CN115010638B - 一种奈玛特韦中间体的合成方法 - Google Patents
一种奈玛特韦中间体的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115010638B CN115010638B CN202210500180.4A CN202210500180A CN115010638B CN 115010638 B CN115010638 B CN 115010638B CN 202210500180 A CN202210500180 A CN 202210500180A CN 115010638 B CN115010638 B CN 115010638B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- formula
- synthesis method
- organic phase
- dbu
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 54
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 10
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- GOPRCOQGFIZBHK-NSHDSACASA-N 2-o'-tert-butyl 2-o-methyl (2s)-1-hydroxypyrrolidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@]1(C(=O)OC)CCCN1O GOPRCOQGFIZBHK-NSHDSACASA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N nirmatrelvir Chemical compound CC1([C@@H]2[C@H]1[C@H](N(C2)C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)C#N)C LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N diphenyl diselenide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se][Se]C1=CC=CC=C1 YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229940125674 nirmatrelvir Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVKAGQHUUDRPOI-NEPJUHHUSA-N 1-o-benzyl 2-o-methyl (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VVKAGQHUUDRPOI-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- VIAPNCTXPXSWGW-LBPRGKRZSA-N 2-O'-tert-butyl 2-O-ethyl (2S)-1-hydroxypyrrolidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@]1(C(=O)OC(C)(C)C)CCCN1O VIAPNCTXPXSWGW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940125675 paxlovid Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明提供了一种奈玛特韦中间体的合成方法，涉及合成技术领域，该合成方法具体包括：(1)将式V溶于溶剂中，在碱性条件下与三氟甲磺酸酐反应，得到式VI；(2)向式VI中加入DBU，消除反应得到的式III产物。该方法成本低廉、工艺稳定、合成产物纯度以及收率较高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及合成技术领域，具体一种奈玛特韦中间体的合成方法。
背景技术
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯(式(I)所示化合物)及其相应的盐是美国辉瑞公司公开的其Covid-19治疗药物Paxlovid组成之一奈玛特韦(Nirmatrelvir，PF-07321332，式(II)所示化合物)的重要中间体。目前专利CN114057627A公开一条新路线合成方法，其中重要原料结构为式(III)：
目前式III的合成方法如下：
专利US2008/0027262报道了以Boc-L-羟脯氨酸甲酯为原料，用T3P溶液(1-丙基环磷酸酐的乙酸乙酯溶液)直接消除得到产物，收率97％，ee值：99％；但是T3P价格高昂且国家管制危险品，所以该路线没有工业化的价值。
专利US2008/318923报道了使用Boc-L-碘代脯氨酸甲酯为原料，用DBU消除得到产物，但会有10-20％左右的异位消除异构体(式IV)，难以分离。
专利CN109232612报道了Boc-L-羟脯氨酸甲酯为原料，先羟基上Ms，然后用二苯基二硒和硼氢化钠消除得到产物，该方法操作复杂，二苯基二硒价格高，难以用于工业化。
针对现有技术合成方法存在的操作复杂、成本高、纯度低以及难以工业化等各类问题，寻找一种成本低廉、工艺稳定、合成产物纯度以及收率较高，适用于工业化生产的奈玛特韦中间体的合成方法十分必要。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种奈玛特韦中间体的合成方法，该方法成本低廉、工艺稳定、合成产物纯度以及收率较高，适用于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种奈玛特韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)将式V溶于溶剂中，在碱性条件下与三氟甲磺酸酐反应，得到式VI；
(2)向式VI中加入DBU，消除反应得到的式III产物；
反应式具体如下所示：
其中，R1为氢，叔丁氧羰基，苄氧羰基，苄基，对甲氧基苄基中的一种；R为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基中的一种。
进一步地，步骤(1)中所述溶剂包括二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，四氢呋喃中的一种。
进一步地，所述溶剂为二氯甲烷。
进一步地，步骤(2)中所述碱包括吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。
进一步地，所述碱为N，N-二异丙基乙胺。
进一步地，步骤(1)中所述式V、三氟甲磺酸酐的摩尔比为：1：1.1-1.5。
进一步地，步骤(1)中所述式V、溶剂的重量比为：1：5-10。
进一步地，步骤(2)中式V和DBU的摩尔比为：1:1.1-1.5。
进一步地，步骤(1)具体包括：将式V溶于溶剂中，加入碱后，冷却，加入三氟甲磺酸酐，反应，加水搅拌，分液，得到下层有机相，洗涤、干燥，过滤，得到滤液。
在一些具体的实施方式中，步骤(1)具体包括：反应瓶中加入Boc-L-羟脯氨酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入DIPEA冷却，将三氟甲磺酸酐与二氯甲烷混合，制成稀溶液，转移至滴液漏斗中，将上制稀溶液滴加至含原料的反应体系中，控制温度0-10℃，滴完继续反应，控制温度(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入水，搅拌，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤；合并滤液直接用于下一步反应。
在一些优选的实施方式中，步骤(1)具体包括：反应瓶中加入49g Boc-L-羟脯氨酸甲酯溶于300mL二氯甲烷中，加入DIPEA 31克冷却至0-10℃将三氟甲磺酸酐62克与二氯甲烷49mL混合，制成稀溶液，转移至滴液漏斗中，将上制稀溶液滴加至含原料的反应体系中，控制温度0-10℃，滴完继续反应1-2小时，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入150mL水，搅拌5-10分钟，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相加入49克无水硫酸钠干燥0.5小时。过滤，滤饼用49mL二氯甲烷洗涤；合并滤液直接用于下一步反应。
进一步地，步骤(2)具体包括：向式VI中滴加DBU反应，滴加完后继续反应，反应完成后，加入水，搅拌、分液，得到的下层有机相洗涤、干燥、过滤、淋洗后，将浓缩液浓缩至干后，即得式III产物。
在一些具体的实施方式中，步骤(2)具体包括：将步骤(1)得到的滤液冷却，滴加DBU，反应放热，控制反应温度0-10℃；滴完继续反应，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入水，搅拌，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，淋洗，滤液浓缩至干，得到油状物。
在一些优选的实施方式中，步骤(1)具体包括：将步骤(1)得到的滤液冷却至0-10℃，滴加DBU(36.5克)，反应放热，控制反应温度0-10℃；滴完继续反应4-8小时，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入150mL水，搅拌5-10分钟，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，淋洗，滤液浓缩至干，得到油状物。
进一步地，步骤(1)和(2)中所述反应的温度均为0-30℃；优选为0-10℃。
本发明所取得的技术效果是：
优化创新合成奈玛特韦中间体的新路线，使之能直接用于工业化生产，同时成本低廉，工艺稳定安全。产品纯度达到95％以上，ee值＞99％，收率可达90％，含量95％以上；且可以不用柱层析分离纯化，能直接用于下一步反应。
附图说明
图1为本发明中合成的奈玛特韦中间体的GC图谱。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，因此对其来源不做具体限定。
实施例1
一种奈玛特韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)反应瓶中加入49g Boc-L-羟脯氨酸甲酯溶于300mL二氯甲烷中，加入DIPEA 31克冷却至0-10℃；将三氟甲磺酸酐62克与二氯甲烷49mL混合，制成稀溶液，转移至滴液漏斗中，将上制稀溶液滴加至含原料的反应体系中，控制温度0-10℃，滴完继续反应1-2小时，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入150mL水，搅拌5-10分钟，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相加入49克无水硫酸钠干燥0.5小时。过滤，滤饼用49mL二氯甲烷洗涤；合并滤液直接用于下一步反应；
(2)将上一步滤液冷却至0-10℃，滴加DBU(36.5克)，反应放热，控制反应温度0-10℃；滴完继续反应4-8小时，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入150mL水，搅拌5-10分钟，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，淋洗，滤液浓缩至干，得到油状物41g，GC：97.8％；收率90.5％，含量95.3％，ee值99.6％
具体反应式如下所示：
合成的奈玛特韦中间体的GC图谱如图1所示，其中对应峰号、保留时间、面积、高度等具体如下表所示：
表1
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积(％) |
| 1 | 8.508 | 3146 | 705 | 0.033 |
| 2 | 8.564 | 4916 | 715 | 0.051 |
| 3 | 9.352 | 2954 | 516 | 0.031 |
| 4 | 9.962 | 1577 | 181 | 0.016 |
| 5 | 10.985 | 1691 | 256 | 0.018 |
| 6 | 11.359 | 1565 | 178 | 0.016 |
| 7 | 11.592 | 5011 | 865 | 0.052 |
| 8 | 12.249 | 9446781 | 1627018 | 97.802 |
| 9 | 12.669 | 81638 | 6737 | 0.845 |
| 10 | 12.769 | 41649 | 5108 | 0.431 |
| 11 | 13.072 | 7291 | 1023 | 0.075 |
| 12 | 13.370 | 19190 | 2993 | 0.199 |
| 13 | 13.469 | 27836 | 6009 | 0.288 |
| 14 | 13.782 | 2688 | 438 | 0.028 |
| 15 | 14.504 | 1867 | 450 | 0.019 |
| 16 | 14.935 | 4332 | 629 | 0.045 |
| 17 | 15.476 | 4990 | 1285 | 0.052 |
| 总计 | - | 9659121 | 1655108 | 100.000 |
实施例2
一种奈玛特韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)反应瓶中加入30g(2S,4R)-N-苄氧羰-4-羟基脯氨酸甲酯溶于180mL二氯甲烷中，加入DIPEA 16.6克冷却至0-10℃；将三氟甲磺酸酐34.8克与二氯甲烷30mL混合，制成稀溶液，转移至滴液漏斗中，将上制稀溶液滴加至含原料的反应体系中，控制温度0-10℃，滴完继续反应1-2小时，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入150mL水，搅拌5-10分钟，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相加入30克无水硫酸钠干燥0.5小时。过滤，滤饼用30mL二氯甲烷洗涤；合并滤液直接用于下一步反应；
(2)将上一步滤液冷却至0-10℃，滴加DBU(19.6克)，反应放热，控制反应温度0-10℃；滴完继续反应4-8小时，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入150mL水，搅拌5-10分钟，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，淋洗，滤液浓缩至干，得到油状物25.0g，GC：98.2％；收率90％，含量96.7％。ee值99.8％
实施例3
一种奈玛特韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)反应瓶中加入50g Boc-L-羟脯氨酸乙酯溶于300mL二氯甲烷中，加入DIPEA 30克冷却至0-10℃；将三氟甲磺酸酐59.8克与二氯甲烷50mL混合，制成稀溶液，转移至滴液漏斗中，将上制稀溶液滴加至含原料的反应体系中，控制温度0-10℃，滴完继续反应1-2小时，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入150mL水，搅拌5-10分钟，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相加入50克无水硫酸钠干燥0.5小时。过滤，滤饼用50mL二氯甲烷洗涤；合并滤液直接用于下一步反应；
(2)将上一步滤液冷却至0-10℃，滴加DBU(35.2克)，反应放热，控制反应温度0-10℃；滴完继续反应4-8小时，控制温度0-10℃(可以使用TLC监控，高锰酸钾显色)；反应完后，加入150mL水，搅拌5-10分钟，分液，下层有机相用1mol/L稀盐酸(50mL)洗涤，再用50mL洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，淋洗，滤液浓缩至干，得到油状物42.3g，GC：97.3％；收率91.0％，含量95.1％，ee值99.3％
对比例1
一种奈玛特韦中间体的合成方法，与实施例1的区别仅在于，用甲基磺酰氯代替三氟甲磺酰氯；结果GC纯度为96.3％，收率92.3％，含量95.7％，但是ee值为15％，产物发生了消旋。
对比例2
一种奈玛特韦中间体的合成方法，与实施例1的区别仅在于，三氟甲磺酸酐当量为1.0eq；DBU当量为1.0eq；结果GC纯度为83.2％，原料Boc-L-羟脯氨酸甲酯(V)残留5.6％；中间体VI残留4.3％；收率为85.3％，含量84.2％，ee值为99.6％。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (3)
1.一种奈玛特韦中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将式V溶于溶剂中，在碱性条件下与三氟甲磺酸酐反应，得到式VI；
（2）向式VI中加入DBU，消除反应得到的式III产物；
反应式具体如下所示：
；
其中，R1为叔丁氧羰基，苄氧羰基，苄基，对甲氧基苄基中的一种；R为甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基中的一种；
步骤（1）中所述反应的时间为1-2小时；
步骤（1）和（2）中所述反应的温度均为0-10℃；
步骤（1）中所述溶剂为二氯甲烷；
步骤（1）中所述式V与三氟甲磺酸酐的摩尔比为：1：1.1-1.5；
步骤（2）中所述反应的时间为4-8小时；
步骤（2）中所述碱为N，N-二异丙基乙胺；
步骤（2）中式VI和DBU的摩尔比为1:1.1-1.5。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）具体包括：将式V溶于溶剂中，加入碱后，冷却，加入三氟甲磺酸酐，反应，加水搅拌，分液，得到下层有机相，洗涤、干燥，过滤，得到滤液。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）具体包括：向式VI中滴加DBU反应，滴加完后继续反应，反应完成后，加入水，搅拌、分液，得到的下层有机相洗涤、干燥、过滤、淋洗后，将滤液浓缩至干后，即得式III产物。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210500180.4A CN115010638B (zh) | 2022-05-09 | 2022-05-09 | 一种奈玛特韦中间体的合成方法 |
| PCT/CN2022/094641 WO2023216317A1 (zh) | 2022-05-09 | 2022-05-24 | 一种奈玛特韦中间体的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210500180.4A CN115010638B (zh) | 2022-05-09 | 2022-05-09 | 一种奈玛特韦中间体的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115010638A CN115010638A (zh) | 2022-09-06 |
| CN115010638B true CN115010638B (zh) | 2024-02-13 |
Family
ID=83068382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210500180.4A Active CN115010638B (zh) | 2022-05-09 | 2022-05-09 | 一种奈玛特韦中间体的合成方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115010638B (zh) |
| WO (1) | WO2023216317A1 (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104379576A (zh) * | 2012-05-24 | 2015-02-25 | 小野药品工业株式会社 | 作为因子xia抑制剂用于治疗血栓栓塞疾病的取代的吡咯烷 |
| CN111233750A (zh) * | 2020-03-04 | 2020-06-05 | 艾琪康医药科技（上海）有限公司 | 一种3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶类衍生物及其制备方法 |
| EP3854783A1 (en) * | 2018-09-20 | 2021-07-28 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel salt of 4-(\{(4s)-1-(4-carbamimidoylbenzoyl)-4-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-l-prolyl\}amino)benzoic acid, and and novel crystal form of said salt |
| CN114057627A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-02-18 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法 |
| CN114085180A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-02-25 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 氮杂环衍生物中间体的制备方法和手性脯氨酸衍生物中间体的制备方法 |
| CN114133350A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-03-04 | 浙江乐普药业股份有限公司 | 一种抗新冠药物Paxlovid中间体的制备方法 |
| CN114436929A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-05-06 | 都创(重庆)医药科技有限公司 | 一种n-保护的3，4-去氢-l-脯氨酸酯的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201906838A (zh) * | 2017-06-21 | 2019-02-16 | 日商第一三共股份有限公司 | Ｅｐ３００／ｃｒｅｂｂｐ抑制劑 |
-
2022
- 2022-05-09 CN CN202210500180.4A patent/CN115010638B/zh active Active
- 2022-05-24 WO PCT/CN2022/094641 patent/WO2023216317A1/zh unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104379576A (zh) * | 2012-05-24 | 2015-02-25 | 小野药品工业株式会社 | 作为因子xia抑制剂用于治疗血栓栓塞疾病的取代的吡咯烷 |
| EP3854783A1 (en) * | 2018-09-20 | 2021-07-28 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel salt of 4-(\{(4s)-1-(4-carbamimidoylbenzoyl)-4-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-l-prolyl\}amino)benzoic acid, and and novel crystal form of said salt |
| CN111233750A (zh) * | 2020-03-04 | 2020-06-05 | 艾琪康医药科技（上海）有限公司 | 一种3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶类衍生物及其制备方法 |
| CN114133350A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-03-04 | 浙江乐普药业股份有限公司 | 一种抗新冠药物Paxlovid中间体的制备方法 |
| CN114436929A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-05-06 | 都创(重庆)医药科技有限公司 | 一种n-保护的3，4-去氢-l-脯氨酸酯的合成方法 |
| CN114057627A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-02-18 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法 |
| CN114085180A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-02-25 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 氮杂环衍生物中间体的制备方法和手性脯氨酸衍生物中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| (S)-脱氢脯氨酸衍生物的合成;梁国娟 张淑蓉;《西南师范大学学报（自然科学版）》;第37卷(第9期);第115-117页 * |
| New Synthetic Route to a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor;Danny Lafrance and Stephane Caron;《Org. Process Res.》;第16卷;第409-412页 * |
| Synthesis and Conformational Properties of 3,4-Difluoro-L-prolines;Gert-Jan Hofman, et al.;《J. Org. Chem.》;第84卷;第3100-3120页 * |
| Synthesis of Ribo-Azanucleosides by Anodic Oxidation: Reactivity Control of Intermediate for Efficient Access to Pharmacophores;Kazuhiro Okamoto, et al.;《Chem. Eur. J.》;第24卷;第17902-17905页及S2-S4页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023216317A1 (zh) | 2023-11-16 |
| CN115010638A (zh) | 2022-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109705011B (zh) | 一种乌帕替尼中间体的合成方法及中间体 | |
| CN112020498A (zh) | 一种布瓦西坦中间体、其制备方法及布瓦西坦的制备方法 | |
| CN110183445A (zh) | 莫西沙星及其衍生物的合成方法 | |
| CN111170892A (zh) | 一种n-甲基(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-门冬氨酸（4-叔丁酯）的合成方法 | |
| CN111592507A (zh) | 一种绿色简单制备多取代呋喃的新方法 | |
| CN115010638B (zh) | 一种奈玛特韦中间体的合成方法 | |
| EP2684866A1 (en) | Compound and method for producing same, as well as method for producing oseltamivir phosphate | |
| CN111592553B (zh) | 一种制备莫西克汀的方法 | |
| CN114989061A (zh) | 一种布瓦西坦的制备方法 | |
| CN104530112A (zh) | 依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法 | |
| CN114163380A (zh) | 阿伐可泮中间体及其制备方法和用途 | |
| CN111518110B (zh) | 一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法 | |
| CN111320664B (zh) | 一种24-胆烯烯酸乙酯的制备方法 | |
| CN109608390B (zh) | 一种手性季碳吡啶类β羟基酯类化合物的合成方法 | |
| CN108299466B (zh) | 一种改进的度鲁特韦合成方法 | |
| CN111470970A (zh) | 一种对取代苄醇的制备方法 | |
| CN111662293B (zh) | 一种玉米素的制备方法 | |
| CN111138333B (zh) | 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法 | |
| CN114195684B (zh) | 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法 | |
| CN117185925B (zh) | 一种多取代芳基羧酸酯化合物的制备方法 | |
| CN111574328B (zh) | 一种经济实用的2，2’-联苯酚类化合物的拆分方法 | |
| CN112479876B (zh) | 氧氮杂环庚烷类螺环化合物、中间体及其制备方法 | |
| CN114181152B (zh) | 一种芳基吡唑类药物中间体的制备方法 | |
| CN115286480A (zh) | 4,4′-二氟联苯的制备方法 | |
| CN114213261A (zh) | 一种4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |