CN105085362A - 高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法，采用缩合物L-1经过酸水解，碱水解，脱色，过滤，抽提，浓缩，钙化，干燥，连续的一锅法方式制备结晶型阿托伐他汀钙，不经过中间体的分离，也不需要对产品进行重结晶，直接得到的结晶型阿托伐他汀钙产品纯度高，且收率高，工艺简便，适宜于工业化生产。

Description

高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙是美国华纳-兰伯特研制的降血脂药物，英文名称AtorvastatinCalcium，中文化学名为：[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙盐(2：1)三水化合物，主要用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，还用于冠心病和脑中风的预防。1997年获FDA批准，率先在英国、美国上市，为第三代他汀类降血脂新药，21世纪进入中国，商品名为“立普妥”。
化学结构式：
中国专利CN101560177公开的方法采用C1-C10的有机酸，酒石酸，草酸，苯甲酸，水杨酸及其中任意两种混合物脱除丙酮保护基，并且将脱保护基产物进行分离后，在醇溶剂和氢氧化钾体系下水解得到钾盐，钾盐与硝酸钙或氯化钙反应得到阿托伐他汀钙粗品。该工艺过程需要分离中间体且得到的产物是粗品，过程复杂，操作周期长，成本高。
CN102344401的方法采用甲醇和四氢呋喃做溶剂，L-1脱保护基，酸水解和碱水解连续进行，钙盐用乙酸丙酯或乙酸丁酯，乙酸乙酯抽提可制得无定型阿托伐他汀钙。
CN1543468A和CN1561341A公开的方法采用L-1悬浮于80％的乙酸水溶液中进行酸水解。
上述的专利中酸水解使用的溶剂有的毒性大，有的难于回收，并且中间体需要进行分离，产品需要纯化，操作周期长。
WO97/03959中，公开了阿托伐他汀钙的晶型1，根据此公开的实施例，晶型1可以采用两种方式制备，其一是以晶型1为晶种而得到，其二是在40℃下阿托伐他汀钙的非晶型和结晶型在甲醇/水(3/17)的混合溶剂中搅拌17h而得到。
阿托伐他汀钙的制备过程可产生多种杂质，包括未反应完全的原料，包含在原料中的杂质，反应的付产物或降解物，制备过程中杂质必须控制在极小量，才能满足API的要求，因此，开发一种简便的可获得高质量阿托伐他汀钙的工艺是十分必要的。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法，具体的技术方法为：
高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：
(1)缩合物L-1在有机溶剂中、酸性条件水解脱去丙酮叉保护基，再碱性条件水解得到阿托伐他汀钠盐溶液；
酸水解反应温度40-60℃，最佳反应温度45-55℃，反应时间0.5-5h，最佳反应时间为1-2h；
碱水解反应温度40-60℃，最佳反应温度45-55℃，反应时间0.5-3h，最佳反应时间为0.5-1h；
缩合物L-1的结构式为：
R为C1-C10烷基；
有机溶剂为乙醇、95％乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种混合物；
缩合物L-1与有机溶剂配比为，缩合物L-1:溶剂＝1kg：10-40L，最佳配比为1kg:10-20L；
酸性条件脱去丙酮叉保护基，所采用的酸为盐酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液中的一种，H+离子浓度为0.5-10mol/L，优选H+离子浓度为1-2mol/L盐酸溶液；
碱性条件下水解酯键，所采用的碱为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钙溶液中的一种，HO-离子浓度为0.5-10mol/L，优选HO-离子浓度为1-2mol/L氢氧化钠溶液；
(2)加入去离子水，用酸调节阿托伐他汀钠盐溶液的pH为8.0～10.5，再加入活性炭脱色，活性炭的用量为缩合物L-1重量的2％-8％，优选3％-5％，搅拌0.5h-3h，然后过滤，滤液用有机溶剂抽提得到阿托伐他汀钠盐水溶液；
抽提用的有机溶剂为正己烷，正庚烷，石油醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚中一种或多种混合物；
(3)阿托伐他汀钠盐水溶液加入水溶性钙盐溶液进行钙化，钙化过程中加入阿托伐他汀钙结晶I型的晶种，搅拌结晶后过滤，洗涤，鼓风干燥或减压干燥得到高质量的结晶型阿托伐他汀钙；干燥温度为50-70℃；滴加入钙盐水溶性溶液的反应温度为30-55℃，优选35-45℃，搅拌2-17h，晶种加入量为缩合物L-1重量的1-5％；
水溶性钙盐溶液为氯化钙溶液、醋酸钙溶液、硝酸钙溶液，优选醋酸钙溶液，水溶性钙盐溶液浓度为2％-40％w/v，优选3％-20％w/v。
本发明提供的高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法，采用缩合物L-1在有机溶剂中一锅法反应，不经过中间体的分离，也不需要对产品进行重结晶，直接得到的结晶型阿托伐他汀钙产品纯度高，且收率高，工艺简便，适宜于工业化生产。
具体实施方式
结合实施例说明本发明的具体技术实施方式。
实施例1
50gL-1与1600ml乙醇加入反应瓶中，加热升温至内温40℃，滴加入2mol/L盐酸溶液95ml，酸水解反应2h；然后滴加入2mol/L氢氧化钠溶液120ml，碱水解反应1h，加入去离子水，搅拌下用2mol/L盐酸溶液调节pH至8.0，加入1.5g活性炭，搅拌1h，过滤，滤液加入甲基叔丁基醚抽提两次，水相浓缩，加入200ml水，过滤后升温至42℃，滴加入3.2％醋酸钙溶液500ml，然后加入0.5g晶种搅拌10h，过滤，用去离子水淋洗得阿托伐他汀钙湿品，70℃鼓风干燥得阿托伐他汀钙成品42.6g，收率92.3％，HPLC纯度99.46％。
实施例2
50gL-1与1000ml95％乙醇加入反应瓶中，加热升温至内温45℃，加入1.65mol/L盐酸溶液58ml，酸水解反应3h；然后加入2mol/L氢氧化钠溶液90ml，碱水解反应2h，加入去离子水350ml，搅拌下用1.65mol/L盐酸溶液调节pH至8.5，加入2.5g活性炭，搅拌1h，过滤，滤液加入正己烷抽提两次，浓缩，加入560ml水，过滤后升温至42℃，滴加入3.2％醋酸钙溶液500ml，然后加入0.5g晶种的乙醇和水混悬液，乙醇与水体积比：1/5；搅拌4h，过滤，用去离子水淋洗得阿托伐他汀钙湿品，60℃鼓风干燥得阿托伐他汀钙成品41.7g，收率:90.34％，HPLC纯度：99.67％。
实施例3
50gL-1与1000ml乙醇加入反应瓶中，加热升温至内温40℃，加入2mol/L盐酸溶液190ml，酸水解反应2h；然后加入2mol/L氢氧化钠溶液250ml，碱水解反应1h，加入去离子水，搅拌下用2mol/L盐酸溶液调节PH至8.5，加入1g活性炭，搅拌1h，过滤，滤液加入甲基叔丁基醚抽提两次，浓缩，加入200ml水，过滤后升温至42℃，滴加入3.2％醋酸钙溶液500ml，然后加入0.5g晶种搅拌10h，过滤，用去离子水淋洗得阿托伐他汀钙湿品，50℃减压干燥得阿托伐他汀钙成品40.1g，收率：86.8％，HPLC纯度：99.51％。
实施例4
50gL-1与1000ml95％乙醇加入反应瓶中，加热升温至内温55℃，加入2mol/L盐酸溶液190ml，酸水解反应2h；然后加入2mol/LNaOH溶液250ml，碱水解反应1.5h，加入去离子水，搅拌下用2mol/L盐酸溶液调节pH至10.0，加入1.0g活性炭，搅拌1h，过滤，滤液加入正已烷提两次，每次250ml，水相浓缩，加入200ml水，过滤后升温至38℃，滴加入20％醋酸钙溶液100ml，然后加入阿托伐他汀钙晶种0.5g搅拌17h，过滤，用去离子水洗涤，70℃鼓风干燥干燥得阿托伐他汀钙成品43.0g，收率：93.2％，HPLC纯度：99.36％。
实施例5
操作过程同实施例2，只是将1000ml95％乙醇替换为500ml甲醇，0.5g晶种悬浮于40ml甲醇和水中，甲醇和水的体积比：1/6，60℃干燥得阿托伐他汀钙成品43.1g，收率：93.4％，HPLC纯度：99.38％。
实施例6
50gL-1与500ml甲醇，500ml95％乙醇加入反应瓶中，加热升温至内温50℃，加入2mol/L盐酸溶液190ml，酸水解反应2h；然后加入2N氢氧化钠溶液250ml，碱水解反应1h，加入去离子水，搅拌下用2N盐酸溶液调节pH至8.8，加入1.5g活性炭，搅拌1h，过滤，滤液加入正己烷抽提两次，每次250ml，萃取液经过滤后浓缩，再升温至42℃，滴加入3.2％醋酸钙溶液500ml，然后加入0.5g晶种搅拌3h，过滤，用去离子水淋洗得阿托伐他汀钙湿品，50℃鼓风干燥得阿托伐他汀钙成品42.0g，收率：91.1％，HPLC纯度：99.46％。
实施例7
50gL-1与2000ml异丙醇加入反应瓶中，加热升温至内温60℃，加入2mol/L盐酸溶液190ml，酸水解反应2h；然后加入2mol/L氢氧化钠溶液250ml，碱水解反应1h，加入去离子水，搅拌下用2mol/L盐酸溶液调节PH至8.4，加入4.0g活性炭，搅拌1h，过滤，滤液加入正己烷抽提两次，每次250ml，萃取液经过滤后浓缩，再升温至42℃，滴加入3.2％醋酸钙溶液500ml，然后加入2.0g晶种搅拌3h，过滤，用去离子水淋洗得阿托伐他汀钙湿品，70℃鼓风干燥得阿托伐他汀钙成品41.6g，收率：90.2％，HPLC纯度：99.35％。

Claims (4)

1.高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)缩合物L-1在有机溶剂中、酸性条件水解脱去丙酮叉保护基，再碱性条件水解得到阿托伐他汀钠盐溶液；
酸水解反应温度40-60℃，反应时间0.5-5h；
碱水解反应温度40-60℃，反应时间0.5-3h；
缩合物L-1的结构式为：
R为C1-C10烷基；
有机溶剂为乙醇、95％乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种混合物；
缩合物L-1与有机溶剂配比为，缩合物L-1:溶剂＝1kg：10-40L；
(2)加入去离子水，用酸调节阿托伐他汀钠盐溶液的pH为8.0～10.5，再加入活性炭脱色，活性炭的用量为缩合物L-1重量的2％-8％，搅拌0.5h-3h，然后过滤，滤液用有机溶剂抽提得到阿托伐他汀钠盐水溶液；
(3)阿托伐他汀钠盐水溶液加入水溶性钙盐溶液进行钙化，钙化过程中加入阿托伐他汀钙结晶I型的晶种，搅拌结晶后过滤，洗涤，鼓风干燥或减压干燥得到高质量的结晶型阿托伐他汀钙；干燥温度为50-70℃；
滴加入钙盐水溶性溶液的反应温度为30-55℃，搅拌2-17h，晶种加入量为缩合物L-1重量的1-5％。
2.根据权利要求1所述的高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)酸性条件脱去丙酮叉保护基，所采用的酸为盐酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液中的一种，H+离子浓度为0.5-10mol/L；
碱性条件下水解酯键，所采用的碱为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钙溶液中的一种，HO-离子浓度为0.5-10mol/L。
3.根据权利要求1所述的高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)抽提用的有机溶剂为正己烷，正庚烷，石油醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚中一种或多种混合物。
4.根据权利要求1所述的高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中水溶性钙盐溶液为氯化钙溶液、醋酸钙溶液、硝酸钙溶液，优选醋酸钙溶液，水溶性钙盐溶液浓度为2％-40％w/v。
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