CN108948117B - 一种奥贝胆酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奥贝胆酸的合成方法,其包含以下步骤:以式(Ⅱ)化合物为起始原料、以硼氢化物为催化剂,添加有机溶剂和碱进行反应得到奥贝胆酸(Ⅰ)。本发明提供的奥贝胆酸的合成方法具有以下优点:路线短,操作简单,无需催化加氢步骤,而且更加安全,更适于工业大生产;成本低,避免使用钯碳催化剂、特殊氢化反应设备仪器等,且缩减了生产周期;产品的收率和纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体涉及一种奥贝胆酸的合成方法。
背景技术
奥贝胆酸(Obeticholic Acid)是一种法尼酯衍生物X受体(FXR)激动剂。其由美国Intercept公司研发,其于2016年5月27日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,适应症为原发性胆汁性肝硬化(PBC),商品名为:Ocaliva。其还处于其它多种慢性肝脏疾病的临床试验过程,包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆道闭锁以及原发性硬化性胆管炎(PSC)等。
专利WO02/072598专利报道了一种制备奥贝胆酸的方法,其以3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸为起始物料,经羟基保护,烷基化,催化氢化和硼氢化钠还原,最后水解而得目标产物奥贝胆酸。该工艺只需四步反应,但关键步骤需要超低温,不仅条件苛刻且转化率低,导致总收率仅为3.5%左右,此外,在制备过程中还使用了有毒性、致癌性的试剂HMPA,不利于工业化生产。
专利US20090062526报道了另一种制备奥贝胆酸的方法,其以3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸为原料,经过酯化、甲硅烷化保护、乙醛缩合、再经过水解、钯碳催化氢化和硼氢化钠还原得到奥贝胆酸。该方法可实现放大生产,然而反应步骤较长,操作繁琐,产品生产成本较高,此外,该工艺采用钯碳催化加氢还原双键,对仪器设备和操作安全有着较高要求。
专利CN106279335A报道了一种制备药物奥贝胆酸及其中间体的新方法,此方法以6-亚乙基-3α-羟基-7-氧代胆烷-24-酸甲酯为原料,先用还原剂将羰基还原,然后催化氢化,最后脱去保护基得到奥贝胆酸。该方法存在产品转化率低,难于分离纯化等缺点。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供了一种制备奥贝胆酸的方法,该方法操作简单,无需钯碳催化加氢步骤,安全可控,成本低,收率高,适合工业化大规模生产。
为实现上述目的,本发明的技术方案包括以下步骤:以式(Ⅱ)化合物为原料、以硼氢化物为催化剂,添加有机溶剂和碱进行反应得到奥贝胆酸(式(Ⅰ)化合物),反应式如下:
上述制备方法中,所述R选自氢、甲基、乙基或苄基。
本发明提供的上述合成方法中,以商业易得的式(Ⅱ)化合物为起始原料,优选地,R为氢的底物,与其他底物相比,其具有更高的反应活性,可缩短反应时间,提高产品转化率。
本发明提供的上述合成方法中,所述硼氢化物优选硼氢化钠或硼氢化钾,更优选硼氢化钠,硼氢化钠具有较高的活性,不容易吸潮且使用方便。
本发明提供的上述合成方法中,优选地,式(Ⅱ)化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:2.0~5,更优选式(Ⅱ)化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:2.5~4,硼氢化钠的量过少则反应不完全,量过多则反应过于剧烈,导致副反应增多。
本发明提供的上述合成方法中,优选地,有机溶剂为吡啶、甲醇、乙醇、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺等中的一种,更优选吡啶。吡啶做溶剂一方面对无机碱及产物具有更好的溶解性,可提高原料的转化率,另一方面吡啶作为一种有机碱有利于1.4加成产品的转化,同等条件下其他溶剂转化率偏低。
表1:不同种类溶剂的比较
序列 | 催化剂 | 反应溶剂 | 转化率 |
1 | NaBH<sub>4</sub> | 吡啶 | 96% |
2 | NaBH<sub>4</sub> | 甲醇 | 56% |
3 | NaBH<sub>4</sub> | 乙醇 | 46% |
4 | NaBH<sub>4</sub> | 四氢呋喃 | 34% |
5 | NaBH<sub>4</sub> | N,N-二甲基甲酰胺 | 63% |
本发明提供的上述合成方法中,优选地,碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等中的一种,更优选氢氧化钠。
本发明提供的上述合成方法中,优选地,反应温度范围为50~100℃,更优选反应温度范围为60~80℃;所述反应时间控制在4~24小时。
进一步地,本发明所述奥贝胆酸的合成方法,包括以下步骤:
1)将底物3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(酯)和碱加入有机溶剂中搅拌,并升温至50~80℃;
2)分批加入金属硼氢化物,在50~80℃温度下搅拌4~24小时。
更进一步地,反应结束后,用酸调节上述溶液PH至酸性,加入有机溶剂萃取,有机相再用水洗涤,分出有机相并浓缩得到粗品,将粗品用有机溶剂如乙酸丁酯精制得到奥贝胆酸。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:
1、路线短,操作简单,无需催化加氢步骤,直接由3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(或酯)制备奥贝胆酸,不仅操作简单,而且更加安全,更适于工业大生产;
2、成本低,无需使用钯碳催化剂、特殊氢化反应设备仪器等,且缩减了生产周期;
3、收率高,产品质量好,本发明所提供的制备方法收率可达67%,高于现有技术报道该两步收率的总和,且通过该方法制备的奥贝胆酸纯度高于99.3,最大单杂小于0.1%。
具体实施方式
为了更好的理解本发明,下面将结合实施例进行详细描述,以下实施例仅用于说明本发明,而不应被理解为限制本发明的主旨和保护范围。实施例中原料3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(酯)通过市面采购获得或参照现有技术进行制备,未注明的试剂和仪器均是市面流通的常规产品。
实施例1
将3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(10g,24.0mmol)和氢氧化钠(1.15g,28.8mmol)加入反应釜中,再加入溶剂吡啶(200ml),混合物边搅拌边升温至65℃,分批加入硼氢化钠(2.73g,72.0mmol),混合物保温反应12小时,中控反应结束后,降温至0~10℃,缓慢滴加稀盐酸调节PH值至酸性,加入乙酸乙酯萃取,静置,分层,有机相加入稀盐酸萃取3次,再用水萃取2次并分出有机相,往有机相加入活性炭脱色,抽滤并浓缩有机相得到奥贝胆酸粗品。将上述粗品用乙酸丁酯精制,烘干后得到奥贝胆酸6.7g,纯度99.3%,收率67%。
MS(+ESI,m/s):443.3133[M+Na+],863.6369[2M+Na+];
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:0.72(s,3H),0.93-0.94(m,6H),0.98-0.99(m,4H),1.12-1.25(m,3H),1.31-1.37(m,5H),1.48-1.58(m,8H),1.77-1.91(m,7H),2.01-2.04(d,1H),2.19-2.25(m,1H),2.33-2.38(m,1H),3.31-3.37(m,1H),3.68(s,1H),4.96(s,3H)。
实施例2
将3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(50g,120mmol)和氢氧化钠(5.76g,144mmol)加入反应釜中,再加入溶剂吡啶(1000ml),混合物边搅拌边升温至65℃,分批加入硼氢化钠(13.6g,360mmol),混合物保温反应12小时,中控反应结束后,降温至0~10℃,缓慢滴加稀盐酸调节PH值至酸性,加入乙酸乙酯萃取,静置,分层,有机相加入稀盐酸萃取3次,再用水萃取2次并分出有机相,往有机相加入活性炭脱色,抽滤并浓缩有机相得到粗品。将上述粗品用乙酸丁酯精制,烘干后得到奥贝胆酸32.7g,纯度99.2%,收率65%。
实施例3
将3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(10.2g,24.5mmol和100ml甲醇加入反应釜中,加入0.2ml硫酸,加热升温至65℃反应4小时,TLC中控反应结束后,冷却至室温,滴加氢氧化钠溶液调节PH至中性,加入乙酸乙酯萃取,有机相用水洗3次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸甲酯10.3g,收率98%。
MS(+ESI,m/s):431.2[M+1+];
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:0.88-0.61(t,J=8.0Hz,3H),1.10-1.02(m,3H),1.25-1.13(m,1H),1.37-1.28(m,3H),1.48-1.39(m,1H),1.69(d,J=8.0Hz,1H),2.00-1.91(m,4H),2.04(d,J=8.0,2H),2.25(t,J=8.0,2H),2.38(d,J=8.0,2H),3.66(s,1H),5.30(s,4H),6.17(d,J=8.0,1H).
将上述3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸甲酯(8.0g,18.6mmol)和氢氧化钠(0.89g,22.3mmol)加入反应釜中,再加入溶剂吡啶(80ml),混合物边搅拌边升温至65℃,分批加入硼氢化钠(1.75g,46.5mmol),混合物保温反应12小时,中控反应结束后,降温至0~10℃,缓慢滴加稀盐酸调节PH值至酸性,加入二氯甲烷萃取,静置,分层,有机相加入稀盐酸萃取3次,再用水萃取2次并分出有机相,往有机相加入活性炭脱色,抽滤并浓缩有机相得到粗品。将上述粗品用乙酸丁酯精制,烘干后得到奥贝胆酸4.1g,纯度98.5%,收率53%。
实施例4
将3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(5.0g,12.0)和THF(50ml)加入反应釜中,搅拌溶解,加入碳酸钾(3.3g,24mmol),升温至回流,加入溴化苄(2.3g,18ml),回流反应12小时,TLC中控反应结束后,加入三乙胺继续反应以形成季铵盐除去过量溴化苄,冷却至室温,加入水(200ml),再加入乙酸乙酯(200ml*3)萃取,有机相用水和饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸苄酯5.7g,收率95%,该化合物直接用于下一步反应。
MS(+ESI,m/s):507.3471[M+1+];
将上述3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸苄酯(5.7g,11.2mmol)和氢氧化钠(0.54g,13.4mmol)加入反应釜中,再加入溶剂吡啶(60ml),混合物边搅拌边升温至65℃,分批加入硼氢化钠(1.3g,33.6mmol),混合物保温反应12小时,中控反应结束后,降温至0~10℃,缓慢滴加稀盐酸调节PH值至酸性,加入乙酸乙酯萃取,静置,分层,有机相加入稀盐酸萃取3次,再用水萃取2次并分出有机相,往有机相加入活性炭脱色,抽滤并浓缩有机相得到奥贝胆酸粗品。将上述粗品用乙酸乙酯精制,烘干后得到奥贝胆酸2.3g,纯度98.0%,收率50%。
Claims (9)
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于所述式(Ⅱ)化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:2.0~5。
3.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于所述式(Ⅱ)化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:2.5~4。
4.如权利要求3所述的合成方法,其特征在于所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。
5.如权利要求4所述的合成方法,其特征在于所述碱为氢氧化钠。
6.如权利要求5所述的合成方法,其特征在于反应温度范围为50~100℃;所述反应时间控制在4~24小时。
7.如权利要求6所述的合成方法,其特征在于反应温度范围为60~80℃。
9.如权利要求8所述的合成方法,进一步包括用乙酸丁酯精制得到奥贝胆酸。
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