CN109180633B - 一种阿托伐他汀钙中间体ats-9的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿托伐他汀钙中间体ATS‑9的纯化方法，属于高纯度阿托伐他汀钙中间体ATS‑9的制备技术领域。本发明的技术方案要点为：将酸溶于有机溶剂中并滴加到粗品ATS‑9的有机溶液中；加热溶解至溶清，加入医用活性炭，过滤，滤液在搅拌下冷却析晶，并抽滤；所得盐用水溶解，加碱调节pH至呈碱性；用有机溶剂萃取，干燥，蒸去有机溶剂，得到纯度高于99.5%的ATS‑9。本发明采用粗品ATS‑9与酸反应成盐，最终得到的ATS‑9纯度可达99.5%以上，适用于产业化生产。

Description

一种阿托伐他汀钙中间体ATS-9的纯化方法
技术领域
本发明属于高纯度阿托伐他汀钙中间体ATS-9的制备技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体ATS-9的纯化方法。
背景技术
动脉粥样硬化可引起冠心病、心绞痛、心肌梗塞等众多心血管疾病，他汀类药物是一类新型的3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂可有效的降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，从而减缓冠状动脉病变进展，显著减少心血管事件或冠心病的死亡率。
Figure BDA0001822174750000011
阿托伐他汀钙的结构是一个多取代的吡咯环，在合成上通常采用侧链片段ATS-9与片段M4经过Paal-Knorr反应进行环化，目前M4的合成方法较为成熟。以往在合成阿托伐他汀钙侧链ATS-9方法上所用条件存在不足主要体现在以下几个方面：(1)部分反应时间过长，有些反应甚至需要6天以上；(2)采用中间催化剂毒性较高，多数反应中都采用雷尼镍，其强烈致癌性在合成上带来众多的不便；(3)在还原过程中氢气的使用给大规模生产中带来巨大的安全隐患；(4)收率偏低，有些反应过程中仅有30％-50％的收率，纯度也不够高。
Figure BDA0001822174750000012
在已有的报道中，ATS-9的纯度达到98％的方法，要么操作繁琐；要么采用过多有毒的有机溶剂，不利于环境保护；或者成本高不适合产业化。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种阿托伐他汀钙中间体ATS-9的纯化方法，主要用于除去ATS-9二聚物(其结构式如下所示)杂质，使用该方法制备的ATS-9具有收率高、纯度可达99.5％以上、步骤简便、成本低廉、经济环保和适用于产业化生产等优点，是一种具有工业生产价值的纯化方法。
Figure BDA0001822174750000021
使用本发明纯化得到的高纯度ATS-9与阿托伐他汀钙母核M4反应合成合成的阿托伐他汀钙中二胺(其结构式如下所示)杂质含量可以有效降低至0.02％以下，甚至检测不出。
Figure BDA0001822174750000022
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种阿托伐他汀钙中间体ATS-9的纯化方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：将酸溶于有机溶剂中并滴加到粗品ATS-9的有机溶液中；
步骤S2：加热溶解至溶清，加入医用活性炭吸附，过滤后将滤液在搅拌下冷却析晶，并抽滤；
步骤S3：所得滤饼用水溶解，加碱调节pH至呈碱性；
步骤S4：用有机溶剂萃取，干燥，蒸去有机溶剂，得到纯度高于99.5％的ATS-9。
进一步优选，步骤S1中所述粗品ATS-9为市售一般ATS-9，GC含量为92％以上，粗品ATS-9的有机溶液为粗品ATS-9的乙腈溶液、粗品ATS-9的四氢呋喃溶液、粗品ATS-9的乙醇溶液、粗品ATS-9的二氯甲烷溶液或粗品ATS-9的石油醚溶液。
进一步优选，步骤S1中所述酸为醋酸、柠檬酸、苹果酸或三甲基乙酸中的一种或多种，粗品ATS-9与酸的摩尔比为1:1.0-1.2，有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇或石油醚。
进一步优选，步骤S2中所述加热溶解温度为40-80℃，医用活性炭的加入量为粗品ATS-9重量的2％-5％。
进一步优选，步骤S3中所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或氨水中的一种或多种，调节pH的范围为8-12并保持此pH搅拌1-2h。
进一步优选，步骤S4中所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或多种，干燥过程使用的干燥剂优选为无水硫酸钠或无水硫酸镁。
本发明采用粗品ATS-9与酸反应成盐，最终得到的ATS-9纯度可达99.5％以上，适用于产业化生产，同时可以有效除去ATS-9二聚物杂质，使用本发明纯化得到的高纯度ATS-9与阿托伐他汀钙母核M4反应合成的阿托伐他汀钙中二胺杂质含量可以有效降低至0.02％以下，甚至检测不出。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将65.4g(1.09mol)醋酸加入到100mL乙腈中，搅拌溶解，滴加到溶有300g(1.09mol)粗品ATS-9的500mL乙腈溶液中，边搅拌边滴加，滴加完毕后，加热至40℃溶清，加入6g医用活性炭，过滤，滤液在搅拌下缓慢降温至室温(冬季10℃，夏季25℃)析晶，抽滤，滤饼用母液淋洗，滤饼烘干后用1000mL水溶解，加入氨水调pH＝8-12，搅拌1h，所得溶液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，将所得有机相用900mL水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，收率96.1％，纯度99.7％。
实施例2
将230.4g(1.09mol)柠檬酸加入到500mL四氢呋喃中，搅拌溶解，滴加到溶有300g(1.09mol)粗品ATS-9的1000mL四氢呋喃溶液中，边搅拌边滴加，滴加完毕后，加热至80℃溶清，加入15g医用活性炭，过滤，滤液在搅拌下缓慢降温至室温(冬季10℃，夏季25℃)析晶，抽滤，滤饼用母液淋洗，滤饼烘干后用1000mL水溶解，加入氢氧化钠调pH＝8-12，搅拌1.5h，所得溶液用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，将所得有机相用900mL水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，收率95.3％，纯度99.5％。
实施例3
将13g(0.128mol)三甲基乙酸加入到50mL二氯甲烷中，搅拌溶解，滴加到溶有35g(0.128mol)粗品ATS-9的100mL乙腈溶液中，边搅拌边滴加，滴加完毕后，加热至40℃溶清，加入1.4g医用活性炭，过滤，滤液在搅拌下缓慢降温至室温(冬季10℃，夏季25℃)析晶，抽滤，滤饼用母液淋洗，滤饼烘干后用100mL水溶解，加入碳酸钠调pH＝8-12，搅拌2h，所得溶液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将所得有机相用50mL水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，收率96.7％，纯度99.6％。
实施例4
将92g(0.908mol)三甲基乙酸加入到200mL四氢呋喃中，搅拌溶解，滴加到溶有300g(1.09mol)粗品ATS-9的700mL四氢呋喃溶液中，边搅拌边滴加，滴加完毕后，加热至60℃溶清，加入15g医用活性炭，过滤，滤液在搅拌下缓慢降温至室温(冬季10℃，夏季25℃)析晶，抽滤，滤饼用母液淋洗，滤饼烘干后用500mL水溶解，加入碳酸氢钠调pH＝8-12，搅拌1h，所得溶液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，将所得有机相用150mL水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，收率97.7％，纯度99.8％。
实施例5
将147.8(1.05mol)苹果酸加入到1L乙醇中，搅拌溶解，滴加到溶有350g(1.27mol)的粗品ATS-9的9L乙醇溶液中，边搅拌边滴加，滴加完毕后，加热至80℃溶清，加入7g医用活性炭，过滤，滤液在搅拌下缓慢降温至室温(冬季10℃，夏季25℃)析晶，抽滤，滤饼用母液淋洗，滤饼烘干后用1000mL水溶解，加入氨水调pH＝8-12，搅拌2h，所得溶液用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，将所得有机相用500mL水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，收率96.4％，纯度99.7％。
实施例6
将35.2g(0.165mol)柠檬酸加入到50mL石油醚中，搅拌溶解，滴加到溶有50g(0.182mol)粗品ATS-9的150mL石油醚溶液中，边搅拌边滴加，滴加完毕后，加热至60℃溶清，加入2.5g医用活性炭，过滤，滤液在搅拌下缓慢降温至室温(冬季10℃，夏季25℃)析晶，抽滤，滤饼用母液淋洗，滤饼烘干后用100mL水溶解，加入氢氧化钠调pH＝8-12，搅拌1h，所得溶液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将所得有机相用40mL水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，收率95.7％，纯度99.5％。
实施例7
将51g(0.853mol)醋酸加入到100mL乙腈中，搅拌溶解，滴加到溶有230g(0.835mol)粗品ATS-9的600mL乙腈溶液中，边搅拌边滴加，滴加完毕后，加热至80℃溶清，加入4.6g医用活性炭，过滤，滤液在搅拌下缓慢降温至室温(冬季10℃，夏季25℃)析晶，抽滤，滤饼用母液淋洗，滤饼烘干后用800mL水溶解，加入碳酸氢钠调pH＝8-12，搅拌1.5h，所得溶液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，将所得有机相用400mL水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，收率96.9％，纯度99.9％。
实施例8
以实施例1-7所制备的ATS-9为起始物料与阿托伐他汀钙母核M4进行反应，最终制备的阿托伐他汀钙中二胺杂质含量见下表1。
表1本发明ATS-9制备的阿托伐他汀钙产品中二胺杂质含量
实施例 阿托伐他汀钙中二胺杂质含量
实施例1 检测不出
实施例2 0.02％
实施例3 0.01％
实施例4 检测不出
实施例5 检测不出
实施例6 0.02％
实施例7 检测不出
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (1)

1.一种阿托伐他汀钙中间体ATS-9的纯化方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：将酸溶于有机溶剂中并滴加到粗品ATS-9的有机溶液中，所述酸为醋酸、柠檬酸、苹果酸或三甲基乙酸中的一种或多种，粗品ATS-9与酸的摩尔比为1:1.0-1.2，有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇或石油醚，所述粗品ATS-9为市售一般ATS-9，GC含量为92%以上，粗品ATS-9的有机溶液为粗品ATS-9的乙腈溶液、粗品ATS-9的四氢呋喃溶液、粗品ATS-9的乙醇溶液、粗品ATS-9的二氯甲烷溶液或粗品ATS-9的石油醚溶液；
步骤S2：加热溶解至溶清，加入医用活性炭吸附，过滤后将滤液在搅拌下冷却析晶，并抽滤，所述加热溶解温度为40-80℃，医用活性炭的加入量为粗品ATS-9重量的2%-5%；
步骤S3：所得滤饼用水溶解，加碱调节pH至呈碱性，所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或氨水中的一种或多种，调节pH的范围为8-12并保持此pH搅拌1-2h；
步骤S4：用有机溶剂萃取，干燥，蒸去有机溶剂，得到纯度高于99.5%的ATS-9，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或多种，干燥过程使用的干燥剂优选为无水硫酸钠或无水硫酸镁；
上述得到的纯度高于99.5%的ATS-9与阿托伐他汀钙母核M4反应合成的阿托伐他汀钙中二胺杂质含量有效降低至0.02%以下，其中阿托伐他汀钙中二胺的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
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