CN115010638A - 一种奈玛特韦中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奈玛特韦中间体的合成方法，涉及合成技术领域，该合成方法具体包括：(1)将式V溶于溶剂中，在碱性条件下与三氟甲磺酸酐反应，得到式VI；(2)向式VI中加入DBU，消除反应得到的式III产物。该方法成本低廉、工艺稳定、合成产物纯度以及收率较高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及合成技术领域，具体一种奈玛特韦中间体的合成方法。
背景技术
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯(式(I)所示化合物)及其相应的盐是美国辉瑞公司公开的其Covid-19治疗药物Paxlovid组成之一奈玛特韦(Nirmatrelvir，PF-07321332，式(II)所示化合物)的重要中间体。目前专利CN114057627A公开一条新路线合成方法，其中重要原料结构为式(III)：
目前式III的合成方法如下：
专利US2008/0027262报道了以Boc-L-羟脯氨酸甲酯为原料，用T3P溶液(1-丙基环磷酸酐的乙酸乙酯溶液)直接消除得到产物，收率97％，ee值：99％；但是T3P价格高昂且国家管制危险品，所以该路线没有工业化的价值。
专利US2008/318923报道了使用Boc-L-碘代脯氨酸甲酯为原料，用DBU消除得到产物，但会有10-20％左右的异位消除异构体(式IV)，难以分离。
专利CN109232612报道了Boc-L-羟脯氨酸甲酯为原料，先羟基上Ms，然后用二苯基二硒和硼氢化钠消除得到产物，该方法操作复杂，二苯基二硒价格高，难以用于工业化。
针对现有技术合成方法存在的操作复杂、成本高、纯度低以及难以工业化等各类问题，寻找一种成本低廉、工艺稳定、合成产物纯度以及收率较高，适用于工业化生产的奈玛特韦中间体的合成方法十分必要。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种奈玛特韦中间体的合成方法，该方法成本低廉、工艺稳定、合成产物纯度以及收率较高，适用于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种奈玛特韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)将式V溶于溶剂中，在碱性条件下与三氟甲磺酸酐反应，得到式VI；
(2)向式VI中加入DBU，消除反应得到的式III产物；
反应式具体如下所示：
其中，R1为氢，叔丁氧羰基，苄氧羰基，苄基，对甲氧基苄基中的一种；R为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基中的一种。
进一步地，步骤(1)中所述溶剂包括二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，四氢呋喃中的一种。
进一步地，所述溶剂为二氯甲烷。
进一步地，步骤(2)中所述碱包括吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。
进一步地，所述碱为N，N-二异丙基乙胺。
进一步地，步骤(1)中所述式V、三氟甲磺酸酐的摩尔比为：1：1.1-1.5。
进一步地，步骤(1)中所述式V、溶剂的重量比为：1：5-10。
进一步地，步骤(2)中式V和DBU的摩尔比为：1:1.1-1.5。
进一步地，步骤(1)具体包括：将式V溶于溶剂中，加入碱后，冷却，加入三氟甲磺酸酐，反应，加水搅拌，分液，得到下层有机相，洗涤、干燥，过滤，得到滤液。
在一些具体的实施方式中，步骤(1)具体包括：反应瓶中加入Boc-L-羟脯氨酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入DIPEA冷却，将三氟甲磺酸酐与二氯甲烷混合，制成稀溶液，转移至滴液漏斗中，将上制稀溶液滴加至含原料的反应体系中，控制温度0-10℃，滴完继续反应，控制温度(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入水，搅拌，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤；合并滤液直接用于下一步反应。
在一些优选的实施方式中，步骤(1)具体包括：反应瓶中加入49g Boc-L-羟脯氨酸甲酯溶于300mL二氯甲烷中，加入DIPEA 31克冷却至0-10℃将三氟甲磺酸酐62克与二氯甲烷49mL混合，制成稀溶液，转移至滴液漏斗中，将上制稀溶液滴加至含原料的反应体系中，控制温度0-10℃，滴完继续反应1-2小时，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入150mL水，搅拌5-10分钟，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相加入49克无水硫酸钠干燥0.5小时。过滤，滤饼用49mL二氯甲烷洗涤；合并滤液直接用于下一步反应。
进一步地，步骤(2)具体包括：向式VI中滴加DBU反应，滴加完后继续反应，反应完成后，加入水，搅拌、分液，得到的下层有机相洗涤、干燥、过滤、淋洗后，将浓缩液浓缩至干后，即得式III产物。
在一些具体的实施方式中，步骤(2)具体包括：将步骤(1)得到的滤液冷却，滴加DBU，反应放热，控制反应温度0-10℃；滴完继续反应，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入水，搅拌，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，淋洗，滤液浓缩至干，得到油状物。
在一些优选的实施方式中，步骤(1)具体包括：将步骤(1)得到的滤液冷却至0-10℃，滴加DBU(36.5克)，反应放热，控制反应温度0-10℃；滴完继续反应4-8小时，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入150mL水，搅拌5-10分钟，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，淋洗，滤液浓缩至干，得到油状物。
进一步地，步骤(1)和(2)中所述反应的温度均为0-30℃；优选为0-10℃。
本发明所取得的技术效果是：
优化创新合成奈玛特韦中间体的新路线，使之能直接用于工业化生产，同时成本低廉，工艺稳定安全。产品纯度达到95％以上，ee值＞99％，收率可达90％，含量95％以上；且可以不用柱层析分离纯化，能直接用于下一步反应。
附图说明
图1为本发明中合成的奈玛特韦中间体的GC图谱。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，因此对其来源不做具体限定。
实施例1
一种奈玛特韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)反应瓶中加入49g Boc-L-羟脯氨酸甲酯溶于300mL二氯甲烷中，加入DIPEA 31克冷却至0-10℃；将三氟甲磺酸酐62克与二氯甲烷49mL混合，制成稀溶液，转移至滴液漏斗中，将上制稀溶液滴加至含原料的反应体系中，控制温度0-10℃，滴完继续反应1-2小时，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入150mL水，搅拌5-10分钟，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相加入49克无水硫酸钠干燥0.5小时。过滤，滤饼用49mL二氯甲烷洗涤；合并滤液直接用于下一步反应；
(2)将上一步滤液冷却至0-10℃，滴加DBU(36.5克)，反应放热，控制反应温度0-10℃；滴完继续反应4-8小时，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入150mL水，搅拌5-10分钟，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，淋洗，滤液浓缩至干，得到油状物41g，GC：97.8％；收率90.5％，含量95.3％，ee值99.6％
具体反应式如下所示：
合成的奈玛特韦中间体的GC图谱如图1所示，其中对应峰号、保留时间、面积、高度等具体如下表所示：
表1
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积(％) |
| 1 | 8.508 | 3146 | 705 | 0.033 |
| 2 | 8.564 | 4916 | 715 | 0.051 |
| 3 | 9.352 | 2954 | 516 | 0.031 |
| 4 | 9.962 | 1577 | 181 | 0.016 |
| 5 | 10.985 | 1691 | 256 | 0.018 |
| 6 | 11.359 | 1565 | 178 | 0.016 |
| 7 | 11.592 | 5011 | 865 | 0.052 |
| 8 | 12.249 | 9446781 | 1627018 | 97.802 |
| 9 | 12.669 | 81638 | 6737 | 0.845 |
| 10 | 12.769 | 41649 | 5108 | 0.431 |
| 11 | 13.072 | 7291 | 1023 | 0.075 |
| 12 | 13.370 | 19190 | 2993 | 0.199 |
| 13 | 13.469 | 27836 | 6009 | 0.288 |
| 14 | 13.782 | 2688 | 438 | 0.028 |
| 15 | 14.504 | 1867 | 450 | 0.019 |
| 16 | 14.935 | 4332 | 629 | 0.045 |
| 17 | 15.476 | 4990 | 1285 | 0.052 |
| 总计 | - | 9659121 | 1655108 | 100.000 |
实施例2
一种奈玛特韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)反应瓶中加入30g(2S,4R)-N-苄氧羰-4-羟基脯氨酸甲酯溶于180mL二氯甲烷中，加入DIPEA 16.6克冷却至0-10℃；将三氟甲磺酸酐34.8克与二氯甲烷30mL混合，制成稀溶液，转移至滴液漏斗中，将上制稀溶液滴加至含原料的反应体系中，控制温度0-10℃，滴完继续反应1-2小时，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入150mL水，搅拌5-10分钟，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相加入30克无水硫酸钠干燥0.5小时。过滤，滤饼用30mL二氯甲烷洗涤；合并滤液直接用于下一步反应；
(2)将上一步滤液冷却至0-10℃，滴加DBU(19.6克)，反应放热，控制反应温度0-10℃；滴完继续反应4-8小时，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入150mL水，搅拌5-10分钟，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，淋洗，滤液浓缩至干，得到油状物25.0g，GC：98.2％；收率90％，含量96.7％。ee值99.8％
实施例3
一种奈玛特韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)反应瓶中加入50g Boc-L-羟脯氨酸乙酯溶于300mL二氯甲烷中，加入DIPEA 30克冷却至0-10℃；将三氟甲磺酸酐59.8克与二氯甲烷50mL混合，制成稀溶液，转移至滴液漏斗中，将上制稀溶液滴加至含原料的反应体系中，控制温度0-10℃，滴完继续反应1-2小时，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入150mL水，搅拌5-10分钟，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相加入50克无水硫酸钠干燥0.5小时。过滤，滤饼用50mL二氯甲烷洗涤；合并滤液直接用于下一步反应；
(2)将上一步滤液冷却至0-10℃，滴加DBU(35.2克)，反应放热，控制反应温度0-10℃；滴完继续反应4-8小时，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入150mL水，搅拌5-10分钟，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，淋洗，滤液浓缩至干，得到油状物42.3g，GC：97.3％；收率91.0％，含量95.1％，ee值99.3％
对比例1
一种奈玛特韦中间体的合成方法，与实施例1的区别仅在于，用甲基磺酰氯代替三氟甲磺酰氯；结果GC纯度为96.3％，收率92.3％，含量95.7％，但是ee值为15％，产物发生了消旋。
对比例2
一种奈玛特韦中间体的合成方法，与实施例1的区别仅在于，三氟甲磺酸酐当量为1.0eq；DBU当量为1.0eq；结果GC纯度为83.2％，原料Boc-L-羟脯氨酸甲酯(V)残留5.6％；中间体VI残留4.3％；收率为85.3％，含量84.2％，ee值为99.6％。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种奈玛特韦中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将式V溶于溶剂中，在碱性条件下与三氟甲磺酸酐反应，得到式VI；
(2)向式VI中加入DBU，消除反应得到的式III产物；
反应式具体如下所示：
其中，R1为氢，叔丁氧羰基，苄氧羰基，苄基，对甲氧基苄基中的一种；R为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基中的一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述溶剂包括二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，四氢呋喃中的一种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述碱包括吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述碱为N，N-二异丙基乙胺。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述式V、溶剂、三氟甲磺酸酐的重量比为：1：1.1-1.5。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中式VI和DBU的重量比为1:1.1-1.5。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)具体包括：将式V溶于溶剂中，加入碱后，冷却，加入三氟甲磺酸酐，反应，加水搅拌，分液，得到下层有机相，洗涤、干燥，过滤，得到滤液。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)具体包括：向式V中滴加DBU反应，滴加完后继续反应，反应完成后，加入水，搅拌、分液，得到的下层有机相洗涤、干燥、过滤、淋洗后，将浓缩液浓缩至干后，即得式III产物。
10.根据权利要求8或9所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)和(2)中所述反应的温度均为0-30℃；优选为0-10℃。
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