravuje působením jodidu alkalického kovu, jako je například jodid sodný nebo jodid draselný apod., na sloučeninu obecného vzorce Π, v rozpouštědle, jako je například aceton, 2-butanon apod., při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, za vzniku sloučeniny vzorce III. Tato reakce se přednostně provádí za použití jodidu sodného ve 2-butanonu při teplotě asi 55 °C.

Sloučenina vzorce I se připravuje tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II nebo na sloučeninu vzorce III působí sloučeninou obecného vzorce VI

M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, jako například lithium, sodík, draslík apod., stříbro nebo jednomocnou měď, popřípadě za přítomnosti kvatemí amoniové soli, jako je například tetrabutylamoniumbromid, tetrabutylamoniumjodid, benzyltriethylamoniumchlorid apod., v rozpouštědle, jako je například ethanol, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylpropylenmočovina, dimethylethylenmočovina, tetramethylmočovina, N-methylpyrrolidinon, tetrahydrofuran, toluen, methylenchlorid apod. nebo jejich směsi, jakož i v jakémkoliv zvýše uvedených rozpouštědel, nemísitelných s vodou, v kombinaci s vodou, tj. za použití postupu s fázovým přenosem, za přítomnosti kvatemích amoniových solí, jako jsou soli popsané výše, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Tato reakce, kterou se připravuje sloučenina vzorce I, se přednostně provádí v dimethylsulfoxidu při teplotě od asi 20 do asi 50 °C.

Sloučenina vzorce IV je popsána v Evropské patentové přihlášce č. 0 319 847. Sloučeniny obecného vzorce V a VI jsou buď známé, neboje lze připravit způsoby, které jsou v tomto oboru o sobě známé.

V dosud nevyřízené patentové přihlášce USA č. 303 733 je popsáno použití (4R-cis)-l,ldimethylethyl-6-(kyanomethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu při přípravě (4R-cis)-l,ldimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu, kterého se dále používá pro přípravu (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,ó-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-! H-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu ve výše uvedené sloučenině, popsané v patentech USA č. 4 647 576 a 4 681 893. jako užitečné hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.

- 5 CZ 283003 B6

Následující příklady ilustrativně ukazují způsob podle vynálezu, přípravu výchozích látek a použití (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu získaného způsobem podle vynálezu pro přípravu klíčového meziproduktu, (4R-cis)-l,l-dimethyl-6-(2aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu, při syntéze (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(lmethylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2-H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-3,ddihydroxy-5-( 1 -methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbony 1]-1 H-pyrrol-1 -heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu ve výše uvedené sloučenině, užitečné jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.

Příklady provedení vy nálezu

Příklad 1 (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát

Metoda A

Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-brombenzen)sulfonyloxy-2,2-dimethyl-l,3dioxan-4-acetátu

K roztoku (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) obsahujícím triethylamin (10 ml, 72 mmol) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá

4-brombenzensulfonylchlorid (15 g, 57,5 mmol). V míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje po dobu 20 hodin, potom se roztok nalije do 250 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-brombenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruje. Získá se 26,3 g produktu ve formě světle oranžové pevné látky.

Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu

K roztoku surového 4-brombenzensulfonátu (24,2 g, 36 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 42 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, potom se přidají další 2 g (40,5 mmol) kyanidu sodného a v míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje 96 hodin. Směs se nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 11,3 g produktu, ve formě červenohnědého oleje, který ztuhne v průběhu stání. Sloupcovou chromatografíí (flash) na silikagelu, za použití eluce směsí hexanu a ethylacetátu (4 : 1) se získá 9,5 g produktu ve formě světle žlutých jehliček o teplotě tání 67,2 až 69,7 °C.

Chromatografíe v parní fázi (VPC): Třicetimetrová kapilární kolona DB-5, 40 až 280 °C, rychlost zahřívání 15 °C/min, doba 18,63 min, 98,35 % (plocha).

Nukleární magnetická resonance ('H-NMR): δ 1,38 (3H, s), 1,45 (9H, s), 1,75 (1H, m), 2,39 (2H, dq), 2,51 (2H, d). 4,10-4,32 (2H, m).

-6CZ 283003 B6

Optická otáčivost: [a]o = 1,33° (C=l, CHC1₃).

Metoda B

Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen)sulfonyloxy-2,2-dimethyl-l,3dioxan-4-acetátu

K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(hydroxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 4chlorbenzensulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V míchání se 2,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a vzniklý roztok se v průběhu 2 hodin pomalu zahřeje na 20 až 25 °C. Roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-chlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá

21,5 g produktu ve formě světle žluté pevné látky.

Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu

K roztoku surového 4-chlorbenzensulfonátu (21,5 g, 38 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 40 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, potom se přidají další 2 g (40,5 mmol) kyanidu sodného a v míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje 4,5 hodiny, načež následuje 24hodinové míchání při teplotě 48 až 52 °C. Směs se nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 11,7 g produktu, ve formě žlutooranžové pevné látky. Produkt má čistotu 90 % (podle VPC).

Metoda C

Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2,5-dichlorbenzen)sulfonyloxy-2,2-dimethyl1,3-dioxan-4-acetátu

K roztoku (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 2,5-dichlorbenzensulfonylchlorid (14,7 g, 57,5 mmol). V míchání se 3,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a vzniklý roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 2,5-dichlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 24,6 g produktu ve formě žlutooranžového oleje.

K. roztoku surového 2,5-dichlorbenzensulfonátu (24,6 g, 38 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 44 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, potom se přidá další 1 g (20 mmol) kyanidu sodného a v míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje 24 hodin. Směs se nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým)

-7CZ 283003 B6 a za vakua zkoncentrují. Získá se 10,7 g produktu, ve formě hnědého oleje, který v průběhu stání ztuhne. Produkt má čistotu 85 % (podle VPC).

Metoda D

Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-nitrobenzen)sulfonyloxy-2,2-dimethyl-l,3dioxan-4-acetátu

K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (7 ml, 50 mmol) se za míchání při 20 až 25 °C přidá 2nitrobenzensulfonylchlorid (9,8 g, 43 mmol). V míchání se 24 hodin pokračuje při 20 až 25 °C a potom se přidá další dávka 2-nitrobenzensulfonylchloridu (2,0 g, 9 mmol) a roztok se další 4 hodiny míchá. Vzniklý roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 2-nitrobenzensulfonylchloridu a potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 20,8 g produktu ve formě zeleného oleje.

K roztoku surového 2-nitrobenzensulfonátu (19 g, 35,8 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 17 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 10,8 g produktu, ve formě červenohnědého oleje. Sloupcovou chromatografií (flash) na silikagelu za použití eluce směsí hexanu a ethylacetátu (4 : 1) se získá 8,1 g produktu, ve formě žlutého oleje, kteiý během stání ztuhne. Produkt má čistotu 97,4 % (podle VPC).

Metoda E

Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-nitrobenzen)sulfonyloxy-2,2-dimethyl-l,3dioxan-4-acetátu

K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (7 ml, 50 mmol) se za míchání při 20 až 25 °C přidá 4nitrobenzensulfonylchlorid (10,5 g, 43 mmol). V míchání se 22 hodin pokračuje při 20 až 25 °C a potom se roztok nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-nitrobenzensulfonylchloridu a potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 18,7 g produktu ve formě hnědého oleje, který ihned ztuhne.

Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l'dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu

K roztoku surového 4-nitrobenzensulfonátu (12,7 g, 28,5 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 40 až 45 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 40 až 45 °C, nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 8 g produktu, ve formě červenohnědého oleje. Sloupcovou chromatografií (flash) na silikagelu za použití eluce směsí hexanu a ethylacetátu (4 : 1) se získá 2,8 g produktu, ve formě žlutého oleje,

- 8 CZ 283003 B6 který během stání ztuhne. Produkt má čistotu 98,0 % (podle VPC).

Metoda F

K roztoku (4R-cis)-l, 1 -dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 4chlorbenzensulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V míchání se 2,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a potom se roztok v průběhu dvou hodin pomalu zahřeje na 20 až 25 °C. Roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-chlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 21,5 g produktu ve formě světležluté pevné látky.

Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyI-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu

K. suspenzi (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen)sulfonyloxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetátu (21,5 g, 38 mmol) ve 2-butanonu (100 ml) s obsahem uhličitanu draselného (10 g, 77 mmol) se za míchání při 55 až 60 °C přidá jodid sodný (11,4 g, 77 mmol). V míchání se pokračuje 30 minut při 55 °C. Potom se směs zahřívá k mírnému zpětnému toku po dobu 18 hodin, pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 14 g produktu ve formě oleje.

Stupeň C: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu

K roztoku surového jodidu (14 g, 38 mmol) v dimethylsulfoxidu (150 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (3,8 g, 77 mmol). Směs se 5 dnů míchá při 20 až 25 °C, nalije se do 300 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruj í. Získá se 10 g produktu ve formě světle žlutého oleje, kteiý v průběhu stání ztuhne. Čistota produktu je 82,4 % (podle VPC).

Příklad 2 (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát

Na roztok (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (příklad 1) (5,63 g, 0,048 mol) ve 100 ml methanolu, nasyceného plynným amoniakem, se působí 0,5 g Raneyova niklu č. 30 a plynným vodíkem ve třepacím autoklávu za tlaku 343,5 kPa a při teplotě 40 °C. Po 16 hodinách ukazuje chromatografie na tenké vrstvě, že již není přítomen žádný výchozí nitril. Suspenze se ochladí, přefiltruje přes pomocný filtrační prostředek a zkoncentruje na olej. Surový olej se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát: methanol: hydroxid amonný (30 : 20 : 1), jako elučního činidla. Získá se 4,93 g (4R-cis)l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (98,2 % plochy) ve formě čirého oleje.

200 MHz‘H-NMR (CDClj) 1,0 až 1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,35 až 1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2.66 (t, 2H, J =

6,6 Hz), 3,82 (m, 1H). 4,12 (m, 1H).

-9CZ 283003 B6 ^l3C-NMR (CDC1₃, 50 MHz) δ 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25, 39,79, 42,61, 66,08, 67,18, 80,21,98,35, 169,82.

GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.

FTIR(v substanci) 951,6, 1 159,9; 1 201,1; 1 260,3; 1 314,3; 1 368,3; 1 381,2; 1 731,0; 2 870,3; 2 939,8; 2 980,9; 3 382,2 cm'¹.

Příklad 3 (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-|3-difenylbenzenbutanamidová směs [R(R*,R*)J, [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)J isomerů

Stupeň A: Příprava 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)pentanamidu

K suspenzi 100 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenylpentanamidu (příklad A) v 660 kg hexanové směsi se za míchání pod dusíkem přidá 8 kg β-alaninu, 47 kg benzaldehydu a 13 kg ledové kyseliny octové. Výsledná suspenze se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin, přičemž se odstraňuje voda. Přidá se dalších 396 kg hexanové směsi a 3 kg ledové kyseliny octové a v refluxování s odstraňováním vody se pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C a produkt se odfiltruje. Produkt se přečistí suspendováním v hexanové směsi při 50 až 60 °C, přičemž suspenze se ochladí a přefiltruje. Odfiltrovaný produkt se 2x suspenduje ve vodě při 20 až 25 °C, odfiltruje a za vakua vysuší. Získá se 110 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2(fenylmethylen)pentanamidu o teplotě tání 143,7 až 154,4 °C.

Chromatografie v parní fázi (VPC): Třicetimetrová kapilární kolona DB-5, teplota 50 až 270 °C, rychlost zahřívání 15 °C/min, doba 19,33 min, 99,7 % (plocha).

Plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (GC/MC): M/Z 293 [M]⁺.

Nukleární magnetická resonance ('H-NMR): (CDCI₃) δ 1,16 (6H, d), 3,30 (1H, quin.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (1H, brs).

Stupeň B: Příprava (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]gamma-oxo-N-|3-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)J, [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)J isomerů

Roztok 17,5 kg 3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumbromidu v 300 1 bezvodého ethanolu se zkoncentruje oddestilováním 275 1 ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá pod argonovou atmosférou 100 kg (340 mol) 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)pentamidu,

47.5 1 (340 mol) triethylaminu a 40 1 (375 mol) 4-fluorbenzaldehydu. Výsledný roztok se 23 hodin míchá a zahřívá na 75 až 80 °C. Produkt se začne tvořit jako pevná látka přibližně po

1.5 hodiny, ale pro úplnou konverzi je zapotřebí přibližně 24 hodin. Suspenze se rozpustí v 600 1 isopropylalkoholu při 80 °C. Výsledný roztok se pomalu ochladí a filtrací se izoluje (±) 4-fluora-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-P-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)J, [R(R*,S*)J, [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)J isomerů. Sraženina se promyje isopropylalkoholem a za vakua vysuší. Získá se 99 kg (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-[3difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)J, [R-(R*,S*)J, [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů o teplotě tání 206 až 207,6 °C.

('H-NMR): (CDC1₃) δ 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (1H, quin.), 4,91 (1H, d, J = 11 Hz), 5,51 (1H, d, J = 11 Hz), 6,9 až 7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (1H, brs.)

- 10CZ 283003 B6

Vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC): eluční činidlo - acetonitril : tetrahydrofuran : voda (40 : 25 : 55), Econosil C|_g ⁵/_U 25 cm, 1,0 ml/min, 254 nm, 16,77 min, 99,2 % (plocha).

Příklad 4 (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -methylethyl)-N,4-difenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2Hpy ran-2-y l)ethy 1-1 H-pyrro 1-3 -karboxamid

Metoda A

Stupeň A: Příprava (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-[2-[2(4-fluorfenyl)-5-( 1 -methylethyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrro 1-1 -yl]ethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu

Roztok (4R-cis)-l,l-dimethylethyI-6-(2-aminoethyI)-2,2-dimethyi-1,3-dioxan-4-acetátu, (příklad 2), 1,36 g (4,97 mmol) a(±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-|3-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)J, [R-(R*,S*)j [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)] isomerů, (příklad 3) 1,60 g (3,83 mmol) v 50 ml směsi heptan : toluen (9 : 1) se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Roztok se mírně ochladí a přidá se 15 ml 2-propanolu. Směs se nechá zchladnout na 25 °C a přefiltruje se. Získá se 1,86 g (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(lmethylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetátu ve formě žluté pevné látky.

‘H-NMR: (CDClj, 200 MHz) δ 1 až 1,7 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 2,23 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 15,3 Hz), J = 6,3 Hz),

3,5 až 3,9 (m, 3H), 4,0 až 4,2 (m, 2H), 6,8 až 7,3 (m, 14H).

^,3C-NMR (CDCh, 50 MHz) δ 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46, 80,59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 169,96.

Stupeň B: Příprava (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-tetrahydro-4hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-( 1 -methylethyl)-3-fenyl-4-[fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-yl]ethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát, (4,37 g 6,68 mmol) se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a přidá se 15 ml 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se vzniklý roztok 15 hodin míchá. K. tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný (3,6 g) a směs se 30 hodin míchá. Reakce se zastaví přídavkem 150 ml vody, přidá se 90 ml hexanu a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 3 hodin a extrahuje se 150 ml ethylacetátu. K ethylacetátovému roztoku se přidá kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát. Potom se tento roztok za vakua zkoncentruje a koncentrát se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu. K roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se tento roztok 2 hodiny míchá a za vakua zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 3,0 ml toluenu. (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(lmethylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3karboxamid (3,01 g) se izoluje ve dvou frakcích.

- 11 CZ 283003 B6

Metoda B

Roztok (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (příklad 2), (2,56 g 9,36 mmol) a(±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-P-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)J [S-(R*,R*)J a [S-(R*,S*)J isomerů (příklad 3) (3,00 g 7,20 mmol), v 60 ml směsi heptan : toluen (9 : 1) se zahřívá pod refluxem 24 hodin. Vzniklý roztok se ochladí a nalije do 300 ml tetrahydrofuranu a 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se přidá k 15 ml 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se výsledný roztok 15 hodin míchá. K tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný (3,6 g) a směs se 30 hodin míchá. Reakce se zastaví přídavkem 150 ml vody, přidá se 90 ml hexanu a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá po dobu 3 hodin a extrahuje 150 ml ethylacetátu. Ke vzniklému ethylacetátovému roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát. Potom se roztok za vakua zkoncentruje, koncentrát se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu a ke vzniklému roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se 2 hodiny míchá, za vakua zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve 3,0 ml toluenu. Izoluje se (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyI-lH-pyrrol-3-karboxamidu (2,92 g) ve dvou frakcích.

Příprava výchozích látek

Příklad A

Příprava 4-methyl-3-oxo-N-fenylpentamidu

Do tříhrdlé 12-litrové baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem a sestavou pro destilaci, se předloží 2,6 1 toluenu, 1,73 kg (12 mol) methyl-4-methyl-3oxopentanoátu a 72 g (1,18 mol) ethylendiaminu. Směs se zahřeje na 80 °C a přidá se kní 0,49 kg anilinu. Potom se směs přivede k varu pod zpětným chladičem a zahájí se destilace. Po 40 minutách se přidá dalších 0,245 kg anilinu a potom ve 40-minutových intervalech ještě další dvě dávky anilinu (0,245 a 0,25 kg). V destilaci se pokračuje dalších 1 až 5 hodin tak dlouho, dokud se neoddělí celkem 985 ml rozpouštědla. Vzniklý roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a vakuovou destilací se oddělí dalších 550 ml rozpouštědla (za tlaku přibližně 11,33 kPa). Směs se ochladí, přidají se 2 1 vody a přitom se vyloučí olej. Směs se zahřeje na 40 °C a přidá se dalších 1,0 1 vody. Vakuovou destilací (za tlaku 2,7 kPa) se oddělí 700 ml směsi toluenu a vody. Přidají se 2 1 vody a směs se nechá 10 dnů stát. Produkt se odfiltruje a promyje třemi dávkami hexanu. Vakuovým vysušením se získá 1,7 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenylpentanamidu, ve formě hydrátu o teplotě tání 46,5 až 58,8 °C

HPLC: 98,8 %, retenční doba 3,56 min, směs acetonitril/voda (65 : 35), vztaženo na sušinu.

VPC: 87,6 %, retenční doba 12,43 min, také 10,8 % anilinu (rozklad).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob syntézy (4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu vzorce I (I) vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce A (A) kde L představuje halogen nebo skupinu obecného vzorce

Ar-S-O-, il o kde Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu, působí sloučeninou obecného vzorce VI

M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, stříbro nebo jednomocnou měď, v rozpouštědle, při teplotě od 0dol00°C.

2. Meziprodukty pro způsob podle nároku 1 obecného vzorce A (A) kde L představuje halogen nebo skupinu obecného vzorce

- 13 CZ 283003 B6

O

II

Ar-S-Ο-,

II o

kde Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu.

3. Meziprodukty podle nároku 2, spadající do souboru zahrnujícího (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-brombenzen)sulfonyloxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát;

(4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen)sulfonyloxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát;

(4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(2,5-dichlorbenzen)sulfonyloxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát;

(4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(2-nitrobenzen)sulfonyloxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát;

(4R-cis)-1,1 -dimethylethyl-6-(4-nitrobenzen)sulfonyloxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát; a (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát.