CZ209495A3 - Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2-2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate and intermediates for such process - Google Patents
Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2-2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate and intermediates for such process Download PDFInfo
- Publication number
- CZ209495A3 CZ209495A3 CZ952094A CZ209495A CZ209495A3 CZ 209495 A3 CZ209495 A3 CZ 209495A3 CZ 952094 A CZ952094 A CZ 952094A CZ 209495 A CZ209495 A CZ 209495A CZ 209495 A3 CZ209495 A3 CZ 209495A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acetate
- dimethyl
- cis
- dimethylethyl
- dioxane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu syntézy (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu a meziproduktů pro tuto syntézu.
Dosavadní stav techniky (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2-aminoethyl) -2,2-dimethyl1.3- dioxan-4-acetát je klíčovým meziproduktem při výrobě ( 2R-trans )-5-( 4-f luorfenyl )-2-( 1-methylethyl )-N, 4-dif enyl ] 1- [ 2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl ] -1Hpyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-β,5-dihydroxy-5-(1methylethyl)-3-fenyl-4-[ (fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-1heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu výše uvedené sloučeniny, která je popsána v US patentech č. 4 647 576 a 4 681 893. Tato sloučenina je užitečná jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktasy (HMG-CoA reduktasy) a je proto užitečná jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
(4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl) -2,2-dimethyl1,3-dioxan-4-acetát se pak samotný může připravit z (4R-cis)1, l-dimethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu.
Syntetický postup pro přípravu (4R-cis)-l,l-dimethylethyl6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu je zveřejněn v dosud nevyřízené patentové přihlášce USA pořadového čísla 303 733. Výše uvedený postup zahrnuje lineární syntetickou dráhu o deseti stupních, jejíž součástí je nízkoteplotní (-85 až -95 °C) reakce, která se provádí za přísně regulovaných podmínek. Touto reakcí je redukce hydroxyketonu natriumborhydridem a trialkylboranem. Touto reakcí se cílová sloučenina sice získá ve vysokém enantiomerickém nadbytku, provádí se však obtížně ve velkém měřítku a používá se při ní nákladných reakčních činidel, s nimiž je obtížná manipulace.
Vytěsňování sulfonátů a halogenidů kyanidy je dobře známá reakce. V komplexních systémech, zejména v systémech obsahujících 1,3-dioxanový kruh však reakce tohoto typu nebyly úspěšné. Tak například Sunay, U. a Fraser-Reid, B., Tetrahydron Letters, 27, str. 5 335 až 5 338 (1986) uvádějí, že vytěsňování v systému obsahujícím 1,3-dioxanový kruh nebylo možno provést.
Podstata vynálezu
V souvislosti s vynálezem bylo tedy překvapivě a neočekávaně zjištěno, že nitrii podle vynálezu, (4R-cis)1, l-dimethylethyl-6- (2-aminoethyl) -2,2-dimethyl-l, 3-dioxan4-acetát, je možno získat postupem, při němž se pomocí kyanidu kovu provádí vytěsňování aktivovaných sulfonátových skupin nebo halogenidových skupin v 1,3-dioxanových derivátech. Způsob podle vynálezu je ekonomický, poněvadž se vyhýbá použití nákladné nízkoteplotní reakce, která je charakteristickým znakem způsobu podle dosavadního stavu techniky a je možno ho snadno provádět ve velkém měřítku.
Podle prvního aspektu je tedy předmětem vynálezu způsob výroby (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl l,3-dioxan-4-acetátu vzorce I
H3C. ,Cfl3 0^0
NC —H2C ch2—co2CH·» — ch3
I •c-ch3
I ch3
vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce A
H3c. ch3
-R->C JkA
CH2 —
L — H2C ch2—co2ch3
I •c—ch3 I
Cfl3 (A) kde L představuje halogen nebo skupinu obecného vzorce
kde Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu, působí sloučeninou obecného vzorce VI
M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, stříbro nebo jednomocnou měd, v rozpouštědle, při teplotě od asi 0 do asi 100 °C.
Podle druhého aspektu jsou předmětem vynálezu nové meziprodukty obecného vzorce A
CH3 c-ch3 (A) ch3 kde L představuje halogen nebo skupinu obecného vzorce ll
Ar-S-Oll kde Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu.
Tyto meziprodukty jsou užitečné při přípravě sloučeniny vzorce I.
Pod pojmem halogen” se rozumí jod, brom, chlor a fluor.
Pod pojmem alkalický kov se rozumí kov ze skupiny IA periodické tabulky, kterým je například lithium, sodík, draslík apod.
Způsob podle tohoto vynálezu přestavuje zlepšený, ekonomický a průmyslově proveditelný způsob výroby (4R-cis)1, l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4acetátu. Je možno ho ilustrovat následujícím reakčním schématem, v němž sloučeniny obecného vzorce II a III představují dvě různá provedení sloučeniny obecného vzorce A.
Sloučenina obecného vzorce II, kde Ar představuje arylskupinu, se připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V
Ar-S-X (V)
II kde X představuje halogen, jako například chlor, brom, jod, fluor apod. a Ar má výše uvedený význam, za přítomnosti báze, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, 4-dimethylaminopyridin apod. a rozpouštědla, jako je například pyridin, toluen, methylenchlorid apod., při teplotě od asi 0 °C do asi 40 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Reakce se přednostně provádí za přítomnosti triethylaminu v methylenchloridu při teplotě od asi 0 °C do asi 25 °C.
Sloučenina vzorce III se připravuje působením jodidu alkalického kovu, jako je například jodid sodný nebo jodid draselný apod., na sloučeninu obecného vzorce II, v rozpouštědle, jako je například aceton, 2-butanon apod., při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, za vzniku sloučeniny vzorce III. Tato reakce se přednostně provádí za použití jodidu sodného ve 2-butanonu při teplotě asi 55 °C.
Sloučenina vzorce I se připravuje tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II nebo na sloučeninu vzorce III působí sloučeninou obecného vzorce VI
M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, jako například lithium, sodík, draslík apod., stříbro nebo jednomocnou méd, popřípadě za přítomnosti kvaterní amoniové soli, jako je například tetrabutylamoniumbromid, tetrabutylamoniumjodid,
Ί benzyltriethylamoniumchlorid apod., v rozpouštědle, jako je například ethanol, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylpropylenmočovina, dimethylethylenmočovina, tetramethylmočovina, N-methylpyrrolidinon, tetrahydrofuran, toluen, methylenchlorid apod. nebo jejich směsi, jakož i v jakémkoliv z výše uvedených rozpouštědel, neutišitelných s o vodou, v kombinaci s vodou, th. za použiti postupu s fázovým přenosem, za přítomnosti kvaterních amoniových solí, jako jsou soli popsané výše, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Tato reakce, kterou se připravuje sloučenina vzorce I, se přednostně provádí v dimethylsulfoxidu při teplotě od asi 20 do asi 50 c
Sloučenina vzorce IV je popsána v Evropské patentové přihlášce č. 0 319 847. Sloučeniny obecného vzorce V a VI jsou bud známé^nebo je lze připravit způsoby, které jsou v tomto oboru o sobě známé.
V dosud nevyřízené patentové přihlášce USA č. 303 733 je popsáno použití (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(kyanomethyl)2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu při přípravě (4R-cis)-1,1dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4acetátu, kterého se dále používá pro přípravu (2R-trans)-5(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-Ν,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro
4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)- ethyl]-ΙΗ-pyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R- (R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřenému laktonovému kruhu ve výše uvedené sloučenině, popsané v patentech USA č. 4 647 576 a 4 681 893, jako užitečné hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Následující příklady ilustrativně ukazují způsob podle vynálezu, přípravu výchozích látek a použití (4R-cis)-1,18 dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu získaného způsobem podle vynálezu pro přípravu klíčového meziproduktu, (4R-cis)-l,l-dimethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu, při syntéze (2R-trans)-5-(4f luorf enyl )-2-( 1-methylethyl) -N, 4-dif enyl-1- [ 2- (tetrahydro4-hydroxy-6-oxo-2-H-pyran-2-yl) ethyl ]-lH-pyrrol-3-karboxamidu nebo soli hydroxykyseliny, vápenaté soli (2:1) [R-(R ,R )]-2(4-f luorf enyl )-β, 5-dihydroxy-5- (1-methylethyl)-3-feny1-4[ (fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která odpovídá otevřénému laktonovému kruhu ve výše uvedené sloučenině, užitečné jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 (4R-CXS) -1, l-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3dioxan-4-acetát
Metoda A
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-brombenzen)sulfonyloxy-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) obsahujícím triethylamin (10 ml, 72 mmol) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá 4-brombenzensulfonylchlorid (15 g, 57,5 mmol). V míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje po dobu 20 hodin, potom se roztok nalije do 250 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-brombenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruje. Získá se 26,3 g produktu ve formě světle oranžové pevné látky.
Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(kyanomethyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu
K roztoku surového 4-brombenzensulfonátu (24,2 g, 36 mmol) v dimethylsulf oxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 42 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, potom se přidají další 2 g (40,5 mmol) kyanidu sodného a v míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje 96 hodin. Směs se nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 11,3 g produktu, ve formě červenohnědého oleje, který ztuhne v průběhu stání. Sloupcovou chromatografií (flash) na silikagelu, za použití eluce směsí hexanu a ethylacetátu (4:1) se získá 9,5 g produktu ve formě světle žlutých jehliček o teplotě tání 67,2 až 69,7 °C.
Chromatografie v parní fázi (VPC): Třicetimetrová kapilární kolona DB-5, 40 až 280 °C, rychlost zahřívání 15 °C/min, doba 18,63 min, 98,35 % (plocha).
Nukleární magnetická resonance (^H-NMR): δ 1,38 (3H, s),
1,45 (9H, s), 1,75 (1H, m) , 2,39 (2H, dq),2,51 (2H, d), 4,10-4,32 (2H, m).
Optická otáčivost: (a]p = 1,33° (C=l, CHClg).
Metoda Β
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen) sulf onyloxy-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(hydroxymethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 4-chlorbenzensulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). V míchání se 2,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a vzniklý roztok se v průběhu 2 hodin pomalu zahřeje na 20 až 25 °C. Roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-chlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 21,5 g produktu ve formě světle žluté pevné látky.
Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku surového 4-chlorbenzensulfonátu (21,5 g, 38 mmol) v dimethylsulf oxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 40 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, potom se přidají další 2 g (40,5 mmol) kyanidu sodného a v míchání při teplotě 20 až 25 °C se pokračuje 4,5 hodiny, načež následuje 24hodinové míchání při teplotě 48 až 52 °C. Směs se nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 11,7 g produktu, ve formě žlutooranžové pevné látky. Produkt má čistotu 90 % (podle VPC).
Metoda C
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2,5-dichlor benzen)sulfonyloxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis) -1,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 2,5-dichlorbenzensulfonylchlorid (14,7 g, 57,5 mmol). V míchání se 3,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a vzniklý roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 2,5-dichlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 24,6 g produktu ve formě žlutooranžového oleje.
Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku surového 2,5-dichlorbenzensulfonátu (24,6 g, 38 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 44 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, potom se přidá další 1 g (20 mmol) kyanidu sodného a v míchání při teplotě 20 až °C se pokračuje 24 hodin. Směs se nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem horečnatým) a za vakua zkoncentruji. Získá se 10,7 g produktu, ve formě hnědého oleje, který v průběhu stání ztuhne. Produkt má čistotu 85 % (podle VPC).
Metoda D
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-nitrobenzen) sulf onyloxy-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-1,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška č. 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (7 ml, 50 mmol) se za míchání při 20 až 25 °C přidá 2-nitrobenzensulfonylchlorid (9,8 g, 43 mmol). V míchání se 24 hodin pokračuje při 20 až 25 °C a potom se přidá další dávka 2-nitrobenzensulfonylchloridu (2,0 g, 9 mmol) a roztok se další 4 hodiny míchá. Vzniklý roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 2-nitrobenzensulfonylchloridu a potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem horečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 20,8 g produktu ve formě zeleného oleje.
Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl
2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku surového 2-nitrobenzensulfonátu (19 g, 35,8 mmol) v dimethylsulf oxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se 17 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 10,8 g produktu, ve formě červenohnědého oleje. Sloupcovou chromatografií (flash) na silikagelu za použití eluce směsí hexanu a ethylacetátu (4:1) se získá 8,1 g produktu, ve formě žlutého oleje, který během stání ztuhne. Produkt má čistotu 97,4 % (podle VPC).
Metoda E
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-nitrobenzen)sulfonyloxy-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (7 ml, 50 mmol) se za míchání při 20 až 25 °C přidá 4-nitrobenzensulfonylchlorid (10,5 g, 43 mmol). V míchání se 22 hodin pokračuje při 20 až 25 °C a potom se roztok nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanů sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-nitrobenzensulfonylchloridu a potom 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 18,7 g produktu ve formě hnědého oleje, který ihned ztuhne.
Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu
K roztoku surového 4-nitrobenzensulfonátu (12,7 g, 28,5 mmol) v dimethylsulf oxidu (100 ml) se za míchání při teplotě 40 až 45 °C přidá kyanid sodný (4,0 g, 81 mmol). Směs se l hodinu míchá při teplotě 40 až 45 °C, nalije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem hořečnatým) a za vakua zkoncentrují. Získá se 8 g produktu, ve formě červenohnědého oleje. Sloupcovou chromatografii (flash) na silikagelu za použití eluce směsí hexanu a ethylacetátu (4:1) se získá 2,8 g produktu, ve formě žlutého oleje, který během stání ztuhne. Produkt má čistotu 98,0 % (podle VPC).
Metoda F
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l, 1-dimethylethy 1-6-(4-chlorbenzen)sulfonyloxy-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu
K roztoku (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-hydroxymethyl2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu (Evropská patentová přihláška 0319 847) (10 g, 38 mmol) v methylenchloridu (250 ml) s obsahem triethylaminu (10 ml, 72 mmol) se za míchání při 0 až 5 °C přidá 4-chlorbenzensulfonylchlorid (12,7 g, 60 mmol). v míchání se 2,5 hodiny pokračuje při 0 až 5 °C a potom se roztok v průběhu dvou hodin pomalu zahřeje na 20 až 25 °C. Roztok se nalije do 200 ml vody a oddělí se vrstvy. Horní vodná vrstva se extrahuje 200 ml methylenchloridu a spojené organické vrstvy se promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, aby se zajistilo úplné odstranění 4-chlorbenzensulfonylchloridu a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku síranem hořečnatým a zkoncentrování za vakua se získá 21,5 g produktu ve formě světležluté pevné látky.
Stupeň B: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-jodmethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K suspenzi (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(4-chlorbenzen) sulf ony loxy-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu (21,5 g, 38 mmol) ve 2-butanonu (100 ml) s obsahem uhličitanu draselného (10 g, 77 mmol) se za míchání při 55 až 60 °C přidá jodid sodný (11,4 g, 77 mmol). V míchání se pokračuje 30 minut při 55 °C. Potom se směs zahřívá k mírnému zpětnému toku po dobu 18 hodin, pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 14 g produktu ve formě oleje.
Stupeň C: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl2.2- dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu
K roztoku surového jodidu (14 g, 38 mmol) v dimethylsulfoxidu (150 ml) se za míchání při teplotě 20 až 25 °C přidá kyanid sodný (3,8 g, 77 mmol). Směs se 5 dnů míchá při 20 až 25 °C, nalije se do 300 ml vody a extrahuje 2 x 250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Získá se 10 g produktu ve formě světle žlutého oleje, který v průběhu stání ztuhne. Čistota produktu je 82,4 % (podle VPC).
Příklad 2 (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2-aminoethyl) -2,2-dimethyl1.3- dioxan-4-acetát
Na roztok (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu (příklad 1) (5,63 g, 0,048 mol) ve 100 ml methanolu, nasyceného plynným amoniakem, se působí 0,5 g Raneyova niklu č. 30 a plynným vodíkem ve třepacím autoklávu za tlaku 343,5 kPa a při teplotě 40 °C.
Po 16 hodinách ukazuje chromatografie na tenké vrstvě, že již není přítomen žádný výchozí nitril. Suspenze se ochladí, přefiltruje přes pomocný filtrační prostředek a zkoncentruje na olej. Surový olej se přečistí flash chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetát : methanol : hydroxid amonný (30:20:1), jako elučního činidla. Získá se 4,93 g (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (98,2 % plochy) ve formě čirého oleje.
200 MHz 1H-NMR (CDCl-j) 1,0 až 1,2 (m, 1H) , 1,22 (s, 3H) ,
1,31 (s, 12H), 1,35 až 1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, 1H, J =
15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J - 7,0 HZ), 2,66 (t, 2H, J « 6,6 Hz) , 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H).
13C-NMR (CDC13, 50 MHz) δ 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25, 39,79, 42,61, 66,08, 67,18, 80,21, 98,35, 169,82.
GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.
FTIR (v substanci) 951,6, 1 159,9; 1 201,1; 1 260,3;
314,3; 1 368,3; 1 381,2; 1 731,0; 2 870,3; 2 939,8;
980,9; 3 382,2 cm1.
Příklad 3 (±) 4-fluor-α-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxo-N-p-difenylbenzenbutanamidová směs [R-(R*,R*)J, [R-(R*,S*)J, [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů
Stupeň A: Příprava 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)pentanamidu
K suspenzi 100 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenylpentanamidu (příklad A) v 660 kg hexanové směsi se za míchání pod dusíkem přidá 8 kg β-alaninu, 47 kg benzaldehydu a 13 kg ledové kyseliny octové. Výsledná suspenze se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin, přičemž se odstraňuje voda. Přidá se dalších 396 kg hexanové směsi a 3 kg ledové kyseliny octové a v refluxování s odstraňováním vody se pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C a produkt se odfiltruje. Produkt se přečistí suspendováním v hexanové směsi při 50 až 60 °C, přičemž suspenze se ochladí a přefiltruje. Odfiltrovaný produkt se 2x suspenduje ve vodě při 20 až 25 °C, odfiltruje a za vakua vysuší. Získá se 110 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)pentanamidu o teplotě tání 143,7 až 154,4 °C.
Chromatografie v parní fázi (VPC): Třicetimetrová kapilární kolona DB-5, teplota 50 až 270 °C, rychlost zahřívání 15 °C/min, doba 19,33 min, 99,7 % (plocha).
Plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (GC/MC): M/Z 293 [M]+.
Nukleární magnetická resonance (1H-NMR): (CDC13) S 1,16 (6H,
d), 3,30 (1H, quin.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H,
m), 8,01 (lH,brs).
Stupeň B: Příprava (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]gamma-oxo-N-p-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů
Roztok 17,5 kg 3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumbromidu v 300 1 bezvodého ethanolu se zkoncentruje oddestilováním 275 1 ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá pod argonovou atmosférou 100 kg (340 mol)4-methyl-3-oxo-Nfenyl-2-(fenylmethylen)pentamidu, 47,5 1 (340 mol) triethylaminu a 40 1 (375 mol) 4-fluorbenzaldehydu. Výsledný roztok se 23 hodin míchá a zahřívá na 75 až 80 °C. Produkt se začne tvořit jako pevná látka přibližně po 1,5 hodiny, ale pro úplnou konverzi je zapotřebí přibližně 24 hodin. Suspenze se rozpustí v 600 1 isopropylalkoholu při 80 °c. Výsledný roztok se pomalu ochladí a filtrací se izoluje (±) 4-fluor-α- [ 2-methyl-l-oxopropyl ] -gamma-oxo-N-p-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)j, [R-(R*,S*)J, (S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů. Sraženina se promyje isopropylalkoholem a za vakua vysuší. Získá se 99 kg (±)
4-f luor-a-[ 2-methyl-l-oxopropyl ]-gamma-oxo-N-p-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], (S-(R*,R*)] a [S-(R*,S*)] isomerů o teplotě tání 206 až 207,6 °C.
(^H-NMR): (CDC13) δ 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d) , 2,98 quin.), 4,91 (1H, d, J = 11 Hz), 5,51 (1H, d, J = 11 až 7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (lH,brs.) (1H,
Hz), 6,98
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC): eluční činidlo - acetonitril : tetrahydrof uran : voda (40 : 25 : 55), Econosil C1Q5/U 25 cm, 1,0 ml/min, 254 nm, 16,77 min,
99,2 % (plocha).
Příklad 4 (2R-trans) -5- (4-f luorf enyl) -2- (1-methylethyl) -N, 4-difenyl1- [ 2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl-1Hpyrro1-3-karboxamid
Metoda A
Stupeň A: Příprava (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-[2-[2(4-f luorf enyl) -5- (1-methylethyl) -3-f enyl-4- [ (fenylamino) karbonyl ] -lH-pyrrol-1- yl jethyl ] -2,2-dimethyl-l, 3-dioxan4-acetátu
Roztok (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu, (příklad 2), 1,36 g (4,97 mmol) a (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxoΝ-β-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S—(R*,R*)3 a [S-(R*,S*)] isomerů, (příklad 3) 1,60 g (3,83 mmol) v 50 ml směsi heptan;toluen (9:1) se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Roztok se mírně ochladí a přidá se 15 ml 2-propanolu. Směs se nechá zchladnout na 25 °C a přefiltruje se. Získá se 1,86 g (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-[2-[2-(4f luorf enyl) -5- (1-methylethyl) -3-f enyl-4- [ (fenylamino) karbonyl ] -ΙΗ-pyrrol-l-yl ] ethyl ] -2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetátu ve formě žluté pevné látky.
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz) δ 1 až 1,7 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H) , 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 2,23 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 15,3 Hz), J = 6,3 Hz), 3,5 až 3,9 (m, 3H), 4,0 až 4,2 (m, 2H),
6,8 až 7,3 (m, 14H).
13C-NMR (CDC13, 50 MHz) δ 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04,
28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46,
80,59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36, 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 169,96.
Stupeň B: Příprava (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1methylethyl) -N, 4-difenyl-l-[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo2H-pyran-2-yl) ethyl ] -lH-pyrrol-3-karboxamidu (4R-cis )-l, l-dimethylethyl-6- [ 2- [ 2- (4-f luorfenyl) -5(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-lyl]ethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát, (4,37 g 6,68 mmol) se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a přidá se 15 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se vzniklý roztok 15 hodin míchá. K tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný (3,6 g) a směs se 30 hodin míchá. Reakce se zastaví přídavkem 150 ml vody, přidá se 90 ml hexanu a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 3 hodin a extrahuje se 150 ml ethylacetátu. K ethylacetátovému roztoku se přidá kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát. Potom se tento roztok za vakua zkoncentruje a koncentrát se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu. K roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se tento roztok 2 hodiny míchá a za vakua zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 3,0 ml toluenu. (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)N,4-difenyl-l-[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid (3,01 g) se izoluje ve dvou frakcích.
Metoda B
Roztok (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu (přiklad 2), (2,56 g 9,36 mmol) a (±) 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl]-gamma-oxoΝ-β-difenylbenzenbutanamidové směsi [R-(R*,R*)j, [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] a (S-(R*,S*)] isomerů (příklad 3) (3,00 g 7,20 mmol), v 60 ml směsi heptan:toluen (9:1) se zahřívá pod refluxem 24 hodin. Vzniklý roztok se ochladí a nalije do 300 ml tetrahydrofuranu a 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se přidá k 15 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se výsledný roztok 15 hodin míchá. K tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný (3,6 g) a směs se 30 hodin míchá. Reakce se zastaví přídavkem 150 ml vody, přidá se 90 ml hexanu a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, míchá po dobu 3 hodin a extrahuje 150 ml ethylacetátu. Ke vzniklému ethylacetátovému roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se nechá 18 hodin stát. Potom se roztok za vakua zkoncentruje, koncentrát se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu a ke vzniklému roztoku se přidá 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se 2 hodiny míchá, za vakua zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve 3,0 ml toluenu. Izoluje se (2R-trans )-5-(4-fluorfenyl)-2(1-methylethyl) -N, 4-dif enyl-1- [ 2- (tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl-lH-pyrrol-3-karboxamidu (2,92 g) ve dvou frakcích.
Příprava výchozích látek
Příklad A
Příprava 4-methyl-3-oxo-N-fenylpentamidu
Do tříhrdlé 12-litrové baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem a sestavou pro destilaci, se předloží 2,6 1 toluenu, 1,73 kg (12 mol) methyl-4-methyl22
3-oxopentanoátu a 72 g (1,18 mol) ethylendiaminu. Směs se zahřeje na 80 °C a přidá se k ní 0,49 kg anilinu. Potom se směs přivede k varu pod zpětným chladičem a zahájí se destilace. Po 40 minutách se přidá dalších 0,245 kg anilinu a potom ve 40-minutových intervalech ještě další dvě dávky anilinu (0,245 a 0,25 kg). V destilaci se pokračuje dalších 1 až 5 hodin tak dlouho, dokud se neoddělí celkem 985 ml rozpouštědla. Vzniklý roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a vakuovou destilací se oddělí dalších 550 ml rozpouštědla (za tlaku přibližně 11,33 kPa). Směs se ochladí, přidají se 2 1 vody a přitom se vyloučí olej. Směs se zahřeje na 40 °C a přidá se dalších 1,0 1 vody. Vakuovou destilací (za tlaku 2,7 kPa) se oddělí 700 ml směsi toluenu a vody. Přidají se 2 1 vody a směs se nechá 10 dnů stát. Produkt se odfiltruje a promyje třemi dávkami hexanu. Vakuovým vysušením se získá 1,7 kg 4-methyl-3-oxo-N-fenylpentanamidu, ve formě hydrátu o teplotě tání 46,5 až 58,8 °C
HPLC: 98,8 %, retenční doba 3,56 min, směs acetonitril/voda (65:35), vztaženo na sušinu.
VPC: 87,6 %, retenční doba 12,43 min, také 10,8 % anilinu (rozklad).
Claims (3)
1. Způsob syntézy (4R-cis)-l,l-dimethylethyl-6-kyanomethyl2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetátu vzorce I
H3C CR3 0>^0 ch3
NC — H2C vyznačuj í < obecného vzorce A
CH2 ~ C°2 C - CH3 ch3 (I)
3 í se t í m, že se na sloučeninu 3Cvc83
CH3 . H9CZ^Z^CH2”*C°2‘” í CH L HzC 1 (A) ch3 kde L představuje halogen nebo skupinu obecného vzorce
II
Ar-íj-O-, kde Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu, působí sloučeninou obecného vzorce VI
M-CN (VI) kde M představuje alkalický kov, stříbro nebo jednomocnou mědf, v rozpouštědle, při teplotě od 0 do 100 °C.
(A)
2. Meziprodukty pro způsob podle nároku 1 obecného vzorce A
L — H2C kde L představuje halogen nebo skupinu obecného vzorce kde Ar představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a nitroskupinu.
3. Meziprodukty podle nároku 2, spadající do souboru zahrnujícího (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6-(4-brombenzen) sulfonyloxy2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát;
(4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (4-chlorbenzen) sulfonyloxy2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát;
(4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2,5-dichlorbenzen) sulf onyloxy-2 ,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát;
(4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (2-nitrobenzen) sulf onyloxy-2 , 2-dimethyl-l, 3-dioxan-4-acetát;
(4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6- (4-nitrobenzen) sulf onyloxy2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetát; a (4R-cis) -1, l-dimethylethyl-6-jodmethyl-2,2-dimethyl-l, 3dioxan-4-acetát.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/599,521 US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| PCT/US1991/006697 WO1992006968A1 (en) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ283003B6 CZ283003B6 (cs) | 1997-12-17 |
| CZ209495A3 true CZ209495A3 (en) | 1997-12-17 |
Family
ID=24399962
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93614A CZ282922B6 (cs) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob |
| CZ971247A CZ124797A3 (en) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-iodomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate, synthesis process thereof and intermediates for such synthesis |
| CZ971246A CZ124697A3 (en) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-arylsulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-di- oxan-4-acetates and synthesis process thereof |
| CZ952094A CZ209495A3 (en) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2-2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate and intermediates for such process |
| CZ971245A CZ282992B6 (cs) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimtehyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93614A CZ282922B6 (cs) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob |
| CZ971247A CZ124797A3 (en) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-iodomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate, synthesis process thereof and intermediates for such synthesis |
| CZ971246A CZ124697A3 (en) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-arylsulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-di- oxan-4-acetates and synthesis process thereof |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971245A CZ282992B6 (cs) | 1990-10-17 | 1991-09-11 | Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimtehyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5103024A (cs) |
| EP (1) | EP0553213B1 (cs) |
| JP (1) | JP3105923B2 (cs) |
| KR (1) | KR0166385B1 (cs) |
| AT (1) | ATE118772T1 (cs) |
| AU (1) | AU646311B2 (cs) |
| CA (1) | CA2092997C (cs) |
| CZ (5) | CZ282922B6 (cs) |
| DE (1) | DE69107622T2 (cs) |
| DK (1) | DK0553213T3 (cs) |
| ES (1) | ES2070519T3 (cs) |
| FI (1) | FI108539B (cs) |
| HK (1) | HK1005026A1 (cs) |
| HU (2) | HU219237B (cs) |
| IE (1) | IE62940B1 (cs) |
| NO (1) | NO301588B1 (cs) |
| PT (1) | PT99244B (cs) |
| RU (1) | RU2067580C1 (cs) |
| SK (5) | SK280938B6 (cs) |
| WO (1) | WO1992006968A1 (cs) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5149837A (en) * | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) * | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| HUP0103659A3 (en) * | 1998-04-30 | 2003-01-28 | Kaneka Corp | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives |
| HU227840B1 (en) * | 1999-05-06 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
| IN191236B (cs) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US20040063969A1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-04-01 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| EP1242373B1 (en) * | 1999-12-17 | 2006-03-15 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| HUP0203708A3 (en) | 1999-12-17 | 2003-11-28 | Warner Lambert Res & Dev Ie | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
| US7300775B2 (en) | 1999-12-29 | 2007-11-27 | Verenium Corporation | Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents |
| US7608445B1 (en) | 1999-12-29 | 2009-10-27 | Verenium Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US20040014195A1 (en) * | 1999-12-29 | 2004-01-22 | Diversa Corporation | Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US7521216B2 (en) * | 1999-12-29 | 2009-04-21 | Verenium Corporation | Nitrilases and methods for making and using them |
| JP3844112B2 (ja) | 2000-08-23 | 2006-11-08 | 高砂香料工業株式会社 | ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法 |
| US6476235B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EP1728785A1 (en) | 2001-01-09 | 2006-12-06 | Warner-Lambert Company LLC | 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) * | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| AP1571A (en) | 2001-06-29 | 2006-02-10 | Warner Lambert Co | Crystalline forms of 'R-(R* ,R*)!-2-(4- fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
| GB0116212D0 (en) * | 2001-07-03 | 2001-08-29 | Avecia Ltd | Process |
| AU2002255479B2 (en) | 2001-07-30 | 2008-09-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms VI and VII of atorvastatin clacium |
| US20030114497A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-06-19 | Laman Alani | Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin |
| EP1572638A4 (en) * | 2001-08-31 | 2010-05-05 | Morepen Lab Ltd | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHOUS CALCIUM ATORVASTATIN SALT (2: 1) |
| HU227124B1 (en) * | 2001-09-14 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) * | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| DE10212492B4 (de) * | 2002-03-21 | 2012-02-02 | Daimler Ag | Kolbenpumpe |
| AU2003251523A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Diversa Corporation | Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid |
| CA2494269A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EP1562583A1 (en) * | 2002-09-03 | 2005-08-17 | Morepen Laboratories Ltd. | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| KR100529703B1 (ko) * | 2002-09-23 | 2005-11-17 | 임광민 | 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법 |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| AU2004228463A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-21 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EP1636183A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-03-22 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| EP1648866A1 (en) | 2003-07-25 | 2006-04-26 | Avecia Pharmaceuticals Limited | Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin |
| EP1663969A1 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-07 | Warner-Lambert Company LLC | Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| ES2381473T3 (es) | 2004-03-17 | 2012-05-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica en forma amorfa |
| WO2005100313A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-10-27 | Pfizer Products Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin calcium |
| CA2649054A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Pfizer Products Inc. | Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| EP1771455B1 (en) * | 2004-07-16 | 2016-05-11 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| MX2007000765A (es) | 2004-07-20 | 2007-03-28 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1). |
| CA2578722C (en) * | 2004-08-27 | 2010-02-02 | Biocon Limited | Process for atorvastatin calcium amorphous |
| NZ554541A (en) | 2004-10-28 | 2011-01-28 | Warner Lambert Co | Process for forming amorphous atorvastatin |
| EP1814541A4 (en) | 2004-11-22 | 2009-10-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS |
| WO2006059224A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| CA2621506A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Preparation of an atorvastatin intermediate |
| WO2007029217A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Preparation of an atorvastatin intermediate |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| DK1957452T3 (da) * | 2005-11-21 | 2010-07-26 | Warner Lambert Co | Nye former af [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorphenyl)-B,B-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre- magnesium |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| US20100113802A1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-05-06 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate |
| US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| DK2115153T3 (da) | 2007-03-01 | 2013-09-08 | Bp Corp North America Inc | Nitrilaser, nucleinsyrer som koder for dem og fremgangsmåder til at fremstille og anvende disse |
| WO2009013633A2 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| SI2614057T1 (sl) * | 2010-09-09 | 2016-03-31 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Soli estrov 7-amino-3,5-dihidroksi heptanojske kisline |
| EP2726456A1 (en) | 2011-07-01 | 2014-05-07 | DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
| WO2016056031A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Council Of Scientific & Industrial Research | Novel diol compounds synthesis and its use for formal synthesis of (2r, 3 s)-3-hydroxypipecolic acid |
| CN106008251A (zh) * | 2016-05-19 | 2016-10-12 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种2-苯甲撑-3-氧代-4-甲基-n-苯基戊酰胺的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5093363A (en) * | 1989-08-22 | 1992-03-03 | Shionogi & Co., Ltd. | 2,4,6-substituted phenol derivatives |
| DE3929913A1 (de) * | 1989-09-08 | 1991-04-04 | Hoechst Ag | 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte |
-
1990
- 1990-10-17 US US07/599,521 patent/US5103024A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-11 HU HU9701183A patent/HU219237B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 SK SK339-93A patent/SK280938B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 DE DE69107622T patent/DE69107622T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-11 JP JP03517546A patent/JP3105923B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-11 CZ CZ93614A patent/CZ282922B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 HU HU9301122A patent/HU213731B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 SK SK504-98A patent/SK280941B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 SK SK502-98A patent/SK280939B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 ES ES91919118T patent/ES2070519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-11 WO PCT/US1991/006697 patent/WO1992006968A1/en active IP Right Grant
- 1991-09-11 EP EP91919118A patent/EP0553213B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-11 AU AU88480/91A patent/AU646311B2/en not_active Ceased
- 1991-09-11 CZ CZ971247A patent/CZ124797A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 AT AT91919118T patent/ATE118772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 CZ CZ971246A patent/CZ124697A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 SK SK503-98A patent/SK280940B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 DK DK91919118.9T patent/DK0553213T3/da active
- 1991-09-11 CZ CZ952094A patent/CZ209495A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 CZ CZ971245A patent/CZ282992B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 CA CA002092997A patent/CA2092997C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-11 RU RU9193032617A patent/RU2067580C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 SK SK505-98A patent/SK280942B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-10-16 PT PT99244A patent/PT99244B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-30 IE IE362991A patent/IE62940B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 FI FI931680A patent/FI108539B/fi active
- 1993-04-16 NO NO931421A patent/NO301588B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 KR KR1019930701130A patent/KR0166385B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-14 HK HK98104173A patent/HK1005026A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ209495A3 (en) | Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2-2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate and intermediates for such process | |
| US5248793A (en) | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate | |
| US5155251A (en) | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate | |
| CZ285554B6 (cs) | Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu | |
| HU207841B (en) | Process for producing biphenyl-carbonitrils | |
| US7812179B2 (en) | Process for the preparation of atorvastatin and intermediates | |
| US5151545A (en) | 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents | |
| JP3356286B2 (ja) | ２，４−オキサゾリジンジオン類の製造方法 | |
| WO2009084827A2 (en) | Synthetic intermediates, process for preparing pyrrolylheptanoic acid derivatives therefrom | |
| KR20040001435A (ko) | 아토르바스타틴 합성 중간체의 제조방법 | |
| EP0040478A1 (en) | Process for preparing pyridine derivatives and intermediates useful in the process | |
| JPH0625221A (ja) | ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| KR20050012432A (ko) | 아토르바스타틴 합성 중간체의 제조방법 | |
| NO177423B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese | |
| WO2013069481A1 (ja) | トリアゾール化合物の製造方法、及びトリアゾール化合物の中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090911 |