CN104619684A - 生产阿托伐他汀中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于生产结构式(I)的化合物的方法，所述方法包括：使结构式(II)的化合物与结构式(III)的化合物

Description

生产阿托伐他汀中间体的方法
发明领域
发明背景
阿托伐他汀([R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐，(结构式IV)是作为酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂有用的药物成分，因此其作为降血脂和降血胆固醇药剂有用。
可通过结构式I的中间体生产阿托伐他汀，其中结构式I的中间体可产生于Paal-Knorr类型缩合反应中，该反应涉及使结构式II的化合物
与结构式III的化合物
反应，其中R1和R2可以相同或不同，并且选自H；直链或分支的、被取代或未被取代的C1-C6烷基；或者R1和R2共同表示结构式CRaRb的亚烷基(alkylidene)基团，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且选自具有1-6个原子的烷基基团，其中R3表示C1-C6烷基基团。
WO2006/097909中描述了这种反应。所述反应的一个缺点是产率不足。另一个缺点是反应温度过高。
发明详述
因此，本发明提供用于生产结构式I的化合物的方法，
所述方法包括：使结构式II的化合物
与结构式III的化合物
反应，其中R1和R2可以相同或不同，并且选自H；直链或分支的、被取代或未被取代的C1-C6烷基；或者R1和R2共同表示结构式CRaRb的亚烷基基团，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且选自具有1-6个原子的烷基基团，优选地Ra和Rb是甲基或形成环己基或环戊基基团，最优选地Ra和Rb是甲基，并且其中R3表示C1-C6烷基基团，优选地R3是异丙基、2-丁基、环己基或叔丁基，最优选地R3是异丙基，其中所述反应在低于大气压的条件下进行。
本发明的反应作为Paal-Knorr缩合类型反应为本领域技术人员所知。
在减压条件下进行反应可导致产率的增加和/或反应时间的减少。优选地，反应压力在500-700Torr之间，甚至更优选地在600-650Torr之间，优选地在真空下进行反应。Torr是工业过程中使用的被普遍接受的压强单位，它为本领域技术人员所公知。换算为：100000Pa相当于750.06torr。
结构式II的化合物可包含2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺。
结构式III的化合物可包含胺(即作为游离胺)或者其有机或无机酸，或者它们的混合物。所述化合物可包含(4R,6R)-1,3-二恶烷-4-乙酸,6-(2-氨甲基)-2,2-二甲基-,1-甲基乙基酯((4R,6R)-1,3-dioxane-4-acetic acid,6-(2-aminomethyl)-2,2-dimethyl-,1-methylethylester)的有机酸盐或无机酸盐。优选地，结构式III的化合物包含有机酸盐、更优选地特戊酸盐。
反应温度和反应时间是使得结构式I的化合物被产生的反应温度和反应时间。合适的反应温度可在50-100℃之间，优选地在55-75℃范围内，更优选地在60-70℃范围内。温度优选地≤95℃，更优选地≤90℃，≤85℃，甚至更优选地≤80℃，最优选地≤75℃。反应时间不太关键，其可在例如10-100小时范围内。通常，在较高温度下，反应将进行得更快，而较低的反应温度需要较长反应时间。在反应过程中，本领域技术人员能够容易地监测结构式I的化合物的形成(例如通过HPLC)以判断反应何时完成。
可在环己烷和/或N-甲基-吡咯烷酮存在时进行反应。加入环己烷和/或N-甲基-吡咯烷酮可导致更高的产率和/或可缩短反应时间和/或有利于分离。
如果结构式II的化合物是2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺的酯且如果结构式III的化合物是(4R,6R)-1,3-二恶烷-4-乙酸,6-(2-氨甲基)-2,2-二甲基-,1-甲基乙基酯的有机酸盐或无机酸盐，则本发明的方法特别适合生产阿托伐他汀中间体((4R,6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸1-甲基乙基酯。阿托伐他汀中间体可被用于生产阿托伐他汀半钙盐。可在该中间体被转化为阿托伐他汀之前对其进行分离。本领域技术人员知道如何分离所述中间体。例如分离可包括相分离(例如使用环己烷相)、沉淀、洗涤(例如使用水/2-丙醇)、过滤等。
在一个实施方式中，本发明方法是在碱存在时进行的。发明人已经出乎意料地发现：使用碱允许反应温度的甚至进一步降低和/或可导致甚至更高产率。另外，可省略相分离步骤。
可以以任意顺序向过程中加入碱。例如，碱可以与其它反应物一起加入。
碱可包含仲胺。本领域技术人员没有动机将仲胺包括在所述方法中，因为仲胺能够与存在于结构式II的化合物中的酮官能团反应并导致不想要的副产物。能够使用的碱包括环状或非环状的脂族仲胺、芳族仲胺或杂芳族仲胺，例如二乙胺、哌啶、吗啉和二-异丙胺。优选的碱包含二-异丙胺。
本发明还提供用于生产结构式IV的阿托伐他汀半钙盐的方法，
所述方法包括下述步骤：
(a)用酸处理第一溶剂中的在本发明的方法中产生的阿托伐他汀中间体的溶液；
(b)用碱金属氢氧化物处理在步骤(a)中获得的混合物；
(c)用钙盐或氢氧化钙处理在步骤(b)中获得的混合物。
下列实施例仅用于说明的目的，其不应被解释为限制本发明。
实施例
对比例A
从(4R,6R)-1,3-二恶烷-4-乙酸,6-(2-氨甲基)-2,2-二甲基-,1-甲基乙基酯的特戊酸盐和2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺(DKT)制备2-((4R,6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸1-甲基乙基酯
向反应器中填充环己烷(800mL)、DKT(121g，0.29mol)、(4R,6R)-1,3-二恶烷-4-乙酸,6-(2-氨甲基)-2,2-二甲基-1-甲基乙基酯的特戊酸盐(100g，0.28mol)和N-甲基-吡咯烷酮(50mL)。在共沸除水的条件下，加热反应混合物至回流，在80-82℃下持续48小时。冷却至50-55℃之后，加入10％的水性NaHCO3(400mL)并搅拌反应混合物持续15分钟。分离相，用10％的水性NaHCO3(2×400mL)再次洗涤环己烷相。然后用水(2×200mL)洗涤环己烷相。相分离之后，在真空下浓缩环己烷溶液以产生油性残留物，然后用2×50mL的2-丙醇洗脱/汽提(stripped)。向残留物中加入2-丙醇(450mL)并加热至75-80℃以产生清澈的溶液。冷却至50-55℃之后，产物析出，进一步冷却浆体至40℃。加入水(150mL)，冷却浆体至20℃。搅拌10小时之后，通过过滤分离产物，并用2-丙醇/水(100mL，3/1体积/体积)洗涤产物。向2-丙醇(450mL)中加入湿滤饼并加热至80℃直至获得清澈的溶液。冷却溶液至30℃。加入水(150mL)，冷却浆体至20℃。搅拌16小时之后，通过过滤分离产物，并用2-丙醇/水(100mL，3/1体积/体积)洗涤产物。向2-丙醇(400mL)中加入湿滤饼并加热至80℃直至获得清澈的溶液。冷却溶液至20℃。搅拌16小时之后，通过过滤分离产物，并用2-丙醇(50mL)洗涤产物。在真空下干燥产物(105.5g，0.165mol，基于特戊酸胺盐的产率为58.9％)，利用HPLC分析产物。
实施例1
从(4R,6R)-1,3-二恶烷-4-乙酸,6-(2-氨甲基)-2,2-二甲基-,1-甲基乙基酯的特戊酸盐和2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺(DKT)制备2-((4R,6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸1-甲基乙基酯
向反应器中填充环己烷(400mL)、DKT(112g，0.27mol)、(4R,6R)-1,3-二恶烷-4-乙酸,6-(2-氨甲基)-2,2-二甲基-,1-甲基乙基酯的特戊酸盐(100g，0.28mol)、N-甲基-吡咯烷酮(50mL)和作为碱的二-异丙胺(38mL,27.4g,0.27mol)。在共沸除水的条件下，加热反应混合物至回流，在80-82℃下持续48小时。冷却之后，在真空下浓缩环己烷溶液以产生油性残留物，然后用2×50mL的2-丙醇洗脱/汽提。向残留物中加入2-丙醇(450mL)并加热至75℃以产生清澈的溶液。冷却至45-50℃之后，产物析出。加入水(150mL)，冷却浆体至20℃。搅拌16小时之后，通过过滤分离产物，并用2-丙醇/水(100mL，3/1体积/体积)洗涤产物。向2-丙醇(450mL)中加入湿滤饼并加热至80℃直至获得清澈的溶液。冷却溶液至30℃。在1小时内加入水(150mL)，冷却浆体至20℃。搅拌16小时之后，通过过滤分离产物，并用2-丙醇/水(100mL，3/1体积/体积)洗涤产物。向2-丙醇(400mL)中加入湿滤饼并加热至80℃直至获得清澈的溶液。冷却溶液至20℃。搅拌16小时之后，通过过滤分离产物，并用2-丙醇(2×25mL)洗涤产物。在真空下干燥产物(111.0g，0.173mol，基于特戊酸胺盐的产率为61.8％)，利用HPLC分析产物。
实施例2
从(4R,6R)-1,3-二恶烷-4-乙酸,6-(2-氨甲基)-2,2-二甲基-,1-甲基乙基酯的特戊酸盐和2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺(DKT)制备2-((4R,6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸1-甲基乙基酯
向反应器中填充环己烷(400mL)、DKT(112g，0.27mol)、(4R,6R)-1,3-二恶烷-4-乙酸,6-(2-氨甲基)-2,2-二甲基-,1-甲基乙基酯的特戊酸盐(100g，0.28mol)和N-甲基-吡咯烷酮(40mL)。在真空(600mbar)和共沸除水的条件下，加热反应混合物至回流，在68-70℃下持续60小时。冷却之后，在真空下浓缩环己烷溶液以产生油性残留物，然后用2×50mL的2-丙醇洗脱/汽提。向残留物中加入2-丙醇(450mL)并加热至75℃以产生清澈的溶液。冷却至70℃之后，加入水(150mL)，因此产物结晶。反应混合物为20℃。搅拌16小时之后，通过过滤分离产物，并用2-丙醇/水(100mL，3/1体积/体积)洗涤产物。向2-丙醇(450mL)中加入湿滤饼并加热至80℃直至获得清澈的溶液。冷却溶液至40℃。加入水(150mL)，冷却浆体至20℃。搅拌16小时之后，通过过滤分离产物，并用2-丙醇/水(100mL，3/1体积/体积)洗涤产物。向2-丙醇(400mL)中加入湿滤饼并加热至80℃直至获得清澈的溶液。冷却溶液至20℃。搅拌16小时之后，通过过滤分离产物，并用2-丙醇(2×25mL)洗涤产物。在真空下干燥产物(110.8g，0.173mol，基于特戊酸胺盐的产率为61.7％)，利用HPLC分析产物。
实施例3
从(4R,6R)-1,3-二恶烷-4-乙酸,6-(2-氨甲基)-2,2-二甲基-,1-甲基乙基酯的特戊酸盐和2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺(DKT)制备2-((4R,6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸1-甲基乙基酯
向反应器中填充环己烷(400mL)、DKT(112g，0.27mol)、(4R,6R)-1,3-二恶烷-4-乙酸,6-(2-氨甲基)-2,2-二甲基-,1-甲基乙基酯的特戊酸盐(100g，0.28mol)、N-甲基-吡咯烷酮(25mL)和作为碱的二-异丙胺(38mL,27.4g,0.27mol)。在真空(600mbar)和共沸除水的条件下，加热反应混合物至回流，在68-70℃下持续54小时。冷却之后，在真空下浓缩环己烷溶液，然后用2×50mL的2-丙醇洗脱/汽提。向残留物中加入2-丙醇(450mL)并加热至75℃以产生清澈的溶液。冷却至55-60℃之后，开始沉淀，冷却混合物至30℃，此时在1小时内加入水(150mL)。反应混合物冷却至20℃之后，搅拌16小时。通过过滤分离产物，并用2-丙醇/水(100mL，3/1体积/体积)洗涤产物。向2-丙醇(450mL)中加入湿滤饼并加热至80℃直至获得清澈的溶液。冷却溶液至30℃。加入水(150mL)，冷却浆体至20℃。搅拌16小时之后，通过过滤分离产物，并用2-丙醇/水(100mL，3/1体积/体积)洗涤产物。向2-丙醇(400mL)中加入湿滤饼并加热至80℃直至获得清澈的溶液。冷却溶液至20℃。搅拌16小时之后，通过过滤分离产物，并用2-丙醇(2×25mL)洗涤产物。在真空下干燥产物(116.9g，0.183mol，基于特戊酸胺盐的产率为65.4％)，利用HPLC分析产物。

Claims (13)

1.用于生产结构式I的化合物的方法，
所述方法包括：使结构式II的化合物
与结构式III的化合物
反应，其中R1和R2可以相同或不同，并且选自H；直链或分支的、被取代或未被取代的C1-C6烷基；或者R1和R2共同表示结构式CRaRb的亚烷基基团，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且选自具有1-6个原子的烷基基团，并且其中R3表示C1-C6烷基基团，其中所述反应在低于大气压的条件下进行。
2.根据权利要求1的方法，其中在500-700Torr之间的压强下进行所述反应。
3.根据权利要求1或2的方法，其中Ra和Rb是甲基或形成环己基或环戊基基团。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中R3是异丙基、2-丁基、环己基或叔丁基。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述结构式II的化合物包含2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述结构式III的化合物包含(4R,6R)-1,3-二恶烷-4-乙酸,6-(2-氨甲基)-2,2-二甲基-,1-甲基乙基酯的有机酸盐或无机酸盐。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述结构式III的化合物包含有机酸盐、优选地特戊酸盐。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中在环己烷和/或N-甲基-吡咯烷酮存在时进行所述反应。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中所述方法是在碱存在时进行的。
10.根据权利要求9的方法，其中所述碱包含仲胺。
11.根据权利要求9或10的方法，其中所述碱包含二-异丙胺。
12.通过根据权利要求1-11中任一项所述方法生产阿托伐他汀中间体((4R,6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸1-甲基乙基酯的方法，其中所述结构式II的化合物包含2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺的酯，其中所述结构式III的化合物包含(4R,6R)-1,3-二恶烷-4-乙酸,6-(2-氨甲基)-2,2-二甲基-,1-甲基乙基酯的有机酸盐或无机酸盐。
13.生产结构式IV的阿托伐他汀半钙盐的方法，
所述方法包括下述步骤：
(a)用酸处理第一溶剂中的在权利要求12的方法中产生的阿托伐他汀中间体的溶液；
(b)用碱金属氢氧化物处理在步骤(a)中获得的混合物；
(c)用钙盐或氢氧化钙处理在步骤(b)中获得的混合物。
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