MX2015003312A

MX2015003312A - Proceso para producir intermedios de atorvastatina.

Info

Publication number: MX2015003312A
Application number: MX2015003312A
Authority: MX
Inventors: Dennis Heemskerk; Ben Lange De; Henricus Leonardus Marie Elsenberg
Original assignee: Dsm Sinochem Pharm Bv
Priority date: 2012-09-17
Filing date: 2013-09-12
Publication date: 2015-07-14
Also published as: IL237329A0; CN104619684A; US20150251998A1; IN2015DN01445A; EP2895460A1; WO2014041059A1

Abstract

La invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I, (ver Fórmula) comprendiendo dicho proceso la reacción de un compuesto de fórmula II (ver Fórmula) con un compuesto de fórmula III (ver Fórmula) en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de H; un alquilo C1-C6 que puede ser de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido; o R1 y R2 juntos representan un grupo alquilideno de fórmula CRaRb en la que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos, y en la que R3 representa un grupo alquilo C1-C6, en que dicha reacción se lleva a cabo a presión reducida. Esto puede permitir ventajosamente temperaturas de reacción más bajas y/o puede conducir a un rendimiento más alto. También se puede omitir una etapa de separación de fases.

Description

PROCESO PARA PRODUCIR INTERMEDIOS DE ATORVASTATINA CAMPO DE LA INVENCION (l) ESTADO DE LA INVENCION La atorvastatina sal hemicálcica del ácido ( [R- (i?*, R* ) ]-2-(4-fluorofenil)-?PD5-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico (fórmula IV) es un principio farmacéutico útil como un inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) y, por lo tanto, útil como agente hipolipidémico e hipocolesterolémico.

La atorvastatina se puede producir a través del intermedio de fórmula I, la cual se puede producir en una reacción de condensación de tipo Paal-Knorr que implica la reacción de un compuesto de fórmula II. y un compuesto de fórmula III en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de H; un alquilo C1-C6 que puede ser de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido o R1 y R2 juntos representan un grupo alquilideno de fórmula CRaRb en la que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos y en la que R3 representa un grupo alquilo C1-C6.

Dicha reacción se describe en el documento W02006/097909. Una desventaja de dicha reacción es que el rendimiento es insuficiente. Otra desventaja es que la temperatura de reacción es demasiado alta.

Descripción detallada de la invención Por consiguiente, la invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I, comprendiendo dicho proceso la reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III en la que Rl y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de H; un alquilo C1-C6 que puede ser de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido; o Rl y R2 juntos representan un grupo alquilideno de fórmula CRaRb en la que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos, preferiblemente Ra y Rb son metilo o forman un grupo ciclohexilo o ciclopentilo, lo más preferiblemente Ra y Rb son metilo y en la que R3 representa un grupo alquilo C1-C6, preferiblemente R3 es isopropilo, 2-butilo, ciclohexilo o tere-butilo, lo más preferiblemente isopropilo, en que dicha reacción se lleva a cabo por debajo de la presión atmosférica.

La reacción de la invención es conocida por el experto en la materia como una reacción de tipo de condensación de Paal-Knorr.

La realización de la reacción a presión reducida puede conducir a un aumento del rendimiento y/o la reducción en el tiempo de reacción. Preferiblemente la presión de reacción está entre 500 y 700 Torr, aún más preferiblemente entre 600 y 650 Torr, preferiblemente la reacción se lleva a cabo en vacío. Torr es la unidad de presión generalmente aceptada usada en los procesos industriales y es bien conocida por el experto en la materia. La conversión es de tal manera que 100.000 Pa corresponde a 750.06 torr.

El compuesto de fórmula II puede comprender una fenilamida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico.

El compuesto de fórmula III puede comprender una amina (esto es, como una amina libre) o un ácido orgánico o inorgánico del mismo o mezclas de los mismos. Dicho compuesto puede comprender una sal de ácido orgánico o sal de ácido inorgánico del ácido (4R, 6R)-1,3-dioxano-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-,1-metiletilester. Preferiblemente el compuesto de fórmula III comprende una sal de ácido orgánico, lo más preferiblemente la sal de ácido piválico.

La temperatura de reacción y el tiempo de reacción son tales que se produce el compuesto de fórmula I. Las temperaturas de reacción adecuadas pueden estar entre 50 y 100 °C, preferiblemente pueden oscilar entre 55 y 75 °C, más preferiblemente entre 60 y 70 °C. La temperatura es preferiblemente 95 °C o menos, más preferiblemente 90 °C o menos, 85 °C o menos, aún más preferiblemente 80 °C o menos, lo más preferiblemente es 75 °C o menos. El tiempo de reacción es menos critico y puede oscilar entre 10 y 100 horas. Generalmente, a temperaturas más altas, la reacción procederá más deprisa, mientras que tiempos de reacción más lentos, requieren tiempos de reacción más largos. El experto en la materia puede monitorizar fácilmente la formación del compuesto de fórmula I durante la reacción, por ejemplo, mediante HPLC, con el fin de determinar cuándo finaliza la reacción.

La reacción se puede llevar a cabo en presencia de ciclohexano y/o N-metil-pirrolidona. La adición de ciclohexano y/o N-metil-pirrolidona puede dar lugar a un mayor rendimiento y/o puede acortar el tiempo de reacción y/o facilitar el aislamiento, El proceso de la invención es particularmente adecuado para la producción del intermedio atorvastatina 1-metiletil éster del ácido ((4R,6R)-6-(2-(3-(fenilcarbamoil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-1-il)etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)acético si el compuesto de fórmula II es un éster de la fenilamida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-l-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico y si el compuesto de fórmula III es una sal de ácido orgánico o sal de ácido inorgánico del 1-metiletil éster del ácido (4R, 6R)-1,3-dioxan-4-acético, 1-metiletil éster del ácido 6—(2— aminometil)-2,2-dimetilo . El intermedio atorvastatina se puede utilizar para producir la sal hemicálcica de atorvastatina. El intermedio se puede aislar antes de convertirse en atorvastatina. El experto en la materia sabe cómo aislar dicho intermedio. Por ejemplo, el aislamiento puede incluir la separación de fases, por ejemplo, usando la fase ciclohexano, precipitación, lavado, por ejemplo, usando agua/2-propanol, filtración, etc.

En una realización, el proceso se lleva a cabo en presencia de una base. Los inventores han descubierto sorprendentemente que el uso de una base permite una reducción adicional de la temperatura y/o puede dar como resultado un rendimiento incluso mayor. También, se puede omitir un paso de separación de fase.

La base se puede añadir al proceso en cualquier orden. Por ejemplo, se puede añadir junto con los otros reactantes.

La base puede comprender una amina secundaria. El experto en la materia no estaría motivado a incluir una amina secundaria en el proceso porque las aminas secundarias pueden reaccionar con grupos funcionales que están presentes en el compuesto de fórmula II y conducir a subproductos no deseados. Las bases que se pueden usar incluyen aminas alifáticas, aromáticas o heteroaromáticas, secundarias, cíclicas o no cíclicas, tales como dietilamina, piperidina, morfolina y di-isopropilamina. Una base preferida comprende di-isopropilamina.

La invención proporciona además un proceso para producir la sal hemicálcica de atorvastatina de fórmula IV, comprendiendo dicho proceso las etapas de: (a) tratar una solución del intermedio atorvastatina producido en el proceso de la invención en un primer disolvente con un ácido; (b) tratar la mezcla obtenida en la etapa (a) con un hidróxido de metal alcalino; (c) tratar la mezcla obtenida en la etapa (b) con una sal de calcio o con hidróxido de calcio.

Los siguientes ejemplos son solo por fines ilustrativos y no se pretende que limiten la invención.

Ejemplos Ejemplo Comparativo A Preparación del ácido 2-((4 R, 6R) -6-(2-(3- (fenilcarbamoil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-1-il)etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-il)acético, 1-metiletil éster de la sal del ácido piválico del ácido (4 R, 6 R) -1,3-dioxan-4-acético 6- (2-aminometil) -2 , 2-dimetil- 1- metiletil áster y fenilamida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico (DKT): Se cargó un reactor con ciclohexano (800 mi), DKT (121 g, 0,29 mol), la sal del ácido piválico del ácido (4i?, 6 R) -1,3-dioxan-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-l-metiletil éster (100 g, 0,28 mol) y N-metil-pirrolidona (50 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua durante 48 h a 80-82 °C. Después de enfriar hasta 50-55 °C, se añadió NaHC03 acuoso al 10 % (40C mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Las fases se separaron y la fase de ciclohexano se lavó de nuevo con NaHC03 acuoso al 10 % (2 x 400 mi). La fase de ciclohexano se lavó a continuación con agua (2 x 200 mi).

Después de la separación de fase, la solución de ciclohexano se concentró en vacio para dar un residuo oleoso y se separó con 2 x 50 mi de 2-propanol. Al residuo se añadió 2-propanol (450 mi) y se calentó hasta 75-80 °C para dar una solución transparente. Tras enfriar hasta 50-55 °C, el producto precipitó y la suspensión se enfrió aún más hasta 40 °C. Se añadió agua (150 mi) y la suspensión se enfrió hasta 20 °C. Después de agitar durante 10 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió al 2-propanol (450 mi), se calentó hasta 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió hasta 30 °C. Se añadió agua (150 mi) y la suspensión se enfrió hasta 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió al 2-propanol (400 mi), se calentó hasta 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió hasta 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol (50 mi). El producto se secó en vacio (105,5 g, 0,165 mol, 58,9 % de rendimiento basado en la sal de la amina del ácido piválico) y se analizó por HPLC.

Ejemplo 1 Preparación del ácido 2-((4 R, 6R) -6-(2-(3-(fenilcarba oil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-1-il)etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-il)acético, 1-me iletil éster de la sal del ácido piválico del ácido (4 R, 6R) -1,3-dioxan-4-acético, 6-(2-aminome il)-2,2-dimetil-, 1- etiletil éster y fenilamida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-l-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico (DKT): Se cargó un reactor con ciclohexano (400 mi), DKT (112 g, 0.27 mol), la sal del ácido piválico del ácido (4 R, 6 R) -1,3-dioxan-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-l-metiletil éster (100 g, 0,28 mol), N-metil-pirrolidona (50 mi) y díisopropílamina como una base (38 mi, 27,4 g, 0,27 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua durante 48 h a 80-82 °C. Después de enfriar, la solución de ciclohexano se concentró en vacío para dar un residuo oleoso y se separó con 2 x 50 mi de 2-propanol. Al residuo se añadió 2-propanol (450 mi) y se calentó hasta 75 °C para dar una solución transparente. Tras enfriar hasta 45-50 °C, el producto precipitó. Se añadió agua (150 mi) y la suspensión se enfrió hasta 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió al 2-propanol (450 mi), se calentó hasta 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió hasta 30 °C. Se añadió agua (150 mi) en lh y la suspensión se enfrió hasta 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió al 2-propanol (400 mi), se calentó hasta 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió hasta 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol (2 x 25 mi). El producto se secó en vacío (111,0 g, 0,173 mol, 61,8 % de rendimiento basado en la sal de la amina del ácido piválico) y se analizó por HPLC Ejemplo 2 Preparación del ácido 2-((41?, 6JR)-6-(2-(3- (fenilcarbamoil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-1-il)etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-il)acético, 1-metiletil áster de la sal del ácido piválico del ácido (41?, 61?)-1,3-dioxan-4-acótico, 6-(2-axninometil)-2,2-dimetil-, 1-metiletil éster y fenilamida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-l-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico (DKT): Se cargó un reactor con ciclohexano (400 mi), DKT (112 g, 0,27 mol), la sal del ácido piválico del ácido (4i?, 6 R) - 1,3-dioxan-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-l-metiletil éster (100 g, 0,28 mol) y N-metil-pirrolidona (40 mi). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo a vacio (600 mbar) y con eliminación azeotrópica del agua durante 60 h a 68-70 °C. Después de enfriar, la solución de ciclohexano se concentró en vacio para dar un residuo oleoso y se separó con 2 x 50 mi de 2-propanol. Al residuo se añadió 2-propanol (450 mi) y se calentó hasta 75 °C para dar una solución transparente. Después de enfriar hasta 70 °C, se añadió agua (150 mi), cristalizando el producto. La mezcla de reacción tenia una temperatura de 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 i, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió al 2-propanol (450 i), se calentó hasta 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió hasta 40 °C. Se añadió (150 mi) y la suspensión se enfrió hasta 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió al 2-propanol (400 mi), se calentó hasta 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió hasta 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol (2 x 25 mi). El producto se secó en vacio (110,8 g, 0,173 mol, rendimiento del 61,7 % basado en la sal de la amina del ácido piválico) y se analizó por HPLC.

Ejemplo 3 Preparación del ácido 2-((4B, 62?)-6-(2-(3- (fenilcarba oil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-1-il)etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-il)acético, 1-metiletil éster de la sal del ácido piválico del ácido (42?, 62?)-1,3-dioxan-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-, 1-metiletil éster y fenilamida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-l-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico (DKT): Se cargó un reactor con ciclohexano (400 mi), DKT (112 g, 0,27 mol), la sal del ácido piválico del ácido (4iR, 6 R) -1,3-dioxan-4-acético, 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-l-metiletil éster (100 g, 0,28 mol), N-metil-pirrolidona (25 mi) y diisopropilamina como una base (38 mi, 27,4 g, 0,27 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo a vacío (600 mbar) y con eliminación azeotrópica del agua durante 54 h a 68-70 °C. Después de enfriar, la solución de ciclohexano se concentró en vacío y el residuo se separó con 2 x 50 mi de 2-propanol. Al residuo se añadió 2-propanol (450 mi) y se calentó hasta 75 °C para dar una solución transparente. Después de enfriar hasta 55-60 °C, comenzó la precipitación y la mezcla se enfrió hasta 30 °C, momento en que se añadió agua (150 mi) durante 1 h. Después de enfriar hasta 20 °C, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. El producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (2 x 50 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió al 2-propanol (450 mi), se calentó hasta 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió hasta 30 °C, se añadió agua (150 mi) y la suspensión se enfrió hasta 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol/agua (100 mi, 3/1 v/v). La torta húmeda se añadió al 2-propanol (400 i), se calentó hasta 80 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió hasta 20 °C. Después de agitar durante 16 h, el producto se aisló por filtración y se lavó con 2-propanol (2 x 25 mi). El producto se secó en vacio (116,9 g, 0,183 mol, 65,4 % de rendimiento basado en la sal del ácido piválico) y se analizó por HPLC.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes. REIVINDICACIONES

1.- Proceso para la producción de un compuesto de fórmula I, (i) comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula II (II) con un compuesto de fórmula III (lll) en la que Rl y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de H; un alquilo C1-C6 que puede ser de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido; o Rl y R2 juntos representan un grupo alquilideno de fórmula CRaRb en la que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos, y en la que R3 representa un grupo alquilo C1-C6, caracterizado por que dicha reacción se lleva a cabo por debajo de la presión atmosférica

2.- Proceso según la reivindicación 1, caracterizado por que se lleva a cabo a una presión de entre 500 y 700 Torr.

3.- Proceso según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que Ra y Rb son metilo o forman un grupo ciclohexilo o ciclopentilo.

4.- Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado por que R3 es isoproilo, 2-butilo, ciclohexilo o tere-butilo.

5.- Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado por que el compuesto de fórmula II comprende fenilamida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico.

6.- Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado por que el compuesto de fórmula III comprende una sal de ácido orgánico o una sal de ácido inorgánico del 6-(2-aminometil)-2,2-dimetil-l-metiletiléster del ácido (4R,6R)-1,3-dioxan-4-acético.

7.- Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado por que el compuesto de fórmula III comprende una sal de ácido orgánico, preferiblemente la sal del ácido piválico.

8.- Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado por que la reacción se lleva a cabo en presencia de ciclohexano y/o N-metil-pirrolidona.

9.- Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado por que se lleva a cabo en presencia de una base.

10.- Proceso según la reivindicación 9, caracterizado por que la base comprende una amina secundaria.

11.- Proceso según la reivindicación 9 o 10, caracterizado por que la base comprende di-isopropilamina.

12. - Proceso para producir el intermedio atorvastatina 1-metiletil áster del ácido ((4R,6R)-6-(2-(3- (fenilcarbamoil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-1-il)etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4-il)acético mediante el proceso de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1-11, caracterizado por que el compuesto de fórmula II comprende un áster de la fenilamida del ácido 2-[2- (4-fluorofenil)-2-oxo-l-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico y caracterizado por que el compuesto de fórmula III comprende una sal de ácido orgánico o una sal de ácido inorgánico del 6- (2-aminometil)-2,2-dimetil-l-metiletil áster del ácido (4R,6R)-1,3-dioxan-4-acético.

13.- Proceso para producir la sal hemicálcica de atorvastatina de fórmula IV, comprendiendo dicho proceso las etapas de: (a) tratar una solución del intermedio atorvastatina producido en el proceso de la reivindicación 12 en un primer disolvente con un ácido; (b) tratar la mezcla obtenida en la etapa (a) con un hidróxido de metal alcalino; (c) tratar la mezcla obtenida en la etapa (b) con una sal de calcio o con hidróxido de calcio. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I, comprendiendo dicho proceso la reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de H; un alquilo C1-C6 que puede ser de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido; o Rl y R2 juntos representan un grupo alquilideno de fórmula CRaRb en la que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos, y en la que R3 representa un grupo alquilo C1-C6, en que dicha reacción se lleva a cabo a presión reducida. Esto puede permitir ventajosamente temperaturas de reacción más bajas y/o puede conducir a un rendimiento más alto. También se puede omitir una etapa de separación de fases.