CN102344401B - 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法。它由四步反应制得无定形阿托伐他汀钙，在采用甲醇与四氢呋喃作为溶剂的情况下使酸解脱保护与碱水解反应能同锅连续进行，而更特别的是生成的钙盐能以乙酸丙酯或乙酸丁酯或乙酸乙酯提取，再加入丙酮溶解，浓缩一部分，直接减压烘料，可得到无定形的阿托伐他汀钙，总收率≥75%。本发明大大缩短反应周期，能缩短制备周期30多小时，降低生产成本，减少环境污染，提高了产品质量。本发明简化了工艺操作步骤，易于工业化生产，操作方便，合成收率高，原料成本低，产品质量好，且得到的阿托伐他汀钙是无定形的。
Description
技术领域
本发明涉及一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法，属于化学技术领域。
背景技术
阿托伐他汀是[R-(R,R)]-2-(4-氟苯基)-β,γ-二羟基-5-(1-甲基乙基-3-苯基)-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，上市产品是其半钙盐三水化合物，即阿托伐他汀钙，是全合成、高纯化、高选择性抑制HMG-COA还原酯的药物，美国华纳-兰伯特(现并入辉瑞)研制，于1997年率先在英国、美国上市，为第三代他汀类新药，主要用于治疗高胆固醇、血症和混合型高脂血症，还用于冠心病和脑中风的防治。
如以美国专利文献5510448以及5470981等合成阿托伐他汀钙时，酸性水解时间长、碱性水解需时间长，均分别需要20小时以上，且后处理及其麻烦，缩合反应收率也低纯度也差。
印度的Biocon India LTD的PCT国际专利申请WO01/72706中利用叔丁酯保护侧链酸，水解得到钠盐，用成铵盐析出。阿托伐他汀钙再在异丙醚/异丙醇中加入酯酸钙得到阿托伐他汀半钙盐，过程比较复杂。
中国专利文献CN1561341利用氢氧化钙直接水解阿托伐他汀酯得到钙盐。该反应的缺点是反应混合物中没有提纯步骤，水解时直接得到产品沉淀，产物纯度不高，同时由于氢氧化钙水溶液极易与空气中的CO2反应成碳酸钙而变浑浊，并且生成的碳酸钙过滤时会与最终产品难以分离。本发明的发明人在研究该合成方法时发现：第一步缩合反应，反应产率偏低，较难结晶；第二步碱水解脱叔丁基时间太长，而且很难反应完全，粗产品需要进行较复杂的后处理才能达到所需纯度。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应时间短、收率高、质量高的无定形阿托伐他汀钙的制备方法。为此，为发明采取以下技术方案：
它由以下四步反应制得无定形阿托伐他汀钙：
在采用上述技术方案的基础上，本发明还采用以下进一步的技术方案：
所述第1步的反应温度为80~100℃，反应时间为20~40h，催化剂为特戊酸，化合物I与化合物II的摩尔比为1:1~1:2，溶剂为正庚烷与四氢呋喃，反应产物减压回收正庚烷和四氢呋喃后，加入甲醇进行重结晶，离心烘干得化合物III。
第2~4步采用“三步一锅法”制得无定形阿托伐他汀钙。
所述第2步为酸解脱保护，将化合物III溶于甲醇和四氢呋喃，加入1~2N稀盐酸，进行水解反应，反应温度为30~50℃，时间1~3h，得化合物IV；
第3步为碱水解反应。将第2步反应结束后，加入质量百分比10%~50%液碱，进行碱水解反应，反应温度为20~40℃，时间1~3h，反应完毕后，减压回收甲醇和四氢呋喃，加入正己烷或异丙醚提取杂质，水层为化合物V，水层转入下一步反应；
第4步：成钙盐。向所述水层中加入乙酸钙溶液，保温成钙盐，加入乙酸、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丙酯中的一种或任意比例的混合物，分层，浓缩完毕，加入丙酮，压滤，再浓缩，直接烘料，得无定形阿托伐他汀钙。
利用本发明制备无定形阿托伐他汀钙的主要工艺流程是：用化合物I与化合物II在特戊酸的催化作用下回流分水，得到高收率、高质量的化合物III；酸解脱保护以及碱水解反应以及成钙盐三步一锅法即可完成，时间短、收率高、纯度高。
本发明所提供的这种工艺流程的技术效果是：在采用甲醇与四氢呋喃作为溶剂的情况下使酸解脱保护与碱水解反应能同锅连续进行，而更特别的是生成的钙盐能以乙酸丙酯或乙酸丁酯或乙酸乙酯提取，再加入丙酮溶解，浓缩一部分，直接减压烘料，可得到无定形的阿托伐他汀钙，总收率≥75%。本发明大大缩短反应周期，能缩短制备周期30多小时，降低生产成本，减少环境污染，提高了产品质量。因而本发明简化了工艺操作步骤，易于工业化生产，操作方便，合成收率高，原料成本低，产品质量好，且得到的阿托伐他汀钙是无定形的。
具体实施方式
实施例1：化合物III 即(4R-CIS)-6-[2-2[-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-(苯胺羰基)-1H-吡咯-1- 基丁乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯的制备。
将化合物I72.0g与化合物II50g投入烧瓶中，加入正庚烷250ml、四氢呋喃90ml、特戊酸4.2g，升温回流80-100℃分水，约28h，反应完毕，减压回收溶剂至干，加入甲醇200ml，升温回流溶清，冷却至0-5℃，结晶1.0h，离心甩干烘料得化合物III78.0g。HPLC≥99%，摩尔收率0.92。
实施例2：制备无定形的阿托伐他汀钙。
向反应瓶中加入化合物III 20.0g，用甲醇100ml和THF20ml作溶剂，升温至30℃溶解，加入1.5N盐酸17.0g，在25-30℃保温2.0-3.0h，HPLC跟踪物料反应完毕，降温至10℃左右，加入15%NaOH15.0g，在20-25℃保温2.0-3.0h，HPLC跟踪至反应完毕。加入80ml正己烷与120ml水，搅拌10min，分相，水相再用80ml正己烷提取一次，水相再加入9.0g乙酸钙与20ml纯化水配制的溶液，搅拌1.0h，再加入100ml乙酸乙酯提取，有机相减压浓缩至干，加入100ml丙酮搅拌溶解，在内温≦50℃下减压蒸馏，浓缩至40ml，倒入表面皿中，在温度50-55℃下减压烘干得无定形阿托伐他汀钙17g，HPLC≥99%，摩尔收率0.913。
实施例3：制备无定形阿托伐他汀钙。
用乙酸丙酯替代实施例2的步骤中的乙酸乙酯，其它与实施例2相同。
实施例4：制备无定形阿托伐他汀钙。
用乙酸丁酯替代实施例2的步骤中的乙酸乙酯，其它与实施例2相同。
实施例5：制备无定形阿托伐他汀钙。
用乙酸替代实施例2的步骤中的乙酸乙酯，其它与实施例2相同。
Claims (1)
1.一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于它由以下四步反应制得无定形阿托伐他汀钙：
所述第1步的反应温度为80～100℃，反应时间为20～40h，催化剂为特戊酸，化合物I与化合物II的摩尔比为1:1～1:2，溶剂为正庚烷与四氢呋喃，反应产物减压回收正庚烷和四氢呋喃后，加入甲醇进行重结晶，离心烘干得化合物III；
所述第2～4步反应采用三步一锅法：在第2步反应中，将化合物III溶于甲醇和四氢呋喃，加入稀盐酸进行酸解脱保护，反应温度为30～50℃；第3步反应中，加入液碱进行碱水解反应，控温20～40℃，反应完毕后，减压回收甲醇和四氢呋喃，加入正己烷提取后，水层进入下一步；第4步反应中，向所述水层中加入乙酸钙溶液，保温成钙盐，加入乙酸、乙酸乙酯、乙酸丙酯中的一种或任意比例的混合物，分层，浓缩完毕，加入丙酮，压滤，再浓缩，直接烘料，得无定形阿托伐他汀钙。
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