MX2013002674A

MX2013002674A - Sales de esteres de acido 7-amino-3,5-dihidroxiheptanoico.

Info

Publication number: MX2013002674A
Application number: MX2013002674A
Authority: MX
Inventors: Ben Lange De; Henricus Leonardus Marie Elsenberg
Original assignee: Dsm Sinochem Pharm Bv
Priority date: 2010-09-09
Filing date: 2011-09-06
Publication date: 2013-06-13
Also published as: CN103153976A; HUE025861T2; CN103153976B; WO2012032035A1; US20130197243A1; EP2614057B1; SI2614057T1; IL224739A; EP2614057A1

Abstract

La invención se refiere a sales de ácidos con 2-propilésteres de fórmula general (2): (ver Fórmula) La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de sales de ácidos con compuestos de fórmula general (2) y al uso de las mismas en la preparación de atorvastatina.

Description

SALES DE ESTERES DE ÁCIDO 7-AMINO-3 , 5- DIHIDROXIHEPTANOICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevas sales de ésteres de ácido ( 3R, 5R) -7-amino-3, 5-dihidroxihept anoico y a un procedimiento para la preparación de las mismas: Estado de la técnica El fcerc-butiléster de ácido ( 3R, 5R) -7-amino-3, 5-dihidroxiheptanoico (1, Rl = R2 = H, R3 = -C(CH3)3) es un compuesto conocido (véase, por ejemplo, los documentos US 5.103.024, US 5.155.251 y WO 2000/68221). para su uso como compuesto intermedio en la síntesis de la atorvastatina . Antes de su posterior conversión en atorvastatina, los grupos hidroxilo del derivado de ácido heptanoico anteriormente mencionado se protegen. La atorvastatina (sal hemicálcica de ácido [ R- ( R* , R* ) ] -2- ( 4 -fluorofenil ) -ß, 5-dihidroxi-5- ( 1-metiletil ) -3-fenil-4-[ ( fenilamino ) carbonil ] -liT-pirrol-l-heptanoico ) es un ingrediente farmacéutico útil como inhibidor de la enzima 3- hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) , siendo por tanto útil como agente hipolipidémico e hipocolesterolémico .

Los procedimientos de la técnica anterior para la preparación del terc-butiléster de (1) anteriormente mencionado tales como los resumidos en los documentos US 5.103.024 y US 5.155.251 tienen varias desventajas tales como la necesidad de realizar complicadas técnicas de purificación como la destilación fraccionada o la cromatografía en columna. En el documento WO 2000/68221, se divulgó una técnica de cristalización basada en la formación de sales. Según el último documento, el terc-butiléster de ácido ( 3R, 5R) -7-amino-3, 5-dihidroxiheptanoico (1, en que Rl, R2 forman un acetal cíclico con -C(CH3)3, R3 = -C(CH3)3) forma con ácidos orgánicos, particularmente, ácido piválico, sales que se pueden cristalizar entes de la posterior conversión en atorvastatina . Desafortunadamente, la formación de sales y/o cristales son procedimientos muy impredecibles , incluso para los compuestos que están estrechamente relacionados estructuralmente . Particularmente, los terc-butilésteres son conocidos por el experto en la técnica por ser compuestos que presentan características : de cristalización que son bastante extraordinarias en comparación con muchos otros aspectos, probablemente, como resultado de la voluminosidad de los terc-butilésteres . Muchos compuestos se han obtenido en forma cristalina sólida sólo tras procedimientos de laboratorio largos y pesados que, a menudo, implican una o más manipulaciones de la invención tales como el uso de disolventes o codisolventes no obvios, manipulaciones físicas tales como la puesta en contacto con objetos foráneos, la irradiación, ultrasonidos y muchas más. En todo caso, no es raro que una única combinación impredecible de las manipulaciones anteriores conduzca al resultado deseado. Por consiguiente, la definición de protección de ácido carboxilico alternativa y mejorada para los compuestos de fórmula general (1) puede ser una primera necesidad general en la producción de atorvastatina, y el descubrimiento de las condiciones que producirían el aislamiento de dicho compuesto intermedio en una forma cristalina altamente pura sigue siendo, dado lo impredecible de la cristalización, un gran reto. .

Descripción detallada En un primer aspecto, la presente invención se refiere a nuevas sales de ácidos con 2-propi lésteres de fórmula general (2) 0R1 0R2 0 en que Rl y R2 se seleccionan independientemente de la lista que consiste en etilo, hidrógeno, metilo y propilo, o se combinan en un grupo protector de diol de modo que el compuesto de fórmula general (2) se representa como un compuesto de fórmula (2a), (2b) o (2c) Los 2-propilésteres de fórmula general (2a), (2b) y (2c) se mencionan en los documentos WO 2004/096788 y WO 89/07598, y tienen ventajas frente a los terc-butilésteres conocidos como la última introducción incómoda de realizar por medio de isobuteno que hace falta. Además, los 2-propilésteres tienen un menor peso molecular que conduce a una menor carga medioambiental y son más fáciles de reutilizar, pues el alcohol 2-propílico liberado se puede reutilizar como tal, mientras que en el caso de los terc-butilésteres, el terc-butanol liberado primero se ha de someter a una manipulación química antes de poderse reutilizar como grupo protector.

Una ventaja muy importante de los compuestos intermedios cristalinos es que su aislamiento ofrece la oportunidad de introducir una etapa de purificación en el procedimiento de producción. Sin embargo, desafortunadamente, hasta la fecha, no se ha publicado nada sobre sales estables de ésteres distintos de los terc-butilésteres ampliamente estudiados. Por lo tanto, los 2-propilésteres de fórmula general (2) han seguido interesando relativamente poco para la preparación de atorvastatina , pues no se contaba con una metodología de purificación simple y sencilla. Como los 2-propilésteres se conocen por ser más sensibles a la hidrólisis (en comparación con los terc-butilésteres), lo más sorprendente es que, no obstante, sea posible formar sales estables de los 2-propilésteres . Extraordinariamente, se descubrió que los compuestos de fórmula (2a), (2b) y (2c) forman sales estables con ácidos orgánicos, lo que es sorprendente, pues se sabe de la técnica anterior que los cetales son inestables en presencia de ácidos. Además, las sales de la presente invención no sólo son estables a temperatura ambiente,, sino que permanecen estables incluso durante la recristalización en un disolvente orgánico llevada a cabo a temperaturas superiores .

Según la presente invención, se pueden usar los siguientes ácidos para la formación de sales. Ácidos monocarboxí lieos , ácidos dicarboxí lieos o ácidos policarboxí lieos alifáticos, ácidos cicloalcano-carboxílicos, ácidos carboxílicos insaturados alifáticos, ácidos carboxílicos aromáticos, ácidos carboxílicos heterocíclicos y ácidos sulfónicos. Los ejemplos son ácido acético, ácido butírico, ácido valérico, ácido isovalérico, ácido piválico, ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido ciclopropano-carboxí lico, ácido ciclobutano-carboxí lico, ácido ciclopentano-carboxí lico, ácido ciclohexano-carboxí lico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido m-metilbenzoico, ácido 4-metoxi-benzoico, ácido 4 -bromobenzoico, ácido 4- fcerc-butilbenzoico, ácido bencenosul fónico , ácido metanosul fónico, ácido p-metilbencenosulfónico, ácido p-bromobencenosulfónico, ácido nicotínico, ácido tetrahidrofurano-2-carboxí lico y ácido tiofen-3-carboxí lico . Otros ejemplos son la sal de ácido oxálico del compuesto (2a), la sal de ácido piválico del compuesto (2a), la sal de ácido oxálico del compuesto, (2b), la sal de ácido piválico del compuesto (2b), la sal de ácido oxálico del compuesto (2c) y la sal de ácido piválico del compuesto (2c). Las sales de ácido de los 2-propilésteres de fórmula general (2) están aisladas a una alta pureza, es. decir, del 90-99,9%, preferentemente del 95-99,9%, más preferentemente, superior al 97%. Además, las sales .de la presente invención son estables y se pueden almacenar durante un largo periodo de tiempo sin que se descompongan.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una sal de un ácido orgánico con un compuesto de fórmula general (2) en que Rl y R2 se seleccionan independientemente de la lista que consiste en etilo, hidrógeno, metilo y propilo, o se combinan en un grupo protector de diol de modo que el compuesto de fórmula general (2) se representa como un compuesto de fórmula (2a), (2b) o (2c) (2a) (2b) (2c) de fórmula general (2) con un ácido orgánico en un disolvente orgánico. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente apolar, dipolar, aprótico o prótico. Como medio de reacción, se puede usar un hidrocarburo alifático, hidrocarburo aromático, hidrocarburo halogenado, éster, nitrilo, alcohol o éter. Los ejemplos son hexano, heptano, éter de petróleo, tolueno, benceno, xileno, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano y dietiléter. También se puede usar una mezcla de disolventes como medio de reacción; los ejemplos son heptano y tolueno, hexano y tolueno, hexano, tolueno y tetrahidrofurano, heptano, tolueno y tetrahidrofurano, y hexano y dietiléter. Se pueden hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (2) y el ácido orgánico en forma de soluciones formadas con el mismo disolvente .

El compuesto de fórmula general (2) y el ácido orgánico se pueden hacer reaccionar en una proporción molar de 0,5-5 o de 0,5-2 o de 0,5-1,2. El compuesto de fórmula general; (2) y el ácido orgánico se pueden mezclar a temperatura ambiente, y la reacción se puede realizar con calentamiento o a temperatura ambiente. La reacción se puede llevar a cabo al punto de ebullición de la mezcla de reacción. El tratamiento final de la mezcla de reacción puede ser mediante enfriamiento de la mezcla de reacción, aislamiento de la sal precipitada del compuesto de fórmula (2) mediante centrifugación, decantación, filtración y/o sedimentación, lavado de la sal con un disolvente orgánico y secado. La sal se puede purificar mediante recristalización. Como material de partida, se puede usar un compuesto en bruto de fórmula general (2), en cuyo caso se elimina ventajosamente la laboriosa, cara y complicada purificación del compuesto de fórmula general (2) .

Según la presente invención, los 2-propilésteres de fórmula general (2) se purifican mediante recristalización en forma de una sal que se puede llevar a cabo de una manera significativamente más fácil que las técnicas alternativas tales como la destilación fraccionada bajo un alto vacío o la cromatografía en columna. La presente invención proporciona un producto de una pureza superior que los procedimientos de la técnica anterior. El procedimiento de la presente invención se puede aplicar fácilmente a escala industrial, pues no se requiere ningún equipo especial tal como un equipo de destilación o de cromatografía.

En un tercer aspecto, las sales de alta pureza del primer aspecto se pueden usar en la preparación de atorvastatina cumpliendo los requisitos de las normas internacionales tales como la farmacopea. Las sales se pueden usar tal cual en las etapas de conversión en atorvastatina. Además, las sales se pueden convertir en una etapa separada en la amina altamente pura y usarla como amina libre en las etapas posteriores para obtener la atorvastatina. Sorprendentemente, se ha descubierto que la aplicación de los 2-propilésteres purificados mediante la formación de sales da rendimientos superiores en la preparación de atorvastatina en comparación con la situación en que se aplican 2-propilésteres sin purificar.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de 6- (2-cianometil) -2 , 2-dimetil-l-metiletiléster de ácido (42¾, 6R) -1 , 3-dioxano-4 -acético Se cargó un reactor con agua (160 g), NaCN (75,3 g, 1,48 mol) y NaOH (1,2 g, 0,03 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 25°C, dando una solución transparente. Se añadió ( AR, 65) -4-hidroxi-6-clorornetil-tetrahidropiran-2-ona (100 g, 0,59 mol, para la preparación, véase el documento WO 2002/06266) en 1 h a 25-30°C. Se continuó con la agitación durante 20 h a 30°C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 20°C y durante 1 h, se añadió HC1 acuoso al 37% (104 g) manteniendo la temperatura a < 30°C (Nota: el HCN generado en esta etapa se depura en una solución acuosa de hipoclorito sódico). Se continuó la agitación durante 30 min. Se añadió la mezcla de reacción en 30 min a 2-propanol (780 g) y se agitó durante 30 min. Entonces, se recogieron 620 g del destilado al vacio (50-55 kPa, 40-45°C) . Se añadió 2-propanol (780 g) recién preparado y se volvieron a recoger 620 g de destilado al vacío (50-55 kPa, 40-45°C). Tras cargar el 2-propanol recién preparado (780 g), se añadió HC1 al 20% en 2-propanol (27 g) a la masa de reacción y se recogieron 620 g de destilado al vacío (50-55 kPa, 40-45°C) . Se mantuvo la mezcla de reacción durante 6 h a 50-55°C. Luego se enfrió hasta 25-30°C y se añadió NaHC03 sólido (100 g). Se enfrió más la masa de reacción hasta 15-20°C y se añadió dimetoxipropano (308 g, 2,9 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. Se filtraron las sales y se lavaron con 2-propanol (78 g) . Se concentró la solución obtenida al vacío. Al aceite marrón resultante, se añadieron metil-terc-butiléter (680 g), agua (500 g) y NaHC03 (10 g). Se separó el metil- erc-butiléter y se lavó con agua (2 x 100 g) . Se trató la fase de metil- terc-butiléter que contenía el producto con 10 g de carbono activo durante 30 min. Tras la filtración del carbono, se concentró la fase de metil- terc-butiléter al vacío, dando el producto en forma de aceite amarillo (111,9 g, análisis de CG al 92%, rendimiento del 68%). El aceite se usó en la siguiente etapa sin mayor purificación.

Ejemplo 2 Preparación de la sal de ácido oxálico del 6- (2-aminometil) -2 , 2-dimetil-l-metiletiléster de ácido (4R,6R)-1 , 3-dioxano-4-acético Se disolvió 6- ( 2-cianometil ) -2 , 2-dimetil-l-metiletiléster de ácido ( R, SR) -1 , 3-dioxano-4 -acético (40 g en base al análisis del 100%) en 2-propanol (200 g), y se añadió NH3 acuoso al 25% (32 mi) . Se añadió níquel Raney (11 g, lavado con 2-propanol, 2 x 50 g) . Se calentó la mezcla de reacción hasta 35°C y se purgó 3 veces con nitrógeno e hidrógeno. Se agitó la masa de reacción bajo hidrógeno a 1.200 kPa a 35°C durante 7 h, luego se hidrogenó durante otras 15 h a 55°C. Se retira el níquel Raney mediante filtración y se lava con 2-propanol (80 g) . Se concentra el filtrado para eliminar el 2-propanol y el agua/NH3. Se eleva el residuo en metanol (175 g)' y se neutraliza con una solución al 15% de ácido oxálico en metanol hasta un pH = 7. Se calienta la mezcla de reacción hasta obtener una solución transparente. Tras enfriar hasta 25°C, se añade 2-propanol (200 g) en 1 h. Se agita la suspensión resultante durante 6 h. Se filtra la sal de ácido oxálico del 6- ( 2-aminometil ) -2, 2-dimetil-l-metiletiléster de ácido ( R, 6R) -1 , 3-dioxano- -acético y se lava con 2-propanol (2 x 25 g). El producto se obtuvo en forma de un sólido blanco (36,8 g, rendimiento del 77% ) .

Ejemplo 3 Preparación de 1-metiletiléster de ácido 2- ( (4R, 6B.) -6-(2- (3- (fenilcarbamoíl) -5- (4-fluorofenil) -2-isopropil-4-fenil- lH-pirrol-l-il) etil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) cético a partir de la sal de ácido oxálico del 6- (2-aminometil) - , - dimetil-l-metiletiléster de ácido (4R, 6R) -1 , 3-dioxano-4- acético y fenilamida de ácido 2- [2- (4-fluorofenil) -2-oxo-l- feniletil] -4-metil-3-oxopentanoico (D T) Se carga un reactor con tetrahidrofurano (40 g), la sal de ácido oxálico de 6- ( 2-aminometil ) -2 , 2-dimetil-l- metiletiléster de ácido ( 4R, 6R) -1, 3-dioxano-4 -acético (6,3 g, 20,5 mmol de amina) y la sal potásica de ácido piválico (3,5 g, 25,2 mmol) . Se calentó la mezcla de reacción hasta 60°C y ¦ se añadió DKT (9,0 g, 21,7 mmol) seguida de metil- fcerc- butiléter (40 g) . Se calentó la mezcla de reacción hasta el reflujo bajo una eliminación azeotrópica del agua durante 140 h. Tras enfriar hasta 40-45°C, se añadió metil- erc-butiléter (200 g) . Se enfrió la fase orgánica hasta 20-25°C y se lavó con NaHC03 acuoso al 2,5% (2 x 100 g) y agua (1 x 100 g) . Se concentró la solución de metil- erc-butiléter al vacio, ' dando un residuo oleaginoso (-16 g) . Se elevó el residuo en 2- propanol (30 g) y se calentó hasta 80°C, dando una solución transparente. Tras enfriar hasta 55-60°C, el producto precipitó. Se enfrio más la suspensión durante 1 h hasta 20- 25°C, añadiendo simultáneamente 2-propanol/agua (40 g, 50/50 v/v) . Tras agitar durante 18 h, se aisló el producto mediante filtración y se lavó con 2-propanol/agua (3 x 7 g, 75/25 v/v) . Se añadió la torta húmeda al 2-propanol (30 g), y se calentó hasta el reflujo a 80°C hasta que se obtuvo una solución transparente. Se enfrió la solución durante 2 h hasta 20-25°C, se agitó durante 3 h, y se filtraron y se lavaron los sólidos con 2-propanol (2 x 7 g) . Se secó el producto al vacio (8,8 g, rendimiento del 67%) .

Ejemplo 4 Preparación de 1-metiletiléster de ácido 2- ( (4. , 6R) -6-(2- (3- (fenilcarbamoíl) -5- (4-fluorofenil) -2-isopropil-4-fenil-IH-pirrol-l-il) etil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético a partir de la sal de ácido oxálico del 6- (2-aminometil) -2 , 2-dimetil-1-metiletiléster de ácido (4j , 6R) -1 , 3-dioxano-4-acético y fenilamida de ácido 2- [2- (4-fluorofenil) -2-oxo-l-feniletil] -4-metil-3-oxopentanoico (DKT) Se cargó un reactor posteriormente con agua (10 g), la sal de ácido oxálico de 6- ( 2-aminometil ) -2 , 2-dimetil-l-metiletiléster de ácido ( R, 6R) -1 , 3-dioxano-4 -acético (3,06 g, 10,1 mmol de amina), DKT (4,17 g, 10,0 mmol ) , ciclohexano (50 g), tolueno (40 g) y ácido piválico (580 mg, 5,7 mmol) . Se calentó la mezcla de reacción hasta 70°C y se añadió NaHC03 sólido (840 mg, 10 mmol) . Se calentó la mezcla de reacción hasta el reflujo bajo una eliminación azeotrópica del agua durante 96 h. Tras enfriar hasta 40-45°C, se añadió metil- fcerc-butiléter (100 g). Se enfrió la fase orgánica hasta 20-25°C y se lavó con NaHC03 acuoso al 2,5% (2 x 50 g) y agua (1 x 50 g) . Se concentró la solución de met il- fcerc-butiléter al vacío, dando un residuo oleaginoso (~9 g). Se elevó el residuo en 2-propanol (25 g) y se calentó hasta 80°C, dando una solución transparente. Tras enfriar hasta 55-60°C, el producto precipitó. Se enfrío más la suspensión durante 1 h hasta 20-25°C, añadiendo simultáneamente 2-propanol/agua (20 g, 50/50 v/v) . Tras agitar durante 18 h, se aisló el producto mediante filtración y se lavó con 2-propanol/agua (3 x 5 g, 75/25 v/v). Se secó el sólido blanco al vacío (3,4 g, rendimiento del 53%) .

Ejemplo 5 Preparación de 6- (2-aminometil) -2 , 2-dimetil-l-metiletiléster de ácido (4R, 6jR) -1 , 3-dioxano-4 -acético a partir de la sal de ácido oxálico de 6- (2-aminometil) -2 , 2-dimetil-l-metiletiléster de ácido (4j , 6R) -1 , 3-dioxano-4-acético Se añade la sal de ácido oxálico de 6- ( 2-aminometil ) -2 , 2-dimetil-l-metiletiléster de ácido ( 4 R, 6R) -1 , 3-dioxano- -acético (40 g, 0,13 mol de amina) a agua (125 g) a 20-25°C. A la suspensión agitada, se añade una solución acuosa saturada de Na2C03 hasta un pH = 10,9. Se extrae la fase acuosa con metil- terc-butiléter (2 x 75 g) .

Se concentran las fases de metil- ere-butilo combinadas al vacío, dando la amina en forma de aceite (32,3 g, rendimiento del 95%, análisis del 98%) .

Ejemplo 6 Preparación de 1-metiletiléster de ácido 2- ( (4R, 6R) -6-(2- (3- (fenilcarbamoíl) -5- (4-fluorofenil) -2-isopropil-4-fenil-lH-pirrol-l-il) etil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético Se añadieron 6- ( 2-aminometil ) -2 , 2-dimetil-l-metiletiléster de ácido ( R, 6R) -1 , 3-dioxano-4 -acético (obtenido a partir de la sal de ácido oxálico descrita en el Ejemplo 5; 25,6 g, análisis del 98%, 98 mmol) y DKT (40,9 g, 98 mmol) a una mezcla agitada de heptano (200 g) y tetrahidrofurano (140 g). Se añadió ácido piválico (6,6 g, 65 mmol) a la suspensión y se calentó la mezcla hasta el reflujo bajo la eliminación azeotrópica del agua. Se destilaron aproximadamente 100 g de una mezcla de heptano/ tetrahidrofurano/agua en 24 h, que se reemplazaron por la adición de heptano recién preparado (100 g) . Se continuó con la destilación azeotrópica durante 48 h. Tras enfriar hasta 20-25°C, se añadió metil-terc-butiléter (200 g). Se lavó la fase orgánica que contenía el producto con NaHC03 acuoso al 2,5% (150 mi) y HC1 acuoso 1 N (150 mi). Se concentró la fase orgánica al vacío. Se elevó el residuo en 2-propanol (350 g) y se calentó hasta 75-80°C, dando una solución transparente. Se añadió agua (110 g) en 2 h, mientras se de aba enfriar la mezcla de reacción hasta 20-25°C. Se agitó la suspensión resultante durante 4 h a 20-25°C.

Se aisló el producto mediante filtración y se lavó con 2-propanol (80/20 v/v, 3 x 50 g) . Tras secar, se obtuvo el producto en forma de un sólido blanco (39,9 g, rendimiento del 64%) .

Ejemplo 7 Preparación de atorvastatina cálcica a partir de 1-metiletiléster de ácido 2- ( (4R, 6J ) -6- (2- (3- (fenilcarbamoil) -5- (4-fluorofenil) -2-isopropil-4-fenil-lH-pirrol-l-il) etil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético Se añadió 1-metiletiléster de ácido 2- ( ( R, 6R) -6- ( 2- ( 3-( fenilcarbamoil ) -5- ( 4 -fluorofenil ) -2-isopropil-4-fenil-liT-pirrol-l-il)etil)-2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il ) acético (12,0 g, 18,8 mmol, del Ejemplo 6) a metanol (200 g) . Se agitó la mezcla a 37°C hasta obtenerse una solución transparente, tras lo que se enfrió hasta 30°C. A continuación, se añadió HC1 acuoso 1 N (30 mi) en 15 min, y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 3 h a 25°C. A la mezcla, se añadió NaOH acuoso 2,5 N (24 mi) en 15 h a 25-30°C, tras lo que se calentó hasta 38°C. Tras agitar durante 1 h, se concentró la solución transparente, dando 55 g de un residuo oleaginoso. Se añadieron agua (150 g) y metanol (20 g). Se extrajo la fase acuosa con metil-terc-butiléter (2 x 50 g), tras lo que se extrajo con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano (42 g de acetato de etilo y 37 g de ciclohexano, 50/50 v/v) ) . Tras ello, se trató la fase acuosa con 1,0 g de carbono activo durante 15 min. Se eliminó el carbono sobre un filtro de 0,45 µ?t? y se lavó con metanol/agua (210 g, 50/50 v/v) . Se calentó la mezcla de reacción hasta 48°C. Se añadió semilla de polimorfo I de atorvastatina cálcica (0,6 g), tras lo que se añadió una solución de Ca-acetato · H20 (1,8 g) en agua (60 g) en 60 min. Se calentó la mezcla hasta 58°C. Tras 1 h, se enfrió la suspensión hasta 35°C, se mantuvo a esta temperatura durante 2 h, y se aisló el producto mediante filtración.

Se secó el sólido blanco a 50°C al vacio (10,3 g, rendimiento del 90%, pureza del 99,3%) .

Ejemplo 8 1 Preparación de 6- (2-aminometil) -2 , 2-dimetil-l-metiletiléster de ácido (4.R, 6R) -1 , 3-dioxano-4-acético Se disolvió 6- ( 2-cianometil ) -2 , 2-dimetil-l-metiletil-éster de ácido ( AR, 6R) -1, 3-dioxano-4 -acético (100 g, análisis del 92%, 0,36 mol) en una mezcla de 2-propanol (500 g) y agua (35 g) . Se hizo pasar gas de amoniaco a la mezcla de reacción hasta que el contenido de amoniaco fue del 5%. Entonces, se añadió níquel Raney (15 g en seco, lavado con agua (1 x 100 g) y 2-propanol (2 x 50 g) ) . Se usó 2-propanol (50 g) para aclarar el catalizador en el reactor. Se calentó la mezcla de reacción hasta 30°C y se purgó 3 veces con nitrógeno e hidrógeno. Se agitó la masa de reacción bajo una presión de hidrógeno de 1.200 kPa durante 8 h a 30-35°C, y luego se calentó lentamente hasta 50-55°C y se hidrogenó durante 16 a 50-55°C en hidrógeno a 1.200 kPa. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 30°C y se ventiló el hidrógeno. Se retiró el níquel Raney mediante filtración y se lavó con 2-propanol (1 x 100 g) . La concentración al vacío a 35-40°C dio el producto en forma de aceite (98,4 g, análisis del 85,7%, rendimiento del 91%) . El residuo se usó en la siguiente etapa sin mayor puri ficación .

Ejemplo 9 Preparación de sal de ácido piválico de 6- (2-aminometil) -2 , 2-dimetil-l-metiletiléster de ácido (4R,6R)-1 , 3-dioxano- -acético ? 6- ( 2-aminometil ) -2 , 2-dimetil-l-metiletiléster de ácido ( 4R, 6R) -1, 3-dioxano-4-acético (98,0 g, análisis del 85,7%, 0,33 mol), se añadió 2-propanol (200 g). Se agitó la reacción durante 15 min, tras lo que se añadió una solución de ácido piválico (37,8 g, 0,37 mol) en 2-propanol (100 g) . Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 25-30°C y se eliminó el 2-propanol mediante destilación al vacío a 35-40°C. Se añadió hexano (200 g) y se agitó la masa de reacción durante 30 min. Se separó el hexano mediante destilación, tras lo que se añadió hexano recién preparado (300 g) . Se enfrió la suspensión hasta 0-5°C y se agitó durante 1 h. Se aislaron los sólidos mediante filtración a 0-5°C y se lavaron con hexano frió (100 g, 0-5°C) . Tras secar al vacío, se obtuvo un sólido amarillo pálido (108,2 g, 97,3 % de pureza, rendimiento del 88,2%) .

Ejemplo 10 Preparación de 1-metiletiléster de ácido 2- ( (4i , 6R) -6- (2- (3- (fenilcarbamoíl) -5- (4-fluorofenil) -2-isopropil-4-fenil-lH-pirrol-l-il) etil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético a partir de sal de ácido piválico de 6- (2-aminometil) -2 , 2-dimetil-1-metiletiléster de ácido (4i , 6R) -1 , 3-dioxano-4-acético y fenilamida de ácido 2- [2- (4-fluorofenil) -2-óxo-l-feniletil] -4-metil-3-oxopentanoico (DKT) Se carga un reactor con ciclohexano (625 g), DKT (121 g, 0,29 mol), la sal de ácido piválico de 6- ( 2-aminometil ) -2 , 2-dimetil-l-metiletiléster de ácido ( R, 6R) -1 , 3-dioxano-4 -acético (100 g, análisis del 97,3%, 0,27 mol) y N-metil-pirrolidona (50 g). Se calentó la mezcla de reacción hasta el reflujo bajo una eliminación azeotrópica del agua durante 30 h a 80-82°C. Tras enfriar hasta 50-55°C, se concentró la solución al vacío, se añadió metil- terc-butiléter (625 g) y se agitó hasta obtenerse una solución transparente. Se lavó la fase de metil- erc-butiléter con NaHC03 acuoso al 10% (360 g). Se separaron las fases y se volvió a lavar la fase de metil- erc-butiléter con NaHC03 acuoso al 10% (100 g). Se lavaron las fases acuosas combinadas con metil- erc-butiléter (2 x 75 g). Se lavaron las fases de metil- terc-butiléter combinadas que contenían el producto con agua (3 x 200 g) . Tras un tratamiento con carbono (10 g), se concentró la solución de metil- terc-butiléter al vacio, dando un residuo oleaginoso (-200 g). Se elevó el residuo en 2-propanol (600 g) y se calentó hasta 65-70°C, dando una solución transparente. Tras enfriar hasta 50-55°C, el producto precipitó y se enfrió la suspensión en 1 h hasta 30°C. Se añadió agua (400 g) en 1 h y se enfrió la suspensión hasta 0-2°C. Tras agitar durante 4 h, se aisló el producto mediante filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 g, 60/40' v/v) . Se añadió la torta húmeda a 2-propanol (400 g), se calentó hasta reflujo a 80°C hasta obtenerse una solución transparente. Se enfrió la solución hasta en 2 h hasta 0-2°C, y se filtraron y lavaron los sólidos con 2-propanol (40 g) . Tras secar al vacío, se obtuvo el producto en forma de un sólido blanco (105,0 g, rendimiento del 57%, análisis del 98% ) .

Ejemplo 11 Ejemplo comparativo con 6- (2-aitiinometil) -2 , 2-dimetil-l-metiletiléster de ácido (41?, 6R) -1 , 3-dioxano-4 -acético como base libre; preparación de 1-metiletiléster de ácido 2-( (4R, 63¾) -6- (2- (3- (fenilcarbamoil) -5- (4-fluorofenil) -2-isopropil-4-fenil-lH-pirrol-l-il) etil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético Se añadieron 6- ( 2-aminometil ) -2 , 2-dimetil-l-metiletiléster de ácido ( 4 R, 6R) -1 , 3-dioxano-4 -acético (obtenido como se describe en el Ejemplo 2 sin la formación de ácido oxálico; 25,6 g, análisis del 86%, 85,0 mmol ) y DKT (37,2 g, 89,2 mmol) a ciclohexano (200 g) . Se añadió ácido piválico (6,6 g, 65 mmol) a la suspensión y se calentó la mezcla hasta el reflujo bajo una eliminación azeotrópica del agua. Luego se eliminó el ciclohexano mediante destilación al vacio. A continuación, se añadió metil- terc-buti léter (200 g). Se lavó la fase orgánica que contenia el producto con NaHC03 acuoso al 2,5% (2 x 150 mi) y agua (2 x 150 mi). Se concentró la fase orgánica al vacio. Se elevó el residuo en 2-propanol (350 g) y se calentó hasta 75-80°C, dando una solución transparente. Se añadió agua (110 g) en 2 h, mientras se dejaba enfriar la mezcla de reacción hasta 20-25°C. Se agitó la suspensión resultante durante 4 h a 20-25°C. Se aisló el producto mediante filtración y se lavó con 2-propanol (80/20 v/v, 3 x 50 g) . Tras secar, se obtuvo el producto en forma de un sólido blanco (29,4 g, rendimiento del 54%, análisis del 96%) .

Ejemplo 12 Preparación de orvastatina calcica a partir de 1-metiletiléster de ácido 2- ( (4j , 6i) -6- (2- (3- (fenilcarbamoil) -5- (4-fluorofenil) -2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-l-il) etil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético Se añadió 1 -metiletiléster de ácido 2- ( ( ARr 6R) -6- ( 2- ( 3-( fenilcarbamoil ) -5- ( 4-fluorofenil ) -2-isopropil-4-fenil-líZ-pirrol-l-il ) etil ) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4 -il ) acético (30 g, 47 mmol) a metanol (350 g) . Se agitó la mezcla a 33-35°C hasta que se obtuvo una solución transparente, tras lo que se enfrió hasta 26-28°C. Luego, se añadió HC1 acuoso 2,2 N (36 mi) en 15 min y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 2 h a 26-28°C. A la mezcla, se añadió NaOH acuoso 0,6 N (207 mi) en 1 h, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. Tras agitar durante 2 h, se concentró la solución transparente al vacio a 27-29°C hasta obtenerse una suspensión. Luego se añadieron agua (300 g) y metil-fc-butiléter (130 g). Se separaron las fases. A continuación, se extrajo la capa acuosa con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano (215 g de acetato de etilo y 185 g de ciclohexano, 50/50 v/v) . Se separaron las fases. Tras ello, se extrajo la fase acuosa con 3,0 g de carbono activo. Se calentó la mezcla de reacción hasta 45-50°C y se añadió H20 (60 g). Se añadieron 3,0 g de semilla de polimorfo I de atorvastatina cálcica, seguidos de la adición en 1 h de una solución de '6,0 g de Ca-acetato en agua (150 g) . Se calentó la mezcla hasta 55-58°C y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. Se enfrió la suspensión hasta 40-45°C y se agitó durante 3 h. Se aisló el sólido mediante filtración y se volvió a suspender en agua (400 g). Se calentó la suspensión hasta 40°C, se agitó durante 1 h y se filtró.

Se secó el sólido blanco a 50-55°C (24,1 g, rendimiento del 85 % ) .

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES

1.- Sal de un ácido orgánico con un compuesto de fórmula general (2) caracterizada por que Rl y R2 están seleccionados independientemente de la lista que consiste en etilo, hidrógeno, metilo y propilo, o están combinados en un : grupo protector de diol de modo que el compuesto de fórmula general (2) está representado como un compuesto de fórmula (2a), (2b) o (2c)

2. - Sal según la reivindicación 1, caracterizada por que dicho ácido orgánico es un ácido monocarboxil ico, ácido dicarboxilico o ácido policarboxilico alifático, ácido cicloalcano-carboxí lico, ácido carboxilico insaturado alifático, ácido carboxilico aromático, ácido carboxilico heterocíclico o ácido sulfónico.

3. - Sal según la reivindicación 1, caracterizada por que dicho ácido orgánico está seleccionado de la lista que consiste en ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-bromo-bencenosulfónico, ácido 4-bromobenzoico, ácido 4 - erc-butilbenzoico , ácido butírico, ácido cítrico, ácido ciclobutano-carboxílico, ácido ciclohexano-carboxílico, ácido ciclopentano-carboxilico, ácido ciclopropano-carboxilico, ácido fumárico, ácido isovalérico, ácido maleico, ácido mélico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido 4-metoxi-benzoico, ácido 4-metil-bencenosulfónico, ácido 3-metil-benzoico, ácido nicotínico, ácido oxálico, ácido piválico, ácido succínico, ácido tetrahidrofurano-2-carboxílico, ácido 2-tiofenocarboxílico, ácido 3-tiofenocarboxí lico y ácido valérico .

4.- Sal según la reivindicación 1, caracterizada por que dicho ácido orgánico es ácido oxálico o ácido piválico y dicho compuesto de fórmula general (2) es el compuesto de fórmula (2a) .

5.- Procedimiento para la preparación de una sal de un ácido orgánico con un compuesto de fórmula general (2) caracterizada por que Rl y R2 están seleccionados independientemente de la lista que consiste en etilo, hidrógeno, metilo y propilo, o están combinados en un grupo protector de diol de modo que el compuesto de fórmula general (2) está representado como un compuesto de fórmula (2a), (2b) o (2c) que comprende hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula general (2) con un ácido orgánico en un disolvente orgánico .

6.- Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por que dicho ácido orgánico es un ácido monocarboxilico, ácido dicarbox 1 ico o ácido policarboxilico alifático, ácido cicloalcano-carboxílico, ácido carboxilico insaturado alifático, ácido carboxilico aromático, ácido carboxilico heterociclico o ácido sulfónico.

7.- Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por que dicho ácido orgánico está seleccionado de la lista que consiste en ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-bromo-bencenosulfónico, ácido 4-bromobenzoico, ácido 4-terc-butilbenzoico, ácido butírico, ácido cítrico, ácido ciclobutano-carboxí lico, ácido ciclohexano-carboxí lico, ácido ciclopentano-carboxilico, ácido ciclopropano-carboxilico, ácido fumárico, ácido isovalérico, ácido maleico, ácido mélico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido 4-metoxi-benzoico, ácido 4-metil-bencenosulfónico, ácido 3-metil-benzoico, ácido nicotinico, ácido oxálico, ácido piválico, ácido succinico, ácido tetrahidrofurano-2-carboxílico, ácido 2-tiofenocarboxilico, ácido 3-tiofenocarboxí lico o ácido valérico.

8.- Uso de una sal de un ácido orgánico con un compuesto de fórmula general (2) caracterizada por que Rl y R2 están seleccionados independientemente de la lista que consiste en etilo, hidrógeno, metilo y propilo, o están combinados en un grupo protector de diol de modo que el compuesto de fórmula general (2) está representado como un compuesto de fórmula (2a), (2b) o (2c) preparación de un compuesto de fórmula o una de sus sales o esteres farmacéuticamente aceptables .

9.- Uso según la reivindicación 8, caracterizado por que dicha sal de un ácido orgánico con un compuesto de fórmula general (2) se convierte en la amina de fórmula general (2) antes de la conversión en dicho compuesto de fórmula (3).