TW201906838A - Ｅｐ３００／ｃｒｅｂｂｐ抑制劑 - Google Patents

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舟見英哲
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Abstract

本發明之課題係提供具有優異的EP300及/或CREBBP之組蛋白乙醯基轉移酶(histone acetyltransferase)抑制活性的化合物或其藥理上可容許的鹽。 用以解決課題之手段係式(1)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽。
Figure TW201906838A_A0001
(其中，式(1)中之環Q1、環Q2、R1、R2、R3、及R4係各自與說明書中之定義為相同意義)。

Description

EP300/CREBBP抑制劑
本發明係關於具有優異的EP300及/或CREBBP之組蛋白乙醯基轉移酶(histone acetyltransferase)抑制活性的低分子化合物或其藥理上可容許的鹽。
染色體係藉由為其構成成分的DNA之甲基化修飾、組蛋白(組蛋白H2A、H2B、H3、H4)之各式各樣的修飾(乙醯基化、甲基化、磷酸化、泛素(ubiquitin)化等)而使其高級結構(higher order structure)變化，動態地控制基因的複製、轉錄(非專利文獻1)。
組蛋白或組蛋白以外的蛋白質之可逆的乙醯基化係經常於真核生物發生的轉譯後修飾。組蛋白乙醯基轉移酶係使乙醯基轉移至組蛋白之離胺酸側鏈的酵素，組蛋白去乙醯基酶係自離胺酸殘基移除乙醯基的酵素。組蛋白乙醯基轉移酶係依胺基酸序列之相同性、高級結構、及其機能而大致被分類成4種，各自為EP300/CREBBP(E1A結合蛋白質p300/CREB結合蛋白質)、GCN5/PCAF(general control nonrepressed-protein 5(一般控制非抑制的蛋白質5)/P300/CBP-associated factor(CBP相關的因子))、MYST(MOZ、Ybf2/Sas3、Sas2、及Tip60)、及Rtt109(Tyl轉位基因生產109之調節子(Regulator of Tyl Transposition gene production 109))。EP300與其旁系同源(paralog)的CREBBP有90%以上之胺基酸序列相同性，HAT域以外，有CH1/CH2/CH3域(富含半胱胺酸-組胺酸域)、KIX域、及溴結構域(bromodomain)等(非專利文獻2)。
EP300及CREBBP係各自作為E1A腺病毒蛋白質及cAMP-調節的增強子結合蛋白質(cAMP-regulated enhancer binding protein)之結合配對體(binding partner)而被表現(非專利文獻3-5)。之後，得知於EP300/CREBBP存有組蛋白乙醯基轉移酶活性(非專利文獻6、7)，亦深入研究關於其基質特異性，除組蛋白(H2A、H2B、H3及H4)之離胺酸殘基以外，已報告p53(非專利文獻8)、MyoD(非專利文獻9)、STAT3(非專利文獻10)、雄性激素受體(androgen receptor)(非專利文獻11)等亦進行乙醯基化。EP300不僅作為組蛋白乙醯基轉移酶而作用，亦作為轉錄因子之構成因子，或藉由連繫轉錄因子與其他轉錄相關的蛋白質，而參與轉錄之活性化(非專利文獻12、13)。又，EP300/CREBBP亦參與分裂、增殖、分化等許多生物體反應(非專利文獻12)。
已報告EP300/CREBBP之高表現、變異或其機能亢進與各式各樣的癌有關連。作為其例，可列舉前列腺癌(非專利文獻14、15)、肝癌(非專利文獻16、17)、肺癌(非專利文獻18、19、20)、乳癌(非專利文獻21)、 大腸癌及胃癌(非專利文獻22)、血癌(非專利文獻23、24)、胰腺癌(非專利文獻25)、膀胱癌(非專利文獻26)、胃腸道基質腫瘤(gastrointestinal stromal tumor)(非專利文獻27)、NUT中線癌(NUT midline carcinoma)(非專利文獻28)或卵巢癌(非專利文獻29)。
由以上可知，抑制EP300/CREBBP之組蛋白乙醯基轉移酶活性的藥劑可期待有作為抗腫瘤劑之有用性。然而，具有抑制活性強，且較特異的組蛋白乙醯基轉移酶抑制活性的化合物的探索係有困難的(非專利文獻30)。最近，雖發現作為特異的EP300抑制劑之C646(非專利文獻31)，但需要開發具有更強抑制活性及選擇性的新穎結構之化合物。
先前技術文獻 非專利文獻
非專利文獻1 Genes Dev.2002，16(14)：1739-1742.
非專利文獻2 Mol Genet Metab.2016，119(1-2)：37-43.
非專利文獻3 Virology.1985，147(1)：142-153.
非專利文獻4 Mol Cell Biol.1986，6(5)：1579-1589.
非專利文獻5 Nature.1993,365(6449)：855-859.
非專利文獻6 Cell.1996，87(5)：953-959.
非專利文獻7 Nature.1996，384(6610)：641-643.
非專利文獻8 Cell.1997，90(4)：595-606.
非專利文獻9 J Biol Chem.2000，275(44)：34359-34364.
非專利文獻10 Science.2005，307(5707)：269-273.
非專利文獻11 J BiolChem.2000，275(27)，20853-20860.
非專利文獻12 J Cell Sci.2001,114(Pt 13)：2363-2373.
非專利文獻13 Epigenetics.2011，6(8)：957-961.
非專利文獻14 Adv Exp Med Biol.2008；617：535-540.
非專利文獻15 Prostate.2008，68(10)：1097-1104.
非專利文獻16 Cancer Lett.2011,310(2)：140-147.
非專利文獻17 J Transl Med.2011，9：5.
非專利文獻18 Int J Clin Exp Pathol.2014，7(2)：760-767.
非專利文獻19 Nat Genet.2012，44(10)：1104-1110.
非專利文獻20 Clin Cancer Res.2005，11(2 Pt 1)：512-519.
非專利文獻21 Genes Cancer.2016，7(3-4)：98-109.
非專利文獻22 Oncogene.1996，12(7)：1565-1569.
非專利文獻23 Proc Natl Acad Sci U S A.1997，94(16)：8732-8737.
非專利文獻24 Blood.2012，120(15)3058-3068.
非專利文獻25 Nat Genet.2000，24(3)：300-303.
非專利文獻26 Nat Genet.2011，43(9)：875-878.
非專利文獻27 Oncol Rep.2016，36(5)：2763-2770.
非專利文獻28 J Biol Chem.2015，290(5)：2744-2758.
非專利文獻29 Oncotarget.2016，7(14)：17790-17804
非專利文獻30 Nat Chem Biol.2008，4(10)：590-597.
非專利文獻31 Chem Biol.2010，17(5)：471-482.
本發明係提供一種新穎的低分子化合物，其具有同時抑制EP300及CREBBP之組蛋白乙醯基轉移酶活性的作用，且顯示對依賴於EP300及/或CREBBP的癌症的抗癌作用。
本發明係關於下列[1]至[21]。
[1]一種下述通式(1)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽，
[式中，環Q1係表示可具有1至3個獨立選自下述A群的取代基的苯基、或具有1至3個獨立選自下述A群的取代基之環內具有1至2個氮原子的5員或6員之芳香族雜環基，環Q2係表示可具有1至3個獨立選自下述B群的取代基的苯基、可具有1至3個獨立選自下述B群的取代基的萘基、可具有1至3個獨立選自下述B群的取代基的環內具有1至3個氮原子的5員或6員之芳香族雜環基、或可具有1至3個獨立選自下述B群的取代基的環內可具有1至4個獨立選自包含氮原子、氧原子及硫原子的群組的雜原子的8員至10員之二環性芳香族雜環基， R1及R2係各自獨立表示C1-6烷基、或C1-6烷氧基，或R1及R2係與R1及R2所鍵結的碳原子一起，形成可具有1至3個獨立選自下述C群的取代基的3員至7員之環烷基環、可具有1至3個獨立選自下述C群的取代基的四氫哌喃環、或可具有1至3個獨立選自下述C群的取代基的二烷環，R3係表示氫原子、C1-6烷基、或羥基C2-6烷基，R4係表示氫原子、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、或C1-6烷基磺醯基C1-6烷基，或R3及R4係與R3所鍵結的氮原子及R4所鍵結的碳原子一起，形成可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的吖呾環、可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的吡咯啶環、可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的六亞甲基亞胺環、可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的四氫噻唑(thiazolidine)環、可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的1-側氧基四氫噻唑環、可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的1,1-二側氧基四氫噻唑環、或可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的4-側氧基吡咯啶環]。
A群：鹵素原子、羥基、羧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C2-7烷醯基(C2-7 alkanoyl)、鹵C2-7烷醯基、C2-7烷醯基胺基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C3-7環烷基磺醯基胺基、苯基、苯基磺醯基胺基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二C1-6烷基胺甲醯基、苄氧基羰基、C3-7環烷基磺醯基胺甲醯基、鹵C1-6烷基磺醯基氧基、苯基磺醯基
B群：鹵素原子、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、啉基C1-6烷基氧基、苯基、苄氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-7烷醯基胺基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基胺基、啉基C1-6烷基、C1-6烷基磺醯基
C群：鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基
D群：鹵素原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-7烷醯基胺基、胺基、二C1-6烷基胺基
[2]如[1]記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q1係表示下述式(2A)至(2D)之任一者，
[式中，R5、R6及R7係各自獨立表示氫原子、鹵素原子、羥基、羧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C2-7烷醯基、鹵C2-7烷醯基、C2-7烷醯基胺基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基 胺基、C3-7環烷基磺醯基胺基、苯基、或苯基磺醯基胺基，R8、R9及R11係各自獨立表示氫原子、或C1-6烷氧基，R10係表示氫原子、或羧基]。
[3]如[1]記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q1為p-羥基苯基、p-甲氧基苯基、p-氟甲氧基苯基、p-二氟甲氧基苯基、p-乙醯基苯基、p-三氟乙醯基苯基、p-(2-羥基丙烷-2-基)苯基、6-甲氧基-3-吡啶基、m-氟-p-甲氧基苯基、或m-氟-p-二氟甲氧基苯基。
[4]如[1]至[3]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q2為可具有1個或2個獨立選自下述E群的取代基的苯基、可具有1個或2個獨立選自下述F群的取代基的吡啶基、嘧啶基、或1-甲基吡唑基；
E群：鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、啉基C1-6烷基氧基、苄氧基
F群：胺基、C1-6烷基胺基。
[5]如[1]至[3]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q2為可具有1個或2個獨立選自包含羥基、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、及苄氧基的群組的取代基的苯基。
[6]如[1]至[3]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q2係表示下述式(3A)至(3F)之任一者：
[式中，X係表示氮原子、或-CR13，Y係表示氮原子、或-CR14，Z係各自於式(3B)表示-NH、或-CH2，於式(3C)表示氮原子、或-CH，W係表示氧原子、或-CH2，R12係表示氫原子、或C1-6烷基，R13係表示氫原子、氟原子、或氰基，R14係表示氫原子、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、或苯基]。
[7]如[1]至[3]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q2係表示下述式(4A)至(4D)之任一者：
[式中，R15係表示氫原子、甲基、羥基甲基、或甲基胺基甲基]。
[8]如[1]至[7]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2係各自獨立為甲基。
[9]如[1]至[7]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2係與R1及R2所鍵結的碳原子一起，形成環丁烷環、3,3-二鹵環丁烷環、3,3-二C1-6烷基環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、4,4-二鹵環己烷環、四氫哌喃環、環庚烷環、或螺[3.3]庚烷環。
[10]如[1]至[7]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2係與R1及R2所鍵結的碳原子一起，形成3,3-二氟環丁烷環、3,3-二甲基環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、4,4-二氟環己烷環、或4-四氫哌喃環。
[11]如[1]至[10]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3為甲基， R4為羥基甲基、或1-羥基乙基。
[12]如[1]至[10]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3及R4係與R3所鍵結的氮原子及R4所鍵結的碳原子一起，而表示下述式(5A)至(5D)之任一者，
[式中，R16係表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、或C1-6烷基胺基， R17係表示氫原子、或羥基，R18係表示C1-6烷基或C2-6炔基]。
[13]如[1]至[10]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3及R4係與R3所鍵結的氮原子及R4所鍵結的碳原子一起，表示下述式(6A)至(6C)之任一者：
[式中，R19係表示氫原子、氟原子、或羥基，R20係表示氫原子、或羥基]。
[14]如[1]記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q1為p-羥基苯基、p-甲氧基苯基、p-氟甲氧基苯基、p-二氟甲氧基苯基、p-乙醯基苯基、p-三氟乙醯基苯基、p-(2-羥基丙烷-2-基)苯基、6-甲氧基-3-吡啶基、m-氟-p-甲氧基苯基、或m-氟-p-二氟甲氧基苯基；環Q2係表示下述式(4A)至(4D)之任一者：
[式中，R15係表示氫原子、甲基、羥基甲基、或甲基胺基甲基]， R1及R2係與R1及R2所鍵結的碳原子一起，形成3,3-二氟環丁烷環、3,3-二甲基環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、4,4-二氟環己烷環、或4-四氫哌喃環；R3及R4係表示與R3所鍵結的氮原子及R4所鍵結的碳原子一起，而表示下述式(6A)至(6C)之任一者：
[式中，R19係表示氫原子、氟原子、或羥基，R20係表示氫原子、或羥基]。
[15]一種選自下述群組之任一者之化合物或其藥理上可容許的鹽，(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基]-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-({1-[4-(氟甲氧基)苯基]環戊基}羰基)-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、 (4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-1-({1-[4-(三氟乙醯基)苯基]環己基}羰基)-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺、4,4-二氟-N-[(2R)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丙烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺、(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺、4,4-二氟-N-[(2R)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基胺基)丙烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-(2H3)甲基環己烷甲醯胺、(4R)-4-氟-1-{2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙醯基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、4,4-二氟-N-[(2R,3S)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丁烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺、 (4R)-4-氟-1-({1-[4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基]環己基}羰基)-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-{[1-(4-乙醯基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({4,4-二氟-1-[3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({3,3-二氟-1-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]環丁基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{3-氟-4-[(2H3)甲基氧基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{4-[(2H3)甲基氧基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({4,4-二氟-1-[4-(氟甲氧基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺、 (4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3,3-二氟環丁基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(3S,4S)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-3-羥基-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-[2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基-D-脯胺酸醯胺、(4S)-3-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1,3-四氫噻唑-4-甲醯胺1,1-二氧化物。
[16]一種醫藥組成物，其以如[1]至[15]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
[17]一種EP300及/或CREBBP抑制劑，其以如[1]至[15]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
[18]一種抗腫瘤劑，其以如[1]至[15]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
[19]如[18]之抗腫瘤劑，其中腫瘤為前列腺癌、肝癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、血癌、胰腺癌、食道癌、膀胱癌、胃腸道基質腫瘤、NUT中線癌(NUT midline carcinoma)、或卵巢癌。
[20]一種腫瘤之治療方法，其包含投予如[1]至[15]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽。
[21]如[20]之治療方法，其中腫瘤為前列腺癌、肝癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、血癌、胰腺癌、食道癌、膀胱癌、胃腸道基質腫瘤、NUT中線癌、或卵巢癌。
又本發明係關於下列[A1]至[A50]。
[A1]一種下述通式(1)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽，
[式中，環Q1係表示可具有1至3個獨立選自下述A群的取代基的苯基、或具有1至3個獨立選自下述A群的取代基之環內具有1至3個氮原子的5員或6員之芳香族雜環基，環Q2係表示可具有1至3個獨立選自下述B群的取代基的苯基、可具有1至3個獨立選自下述B群的取代基的萘基、可具有1至3個獨立選自下述B群的取代基的環內具有1至3個氮原子的5員或6員之芳香族雜環基、或可具有1至3個獨立選自下述B群的取代基的環內可具有1至4個獨立選自包含氮原子、氧原子及硫原子的群組的雜原子的8員至10員之二環性芳香族雜環基， R1及R2係各自獨立表示C1-6烷基、或C1-6烷氧基，或R1及R2係與R1及R2所鍵結的碳原子一起，形成可具有1至3個獨立選自下述C群的取代基的3員至7員之環烷基環、可具有1至3個獨立選自下述C群的取代基的四氫哌喃環、或可具有1至3個獨立選自下述C群的取代基的二烷環，R3係表示氫原子、C1-6烷基、或羥基C2-6烷基，R4係表示氫原子、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、或C1-6烷基磺醯基C1-6烷基，或R3及R4係與R3所鍵結的氮原子及R4所鍵結的碳原子一起，形成可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的吖呾環、可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的吡咯啶環、可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的六亞甲基亞胺環、可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的四氫噻唑環、可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的1-側氧基四氫噻唑環、可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的1,1-二側氧基四氫噻唑環、或可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的4-側氧基吡咯啶環]，
A群：鹵素原子、羥基、羧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C2-7烷醯基、鹵C2-7烷醯基、C2-7烷醯基胺基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C3-7環烷基磺醯基胺基、苯基、苯基磺醯基胺基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、 二C1-6烷基胺甲醯基、苄氧基羰基、C3-7環烷基磺醯基胺甲醯基、鹵C1-6烷基磺醯基氧基、苯基磺醯基
B群：鹵素原子、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、啉基C1-6烷基氧基、苯基、苄氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-7烷醯基胺基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基胺基、啉基C1-6烷基、C1-6烷基磺醯基
C群：鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基
D群：鹵素原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-7烷醯基胺基、胺基、二C1-6烷基胺基。
[A2]如[A1]記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q1係表示下述式(2A)至(2D)之任一者：
[式中，R5、R6及R7係各自獨立表示氫原子、鹵素原子、羥基、羧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C2-7烷醯基、鹵C2-7烷醯基、C2-7烷醯基胺基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C3-7環烷基磺醯基胺基、苯基、或苯基磺醯基胺基， R8、R9及R11係各自獨立表示氫原子、或C1-6烷氧基，R10係表示氫原子、或羧基]。
[A3]如[A1]記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q1為p-羥基苯基、p-甲氧基苯基、p-氟甲氧基苯基、p-二氟甲氧基苯基、p-乙醯基苯基、p-三氟乙醯基苯基、p-(2-羥基丙烷-2-基)苯基、6-甲氧基-3-吡啶基、m-氟-p-甲氧基苯基、或m-氟-p-二氟甲氧基苯基。
[A4]如[A1]至[A3]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q2為可具有1個或2個獨立選自下述E群的取代基的苯基、可具有1個或2個獨立選自下述F群的取代基的吡啶基、嘧啶基、或1-甲基吡唑基，
E群：鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、啉基C1-6烷基氧基、苄氧基
F群：胺基、C1-6烷基胺基。
[A5]如[A1]至[A3]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q2為可具有1個或2個獨立選自包含羥基、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、及苄氧基的群組的取代基的苯基。
[A6]如[A1]至[A3]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q2係表示下述式(3A)至(3F)之任一者，
[式中，X係表示氮原子、或-CR13，Y係表示氮原子、或-CR14，Z係各自於式(3B)表示-NH、或-CH2，於式(3C)表示氮原子、或-CH，W係表示氧原子、或-CH2，R12係表示氫原子、或C1-6烷基，R13係表示氫原子、氟原子、或氰基，R14係表示氫原子、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、或苯基]。
[A7]如[A1]至[A3]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q2係表示下述式(4A)至(4D)之任一者：
[式中，R15係表示氫原子、甲基、羥基甲基、或甲基胺基甲基]。
[A8]如[A1]至[A7]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2係各自獨立為甲基。
[A9]如[A1]至[A7]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2係與R1及R2所鍵結的碳原子一起，形成環丁烷環、3,3-二鹵環丁烷環、3,3-二C1-6烷基環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、4,4-二鹵環己烷環、四氫哌喃環、環庚烷環、或螺[3.3]庚烷環。
[A10]如[A1]至[A7]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2係與R1及R2所鍵結的碳原子一起，形成3,3-二氟環丁烷環、3,3-二甲基環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、4,4-二氟環己烷環、或4-四氫哌喃環。
[A11]如[A1]至[A10]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3為甲基，R4為羥基甲基、或1-羥基乙基。
[A12]如[A1]至[A10]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3及R4係與R3所鍵結的氮原子及R4所鍵結的碳原子一起，而表示下述式(5A)至(5D)之任一者。
[式中，R16係表示原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、或C1-6烷基胺基，R17係表示氫原子、或羥基，R18係表示C1-6烷基或C2-6炔基]。
[A13]如[A1]至[A10]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3及R4係與R3所鍵結的氮原子及R4所鍵結的碳原子一起，而表示下述式(6A)至(6C)之任一者。
[式中，R19係表示氫原子、氟原子、或羥基，R20係表示氫原子、或羥基]。
[A14]如[A1]至[A10]之任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3及R4係與R3所鍵結的氮原子及R4所鍵結的碳原子一起，而表示下述式(6A-2)：
[A15]如[A1]記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q1為p-羥基苯基、p-甲氧基苯基、p-氟甲氧基苯基、p-二氟甲氧基苯基、p-乙醯基苯基、p-三氟乙醯基苯基、p-(2-羥基丙烷-2-基)苯基、6-甲氧基-3-吡啶基、m-氟-p-甲氧基苯基、或m-氟-p-二氟甲氧基苯基；環Q2係表示下述式(4A)至(4D)之任一者：
[式中，R15係表示氫原子、甲基、羥基甲基、或甲基胺基甲基]，R1及R2係與R1及R2所鍵結的碳原子一起，形成3,3-二氟環丁烷環、3,3-二甲基環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、4,4-二氟環己烷環、或4-四氫哌喃環；R3及R4係與R3所鍵結的氮原子及R4所鍵結的碳原子一起，而表示下述式(6A)至(6C)之任一者；
[式中，R19係表示氫原子、氟原子、或羥基，R20係表示氫原子、或羥基]。
[A16]一種選自下述群組之任一者之化合物或其藥理上可容許的鹽，(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基]-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-({1-[4-(氟甲氧基)苯基]環戊基}羰基)-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-1-({1-[4-(三氟乙醯基)苯基]環己基}羰基)-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、 (4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺、4,4-二氟-N-[(2R)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丙烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺、(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺、4,4-二氟-N-[(2R)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基胺基)丙烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-(2H3)甲基環己烷甲醯胺、(4R)-4-氟-1-{2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙醯基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、4,4-二氟-N-[(2R,3S)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丁烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺、(4R)-4-氟-1-({1-[4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基]環己基}羰基)-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-{[1-(4-乙醯基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、 (4R)-1-({4,4-二氟-1-[3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({3,3-二氟-1-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]環丁基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{3-氟-4-[(2H3)甲基氧基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{4-[(2H3)甲基氧基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({4,4-二氟-1-[4-(氟甲氧基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3,3-二氟環丁基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(3S,4S)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-3-羥基-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-[2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-D-脯胺酸醯胺、 (4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基-D-脯胺酸醯胺、(4S)-3-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1,3-四氫噻唑-4-甲醯胺1,1-二氧化物。
[A17]一種(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺或其藥理上可容許的鹽。
[A18]一種(4R)-4-氟-1-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺或其藥理上可容許的鹽。
[A19]一種(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺或其藥理上可容許的鹽。
[A20]一種如[A17]至[A19]中任一項記載之化合物之鹽酸鹽。
[A21]一種(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺或其藥理上可容許的鹽。
[A22]一種如[A21]記載之化合物之鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、1,2-乙二磺酸鹽或1,5-萘二磺酸鹽。
[A23]一種如[A21]記載之化合物之鹽酸鹽。
[A24]如[A17]記載之化合物，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射 角度2θ=7.08、10.86、12.46、12.74、16.56、19.18、19.50、20.22、21.20及21.88顯示特徵峰的結晶形。
[A25]一種如[A17]記載之化合物之鹽酸鹽，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=9.54、12.66、14.32、16.60、17.50、19.34、20.88、22.56、24.44及25.54顯示特徵峰的結晶形。
[A26]一種如[A18]記載之化合物之鹽酸鹽，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=9.48、12.66、14.26、16.14、16.58、17.52、19.10、20.86、22.56及24.42顯示特徵峰的結晶形。
[A27]如[A19]記載之化合物，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=10.34、15.60、16.48、16.74、17.16、18.04、19.12、20.30、21.30及22.38顯示特徵峰的結晶形。
[A28]一種如[A19]記載之化合物之鹽酸鹽，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=9.40、16.32、17.40、17.88、19.10、20.60、22.34、24.18、25.16及25.92顯示特徵峰的結晶形。
[A29]如[A21]記載之化合物，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=10.48、11.72、16.50、17.06、18.34、19.38、20.52、21.12、22.70及23.64顯示特徵峰的結晶形。
[A30]如[A21]記載之化合物，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=10.48、11.74、17.20、17.66、18.62、19.10、21.28、22.50、23.30及23.74顯示特徵峰的結晶形。
[A31]如[A23]記載之化合物之鹽酸鹽，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=9.36、9.54、12.56、16.58、17.48、19.28、20.74、22.42、24.40及25.96顯示特徵峰的結晶形。
[A32]如[A22]記載之化合物之溴化氫酸鹽，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=14.22、16.22、16.54、17.42、18.06、19.20、20.60、22.28、24.30及25.78顯示特徵峰的結晶形。
[A33]如[A22]記載之化合物之硝酸鹽，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=8.96、9.50、12.30、16.36、17.34、17.76、19.12、20.42、22.14及24.24顯示特徵峰的結晶形。
[A34]如[A22]記載之化合物之硝酸鹽，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=8.62、13.88、16.20、16.70、17.50、18.52、19.08、19.48、22.78及24.58顯示特徵峰的結晶形。
[A35]如[A22]記載之化合物之硫酸鹽，其於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度29=8.56、10.56、13.74、16.60、17.28、18.28、18.82、20.66、23.60及24.14顯示特徵峰的結晶形。
[A36]如[A22]記載之化合物之甲磺酸鹽，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=9.52、13.70、16.42、17.10、18.30、19.16、20.14、21.54、21.92及22.20顯示特徵峰的結晶形。
[A37]如[A22]記載之化合物之乙磺酸鹽，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=13.42、16.36、16.98、17.22、18.96、19.82、20.94、21.62、22.56及24.68顯示特徵峰的結晶形。
[A38]如[A22]記載之化合物之苯磺酸鹽，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.48、9.44、12.92、17.02、17.30、20.04、22.20、22.76、23.38及25.00顯示特徵峰的結晶形。
[A39]如[A22]記載之化合物之p-甲苯磺酸鹽，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.24、8.34、8.76、13.46、17.82、19.14、21.22、23.80、25.38及26.62顯示特徵峰的結晶形。
[A40]如[A22]記載之化合物之1,2-乙二磺酸鹽，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=8.46、8.76、13.06、16.58、17.30、18.28、19.34、21.26、21.76及24.54顯示特徵峰的結晶形。
[A41]如[A22]記載之化合物之1,5-萘二磺酸鹽，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=5.64、9.00、10.78、16.56、17.10、19.58、21.59、22.22、22.42及22.60顯示特徵峰的結晶形。
[A42]如[A22]記載之化合物之1,5-萘二磺酸鹽，其具有於銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=4.02、9.20、12.14、12.96、16.28、18.34、18.52、20.38、23.74及25.88顯示特徵峰的結晶形。
[A43]一種醫藥組成物，其以如[A1]至[A42]中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
[A44]一種EP300及/或CREBBP抑制劑，其以如[A1]至[A42]中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
[A45]一種抗腫瘤劑，其以如[A1]至[A42]中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
[A46]如[A45]記載之抗腫瘤劑，其中腫瘤為前列腺癌、肝癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、血癌、胰腺癌、食道癌、膀胱癌、胃腸道基質腫瘤、NUT中線癌、或卵巢癌。
[A47]一種腫瘤之治療方法，其包含投予如[A1]至[A42]中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽。
[A48]如[A47]記載之治療方法，其中腫瘤為前列腺癌、肝癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、血癌、胰腺癌、食道癌、膀胱癌、胃腸道基質腫瘤、NUT中線癌、或卵巢癌。
[A49]一種用以治療腫瘤之[A1]至[A42]中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽。
[A50]如[A49]記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中腫瘤為前列腺癌、肝癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、血癌、胰腺癌、食道癌、膀胱癌、胃腸道基質腫瘤、NUT中線癌、或卵巢癌。
本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽顯示優異的EP300及/或CREBBP之抑制活性。即，藉由將含有本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽的醫藥組成物投予至哺乳動物(人類、牛、馬、或豬等)或鳥類(雞等)，可用於依賴EP300及/或CREBBP的癌症之治療。因此，本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽係可使用作為抗腫瘤劑之有效成分。就腫瘤而言，可列舉例如，前列腺癌、肝癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、血癌、胰腺癌、食道癌、膀胱癌、胃腸道基質腫瘤、NUT中線癌、或卵巢癌。
圖1為實施例35之步驟2’所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖2為實施例60之步驟2’所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖3為實施例60之步驟2”所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖4為實施例84A所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖5為實施例109所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖6為實施例110所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖7為實施例111所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖8為實施例112所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖9為實施例113所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖10為實施例114所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖11為實施例115所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖12為實施例116所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖13為實施例117所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖14為實施例118所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖15為實施例119所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖16為實施例120所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖17為實施例121所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖18為實施例122所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
圖19為實施例123所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
用以實施發明之最佳形態
於本發明，「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，較適合為氟原子。
於本發明，「C1-6烷基」係表示碳數1至6個之直鏈或支鏈之烷基。可列舉例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
於本發明，「C1-6烷氧基」係表示上述「C1-6烷基」與氧原子鍵結的基。可列舉例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基等。
於本發明，「C3-7環烷基」及「3至7員之環烷基環」係表示3至7員之單環或螺環之飽和烴基(環)。可列舉例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、螺[3.3]庚基等。
於本發明，「羥基C1-6烷基」係表示上述「C1-6烷基」之1個或2個之氫原子經羥基取代的基。可列舉例如，羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、1-羥基異丙基、1-羥基丁基、2-羥基丁基、1-羥基戊基、2-羥基戊基、1-羥基己基、1,2-二羥基乙基等。
於本發明，「羥基C2-6烷基」係表示碳數2至6個之直鏈、或支鏈之烷基的1個或2個之氫原子經羥基取代的基。可列舉例如，1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、1-羥基異丙基、1-羥基丁基、2-羥基丁基、1-羥基戊基、2-羥基戊基、1-羥基己基、2,3-二羥基丙基等。
於本發明，「鹵C1-6烷基」係表示上述「C1-6烷基」之1至3個之氫原子經上述「鹵素原子」取代的基。可列舉例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、2-氟乙基、1,2-二氟丙基、2,2,2-三氟乙基等。
於本發明，「鹵C1-6烷氧基」係表示上述「C1-6烷氧基」之1至3個之氫原子經上述「鹵素原子」取代的基。可列舉例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、1-氟乙氧基、 1-氯乙氧基、2-氟乙氧基、1,2-二氟丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
於本發明，「C1-6烷氧基羰基」係表示上述「C1-6烷氧基」與羰基之碳原子鍵結的基。可列舉例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、二級丁氧基羰基、三級丁氧基羰基等。
於本發明，「C2-7烷醯基」係表示上述「C1-6烷基」與羰基之碳原子鍵結的基。可列舉例如，乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基、戊醯基、異戊醯基、己醯基、庚醯基等。
於本發明，「鹵C2-7烷醯基」係表示上述「C2-7烷醯基」之1至3個之氫原子經上述「鹵素原子」取代的基。可列舉例如，氟乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、氟丙醯基、氟丁醯基等。
於本發明，「C2-7烷醯基胺基」係表示上述「C2-7烷醯基」與胺基鍵結的基。可列舉例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基、異丁醯基胺基、戊醯基胺基等。
於本發明，「C1-6烷基磺醯基」係表示上述「C1-6烷基」與磺醯基之硫原子鍵結的基。可列舉例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、二級丁基磺醯基、三級丁基磺醯基、正戊基磺醯基等。
於本發明，「C1-6烷基磺醯基胺基」係表示上述「C1-6烷基磺醯基」與胺基鍵結的基。可列舉例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基、正丙基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基、正丁基磺醯基胺基、二級丁基磺醯基胺基、三級丁基磺醯基胺基、正戊基磺醯基胺基等。
於本發明，「C3-7環烷基磺醯基胺基」係表示上述「C3-7環烷基」與磺醯基胺基鍵結的基。可列舉例如，環丙基磺醯基胺基、環丁基磺醯基胺基、環戊基磺醯基胺基、環己基磺醯基胺基、環庚基磺醯基胺基等。
於本發明，「C1-6烷基胺甲醯基」係表示胺甲醯基之1個氫原子經上述「C1-6烷基」取代的基。可列舉例如，甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、正丙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、正丁基胺甲醯基、二級丁基胺甲醯基、三級丁基胺甲醯基、正戊基胺甲醯基等。
於本發明，「二C1-6烷基胺甲醯基」係表示胺甲醯基之2個氫原子各自經上述「C1-6烷基」取代的基。可列舉例如，二甲基胺甲醯基、甲基乙基胺甲醯基、甲基丙基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、二丙基胺甲醯基、二異丙基胺甲醯基等。
於本發明，「C3-7環烷基磺醯基胺甲醯基」係表示上述「C3-7環烷基磺醯基」與胺甲醯基鍵結的基。可列舉例如，環丙基磺醯基胺甲醯基、環丁基磺醯基胺甲醯基、環戊基磺醯基胺甲醯基、環己基磺醯基胺甲醯基、環庚基磺醯基胺甲醯基等。
於本發明，「鹵C1-6烷基磺醯基氧基」係表示上述「鹵C1-6烷基」與磺醯基氧基之硫原子鍵結的基。可列舉例如，氟甲基磺醯基氧基、二氟甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基、氯甲基磺醯基氧基、1-氟乙基磺醯基氧基、2-氟乙基磺醯基氧基等。
於本發明，「C1-6烷基胺基」係表示胺基之1個氫原子經上述「C1-6烷基」取代的基。可列舉例如，甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、二級丁基胺基、三級丁基胺基、正戊基胺基等。
於本發明，「C1-6烷基胺基C1-6烷基」係表示上述「C1-6烷基」之1個氫原子經上述「C1-6烷基胺基」取代的基。可列舉例如，甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、乙基胺基甲基、正丙基胺基甲基、異丙基胺基甲基、正丁基胺基甲基、二級丁基胺基甲基、三級丁基胺基甲基、三級丁基胺基乙基、正戊基胺基甲基等。
於本發明，「啉基C1-6烷基」係表示上述「C1-6烷基」之1個氫原子經啉基取代的基。可列舉例如，啉基甲基、2-啉基乙基、3-啉基丙基、4-啉基丁基、5-啉基戊基、6-啉基己基等。
於本發明，「啉基C1-6烷基氧基」係表示上述「啉基C1-6烷基」與氧原子鍵結的基。可列舉例如，啉基甲氧基、2-啉基乙氧基、2-啉基乙氧基、3-啉基丙氧基、4-啉基丁氧基、5-啉基戊氧基、6-啉基己氧基等。
於本發明，「C1-6烷氧基C1-6烷基」係表示上述「C1-6烷基」之1個氫原子經上述「C1-6烷氧基」取代的基。可列舉例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、異丙氧基乙基等。
於本發明，「C1-6烷氧基C1-6烷氧基」係表示上述「C1-6烷氧基」之1個氫原子經上述「C1-6烷氧基」取代的基。可列舉例如，甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、正丙氧基甲氧基、異丙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、正丙氧基乙氧基、或異丙氧基乙氧基等。
於本發明，「C2-6炔基」係表示碳數2至6個之直鏈或支鏈炔基。可列舉例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1,3-己二炔基、1,5-己二炔基等。
於本發明，「二C1-6烷基胺基」係表示胺基之2個氫原子各自經上述「C1-6烷基」取代的基。可列舉例如，二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、二丁基胺基、二異丁基胺基、二戊基胺基、二新戊基胺基、二己基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N-丙基胺基、N-異丙基-N-甲基胺基、N-丁基-N-甲基胺基、N-異丁基-N-甲基胺基、N-乙基-N-丙基胺基、N-乙基-N-異丙基胺基、N-丁基-N-乙基胺基、N-乙基-N-異戊基胺基等。
於本發明，「C1-6烷基磺醯基C1-6烷基」係表示上述「C1-6烷基」之1個氫原子經上述「C1-6烷基磺醯基」取代的基。可列舉例如，甲基磺醯基甲基、甲基磺醯基乙基、乙基磺醯基甲基、正丙基磺醯基甲基、異丙基磺醯基甲基、正丁基磺醯基甲基、二級丁基磺醯基甲基、三級丁基磺醯基甲基、三級丁基磺醯基乙基、正戊基磺醯基甲基等。
於本發明，「環內具有1至3個氮原子的5員或6員之芳香族雜環基」係表示自環之構成原子除碳原子以外含有1至3個之氮原子的5員或6員之單環芳香族化合物所衍生的基。可列舉例如，吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、側氧基吡啶基等。環Q1中的「環內具有1至3個氮原子的5員或6員之芳香族雜環基」係較適合為吡啶基、嘧啶基、側氧基吡啶基。環Q2中的「環內具有1至3個氮原子的5員或6員之芳香族雜環基」係較適合為吡啶基、嘧啶基、吡唑基。
於本發明，「環內可具有1至4個獨立選自包含氮原子、氧原子及硫原子的群組的雜原子的8員至10員之二環性芳香族雜環基」係表示自於環之構成原子除碳原子以外含有1至4個之雜原子(氮原子、氧原子、或硫原子)的8員至10員之稠合芳香族化合物所衍生的基，可於二環性之環之一部份具有飽和鍵。可列舉例如，吡咯并吡唑基、吲唑基、喹啉基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并吡啶基、2-側氧 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑基、吡唑并吡啶基、3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[1,4]基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基、異吲哚啉基、吲哚啉基、吲基、嘌呤基、喹基、異喹啉基、啶基、呔基、喹啉基、喹唑啉基、喋啶基等。環Q2中的「環內可具有1至4個獨立選自包含氮原子、氧原子及硫原子的群組的雜原子的8員至10員之二環性芳香族雜環基」係較適合為吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吲唑基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并吡啶基。
於本發明，將腫瘤、惡性腫瘤、癌、惡性新生物(malignant neoplasm)、癌腫(carcinoma)、肉瘤等統稱而表現為「腫瘤」或「癌」。
於本發明，「EP300之抑制」係意指EP300之組蛋白乙醯基轉移酶活性之抑制。
於本發明，「CREBBP之抑制」係意指CREBBP之組蛋白乙醯基轉移酶活性之抑制。
於本發明，「EP300及/或CREBBP之組蛋白乙醯基轉移酶活性」係意指將EP300及/或CREBBP所具有的將組蛋白H3之第27號離胺酸加以乙醯基的酵素活性。
關於本發明之化合物中的適合的取代基，於以下加以說明。
環Q1較適合為下述(2A)至(2D)之任一者。
[式中，R5、R6及R7係各自獨立表示氫原子、鹵素原子、羥基、羧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C2-7烷醯基、鹵C2-7烷醯基、C2-7烷醯基胺基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C3-7環烷基磺醯基胺基、苯基、或苯基磺醯基胺基，R8、R9及R11係各自獨立表示氫原子、或C1-6烷氧基，R10係表示氫原子、或羧基]。
環Q1係較適合為p-羥基苯基、p-甲氧基苯基、p-氟甲氧基苯基、p-二氟甲氧基苯基、p-乙醯基苯基、p-三氟乙醯基苯基、p-(2-羥基丙烷-2-基)苯基、6-甲氧基-3-吡啶基、m-氟-p-甲氧基苯基、m-氟-p-二氟甲氧基苯基、m-甲氧基苯基、p-羧基苯基、p-甲氧基羰基苯基、p-甲基磺醯基苯基、p-乙醯基胺基苯基、3,3-二氟-4-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-嘧啶基、3-氟-4-苯基苯基、3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、或4-甲基磺醯基胺基苯基。
環Q1係更適合為p-羥基苯基、p-甲氧基苯基、p-氟甲氧基苯基、p-二氟甲氧基苯基、p-乙醯基苯基、p-三氟乙醯基苯基、p-(2-羥基丙烷-2-基)苯基、6-甲氧基 -3-吡啶基、m-氟-p-甲氧基苯基、或m-氟-p-二氟甲氧基苯基。
環Q2係較適合為可具有1個或2個獨立選自包含羥基、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、及苄氧基的群組的取代基的苯基；或可具有1個或2個之獨立選自包含胺基及甲基胺基的群組的取代基的吡啶基，更適合為可具有1個或2個獨立選自包含羥基、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、及苄氧基的群組的取代基的苯基，進一步較適合為o-氰基苯基、o-氯苯基、m-氯-p-羥基苯基、m-甲基苯基、o-甲氧基苯基、p-苄氧基苯基、2-氰基-4-[2-(啉-4-基)乙氧基]苯基、6-胺基-2-吡啶基、或6-甲基胺基-2-吡啶基。
環Q2係較適合為下述(3A)至(3F)之任一者。
[式中，X係表示氮原子、或-CR13，Y係表示氮原子、或-CR14，Z係各自於式(3B)，表示-NH、或-CH2，於式(3C)，表示氮原子、或-CH， W係表示氧原子、或-CH2，R12係表示氫原子、或C1-6烷基，R13係表示氫原子、氟原子、或氰基，R14係表示氫原子、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、或苯基]。
環Q2係更適合為下述(4A)至(4D)之任一者。
[式中，R15係表示氫原子、甲基、羥基甲基、或甲基胺基甲基]。
R1及R2係較適合為甲基。
R1及R2係較適合為與R1及R2所鍵結的碳原子一起，形成環丁烷環、3,3-二鹵環丁烷環、3,3-二C1-6烷基環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、4,4-二鹵環己烷環、四氫哌喃環、環庚烷環、或螺[3.3]庚烷環。
R1及R2係更適合為與R1及R2所鍵結的碳原子一起，形成3,3-二氟環丁烷環、3,3-二甲基環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、4,4-二氟環己烷環、或4-四氫哌喃環。
R3係較適合為甲基、乙基、或羥基乙基，更適合為甲基。
R4係較適合為氫原子、甲基、羥基甲基、或1-羥基乙基，更適合為甲基、羥基甲基、或1-羥基乙基，進一步更適合為羥基甲基、或1-羥基乙基。
R3及R4係較適合為R3所鍵結的氮原子及R4所鍵結的碳原子一起，而為下述(5A)至(5D)之任一者。
[式中，R16係表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、或C1-6烷基胺基，R17係表示氫原子、或羥基，R18係表示C1-6烷基或C2-6炔基]。
R3及R4係更適合為R3所鍵結的氮原子及R4所鍵結的碳原子一起，而為下述(6A)至(6C)之任一者。
[式中，R19係表示氫原子、氟原子、或羥基，R20係表示氫原子、或羥基]。
R3及R4係進一步更適合為R3所鍵結的氮原子及R4所鍵結的碳原子一起，而為下述(6A-1)至(6C-2)之任一者。
就本發明之化合物而言，選自下述之化合物或其藥理上可容許的鹽的1者為較佳：(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基]-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-({1-[4-(氟甲氧基)苯基]環戊基}羰基)-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-1-({1-[4-(三氟乙醯基)苯基]環己基}羰基)-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺、 4,4-二氟-N-[(2R)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丙烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺、(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺、4,4-二氟-N-[(2R)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基胺基)丙烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-(2H3)甲基環己烷甲醯胺、(4R)-4-氟-1-{2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙醯基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、4,4-二氟-N-[(2R,3S)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丁烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺、(4R)-4-氟-1-({1-[4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基]環己基}羰基)-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-{[1-(4-乙醯基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({4,4-二氟-1-[3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、 (4R)-1-({3,3-二氟-1-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]環丁基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{3-氟-4-[(2H3)甲基氧基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{4-[(2H3)甲基氧基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({4,4-二氟-1-[4-(氟甲氧基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3,3-二氟環丁基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(3S,4S)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-3-羥基-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-[2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基-D-脯胺酸醯胺、 (4S)-3-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1,3-四氫噻唑-4-甲醯胺1,1-二氧化物。
於本發明之化合物，依取代基之種類，可存有幾何異構物或互變異構物。又，於本發明之化合物有不對稱碳原子的情形，可存有光學異構物。於本發明，包含此等異構物之分離者(例如，鏡像異構物或非鏡像異構物)、或混合物(例如，外消旋體或非鏡像異構物混合物)。又，標記體化合物，即，本發明化合物之1個以上的原子以任意比率被對應的放射性同位素或非放射性同位素取代的化合物亦包含於本發明。
本發明之化合物具有胺基等之鹼性基的情形，若需要可形成藥理上可容許的酸加成鹽。就此種酸加成鹽而言，可列舉例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫氯酸鹽、氫碘酸鹽等之鹵素化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等之低級烷烴磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等之芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；或鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽，鹵素化氫酸鹽及有機酸鹽為較佳。本發明之化合物中的適合的酸加成鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、1,2-乙二磺酸鹽或1,5-萘二磺酸鹽，最適合的酸加成鹽為鹽酸鹽。
本發明之化合物為具有羧基等之酸性基的情形，一般而言可形成藥理上可容許的鹼加成鹽。就此種鹼加成鹽而言，可列舉例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽；銨鹽等之無機鹽；或二苄基胺鹽、啉鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽(N-methylglucamine salt)、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、環己基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽等之有機胺鹽等。
本發明之化合物亦呈無溶媒合物或溶媒合物存在。就溶媒合物而言，只要為藥理上可容許者即可，並未特別限定，具體而言，較佳為水合物、乙醇合物等。又，於通式(1)所表示的化合物中存有氮原子的情形，可成為N-氧化物體，此等溶媒合物及N-氧化物體亦包含於本發明之範圍。
於本發明之化合物，依取代基之種類及組合，可存有順式體、反式體等之幾何異構物、互變異構物或d體、l體等之光學異構物等之各種異構物，但本發明之化合物於未特別限定的情形，亦包含彼等全部之異構物及任一比率之此等異構物之混合物。
又，本發明之化合物於構成此種化合物的原子之1個以上可含有非天然比率之同位素。就同位素而言，可列舉例如，氘(2H；D)、氚(3H；T)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等。又，本發明之化合物可為經例如，氚 (3H)、碘-125(125I)、或碳-14(14C)等之放射性同位素作放射標識。經放射性標識的化合物有用於作為治療或預防劑、研究試藥(例如，分析試藥)、及診斷劑(例如，活體內影像診斷劑)。含有全部之比例之放射性或非放射性同位素的本發明之化合物包含於本發明之範圍。
於本發明，結晶係指其內部結構為由構成原子或分子有規則重複三維構成的固體，與不具有如此規則的內部結構的不定形之固體或非晶質體可區別。本發明之化合物或其鹽為結晶狀態係可藉由使用粉末X射線結晶分析等加以確認。一般而言，於粉末X射線繞射，有起因於測定裝置、試料及試料調製的差異而於波峰值內在的變動，因繞射角度(2θ)可於±0.2(度)左右的範圍內變動，本發明中的繞射角度之值被理解為亦包含±0.2左右範圍內的數值。因此，本發明之範圍不僅包含粉末X射線繞射中的繞射角度(2θ)完全一致的結晶，亦包含繞射角度為±0.2之範圍內一致的結晶。
[製造法]
其次，說明關於通式(1)所表示的化合物之代表性的製造法。本發明之化合物可藉由各種製造法製造，以下所示的製造法為一例，本發明不應被解釋為限定於此等例。
通式(1)所表示的化合物、其藥理上可容許的鹽及彼等之製造中間體，可利用基於彼等之基本骨架或取代基之種類之特徵，適用各種公知之製造方法來製造。就公知之方法而言，有例如，於「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS，INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等記載的方法。
此時，根據化合物中存在的官能基的種類，可於原料或中間體之階段中以適當的保護基保護該官能基，或將該官能基取代為可容易轉化為該取代基的基，此為製造技術上有效果的情形。
就此種官能基而言，例如，有胺基、羥基及羧基等，就彼等之保護基而言，有例如，P.G.Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第5版、2014年)」記載之保護基。
保護基、或可容易轉化為該官能基的基係因應化合物製造用之製造方法之各自的反應條件加以適當選擇使用即可。
依據此種方法，在導入該基而進行反應後，可因應需要去除保護基，或轉化為所期望的基，藉此獲得所期望的化合物。
通式(1)所表示的化合物可藉由例如下述A法或B法加以製造。為製造中間體的化合物2a、2b、3a及6a可藉由例如下述C至Q法加以製造。
於下述A至Q法之各步驟反應，成為反應基質的化合物，於胺基、羥基、羧基或環狀化合物上之雜原子等之於具有抑制目的之反應的官能基或部分結構的情形，因應需要，可適當進行對彼等保護基之導入及 導入的保護基的去除。如此的保護基只要為通常使用的保護基即可，並未特別限定，可為例如，前述之「Protective Groups in Organic Synthesis(第5版、2014年)」記載的保護基。彼等保護基之導入及去除用之反應可按照上述文獻記載的通常方法進行。
下述A至Q法之各化合物係根據化合物中存在的官能基的種類，於原料或中間體之階段，可取代為可容易轉化為所期望的官能基的基。轉化為該所期望的官能基係可於適當階段，依照公知方法來進行。就公知之方法而言，有例如，前述之「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、「Comprehensive Organic Transformations」等記載的方法。
下述A至Q法之各化合物係被單離並純化為無溶媒合物、其鹽或水合物等之各種溶媒合物。鹽可藉由通常之方法來製造。就鹽而言，可列舉例如，鹽酸鹽或硫酸鹽等、或鈉鹽或鉀鹽等。
於下述A至Q法之各步驟反應所使用的溶媒係只要不抑制反應，並部分溶解起始原料者即可，並未特別限定，例如，選自下述溶媒群組。溶媒群組包含己烷、戊烷、石油醚、如環己烷的脂肪族烴類；如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷(methylene chloride，氯化甲烷)、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯的鹵素化烴類；如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙磺酸、二乙二醇二甲基醚的醚類；如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、環己 酮的酮類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯的酯類；如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈的腈類；如乙酸、丙酸的羧酸類；如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇的醇類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺(hexamethyl-phosphoric triamide)的醯胺類；如二甲基亞碸、四氫噻吩1,1-二氧化物的亞碸類；水；及彼等之混合物。
於下述A至Q法之各步驟之反應，使用的酸只要不抑制反應即可，並未特別限定，選自下述酸群組。酸群組包含如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸的無機酸；如乙酸、丙酸、三氟乙酸、五氟丙酸的有機酸；如甲磺酸、三氟甲磺酸、p-甲苯磺酸、樟腦磺酸的有機磺酸；及如三溴化硼、溴化銦(III)、三氟化硼、氯化鋁(III)、三氟甲磺酸三甲矽基酯(trifluoromethanesulfonic acid trimethylsilyl ester)的路易士酸。
於下述A至Q法之各步驟反應所使用的鹼，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可選自下述鹼群組。鹼群組包含如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫的鹼金屬碳酸鹽；如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀的鹼金屬碳酸氫鹽；如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀的鹼金屬氫氧化物；如氫氧化鈣、氫氧化鋇的鹼土類金屬氫氧化物；如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀的鹼金屬氫化物；如鋰胺(lithium amide)、鈉胺(sodium amide)、鉀胺 (potassium amide)的鹼金屬醯胺；如甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀的鹼金屬烷氧化物；如鋰二異丙基醯胺的鋰烷基醯胺；如鋰雙三甲基矽基醯胺、鈉三甲基矽基醯胺的矽基醯胺；如正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰的烷基鋰；如氯化甲鎂(氯化甲基鎂)、溴化甲鎂(溴化甲基鎂)、碘化甲鎂(碘化甲基鎂)、氯化乙鎂(氯化乙基鎂)、溴化乙鎂(溴化乙基鎂)、氯化異丙鎂(氯化異丙基鎂)、溴化異丙鎂(溴化異丙基鎂)、氯化異丁鎂(氯化異丁基鎂)的鹵素化烷基鎂；及如三乙基胺、三丁基胺、N,N-二異丙基乙基胺、1-甲基哌啶、4-甲基啉、4-乙基啉、吡啶、甲吡啶、4-二甲基胺基吡啶、4-吡咯啶并吡啶、2,6-二-三級丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4,3,0]-5-壬烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、咪唑的有機胺。
於下述A至Q法之各步驟的反應，反應溫度依溶媒、起始原料、試藥等而不同，反應時間依溶媒、起始原料、試藥、反應溫度等而不同。
於下述A至Q法之各步驟的反應，反應結束後，各步驟之目的化合物係按照通常方法自反應混合物單離。目的化合物係藉由下列獲得，例如，(i)因應需要濾除觸媒等之不溶物，(ii)於反應混合物中添加水及與水不混合的溶媒(例如，二氯甲烷、二乙基醚、乙酸乙酯等)，提取目的化合物，(iii)將有機層水洗，使用無水硫 酸鎂等之乾燥劑而使乾燥，(iv)將溶媒餾除。獲得的目的化合物，因應需要，藉由通常方法，例如，再結晶、再沉澱、蒸餾、或使用矽膠或礬土等的管柱層析法(包含順相及逆相)等，可進一步純化。獲得的目的化合物係藉由元素分析、NMR、質量分析(mass spectroscopy)、IR分析等之標準的分析技術而被鑑定，可分析其組成或純度。又，各步驟之目的化合物亦可不純化而直接使用於下一反應。
於下述A至Q法之各步驟，可藉由使用如(R)-(+)-或(S)-(-)-1-苯乙基胺的光學活性胺、或如(+)-或(-)-10-樟腦磺酸的光學活性羧酸等的分別再結晶、或使用光學活性管柱的分離，將光學異構物分離、純化。
本發明之化合物之製造所使用的原料及試藥可購自商業上的供給者，或可藉由文獻記載之方法或其類似方法來合成。
[式中，R1、R2、R3、R4、Q1及Q2係與前述同意義。R21係表示氮原子上之保護基，可列舉例如，三級丁氧基 羰基(Boc基)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc基)或苄氧基羰基(Cbz基)等。R22係表示氫原子、或羧基之保護基，可列舉例如，甲基、乙基、苄基或三級丁基等]。
以下說明A法及B法之各步驟之反應。
A法 (A-1)自化合物3a至化合物4a之變換
可藉由將化合物3a於對反應為惰性的溶媒中(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、吡啶等)、鹼(例如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、碳酸氫鈉等)存在下，使與衍生自化合物2a的羧酸鹵化物或羧酸活性酯反應而實施。較佳地，反應溫度為-15℃至100℃，反應時間為5分鐘至6日。
(A-2)自化合物4a至化合物5a之變換
自化合物4a至化合物5a之變換係依R21的種類而方法不同。
(A-2-1)
R21為Boc基的情形，可將包含該官能基的化合物4a，於對反應為惰性的溶媒中(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二烷、二氯甲烷等)，藉由以酸(例如氯化氫、三氟乙酸等)加以處理而實施。或，可於鹼(2,6-二甲吡啶等)存在下，以酸(三氟甲磺酸三甲基矽基酯等)處理。任一反應皆較佳地，反應溫度為-15℃至室溫，反應時間為30分鐘至12小時。
(A-2-2)
R21為Fmoc基的情形，可將含該官能基的化合物4a，藉由於對反應為惰性的溶媒中(例如二氯甲烷、四氫呋喃、或N,N-二甲基甲醯胺等)、鹼(例如，哌啶、DBU等)處理而實施。較佳地，反應溫度為-30℃至100℃，反應時間為5分鐘至24小時。
(A-2-3)
R21為Cbz基的情形，可將含該官能基的化合物4a，於對反應為惰性的溶媒中(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等)，還原觸媒(例如鈀-碳、氫氧化鈀、雷氏鎳(Raney nickel)、鉑-碳、或氧化鉑等)存在下，藉由於氫氣環境下加以攪拌來實施。較佳地，反應溫度為室溫至溶媒之沸點為止，反應時間為30分鐘至24小時。
(A-3)自化合物5a至化合物1之變換
自化合物5a至化合物1之變換係可藉由與A-1步驟相同的方法來實施。
B法 (B-1)自化合物2b至化合物3b之變換
自化合物2b至化合物3b之變換係可藉由與A-1步驟相同的方法來實施。
(B-2)自化合物3b至化合物4b之變換
自化合物3b至化合物4b之變換係依R22之種類而方法不同。又，R22為氫原子的情形，不需要本步驟。
(B-2-1)
R22為甲基、乙基或苄基等之情形，可將包含該官能基的化合物3b，於對反應為惰性的溶媒中(可列舉例如甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二烷等、或此等之混合溶媒，但較佳為可與水為任意比率混合的有機溶媒)，藉由以鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化四丁基銨等)處理而實施。較佳地，反應溫度為自-30℃至溶媒之沸點為止，反應時間為30分鐘至3日。
(B-2-2)
R22為苄基等之情形，亦可藉由與A-2-3步驟相同的方法來實施。
(B-2-3)
R22為三級丁基等的情形，可藉由與A-2-1步驟相同的方法來實施。
(B-3)自化合物4b至化合物1之變換
自化合物4b至化合物1之變換係可藉由與A-1步驟相同的方法來實施。
下列說明關於化合物2a之製造方法。
化合物2a係為公知，或將公知化合物作為起始原料而以公知方法或其類似方法製造。公知化合物係可購自商業上的供給者或者按照文獻記載之方法或其類似方法而容易合成。就公知文獻而言，提出了例如，WO2012/162635 A1、WO2015/118342 A1、J.Med.Chem.，35，2582-2591(1992)、J.Org.Chem.，61,566-572(1996)、J.Med.Chem.，46，2057-2073(2003)、Adv.Synth.Catal.，354，2635-2640(2012)、Synlett，11,1279-1281(1998)、Tetrahedron，49，4201-4210(1993)、US6124354 A、J.Org.Chem.，63,2442-2450(1998)等許多報告。
以下雖記載C至E法作為化合物2a之製法例，但2a之合成方法並未被限定於此等例。
於通式(2a)所表示的結構，R3為C1-6烷基或羥基C2-6烷基，R4為氫原子、C1-6烷基、羥基C1-6烷基或C1-6烷基磺醯基C1-6烷基的情形，化合物2a可藉由C法或D法製造。
[式中，R3係表示C1-6烷基或羥基C2-6烷基的情形，R4係表示氫原子、C1-6烷基、羥基C1-6烷基或C1-6烷基磺醯基C1-6烷基的情形。R21係與前述同意義。R23係表示氫原子或C1-5烷基。L係表示脫離基，可列舉例如氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺醯基氧基(MsO基)或p-甲苯磺醯基氧基(TsO基)等]。
以下說明C法及D法之各步驟之反應。
C法 (C-1)自化合物1c至化合物3c之變換
可藉由將化合物1c於對反應為惰性的溶媒中(例如，甲苯、苯等)，酸觸媒(例如，p-甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等)存在下，與化合物2c反應而實施。較佳地，反應溫度為自室溫至溶媒的沸點為止，反應時間為30分鐘至48小時。較佳以Dean-Starck裝置一邊脫水一邊實施。
(C-2)自化合物3c至化合物2a之變換
可藉由將化合物3c於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷、氯仿等)，酸觸媒(例如，三氟乙酸、氯化鋁(III)等)存在下，與還原劑(例如，三乙基矽烷、三異丙基矽烷等)反應而實施。較佳地，反應溫度為自-30℃至溶媒之沸點為止，反應時間為30分鐘至3日。
於C法，就公知文獻而言，可列舉例如，J.Org.Chem.，48，77-81(1983)、Aust.J.Chem.，53,425-433(2000)、Tetrahedron Lett.，42,3807-3809(2001)等。
D法
可藉由將化合物1d於對反應為惰性的溶媒中(例如，N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)，鹼(氫化鋰、氫化鈉等)存在下，與化合物2d反應而實施。較佳地，反應溫度為自-30℃至70℃為止，反應時間為30分鐘至2日。
關於D法，就公知文獻而言，可列舉例如，J.Med.Chem.，37，888-896(1994)等。
通式(2a)所表示的化合物於下述之化合物2a-1所表示的場合，可藉由E法來製造。
[式中，R21及R22係與前述同意義。R24係表示羥基之保護基，可列舉例如三乙基矽基(TES基)、三級丁基二甲基矽基(TBDMS基)或三級丁基二苯基矽基(TBDPS基)等]。
E法 (E-1)自化合物1e至化合物2e之變換
可藉由使化合物1e於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷、氯仿等)，與氟化試藥(四氟硼酸-二乙基醚錯合物等)反應來實施。較佳地，反應溫度為自-100℃至0℃為止，反應時間為30分鐘至1小時。
(E-2)自化合物2e至化合物3e之變換
可藉由將化合物2e於對反應為惰性的溶媒中(例如，N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)，鹼(例如，咪唑等)存在下，與矽化(silylation)試藥(例如，氯三乙基矽烷、三級丁基二甲基氯矽烷等)反應而實施。較佳地，反應溫度為自-30℃至70℃為止，反應時間為30分鐘至3日。
(E-3)自化合物3e至化合物2a-1之變換
於化合物3e之結構，R22為苄基的情形，可藉由與A-2-3步驟相同的方法來實施。
關於E法，就公知文獻而言，可列舉例如，Tetrahedron，54，981-996(1998)、Tetrahedron Lett.，35，4649-4652(1994)、J.Org.Chem.，77，7262-7281(2012)等。
其次說明關於化合物2b之製造方法。
化合物2b為公知或可將公知化合物作為起始原料並按照公知方法或其類似方法而製造。公知化合物可自 商業上的供給者購得、或可藉由文獻記載之方法或其類似方法而容易地合成。就公知文獻而言，可列舉於化合物2a之製造方法所列舉的文獻等。
以下記載F法及G法作為化合物2b之製法例，但2b之合成方法並未被限定於此等例。
[式中，R3係表示氫原子、C1-6烷基或羥基C2-6烷基的情形，R4係表示氫原子、C1-6烷基、羥基C1-6烷基或C1-6烷基磺醯基C1-6烷基的情形。R22及L係與前述同意義]。
F法
可藉由將化合物1f，於對反應為惰性的溶媒中(例如，N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)，鹼(三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等)存在下，與化合物2f反應而實施。較佳地，反應溫度為自-30℃至溶媒之沸點為止，反應時間為30分鐘至5日。
關於F法，就公知文獻而言，可列舉例如，Bioorg.Med.Chem.Lett.，16，3981-3984(2006)、J.Med.Chem.，47，530-549(2004)、J.Org.Chem.，50，1356-1359(1985)等。
通式(2b)所表示的化合物，於下述之化合物2b-1所表示的情形，可以G法加以製造。
[式中，R22及L係與前述同意義。R25表示C1-6烷基，可列舉例如甲基、乙基或異丙基等]。
G法 (G-1)自化合物1g至化合物3g的變換
可藉由將化合物1g，於對反應為惰性的溶媒中(例如，四氫呋喃等)，與化合物2g反應而實施。較佳地，反應溫度為-100℃至室溫，反應時間為30分鐘至24小時。
(G-2)自化合物3g至化合物4g的變換
可藉由將化合物3g，以對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷等)、酸(例如，三氟乙酸等)處理來實施。較佳地，反應溫度為-100℃至溶媒之沸點，反應時間為5分鐘至24小時。
(G-3)自化合物4g至化合物2b-1的變換
自化合物4g至化合物2b-1的變換，可藉由與A-2-3步驟相同之方法來實施。將化合物2b-1之純化作為目的，可暫時性地利用Boc基等保護胺基。
關於G法，就公知文獻而言，可列舉例如，J.Med.Chem.，49，3520-3535(2006)等。
接著針對化合物3a之製造方法加以說明。
化合物3a係為公知或將公知化合物作為起始原料並按照公知方法或其類似的方法而製造。以下雖記載H至L法作為化合物3a之製法例，但3a之合成方法並未被限定於此等。
[式中，Q2及L係與前述同意義]。
H法
化合物3a於化合物1h或化合物2h為公知的情形，可按照公知方法或其類似方法而容易地製造。就公知之方法而言，例如，除了前述之「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、「Comprehensive Organic Transformations」之外，可列舉記載於Org.Lett.，3,3417-3419(2001)、Org.Lett.，3,2729-2732(2001)等的方法。
通式(3a)所表示的化合物於下述之化合物3a-1所表示的情形，可以I法製造。
[式中，R21係與前述同意義。R26及R27表示氫原子、或氮原子上之保護基，可列舉例如三甲基矽基(TMS基)或三苯基矽基等]。
I法 (I-1)自化合物1i至化合物2i的變換
可藉由使化合物1i於對反應為惰性的溶媒中(例如，四氫呋喃等)、金屬觸媒(例如，參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)等)及配位子(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、2-(二-三級丁基膦基)聯苯等)存在下，與矽烷胺(silylamine)化合物(鋰雙(三甲基矽基)醯胺、三苯基矽烷胺等)反應來實施。較佳地，反應溫度為自室溫至溶媒的沸點為止，反應時間為30分鐘至24小時。化合物2i較佳為未單離而使用於下一反應。
(I-2)自化合物2i至化合物3i的變換
可藉由使化合物2i，於對反應為惰性的溶媒中(例如，四氫呋喃等)，與保護基導入試藥(例如，二碳酸二-三級丁酯、氯甲酸苄酯等)反應而實施。較佳地，反應溫度為自-30℃至溶媒之沸點為止，反應時間為5分鐘至24小時。化合物3i較佳為未單離而使用於下一反應。
(I-3)自化合物3i至化合物3a-1的變換
可藉由將化合物3i，於對反應為惰性的溶媒中(例如，四氫呋喃等)，脫矽化試藥(例如，氟化四丁基銨、氟化氫等)處理而實施。較佳地，反應溫度為自-30℃至溶媒之沸點為止，反應時間為5分鐘至24小時。
通式(3a)所表示的化合物為下述之化合物3a-2所表示的情形，可以J法製造。
[式中，R22係與前述同意義]。
J法 (J-1)自化合物1j至化合物2j之變換
可藉由將化合物1j於濃硫酸中，使與濃硝酸反應而實施。較佳地，反應溫度為-100℃至90℃，反應時間為5分鐘至4小時。
(J-2)自化合物2j至化合物4j的變換
使化合物2j於對反應為惰性的溶媒中(例如，N,N-二甲基甲醯胺等)，鹼(例如，氫化鈉、氫化鉀等)存在下，與化合物3j(例如，丙二酸三級丁基乙酯等)反應。較佳地，反應溫度為-30℃至100℃，反應時間為30分鐘至24小時。將獲得的生成物於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷等)，以酸(例如，三氟乙酸等)處理，藉此可製造化合物4j。較佳地，反應溫度為自-30℃至溶媒之沸點為止，反應時間為5分鐘至48小時。
(J-3)自化合物4j至化合物3a-2的變換
使化合物4j於對反應為惰性的溶媒中(例如，甲醇、乙醇等)，酸(例如，乙酸等)存在下，與還原劑(例如，鋅等)反應。較佳地，反應溫度為自-30℃至溶媒之沸點為止，反應時間為5分鐘至5小時。接著，將反應液以鹼(例如，氨水等)處理，藉此可製造化合物3a-2。較佳地，反應溫度為-30℃至50℃，反應時間為5分鐘至10小時。
通式(3a)所表示的化合物於下述之化合物3a-3所表示的的情形，可以K法來製造。
[式中，R21係與前述同意義]。
K法 (K-1)自化合物1k至化合物2k的變換
可藉由使化合物1k於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷等)，與氧化劑(例如，3-氯過苯甲酸等)反應而實施。較佳地，反應溫度為自-30℃至溶媒之沸點為止，反應時間為5分鐘至5小時。
(K-2)自化合物2k至化合物3a-3的變換
可藉由使化合物2k於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷等)，鹼(例如，三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等)存在下，與縮合劑(例如，三吡咯啶基溴化鏻六氟磷酸鹽(bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)(PyBroP)、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate)(PyBop)等)及氨反應而實施。較佳地，反應溫 度為自-30℃至溶媒之沸點為止，反應時間為5分鐘至48小時。
關於K法，就公知文獻而言，可列舉例如，Org.Lett.，12，5254-5257(2010)等。
通式(3a)所表示的化合物為下述之化合物3a-4所表示的情形，可以L法製造。
[式中，L及R14係與前述同意義。R28及R29表示氫原子、或氮原子上的保護基，可列舉例如，Boc基、Fmoc基、Cbz基或Ts基等]。
L法 (L-1)自化合物11至化合物31的變換
可藉由使化合物11於對反應為惰性的溶媒中(例如，N,N-二甲基甲醯胺等)，於鹼(例如，三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等)、鈀觸媒(例如，雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)等)及銅觸媒(例如，碘化銅(I)等)存在下，與化合 物21反應而實施。較佳地，反應溫度為自-30℃至溶媒之沸點為止，反應時間為5分鐘至48小時。
(L-2)自化合物31至化合物3a-4的變換
可藉由使化合物31於對反應為惰性的溶媒中(例如，N,N-二甲基甲醯胺、乙醇等)，於鹼(例如，三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等)存在下，以金屬觸媒(例如，碘化銅(I)、氯化金(III)等)處理而實施。較佳地，反應溫度為自-30℃至溶媒之沸點為止，反應時間為5分鐘至24小時。依取代基之種類，於L-1步驟，本變換可於同一系統內進行。
關於L法，就公知文獻而言，可列舉例如，Tetrahedron Lett.，49，7213-7216(2008)等。
接著針對化合物6a之製造方法加以說明。
化合物6a為公知或以公知化合物為起始原料並按照公知方法或其類似方法來製造。以下，作為化合物6a之製法例，雖記載M至Q法，但6a之合成方法並未被限定於此等。
[式中，Q1、R1及R2係與前述同意義。R30表示氰基、苄氧基羰基、或C1-6烷基氧基羰基，可列舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或三級丁氧基羰基等]。
M法 (M-1)自化合物1m至化合物2m的變換
可藉由將化合物1m於對反應為惰性的溶媒中(例如，N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃等)，鹼(例如，氫化鈉、氫化鉀等)存在下，與鹵化物等(例如，碘甲烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷、表氯醇等)反應而實施。較佳地，反應溫度為自-30℃至70℃為止，反應時間為30分鐘至3日。依取代基的組合，可添加冠醚類(例如，18-冠6-醚等)作為反應促進劑。
(M-2)自化合物2m至化合物6a的變換
自化合物2m至化合物6a的變換係依R30的種類而方法不同。
(M-2-1)
R30為氰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基等的情形，可藉由將含有該官能基的化合物2m，於對反應為惰性的溶媒中(可列舉例如甲醇、乙醇、乙二醇、水、四氫呋喃、二烷等、或此等之混合溶媒，但較佳為可與水以任意比率混合的有機溶媒)，以鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)或酸(硫酸、鹽酸等)處理而實施。較佳地，反應溫度為自室溫至溶媒的沸點為止，反應時間為5分鐘至3日。
(M-2-2)
R30為苄氧基羰基的情形，可藉由與A-2-3步驟相同的方法來實施。
(M-2-3)
R30為三級丁氧基羰基的情形，可藉由與A-2-1步驟相同的方法來實施。
(M-2-4)
R30為氰基的情形，亦可經由化合物3m，製造化合物6a。
自化合物2m至化合物3m的變換，可藉由將化合物2m於對反應為惰性的溶媒中(例如，甲苯、己烷、四氫呋喃等)，與還原劑(例如，氫化二異丁基鋁等) 反應來實施。較佳地，反應溫度為-100℃至室溫，反應時間為5分鐘至40小時。
自化合物3m至化合物6a的變換，可藉由將化合物3m於對反應為惰性的溶媒中(例如，三級丁基醇、水、乙腈等、或此等之混合溶媒)，2-甲基-2-丁烯及磷酸二氫鈉存在下，與氧化劑(例如，亞氯酸鈉等)反應而實施。較佳地，反應溫度為0℃至50℃，反應時間為5分鐘至2日。
關於M法，就公知文獻而言，可列舉例如，J.Med.Chem.，58，7341-7348(2015)、J.Org.Chem.，59，6464-6469(1994)、Bioorg.Med.Chem.Lett.，21,1438-1441(2011)、Bioorg.Med.Chem.Lett.，12，2141-2144(2002)、Chem.Pharm.Bull.，53，965-973(2005)、Chem.Pharm.Bull.，59，1376-1385(2011)等。
[式中，Q1、R1及R2係與前述同意義]。
N法
可藉由將化合物1n於對反應為惰性的溶媒中(例如，四氫呋喃等)，鹼(異丙基氯化鎂、正丁基鋰等)存在 下，使與鹵化物等(碘甲烷、硫酸二甲酯、表氯醇等)反應而實施。較佳地，反應溫度為自-30℃至70℃為止，反應時間為30分鐘至5日。
關於N法，就公知文獻而言，可列舉例如，Org.Proc.Res.Dev.，16，1069-1081(2012)等。
[式中，Q1、R1、R2及L係與前述同意義]。
O法 (O-1)自化合物1o至化合物3o的變換
可藉由使化合物1o於對反應為惰性的溶媒中(例如，四氫呋喃等)，與化合物2o反應而實施。較佳地，反應溫度為-100℃至70℃，反應時間為30分鐘至24小時。
(O-2)自化合物3o至化合物4o的變換
可藉由將化合物3o於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷等)，酸(例如，溴化銦(III)、三氟化硼二乙 基醚錯合物等)存在下，使與氰基化試藥(例如，三甲基氰矽烷(trimethylsilyl cyanide)等)反應而實施。較佳地，反應溫度為-100℃至50℃，反應時間為5分鐘至24小時。
(O-3)自化合物4o至化合物6a的變換
自化合物4o至化合物6a的變換可利用與M-2-1或M-2-4步驟相同的方法加以實施。
關於O法，就公知文獻而言，可列舉例如，Org.Lett.，10，4573-4576(2008)、US6531511 B1、US2003/100772A1等。
通式(6a)所表示的化合物於下述之化合物6a-1所表示的情形，可以P法製造。
[式中，Q1及L係與前述同意義。R31表示C1-6烷基氧基，可列舉例如，甲氧基或乙氧基等]。
P法 (P-1)自化合物1p至化合物2p的變換
可藉由使化合物1p於對反應為惰性的溶媒中(例如，四氫呋喃、二乙基醚、此等之混合物等)，與化合物20反應而實施。較佳地，反應溫度為-100℃至70℃，反應時間為30分鐘至24小時。
(P-2)自化合物2p至化合物4p的變換
可藉由將包含對反應為惰性的溶媒中(例如，四氫呋喃等)、有機鋅試藥(例如，二乙基鋅等)、醇(例如，乙醇等)及化合物3p的混合物，與化合物2p反應而實施。較佳地，反應溫度為自-30℃至溶媒之沸點為止，反應時間為30分鐘至24小時。
(P-3)自化合物4p至化合物5p的變換
可藉由使化合物4p於對反應為惰性的溶媒中(例如，四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙磺酸等)，鹼(例如，氫化鈉、氫化鉀等)存在下，與烯丙基鹵(allyl halide)(例如，烯丙基溴(allyl bromide)等)反應而實施。較佳地，反應溫度為自-30℃至溶媒之沸點為止，反應時間為30分鐘至24小時。
(P-4)自化合物5p至化合物6p的變換
可藉由使化合物4p於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷等)，與烯烴置換(olefin metathesis)反應觸媒(例如，第2世代格拉布觸媒(Grubbs catalyst)等)反應而實施。較佳地，反應溫度為-70℃至溶媒之沸點，反應時間為5分鐘至48小時。
(P-5)自化合物6p至化合物7p的變換
自化合物6p至化合物7p的變換，可藉由與A-2-3步驟相同的方法來實施。
(P-6)自化合物7p至化合物6a-1的變換
自化合物7p至化合物6a-1的變換，可藉由與M-2-1步驟相同的方法來實施。
關於P法，就公知文獻而言，可列舉例如，Chem.Eur.J.，18，4375-4379(2012)、Org.Lett.，12,3748-3751(2010)、WO2015/5901 A1等。
[式中，Q1、R1、R2、R31及L係與前述同意義]。
Q法 (Q-1)自化合物1q至化合物3q的變換
可藉由使化合物1q於對反應為惰性的溶媒中(例如，甲苯等)，鹼(例如，鋰二環己基醯胺等)、金屬觸媒(例如，參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)等)及配位子(例如，三-三級丁基鏻四氟硼酸鹽等)存在下，與化合物2q反應而實施。較佳地，反應溫度為-50℃至溶媒之沸點，反應時間為30分鐘至48小時。
(Q-2)自化合物3q至化合物6a的變換
自化合物3q至化合物6a的變換可藉由與M-2-1步驟相同的方法來實施。
關於Q法，就公知文獻而言，可列舉例如，J.Am.Chem.Soc.，124，12557-12565(2002)、Org.Lett.，10，1549-1552(2008)、J.Org.Chem.，78，8250-8266(2013)等。
EP300或CREBBP之組蛋白乙醯基轉移酶活性係可使用下述之試驗例1或2記載的組蛋白乙醯基轉移酶分析而測定。或者，於組蛋白乙醯基轉移酶活性之檢測，可利用例如，以放射性同位素檢測的方法(Lau OD，et al.J.Biol.Chem.2000；275：21953-21959)、於組蛋白乙醯基轉移酶反應時呈副產物生成的CoA-SH以螢光檢測的方法(Gao T,et al.Methods Mol Biol.2013；981：229-38)、及藉由NADH檢測的的方法(Berndsen CE,Denu JM.Methods.2005；36：321-331)等。
本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽之細胞之增殖抑制活性係可使用本項技術領域中具通常知識者通常使用的增殖抑制試驗法進行調查。細胞的增殖抑制活性可藉由例如，如下述之試驗例3所記載，比較試驗化合物之存在下或非存在下的細胞增殖的程度來調查。增殖的程度可使用例如，測定活細胞的試驗系統來調查。就活細胞的測定方法而言，可列舉例如，[3H]-胸苷的攝入試驗、BrdU法或MTT分析等。
又，活體內的抗腫瘤活性可使用本項技術領域中具通常知識者通常使用的抗腫瘤試驗法進行調查。例如，如下述之試驗例4至8所記載，將各種腫瘤細胞移植至小鼠、大鼠等，在確認移植細胞的存活後，將本發明之化合物經口投予、靜脈內投予等，數日~數週後，比較藥劑無投予組中的腫瘤增殖及化合物投予組中的腫瘤增殖，藉此可確認本發明之活體內抗腫瘤活性。
本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽因具有同時抑制EP300及CREBBP之組蛋白乙醯基轉移酶活性的作用，較佳使用於對EP300及/或CREBBP依存的癌症。就EP300及/或CREBBP之表現亢進的腫瘤而言，已知有前列腺癌、肝癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、血癌、胰腺癌、食道癌、膀胱癌、胃腸道基質腫瘤、NUT中線癌、或卵巢癌。
EP300及/或CREBBP之表現亢進與否可藉由將患者之被檢組織(例如，由採血、生檢等採取)之中之EP300及/或CREBBP，使用南方氏印漬、北方氏印漬、西方氏印漬、ELISA、DNA晶片、FISH分析、組織免疫染色、其他公知之基因解析法{例如，PCR、LCR(Ligase chain reaction，連接酶鏈式反應)、SDA(Strand displacement an plification，鏈置換擴增)、NASBA(Nucleic acid sequence-based amplification，基於核酸序列的擴增)、ICAN(Isothermal and chineric primer-initiated amplification，引發等溫且嵌合引子之擴增)、LAMP法(Loop-mediated isothernal amplification，環介導的等溫擴增)等}等的解析、病理學的手法等公知方法進行確認。
於EP300及/或CREBBP是否存有變異係可藉由調查基因體DNA之鹼基序列而確認。
本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽可與其他抗腫瘤劑併用。可列舉例如，烷化劑、代謝拮抗劑、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤性植物成分、BRM(biological response modifier，生物反應調節劑)、激素、維生素、抗腫瘤性抗體、分子標靶藥、其他之抗腫瘤劑等。
更具體而言，作為烷化劑，可列舉例如，氮芥(nitrogen mustard)、氮芥N-氧化物或苯丁酸氮芥(chlorambucil)等之烷化劑；卡巴醌(carboquone)或噻替哌(thiotepa)等之吖丙烷系烷化劑；二溴甘露糖醇或二溴衛矛醇(dibromodulcitol)等之環氧化物烷化劑；卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、鹽酸尼莫司汀(nimustine hydrochloride)、鏈佐星(streptozocin)、氯唑菌素(chlorozotocin)或雷莫司汀(ranimustine)等之亞硝基脲烷化劑；白消安(busulfan)、右磺丁脲(improsulfan tosylate)或達卡巴(dacarbazine)等。
作為代謝拮抗劑，可列舉例如，6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤或硫代肌苷(thioinosine)等之嘌呤代謝拮抗劑；氟尿嘧啶(fluorouracil)、替加氟(tegafur)，替加氟尿嘧啶(tegafur-uracil)、卡莫氟(carmofur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、溴尿苷(broxuridine)、阿糖胞苷 (cytarabine)或依諾他濱(enocitabine)等之嘧啶代謝拮抗劑；甲胺蝶呤(methotrexate)或三甲曲沙(trimetrexate)等之葉酸代謝拮抗劑等。
作為抗腫瘤性抗生素，可列舉例如，絲裂黴素C(mitomycin C)、博來黴素(bleomycin)、柔紅黴素(peplomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、多柔比星(doxorubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、THP-阿黴素(THP-adriamycin)、4'-表阿黴素(4'-epidoxorubicin)或泛艾黴素(epirubicin)等之蒽環(anthracycline)系抗生素抗腫瘤劑；色黴素A3(chromomycin A3)或放線菌素D等。
作為抗腫瘤性植物成分，可列舉例如，長春地辛(vindesine)、長春新鹼(vincristine)或長春花鹼(vinblastine)等之長春花生物鹼類；太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel)等之紫杉烷類；或依托泊苷(etoposide)或替尼泊苷(teniposide)等之表鬼臼毒素類(epipodophyllotoxins)。
作為BRM，可列舉例如，腫瘤壞死因子或吲哚美辛(indomethacin)等。
作為激素，可列舉例如，氫化可的松(hydrocortisone)、地塞米松(dexamethasone)、甲基去氫皮質醇(methylprednisolone)、去氫皮質醇(prednisolone)、去氫異雄甾酮(prasterone)、貝皮質醇(betamethasone)、特安皮質醇(triamcinolone)、羥甲雄酮(oxymetholone)、諾龍酮(nandrolone)、美替諾龍 (metenolone)、磷雌酚(fosfestrol)、炔雌醇(ethinylestradiol)、氯地孕酮(chlormadinone)或甲羥孕酮(medroxyprogesterone)等。
作為維生素，可列舉例如，維生素C或維生素A等。
作為抗腫瘤性抗體、分子標靶藥，可列舉曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、地諾單抗(denosumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、英利昔單抗(infliximab)、伊馬替尼甲磺酸鹽(imatinib mesilate)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、索拉非尼(sorafenib)等。
作為其他之抗腫瘤劑，可列舉例如，順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、他莫昔芬(tamoxifen)、喜樹鹼(camptothecin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、美法崙(melphalan)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)、酯葡醛內酯(aceglatone)、西咗喃(sizofuran)、必醫你舒(picibanil)、丙卡巴肼(procarbazine)、哌泊溴烷(pipobroman)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、羥基脲、烏苯美司(ubenimex)或克速鎭(krestin)等。
含有本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分的製劑，可使用通常製劑中使用的載體、賦形劑等之添加劑而調製。本發明之化合物之投予可為 以錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之形態的經口投予、或以注射劑(例如，靜脈注射、肌肉注射等)、栓劑、經皮劑、經鼻劑、吸入劑等之形態的非經口投予。本發明之化合物之投予量及投予次數，可考慮症狀、投予對象的年齡或性別等，因應個別情形而適當決定。投予量為經口投予的情形，通常成人每1次為0.001mg/kg至100mg/kg，靜脈投予的情形，通常成人每1次為0.0001mg/kg至10mg/kg。投予次數通常為1日1次至6次或1日1次至7日1次。
依據本發明之用以經口投予的固體製劑可為錠劑、散劑、顆粒劑等。此種製劑係將一種或其以上之活性物質與惰性的賦形劑、潤滑劑、崩解劑、或溶解促進劑等混合而按照通常方法製造。賦形劑可為例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖。潤滑劑可為例如，硬脂酸鎂。崩解劑可為例如，羧基甲基澱粉鈉。錠劑或丸劑依必要可經糖衣或胃溶性或腸溶性包衣劑被膜。
經口投予用之液體製劑可為藥劑上可容許的乳劑、液劑、懸浮劑、糖漿劑、或酏劑等。此種製劑含有一般使用的惰性溶劑(例如純水、乙醇)，又可含有可溶化劑、濕潤劑、懸浮化劑、甘味劑、矯味劑、芳香劑、或防腐劑。
非經口投予用之注射劑可為無菌之水性若或非水性之液劑、懸浮劑、或乳劑。注射劑用之水性溶劑可為例如，蒸餾水或生理食鹽水。注射劑用之非水性溶劑可為例如，如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油的植物油； 如乙醇的醇類；或聚山梨醇酯80(藥典名)。此種製劑可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解促進劑。此等之製劑可為例如，利用細菌保留過濾器的過濾、殺菌劑的摻合、或藉由放射線照射的無菌化。又，亦可將使用前將無菌之固體組成物溶解或懸浮於無菌水或注射用溶媒而獲得的組成物用作為此等之製劑。
[實施例]
以下，記載實施例、試驗例，針對本發明進一步詳細說明，但本發明之範圍並未限定於此等例。
參考例及實施例之管柱層析法中的溶出係於利用薄層層析法(TLC)的觀察下進行。於TLC觀察，採用Merck公司製之矽膠60F254或60NH2F254S作為TLC板，採用管柱層析法中作為溶出溶媒使用的溶媒作為展開溶媒，採用UV檢測器或呈色試藥作為檢測方法。管柱用矽膠係同樣使用Merck公司製之矽膠SK-85，或使用富士SILYSIA化學Chromatorex NH。除此之外，使用山善社或Biotage公司之自動精製裝置。
又，參考例及實施例所使用的縮寫具有如下的意義。
Me=甲基、tBu=三級丁基、Bn=苄基、TBDMS=三級丁基二甲基矽基、TBDPS=三級丁基二苯基矽基、Cbz=苄氧基羰基、Boc=三級丁氧基羰基、Fmoc=9-茀基甲基氧基羰基、Ms=甲烷磺醯基、Ts=p-甲苯磺醯基、PyBrop=三吡咯啶基溴化鏻六氟磷酸鹽、COMU=(1-氰 基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基啉三價碳六氟磷酸酯、HATU=O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、DBU=1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯。
於以下之實施例，核磁共振(以下，1H-NMR：400MHz)光譜係使用四甲基矽烷作為標準物質，將化學位移值記載為δ值(ppm)。分裂樣式係將單峰表示為s，二重峰表示為d，三重峰表示為t，四重峰表示為q，多重峰表示為m、寬峰表示為br。質量分析法係使用ESI法、APCI法、或ESI/APCI法之任一者作為離子源。
(實施例) 參考例A-1
4-胺基-1H-吲唑-1-甲酸 苄酯
(步驟1)4-硝基-1H-吲唑
於2-甲基-3-硝基苯胺(2.27g)之乙酸(60.0mL)溶液中添加亞硝酸鈉(1.13g)之水(5.00mL)溶液，並於室溫攪拌2小時。於反應液中添加冰水，濾取析出的固體，進行乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.91g)。
MS(m/z)：164(M+H)+.
(步驟2)4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸 苄酯
於上述步驟1所獲得的化合物(1.91g)之N,N-二甲基甲醯胺(60.0mL)溶液中添加DBU(1.92mL)並於室溫攪拌15分鐘後，添加氯甲酸苄酯(3.34mL)並於室溫攪拌4小時。於反應液中添加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化。減壓濃縮後，將獲得的固體懸浮於己烷，並進行濾取、乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(2.68g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.58(2H,s),7.39-7.45(3H,m),7.54-7.57(2H,m),7.70(1H,t,J=8.2Hz),8.28(1H,d,J=7.9Hz),8.66(1H,d,J=8.5Hz),8.85(1H,s).
(步驟3)4-胺基-1H-吲唑-1-甲酸 苄酯
於上述步驟2所獲得的化合物(1.00g)之甲醇(15.0mL)懸浮液中，冰冷下，添加鋅粉末(1.54g)並於相同溫度攪拌10分鐘後，添加飽和氯化銨水溶液(15.0mL)並於室溫攪拌5小時半。將反應液以矽藻土(Celite)過濾後，濾液以乙酸乙酯提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿/乙酸乙酯)純化，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.841g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：5.47(2H,s),6.14(2H,s),6.42(1H,dd,J=6.7,1.8Hz),7.19-7.25(2H,m), 7.37-7.46(3H,m),7.51-7.54(2H,m),8.47(1H,s).MS(m/z)：268(M+H)+.
參考例A-2
4-胺基-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
於參考例A-1之步驟1所獲得的化合物(10.0g)之二氯甲烷(200mL)溶液中添加三乙基胺(10.2mL)、二碳酸二-三級丁酯(14.7g)，並於室溫攪拌6小時。分配為水及二氯甲烷，有機層以無水硫酸鈉乾燥。將濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，然後再結晶(己烷/二乙基醚)，獲得呈固體之標題化合物(15.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75(9H,s),7.66-7.71(1H,m),8.27(1H,d,J=7.9Hz),8.64(1H,d,J=8.5Hz),8.83(1H,s).
(步驟2)4-胺基-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(15.0g)，進行與參考例A-1之步驟3相同的操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(12.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72(9H,s),4.18(2H,br s),6.52(1H,d,J=7.3Hz),7.27-7.33(1H,m),7.54(1H,d,J=8.5Hz),8.12(1H,s).
參考例A-3
2-胺基-5-(2-啉基乙氧基)苯甲腈
(步驟1)5-(2- 啉基乙氧基)-2-硝基-苯甲腈
將5-氟-2-硝基苯甲腈(2.26g)之N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液冷卻至0℃，依序添加N-(2-羥基乙基)啉(1.98mL)、氫化鈉(純度>55%、890mg)，於室溫攪拌1.1小時。於0℃添加飽和氯化銨水溶液，並添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯/己烷混合溶媒提取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以乙酸乙酯/己烷混合溶媒作成漿體後，濾取，而獲得呈固體之標題化合物(2.28g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.56-2.60(4H,m),2.85(2H,t,J=5.4Hz),3.72-3.76(4H,m),4.23(2H,t,J=5.4Hz),7.22(1H,dd,J=9.4,2.7Hz),7.35(1H,d,J=2.4Hz),8.32(1H,d,J=9.7Hz).
(步驟2)2-胺基-5-(2- 啉基乙氧基)苯甲腈
對上述步驟1所獲得的化合物(2.23g)之乙醇(70mL)溶液，添加10%鈀-碳(1.00g)，氫氣環境下於室溫攪拌30分鐘。使用二氯甲烷及甲醇並將反應液以矽藻土過濾，減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)，獲得呈固體之標題化合物(1.65g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.53-2.58(4H,m),2.76(2H,t,J=5.7Hz),3.71-3.76(4H,m),4.02(2H,t,J=5.7Hz),4.08-4.15(2H,br m),6.69(1H,d,J=9.1Hz),6.89(1H,d,J=3.0Hz),6.99(1H,dd,J=8.8,2.7Hz).
參考例A-4
5-胺基-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
將5-硝基吲唑(2.00g)之四氫呋喃(30mL)溶液冷卻至0℃，添加二碳酸二-三級丁酯(3.21g)、N,N-二異丙基乙基胺(3.84mL)、4-二甲基胺基吡啶(150mg)，並於室溫攪拌23.8小時。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(2.86g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75(9H,s),8.32-8.36(2H,m),8.43(1H,dd,J=9.4,2.1Hz),8.70(1H,d,J=2.4Hz).
(步驟2)5-胺基-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(2.86g)，進行與參考例A-1之步驟3相同的操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(2.18g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71(9H,s),3.73(2H,br s),6.91-6.97(2H,m),7.95-8.00(2H,m).
參考例A-5
(6-胺基吡啶-2-基)甲基胺甲酸 三級丁酯
(步驟1)(6-氯吡啶-2-基)胺甲酸 三級丁酯
將2-胺基-6-氯吡啶(1.00g)之四氫呋喃(6mL)溶液冷卻至0℃，依序添加鈉雙(三甲基矽基)醯胺(1.0mol/L、四氫呋喃溶液、17mL)、二碳酸二-三級丁酯(1.87g)，於室溫攪拌30分鐘。減壓下餾除溶媒，添加乙酸乙酯及稀鹽酸，以乙酸乙酯提取後，於獲得的有機層中添加甲苯，減壓下餾除溶媒。將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(1.65g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H,s),6.97(1H,d,J=7.9Hz),7.20(1H,br s),7.60(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.85(1H,d,J=7.9Hz).
(步驟2)(6-氯吡啶-2-基)甲基胺甲酸 三級丁酯
將上述步驟1所獲得的化合物(1.65g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液冷卻至0℃，添加氫化鈉(純度>55%、378mg)，並於室溫攪拌10分鐘。接著，於0℃添加碘甲烷(0.898mL)，並於室溫攪拌2小時。添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯/己烷混合溶媒提取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之標題化合物(1.66g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(9H,s),3.39(3H,s),7.01(1H,d,J=7.9Hz),7.57(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.70(1H,d,J=7.9Hz).
(步驟3)(6-胺基吡啶-2-基)甲基胺甲酸 三級丁酯
置入參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(18.3mg)、2-(二環己基膦基)聯苯(16.8mg)、上述步驟2所獲得的化合物(243mg)，氮氣環境下於室溫添加鋰雙(三甲基矽基)醯胺(1.17mol/L、四氫呋喃溶液、1.03mL)。使用微波加熱合成裝置，於80℃攪拌4小時。於室溫放置6日後，添加四丁基氟化銨(1mol/L、四氫呋喃溶液、3.0mL)，於室溫攪拌5分鐘。添加二乙基醚，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(185mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(9H,s),3.30(3H,s),4.32(2H,s),6.22(1H,d,J=7.9Hz),6.92(1H,d,J=7.9Hz),7.38(1H,dd,J=7.9,7.9Hz).
參考例A-6
5-胺基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
將5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(14.7g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(2.27g)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基 聯苯(1.83g)、鋰雙(三甲基矽基)醯胺(1.09mol/L、四氫呋喃溶液、200mL)、四氫呋喃(100mL)之混合物，回流攪拌6.3小時。將反應液冷卻至室溫，靜置15.8小時，冷卻至0℃，一點一點添加二碳酸二-三級丁酯(22.4g)，於0℃攪拌40分鐘。於0℃添加四丁基氟化銨(1mol/L、四氫呋喃溶液、279mL)，於相同溫度攪拌1.1小時。於0℃添加水，以乙酸乙酯提取後，獲得的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，以二乙基醚/己烷混合溶媒作成漿體後，濾取，獲得呈固體之標題化合物(16.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(9H,s),4.60(2H,br s),6.70(1H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,s),8.21(1H,d,J=9.1Hz).
參考例A-7
4-胺基-1H-苯并咪唑-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)4-硝基-1H-苯并咪唑-1-甲酸 三級丁酯
於4-硝基-1H-苯并咪唑(2.65g)之四氫呋喃(80.0mL)懸浮液中添加三乙基胺(3.38mL)及二碳酸二-三級丁酯(4.25g)，於室溫攪拌1小時後，添加4-二甲基胺基吡啶(0.0397g)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後，獲 得的殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿/乙酸乙酯)純化。減壓濃縮後，於獲得的固體中加入二乙基醚而懸浮，濾取，乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(3.94g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(9H,s),7.53(1H,t,J=8.2Hz),8.20-8.22(1H,m),8.39-8.41(1H,m),8.62(1H,s).MS(m/z)：164(M-CO2tBu+H)+.
(步驟2)4-胺基-1H-苯并咪唑-1-甲酸 三級丁酯
於上述步驟1所獲得的化合物(3.94g)之乙醇(60.0mL)懸浮液中添加四氫呋喃(30.0mL)及10%鈀-碳(1.00g)，氫氣環境下，於室溫攪拌2小時。將反應液進行氮取代後，將濾液減壓濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，再以胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)再純化。減壓濃縮後，將獲得的固體懸浮於己烷，濾取，乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(2.27g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69(9H,s),4.37(2H,s),6.62(1H,d,J=7.9Hz),7.16(1H,t,J=7.9Hz),7.32(1H,d,J=8.5Hz),8.30(1H,s).MS(m/z)：134(M-CO2tBu+H)+.
參考例A-8
5-胺基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯4-氧化物
將1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(24.9g)之四氫呋喃(400mL)溶液冷卻至0℃，添加二碳酸二-三級丁酯(48.3g)，於室溫攪拌18.7小時。餾除溶媒，溶解於二氯甲烷(400mL)後，冷卻至0℃，添加3-氯過苯甲酸(純度≦77%、54.6g)，於室溫攪拌1.5小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉(30g)並攪拌後，以二氯甲烷及氯仿提取。獲得的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以二異丙基醚作成漿體後，濾取，獲得呈固體之標題化合物(33.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69(9H,s),7.07(1H,d,J=3.6Hz),7.17(1H,dd,J=8.5,6.0Hz),7.75(1H,d,J=4.2Hz),8.02-8.09(1H,m),8.21(1H,d,J=6.7Hz).
(步驟2)5-胺基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
將上述步驟1所獲得的化合物(10.0g)之二氯甲烷(200mL)溶液冷卻至0℃，添加PyBrop(47.8g)、N,N-二異丙基乙基胺(29.7mL)、氨(0.5mol/L、1,4-二烷溶液、200mL)，於室溫攪拌20.5小時。減壓下餾除溶媒後，添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液而分配。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)，再裝入矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之標題化合物(1.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66(9H,s),4.36(2H,br s),6.46-6.50(2H,m),7.66(1H,br s),8.13(1H,br s).
參考例A-9
2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-胺 鹽酸鹽
(步驟1)[5-胺基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基]胺甲酸 三級丁酯
將(5-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺甲酸 三級丁酯(1.41g)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.343g)、三乙基胺(2mL)、丙炔(約4%、N,N-二甲基甲醯胺溶液、15mL)、碘化銅(I)(0.186g)之混合物，於氮氣環境下，於60℃攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(1.22g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(9H,s),2.14(3H,s),3.95(2H,s),6.97(1H,s),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.69(1H,d,J=8.5Hz).
(步驟2)(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺甲酸 三級丁酯
將上述步驟1所獲得的化合物(1.22g)、碘化銅(I)(0.470g)、N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物於80℃攪拌30分鐘。以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.575g)。
1H-NMR(C6D6)δ：1.52(9H,s),2.48(3H,s),6.22(1H,s),7.15(1H,s),7.54(1H,d,J=8.5Hz),7.72(1H,d,J=8.5Hz),7.87(1H,s).
(步驟3)2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-胺 鹽酸鹽
將上述步驟2所獲得的化合物(233mg)、氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、5mL)、二氯甲烷(2mL)之混合物於室溫攪拌4小時。濃縮、乾燥而獲得標題化合物(139mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.41(3H,s),6.18(1H,s),6.51(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.38(1H,s),7.92(1H,d,J=8.5Hz).
參考例B-1
(4R)-N-(2-氰基苯基)-4-氟-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)(2R,4R)-2-[(2-氰基苯基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯
氮氣環境下，將(4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟-D-脯胺酸(1.00g)及2-胺基苯甲腈(0.608g)溶解於吡啶(20.0mL)，於冰鹽浴冷卻至-15℃後，滴加氯化磷醯(phosphoryl chloride)(0.432mL)，自相同溫度於0℃攪拌10小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以10%檸檬酸水溶液洗淨3次，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.976g)。
1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δ：1.41(9H,s),2.29-2.38(1H,m),2.51-2.68(1H,m),3.59-3.75(2H,m),4.48(1H,d,J=8.5Hz),5.29(1H,d,J=53.2Hz),7.30-7.34(1H,m),7.65-7.77(3H,m),9.67(1H,s).MS(m/z)：234(M-CO2tBu+H)+.
(步驟2)(4R)-N-(2-氰基苯基)-4-氟-D-脯胺酸醯胺
於上述步驟1所獲得的化合物(0.960g)之二氯甲烷(15.0mL)溶液，冰冷下，添加三氟乙酸(5.00mL)，並於室溫攪拌1小時。將反應液注入冰冷的10%碳酸鈉水溶液，以二氯甲烷提取3次，有機層以無水硫酸鈉乾燥。以食鹽使水層飽和，以氯仿/甲醇(10/1)混合溶媒提取6次，有機層以無水硫酸鎂乾燥。合併經乾燥的有機層而過濾後，減壓濃縮，將獲得的殘渣藉由胺基矽膠管柱層 析法(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.357g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.15-2.36(2H,m),3.12-3.30(2H,m),3.68(1H,s),3.92-3.95(1H,m),5.27(1H,d,J=53.8Hz),7.26(1H,t,J=7.6Hz),7.67-7.71(1H,m),7.80(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),8.25(1H,d,J=8.5Hz),10.75(1H,s).MS(m/z)：234(M+H)+.
參考例B-2 5-{[(4R)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)(4R)-1-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-4-氟-D-脯胺酸
於(4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟-D-脯胺酸(3.00g)中添加氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、30.0mL)，於室溫攪拌4小時後，藉由減壓濃縮獲得固體。將此固體溶解於水(60.0mL)後，冰冷，添加碳酸氫鈉(5.40g)、1,4-二烷(60.0mL)、氯甲酸9-茀基甲酯(4.00g)，於室溫攪拌整晚。於反應液中添加水，以二乙基醚洗淨2次，於 水層中添加1mol/L鹽酸作成酸性。以氯仿提取3次，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、減壓濃縮。於獲得的殘渣中加入水，給予超音波而使固化，於冷藏庫放置整晚。濾取析出的固體，乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(4.00g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.23-2.68(2H,m),3.54-3.75(2H,m),4.18-4.51(4H,m),5.32(1H,dd,J=52.9,3.9Hz),7.30-7.37(2H,m),7.40-7.45(2H,m),7.63-7.70(2H,m),7.90(2H,t,J=7.0Hz),12.73(1H,s).
(步驟2)(2R,4R)-2-(氯羰基)-4-氟吡啶-1-甲酸 9H-茀-9-基甲酯
於上述步驟1所獲得的化合物(0.300g)之二氯甲烷(5.00mL)溶液中添加亞硫醯氯(0.612mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.010mL)，於室溫攪拌3小時後，於40℃攪拌30分鐘。在將反應液減壓濃縮後，將殘渣溶解於二氯甲烷(1.00mL)，添加己烷(10.0mL)，濾取析出的固體，乾燥，藉此獲得呈固體標題化合物(0.261g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.32-2.54(1H,m),2.67-2.82(1H,m),3.61-3.76(1H,m),3.82-3.91(1H,m),4.19-4.29(1H,m),4.38-4.86(3H,m),5.14-5.36(1H,m),7.31-7.35(2H,m),7.38-7.44(2H,m),7.52-7.61(2H,m),7.76-7.78(2H,m).
(步驟3)5-({(4R)-1-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-4-氟-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
於參考例A-6所獲得的化合物(0.162g)、N,N-二異丙基乙基胺(0.157mL)、二氯甲烷(3.00mL)之混合物中，冰冷下，滴加上述步驟2所獲得的化合物(0.260g)之二氯甲烷(3.00mL)溶液，於室溫攪拌1小時半。於反應液中添加1mol/L鹽酸，以二氯甲烷提取3次，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.320g)。
1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δ：1.66(9H,s),2.32-2.41(1H,m),2.52-2.70(1H,m),3.66-3.83(2H,m),4.23-4.32(3H,m),4.67(1H,d,J=9.7Hz),5.32(1H,d,J=53.8Hz),7.15-7.38(4H,m),7.63(2H,s),7.81(2H,s),8.26-8.29(1H,m),8.39-8.42(2H,m),10.44(1H,s).MS(m/z)：572(M+H)+.
(步驟4)5-{[(4R)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
於上述步驟3所獲得的化合物(0.310g)之N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液中，冰冷下，添加哌啶(0.500mL)，冰冷下攪拌15分鐘，於室溫攪拌15分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。進一步將水層合 併，以二氯甲烷提取2次，有機層以無水硫酸鈉乾燥。合併獲得的有機層並進行過濾、減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.174g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.66(9H,s),2.21-2.41(2H,m),3.07-3.26(2H,m),3.54(1H,s),3.92(1H,d,J=7.3Hz),5.26(1H,d,J=54.4Hz),8.41-8.48(3H,m),10.57(1H,s).MS(m/z)：350(M+H)+.
參考例B-3
5-({(3S,4S)-4-氟-3-[(三乙基矽基)氧基]-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)(4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-羥基-D-脯胺酸
冰冷下，於碳酸氫鈉(26.4g)之水(225mL)溶液中，添加(4S)-4-羥基-D-脯胺酸鹽酸鹽(15.0g)、四氫呋喃(225mL)、氯甲酸苄酯(13.4mL)，於室溫攪拌整晚。減壓 下餾除有機溶媒後，水層以二乙基醚洗淨。水層於0℃以濃鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒，獲得呈油狀物之標題化合物(22.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.10-2.42(2H,m),3.55-3.68(2H,m),4.46-4.59(2H,m),5.07-5.21(2H,m),7.27-7.39(5H,m).MS(m/z)：264(M-H)-.
(步驟2)(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯
於上述步驟1所獲得的化合物(10.0g)之甲醇(130mL)溶液中，於0℃，添加預先冷卻至0℃的碳酸銫(6.16g)之水(5mL)溶液，於0℃攪拌5分鐘。減壓下餾除溶媒，於30℃乾燥。於獲得的固體之N,N-二甲基甲醯胺(144mL)溶液中，於0℃添加溴甲苯(benzyl bromide)(4.52mL)並攪拌整晚。於反應液中添加冰並以乙酸乙酯提取，有機層以水洗淨3次，以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，而獲得呈油狀物之標題化合物(13.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.77-1.86(1H,m),2.06-2.14(1H,m),2.24-2.38(1H,m),3.51-3.67(1H,m),3.67-3.74(1H,m),4.42-4.63(2H,m),4.96-5.07(2H,m),5.09-5.28(2H,m),7.16-7.43(10H,m).MS(m/z)：356(M+H)+.
(步驟3)(2R,4S)-4-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯
於1-(p-甲苯磺醯基)咪唑(6.57g)之四氫呋喃(30mL)溶液中，於0℃添加三氟甲磺酸甲酯(3.36mL)，於0℃攪拌30分鐘。於0℃添加上述步驟2所獲得的化合物(7.04g)及1-甲基咪唑(2.36mL)之四氫呋喃(30mL)溶液，並於室溫攪拌整晚。於反應液中加入冰，減壓下餾除有機溶媒，以乙酸乙酯提取。有機層依序以5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(9.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.07-2.23(1H,m),2.40-2.62(4H,m),3.60-3.77(2H,m),4.44-4.56(1H,m),4.94-5.22(5H,m),7.15-7.40(12H,m),7.70-7.79(2H,m).MS(m/z)：510(M+H)+.
(步驟4)(2R,4R)-4-(苯硒基)吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯
於二硒二苯(diphenyl diselenide)(8.46g)、四氫呋喃(60mL)、三級丁基醇(50mL)之混合物中，於室溫添加硼氫化鈉(2.06g)並攪拌2小時。於室溫添加上述步驟3所獲得的化合物(21.9g)之四氫呋喃(60mL)溶液後，加熱回流2小時。減壓下餾除溶媒，添加冰後，以乙酸乙酯提取。有機層以水洗淨3次，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(17.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05-2.15(1H,m),2.64-2.75(1H,m),3.46-3.68(2H,m),3.95-4.09(1H,m),4.34-4.48(1H,m),4.97-5.26(4H,m),7.20-7.38(13H,m),7.48-7.56(2H,m).MS(m/z)：496(M+H)+.
(步驟5)(2R)-2,5-二氫-1H-吡咯-1,2-二甲酸二苄酯
於上述步驟4所獲得的化合物(5.01g)之二氯甲烷(20mL)溶液中，於0℃滴加吡啶(1.09mL)、過氧化氫水(濃度34.5%、2.08mL)，於室溫攪拌1小時半。反應液以二氯甲烷提取，有機層依序以0.5mol/L鹽酸洗淨2次，以飽和碳酸氫鈉水溶液、10%硫代硫酸鈉水溶液洗淨2次、以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)，然後以胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(2.46g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.23-4.41(2H,m),5.00-5.27(5H,m),5.71-5.81(1H,m),5.93-6.04(1H,m),7.20-7.41(10H,m).MS(m/z)：338(M+H)+.
(步驟6)(1S,2R,5R)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄酯
於上述步驟5所獲得的化合物(2.45g)之1,2-二氯乙烷(75mL)之溶液中，於室溫加入3-氯過苯甲酸(純度≦77%、1.99g)、4,4’-硫雙(6-三級丁基-o-甲酚)(0.156g)，於90℃攪拌3小時。回到室溫，追加3-氯過苯甲酸(純度 ≦77%、1.63g)、4,4’-硫雙(6-三級丁基-o-甲酚)(0.086g)，於90℃攪拌2小時。
將反應液以二氯甲烷稀釋，依序以5%焦亞硫酸鈉水溶液洗淨2次、以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯、己烷/四氫呋喃、二氯甲烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之標題化合物(1.36g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.50-3.61(1H,m),3.64-3.72(1H,m),3.76-3.80(1H,m),3.89-4.01(1H,m),4.65-4.80(1H,m),5.02-5.29(4H,m),7.20-7.40(10H,m).MS(m/z)：354(M+H)+.
(步驟7)(2R,3S,4S)-4-氟-3-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯
於上述步驟6所獲得的化合物(1.26g)之二氯甲烷(38mL)溶液中，氮氣環境下，於-78℃加入四氟硼酸二乙基醚錯合物(0.976mL)，於0℃攪拌1小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(0.431g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.40-2.74(1H,m),3.74-4.03(2H,m),4.44-4.60(1H,m),4.60-4.69(1H,m),4.85-5.04(1H,m),5.04-5.31(4H,m),7.27-7.39(10H,m).MS(m/z)：374(M+H)+.
(步驟8)(2R,3S,4S)-4-氟-3-[(三乙基矽基)氧基]吡咯啶-1,2-二甲酸二苄酯
於上述步驟7所獲得的化合物(400mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，於室溫添加咪唑(511mg)。於0℃添加氯三乙基矽烷(0.726mL)、4-二甲基胺基吡啶(2.8mg)，並於室溫攪拌2日。於反應液中添加冰後，以二乙基醚提取。將有機層依序以水洗淨3次，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，然後裝入胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之含標題化合物的混合物(518mg)。
MS(m/z)：488(M+H)+.
(步驟9)(3S,4S)-4-氟-3-[(三乙基矽基)氧基]-D-脯胺酸
於上述步驟8所獲得的化合物(518mg)之乙醇(10mL)溶液中，添加20%氫氧化鈀(202mg)，氫氣環境下，攪拌1小時。將反應液以矽藻土過濾，減壓下餾除溶媒，獲得呈固體之含標題化合物的混合物(269mg)。
(步驟10)(3S,4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-氟-3-[(三乙基矽基)氧基]-D-脯胺酸
使用上述步驟9所獲得的化合物(269mg)，進行與實施例B-3之步驟1相同的操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(240mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.57-0.73(6H,m),0.88-1.05(9H,m),3.74-3.97(2H,m),4.31-4.47(1H,m),4.55-4.91(2H,m),5.10-5.28(2H,m),7.24-7.41(5H,m).MS(m/z)：396(M-H)-.
(步驟11)5-({(3S,4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-氟-3-[(三乙基矽基)氧基]-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
於上述步驟10所獲得的化合物(136mg)、參考例A-6所獲得的化合物(160mg)、吡啶(1.7mL)之混合物中，於0℃添加氯化磷醯(0.0625mL)，於0℃攪拌30分鐘。將反應液以二乙基醚稀釋，添加10%檸檬酸水溶液後，以二乙基醚提取。有機層依序以10%檸檬酸水溶液洗淨3次、以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之標題化合物(132mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.69(6H,q,J=7.8Hz),0.97(9H,t,J=7.8Hz),1.73(9H,s),3.73-4.06(2H,m),4.28-4.99(3H,m),5.00-5.50(2H,m),7.01-7.49(5H,m),8.18-8.25(1H,m),8.38-8.53(2H,m),8.53-9.00(1H,m).MS(m/z)：614(M+H)+.
(步驟12)5-({(3S,4S)-4-氟-3-[(三乙基矽基)氧基]-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟11所獲得的化合物(269mg)，進行與參考例A-3之步驟2相同的操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(150mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.71(6H,q,J=7.8Hz),1.01(9H,t,J=7.8Hz),1.72(9H,s),2.43-2.55(1H,m),3.30-3.63(2H,m),3.79-3.86(1H,m),4.66-4.94(2H,m),8.22(1H,s),8.43(1H,d,J=9.1Hz),8.55(1H,d,J=9.1Hz),10.34(1H,s).MS(m/z)：480(M+H)+.
參考例B-4 (3S)-3-羥基-N-1H-吲唑-4-基-D-脯胺酸醯胺 鹽酸鹽
(步驟1)4-{[(3S)-1-(三級丁氧基羰基)-3-羥基-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
於(3S)-1-(三級丁氧基羰基)-3-羥基-D-脯胺酸(545mg)、參考例A-2所獲得的化合物(500mg)、二氯甲烷(12mL)之混合物中，於0℃添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(453mg)，於室溫攪拌16小時。於反應液中添加水後，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(800mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H,s),1.73(9H,s),2.12-2.28(2H,m),3.37-3.65(2H,m),4.45-4.61(2H,m), 4.93-5.10(1H,m),7.47-7.53(1H,m),7.88-8.08(2H,m),8.32-8.41(1H,m),10.62(1H,br s).
(步驟2)(3S)-3-羥基-N-1H-吲唑-4-基-D-脯胺酸醯胺 鹽酸鹽
使用上述步驟1所獲得的化合物(400mg)，進行與參考例A-9之步驟3相同的操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(324mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.15-2.24(1H,m),2.28-2.39(1H,m),3.45-3.54(1H,m),3.59-3.68(1H,m),4.54-4.57(1H,m),4.92-4.97(1H,m),7.39-7.51(2H,m),7.53-7.57(1H,m),8.43(1H,s).MS(m/z)：247(M+H-HCl)+.
參考例B-5
5-[(N-甲基-D-丙胺醯基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-D-丙胺酸
使用N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-D-丙胺酸(3.00g)，進行與參考例B-2之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(4.10g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.29(3H,d,J=7.3Hz),2.50(3H,d,J=1.8Hz),4.23-4.35(3H,m),4.52-4.60(1H,m),7.29-7.44(4H,m),7.61-7.67(2H,m),7.90(2H,d,J=7.3Hz),12.76-12.78(1H,m).
(步驟2)5-({N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-D-丙胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
將上述步驟1所獲得的化合物(0.200g)之四氫呋喃(5.00mL)溶液冰冷後，添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.136mL)，於相同溫度攪拌2小時。於參考例A-6所獲得的化合物(0.120g)之四氫呋喃(10.0mL)溶液中添加碳酸氫鈉(0.131g)，冰冷後，滴加上述反應液，於相同溫度攪拌5小時後，於冷藏庫放置整晚。於反應液中添加10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯提取3次，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.272g)。
1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δ：1.42(3H,d,J=7.1Hz),1.66(9H,s),2.89(3H,s),4.24-4.28(1H,m),4.33-4.37(2H,m),4.85(1H,q,J=7.1Hz),7.25(2H,s),7.34-7.39(2H,m),7.62(2H,d,J=7.3Hz),7.83(2H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=9.1Hz),8.37-8.41(2H,m),10.40(1H,s).MS(m/z)：542(M+H)+.
(步驟3)5-[(N-甲基-D-丙胺醯基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟2所獲得的化合物(0.265g)，進行與參考例B-2之步驟4相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.133g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H,d,J=6.9Hz),1.57(1H,s),1.73(9H,s),2.50(3H,s),3.23(1H,q,J=6.9Hz),8.23(1H,s),8.45(1H,d,J=9.1Hz),8.56(1H,d,J=9.1Hz),10.03(1H,s).MS(m/z)：320(M+H)+.
參考例B-6
5-{[(4R)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)5-({(4R)-1-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-4-氟-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
於參考例B-2之步驟2所獲得的化合物(445mg)及N,N-二異丙基乙基胺(270μL)之二氯甲烷(10mL)溶液中，添加參考例A-8所獲得的化合物(292mg)，於室溫3小時攪拌。將反應混合物濃縮，於獲得的殘渣中加入乙酸乙酯，濾取生成的固體，獲得呈固體之標題化合物(415mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.64(9H,s),2.36(1H,dd,J=20.8,14.6Hz),2.51-2.68(1H,m),3.65-3.84(2H,m),4.24(1H,br s),4.32(2H,d,J=6.1Hz),4.65(1H,d,J=9.8Hz),5.31(1H,d,J=53.7Hz),6.67(1H,d,J=3.7Hz),7.09-7.41(4H,m),7.63(2H,d,J=6.7Hz),7.82(2H,br s),7.89(1H,d,J=3.7Hz),8.03(1H,d,J=8.5Hz), 8.30(1H,d,J=9.2Hz),10.10(1H,br s).MS(m/z)：571(M+H)+.
(步驟2)5-{[(4R)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(365mg)，進行與參考例B-2之步驟4相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(246mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68(9H,s),2.25-2.46(2H,m),2.63(1H,dd,J=21.4,14.0Hz),3.28(1H,ddd,J=36.0,12.2,3.7Hz),3.47(1H,dd,J=21.4,12.2Hz),4.03(1H,d,J=10.4Hz),5.23(1H,d,J=53.1Hz),6.63(1H,d,J=3.7Hz),7.80(1H,br s),8.28(1H,d,J=9.2Hz),8.34(1H,br s),10.16(1H,br s).MS(m/z)：349(M+H)+.
參考例B-7
6-{[(4R)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸 苄酯
(步驟1)1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基胺甲酸 三級丁酯
於1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-胺(1.00g)、碳酸鈉(1.89g)、水(40mL)、1,4-二烷(40mL)之混合物中添加二碳酸二-三級丁酯(1.72g)，於室溫攪拌84小時。將反應混合液以乙酸乙酯稀釋，添加水，將以乙酸乙酯提取的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.269g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.48(9H,s),6.33-6.35(1H,m),7.24-7.27(1H,m),7.51(1H,d,J=8.5Hz),7.86(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),9.47(1H,br s),11.37(1H,br s).MS(m/z)：234(M+H)+.
(步驟2)6-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸 苄酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(357mg)，進行與參考例A-1之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(438mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H,s),5.45(2H,s),6.48(1H,d,J=3.7Hz),7.34-7.41(3H,m),7.49-7.52(2H,m),7.56(2H,d,J=4.3Hz),7.84(1H,d,J=8.5Hz),7.91(1H,d,J=8.5Hz).MS(m/z)：368(M+H)+.
(步驟3)6-胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸 苄酯
於上述步驟2所獲得的化合物(437mg)中，於室溫添加氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、3mL)。於相同溫度攪拌15小時後，將反應混合液濃縮並以水稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。於混合液中加入氯仿，提取有機層，以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒，獲得呈固體之標題化合物(282mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：5.43(2H,s),6.03(2H,br s),6.44(1H,d,J=8.5Hz),6.46(1H,d,J=4.3Hz),7.33-7.38(2H,m),7.43(2H,t,J=7.6Hz),7.55(2H,d,J=7.9Hz),7.62(1H,d,J=8.5Hz).MS(m/z)：268(M+H)+.
(步驟4)6-({(4R)-1-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-4-氟-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸 苄酯
使用參考例B-2之步驟2所獲得的化合物(380mg)及上述步驟3所獲得的化合物(285mg)，進行與參考例B-6之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(529mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.35(1H,dd,J=21.4,14.6Hz),2.52-2.71(1H,m),3.62-3.64(2H,m),3.04-3.12(2H,m),4.22(1H,br s),4.31(2H,d,J=6.7Hz),4.78(1H,br s),5.31(1H,d,J=53.7Hz),5.45(2H,s),6.67(1H,d,J=4.3Hz),7.20(1H,br s),7.28-7.41(4H,m),7.51(2H,d,J=6.7Hz),7.62(2H,t,J=6.7Hz),7.69(1H,d,J=4.3 Hz),7.79(2H,br s),7.97(1H,br s),8.02(1H,d,J=7.9Hz),10.02(1H,s).MS(m/z)：605(M+H)+.
(步驟5)6-{[(4R)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸 苄酯
使用上述步驟4所獲得的化合物(528mg)，進行與參考例B-2之步驟4相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(232mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25-2.43(1H,m),2.63(1H,dd,J=20.8,14.0Hz),2.78(1H,br s),3.28(1H,ddd,J=36.6,12.2,3.7Hz),3.47(1H,dd,J=22.0,12.2Hz),4.06(1H,dd,J=10.4,2.4Hz),5.23(1H,d,J=53.1Hz),5.48(2H,d,J=3.7Hz),6.51(1H,d,J=3.7Hz),7.34-7.45(3H,m),7.54(2H,d,J=7.3Hz),7.61(1H,d,J=4.3Hz),7.88(1H,d,J=8.5Hz),8.31(1H,d,J=8.5Hz),10.31(1H,br s).MS(m/z)：383(M+H)+.
參考例B-8
5-({O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-甲基-D-高絲胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)N-[(苄氧基)羰基]-D-高絲胺酸
使用D-高絲胺酸(10.0g)，進行與參考例B-3之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(5.33g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.77-1.90(1H,m),1.99-2.15(1H,m),3.58-3.71(2H,m),4.26-4.36(1H,m),5.09(2H,s),7.27-7.37(5H,m).MS(m/z)：252(M-H)-.
(步驟2)N-[(苄氧基)羰基]-O-[三級丁基(二苯基)矽基]-D-高絲胺酸
於上述步驟1所獲得的化合物(5.30g)之N,N-二甲基甲醯胺(24mL)溶液中，於0℃添加咪唑(5.01g)、三級丁基二苯基氯矽烷(5.40mL)，於室溫攪拌整晚。於反應液中添加冰、10%檸檬酸水溶液，以二乙基醚提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之標題化合物(7.84g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(9H,s),2.00-2.23(2H,m),3.73-3.87(2H,m),4.48-4.56(1H,m),5.09-5.17(2H,m),6.11-6.16(1H,m),7.28-7.47(11H,m),7.60-7.67(4H,m).MS(m/z)：490(M-H)-.
(步驟3)N-[(苄氧基)羰基]-O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-甲基-D-高絲胺酸
於上述步驟2所獲得的化合物(3.32g)之四氫呋喃(20mL)溶液中，於0℃添加碘甲烷(4.2mL)及氫化鈉(純度 >55%、1.62g)，於室溫攪拌整晚。於反應液，於0℃滴加6mol/L鹽酸作成酸性，以二乙基醚提取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)，獲得呈油狀物之標題化合物(3.27g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-1.09(9H,m),1.87-2.09(1H,m),2.14-2.37(1H,m),2.88-2.93(3H,m),3.63-3.77(2H,m),4.84-4.91(1H,m),5.02-5.23(2H,m),7.27-7.47(11H,m),7.59-7.68(4H,m).MS(m/z)：504(M-H)-.
(步驟4)5-({N-[(苄氧基)羰基]-O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-甲基-D-高絲胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟3所獲得的化合物(689mg)及參考例A-6所獲得的化合物(638mg)，進行與參考例B-3之步驟11相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(899mg)。
(步驟5)5-({O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-甲基-D-高絲胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
於上述步驟4所獲得的化合物(883mg)之乙醇(15mL)溶液中，添加20%氫氧化鈀(511mg)，氫氣環境下，攪拌45分鐘。將反應液以矽藻土過濾，減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(645mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(9H,s),1.74(9H,s),1.83-1.96(1H,m),2.01-2.13(1H,m),2.42-2.51(1H,m),2.48(3H,s),3.25-3.34(1H,m),3.81-3.92(2H,m),7.32-7.46(6H,m),7.62-7.70(4H,m),8.24(1H,s),8.44(1H,d,J=9.1Hz),8.55(1H,d,J=9.1Hz),10.21(1H,s).MS(m/z)：588(M+H)+.
參考例B-9
5-({(3R)-3-[(三乙基矽基)氧基]-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)(3R)-1-[(苄氧基)羰基]-3-羥基-D-脯胺酸
使用(3R)-3-羥基-D-脯胺酸(J.Org.Chem.，61,566-572(1996)；1.00g)，進行與參考例B-3之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.72g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.84-1.96(1H,m),1.99-2.12(1H,m),3.55-3.69(2H,m),4.23-4.25(1H,m),4.39-4.46(1H,m),5.05-5.16(2H,m),7.24-7.42(5H,m).
(步驟2)(3R)-1-[(苄氧基)羰基]-3-[(三乙基矽基)氧基]-D-脯胺酸
於上述步驟1所獲得的化合物(0.914g)、咪唑(0.587g)、N,N-二甲基甲醯胺(2.2mL)、二氯甲烷(11mL)之混合物中，於0℃滴加氯三乙基矽烷(1.46mL)，於室溫攪拌16小時。減壓下濃縮溶媒後，添加冰及1mol/L檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯提取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)，獲得呈油狀物之標題化合物(1.10g)。本化合物直接用於下一反應。
(步驟3)5-({(3R)-1-[(苄氧基)羰基]-3-[(三乙基矽基)氧基]-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯
使用上述步驟2所獲得的化合物(305mg)及參考例A-8所獲得的化合物(376mg)，進行與參考例B-3之步驟11相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(324mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(6H,q,J=7.9Hz),0.96(9H,t,J=7.9Hz),1.68(9H,s),1.84-1.95(1H,m),1.98-2.16(1H,m),3.53-3.88(2H,m),4.21-4.48(1H,m),4.56-4.83(1H,m),5.02-5.36(2H,m),6.55-6.65(1H,m),7.07-7.46(5H,m),7.72-7.86(1H,m),8.15-8.23(1H,m),8.29-9.07(2H,m).MS(m/z)：595(M+H)+.
(步驟4)5-({(3R)-3-[(三乙基矽基)氧基]-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟3所獲得的化合物(320mg)，進行與參考例A-3之步驟2相同的操作，藉此定量地獲得呈油狀物之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.68(6H,q,J=7.9Hz),1.00(9H,t,J=7.9Hz),1.59-1.86(2H,m),1.67(9H,s),2.34-2.47(1H,m),3.09-3.18(1H,m),3.28-3.38(1H,m),3.72-3.77(1H,m),4.64-4.69(1H,m),6.59-6.65(1H,m),7.72-7.84(1H,m),8.24-8.41(2H,m),10.28(1H,s).MS(m/z)：461(M+H)+.
參考例B-10
5-({O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-(2H3)甲基-D-絲胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)N-[(苄氧基)羰基]-O-[三級丁基(二苯基)矽基]-D-絲胺酸
使用N-[(苄氧基)羰基]-D-絲胺酸(4.01g)，進行與參考例B-8之步驟2相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(7.54g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(9H,s),3.82-3.97(1H,m),4.06-4.19(1H,m),4.41-4.55(1H,m),5.12(2H,s), 5.52-5.69(1H,m),7.29-7.47(11H,m),7.55-7.66(4H,m).MS(m/z)：476(M-H)-.
(步驟2)N-[(苄氧基)羰基]-O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-( 2H 3)甲基-D-絲胺酸
於上述步驟1所獲得的化合物(2.01g)之四氫呋喃(28mL)溶液，添加碘(2H3)甲烷(2.61mL)後，於0℃添加氫化鈉(純度>55%、0.921g)，於室溫攪拌16小時。於反應液中，於0℃滴加6mol/L鹽酸作成酸性，以二乙基醚提取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)，獲得呈油狀物之標題化合物(1.90g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(9H,s),3.91-4.14(2H,m),4.68-4.93(1H,m),5.01-5.23(2H,m),7.27-7.48(11H,m),7.57-7.69(4H,m).MS(m/z)：495(M+H)+.
(步驟3)5-({N-[(苄氧基)羰基]-O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-( 2H 3)甲基-D-絲胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟2所獲得的化合物(813mg)及參考例A-6所獲得的化合物(770mg)，進行與參考例B-3之步驟11相同之操作，藉此定量地獲得呈固體之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(9H,s),1.73(9H,s),3.95-4.09(1H,m),4.20-4.34(1H,m),4.66-5.02(1H,m), 5.06-5.28(2H,m),7.17-7.50(11H,m),7.57-7.75(4H,m),8.11-8.25(1H,m),8.33-8.49(2H,m),8.82-9.10(1H,m).MS(m/z)：711(M+H)+.
(步驟4)5-({O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-( 2H 3)甲基-D-絲胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟3所獲得的化合物(550mg)，進行與參考例B-8之步驟5相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(391mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(9H,s),1.73(9H,s),1.97-2.02(1H,m),3.19-3.27(1H,m),3.93-4.02(2H,m),7.33-7.48(6H,m),7.59-7.67(4H,m),8.20-8.24(1H,m),8.40-8.46(1H,m),8.49-8.55(1H,m),10.19(1H,brs).MS(m/z)：577(M+H)+.
參考例B-11
5-({O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-(2H3)甲基-D-絲胺醯基}胺基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)5-({N-[(苄氧基)羰基]-O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-( 2H 3)甲基-D-絲胺醯基}胺基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲 三級丁基酸酯
使用參考例B-10之步驟2所獲得的化合物(452mg)及參考例A-8所獲得的化合物(427mg)，進行與參考例B-3之步驟11相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(593mg)。使用Daicel公司製掌性管柱IA，進行HPLC分析(流速1mL/min、己烷：異丙醇=100：0至50：50)，確認為99.4%ee。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(9H,s),1.67(9H,s),3.87-4.09(1H,m),4.18-4.34(1H,m),4.75-5.29(3H,m),6.52-6.67(1H,m),7.19-7.51(11H,m),7.53-7.73(4H,m),7.73-7.87(1H,m),8.03-8.19(1H,m),8.25-8.42(1H,m),8.54-8.82(1H,m).MS(m/z)：710(M+H)+.
(步驟2)5-({O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-( 2H 3)甲基-D-絲胺醯基}胺基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(590mg)，進行與參考例B-8之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(414mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(9H,s),1.68(9H,s),1.96-2.02(1H,m),3.21-3.26(1H,m),3.91-4.03(2H,m),6.61-6.64(1H,m),7.32-7.47(6H,m),7.60-7.67(4H,m),7.76-7.83(1H,m),8.22-8.27(1H,m),8.29-8.40(1H,m),10.02(1H,br s).MS(m/z)：576(M+H)+.
參考例B-12
5-({O-[三級丁基(二甲基)矽基]-N-甲基-D-別蘇胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)N-[(苄氧基)羰基]-D-別蘇胺酸
使用D-別蘇胺酸(1.00g)，進行與參考例B-3之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(2.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H,dd,J=6.1,4.3Hz),4.19(1H,br s),4.43(1H,br s),5.13(2H,s),5.74(1H,br s),7.30-7.41(5H,m).MS(m/z)：254(M+H)+.
(步驟2)N-[(苄氧基)羰基]-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-D-別蘇胺酸
於上述步驟1所獲得的化合物(2.13g)、咪唑(1.14g)之N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中，添加三級丁基氯二甲基矽烷(1.39g)，於室溫攪拌65小時。於反應混合液中添加水，以1mol/L鹽酸中和，以乙酸乙酯提取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。將獲得的殘物使用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.842g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.04(3H,s),0.05(3H,s),0.85(9H,s),1.29(3H,d,J=6.7Hz),2.01(1H,s),4.12-4.18(1H,m),4.34(1H,dd,J=7.3,3.1Hz),5.13(2H,dd,J=16.5,11.6Hz),5.48(1H,d,J=7.9Hz),7.32-7.36(5H,m).MS(m/z)：368(M+H)+.
(步驟3)N-[(苄氧基)羰基]-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-N-甲基-D-別蘇胺酸
於氫化鈉(純度>55%、356mg)之四氫呋喃(6mL)懸浮液中，於0℃逐次少量添加上述步驟2所獲得的化合物(300mg)。於相同溫度攪拌5分鐘後，於0℃滴加碘甲烷(508μL)，於室溫攪拌17小時。再次將反應混合液冷卻至0℃，以1mol/L鹽酸中和後，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(166mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.03-0.18(6H,m),0.88(9H,s),1.15-1.28(3H,m),2.97(3H,s),4.39-4.42(2H,m),5.16(2H,d,J=2.4Hz),7.28-7.38(5H,m).MS(m/z)：382(M+H)+.
(步驟4)5-({N-[(苄氧基)羰基]-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-N-甲基-D-別蘇胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟3所獲得的化合物(487mg)及參考例A-6所獲得的化合物(598mg)，進行與參考例B-3之步驟11相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(568mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：-0.04(3H,s),0.06(3H,s),0.78(9H,s),1.16(3H,d,J=6.1Hz),1.67(9H,s),2.98(3H,s),4.45(1H,dd,J=8.5,6.1Hz),4.66(1H,d,J=8.5Hz),5.13(2H,d,J=3.7Hz),7.25-7.38(5H,m),8.23(1H,dd,J=28.7,1.2Hz),8.28-8.39(2H,m),10.39(1H,br s).MS(m/z)：598(M+H)+.
(步驟5)5-({O-[三級丁基(二甲基)矽基]-N-甲基-D-別蘇胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟4所獲得的化合物(558mg)，進行與參考例B-3之步驟9相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(433mg)。
MS(m/z)：464(M+H)+.
參考例B-13
5-({O-[三級丁基(二甲基)矽基]-N-甲基-D-蘇胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)N-[(苄氧基)羰基]-D-蘇胺酸
使用D-蘇胺酸(1.00g)，進行與參考例B-3之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(2.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H,d,J=6.7Hz),4.29-4.43(2H,m),5.13(2H,s),5.67(1H,br s),7.27-7.40(5H,m).
(步驟2)N-[(苄氧基)羰基]-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-D-蘇胺酸
使用上述步驟1所獲得的化合物(2.13g)，進行與參考例B-12之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.41g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.05-0.16(6H,m),0.89(9H,s),1.20(3H,d,J=6.1Hz),1.98(1H,s),4.32(1H,br s),4.47(1H,br s),5.14(2H,s),5.52(1H,br s),7.30-7.40(5H,m).MS(m/z)：368(M+H)+.
(步驟3)N-[(苄氧基)羰基]-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-N-甲基-D-蘇胺酸
使用上述步驟2所獲得的化合物(1.41g)，進行與參考例B-12之步驟3相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(1.09g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.01-0.10(6H,m),0.85(9H,s),1.22(3H,d,J=6.1Hz),1.98(1H,s),3.11(3H,s),4.46-4.62(1H,m),4.74-4.85(1H,m),5.15-5.18(2H,m),7.27-7.37(5H,m).MS(m/z)：382(M+H)+.
(步驟4)5-({N-[(苄氧基)羰基]-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-N-甲基-D-蘇胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟3所獲得的化合物(1.09g)及參考例A-6所獲得的化合物(1.33g)，進行與參考例B-3之步驟11相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.19g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：-0.06(3H,s),0.05(3H,s),0.79(9H,s),1.21(3H,d,J=6.7Hz),1.67(9H,s),3.14(3H,s),4.63(1H,t,J=5.8Hz),4.89(1H,d,J=5.5Hz),5.11(2H,s),7.23-7.36(5H,m),8.24(1H,d,J=9.2Hz),8.36-8.39(2H,m),10.46(1H,s).MS(m/z)：598(M+H)+.
(步驟5)5-({O-[三級丁基(二甲基)矽基]-N-甲基-D-蘇胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟4所獲得的化合物(1.19g)，進行與參考例B-3之步驟9相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.433g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.01(3H,s),0.07(3H,s),0.84(9H,s),1.34(3H,d,J=6.7Hz),1.73(9H,s),1.89-1.97(1H,m),2.65(3H,s),3.06-3.19(1H,m),4.51(1H,br s),8.23(1H,s),8.44(1H,d,J=9.2Hz),8.54(1H,d,J=9.2Hz),10.33(1H,s).MS(m/z)：464(M+H)+.
參考例B-14
5-({[(2R,3R)-3-(甲氧基甲氧基)吖呾-2-基]羰基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)(2S,3S)-2-(苄氧基)-3-羥基丁二酸二乙酯
於D-(-)-酒石酸二乙酯(24.8g)之二氯甲烷(500mL)溶液中，添加氧化銀(I)(41.9g)及溴甲苯(15.7mL)，遮光下，於室溫2小時攪拌後，靜置14小時。將反應液進行矽藻土過濾，減壓下濃縮濾液，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之標題化合物(17.9g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H,t,J=7.0Hz),1.33(3H,t,J=7.0Hz),3.12(1H,d,J=8.5Hz),4.00-4.09(1H,m),4.18-4.35(4H,m),4.42(1H,d,J=11.6Hz),4.56-4.60(1H,m),4.87(1H,d,J=11.6Hz),7.24-7.39(5H,m).
(步驟2)(2R,3R)-3-(苄氧基)丁烷-1,2,4-三醇
於氫化鋰鋁(5.96g)之四氫呋喃(200mL)懸浮液中，於0℃添加上述步驟1所獲得的化合物(18.0g)之四氫呋喃(50mL)溶液，於相同溫度攪拌30分鐘、於室溫攪拌30分鐘、於65℃攪拌5小時。冷卻至0℃，於反應液中緩緩添加硫酸鈉十水合物(100g)。將反應混合物以四氫呋喃(100mL)稀釋，於室溫攪拌3小時後，靜置16小時。過濾不溶物，減壓下濃縮濾液，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)，獲得呈固體之標題化合物(10.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25-2.35(1H,m),2.48-2.56(1H,m),2.78-2.83(1H,m),3.55-3.61(1H,m),3.63-3.81(3H,m),3.82-3.94(2H,m),4.60(1H,d,J=11.5Hz),4.73(1H,d,J=11.5Hz),7.30-7.42(5H,m).
(步驟3)[(4R,5R)-5-(苄氧基)-2-苯基-1,3-二 烷-4-基]甲醇
於上述步驟2所獲得的化合物(10.2g)之二氯甲烷(150mL)溶液中，添加苯甲醛(5.83mL)及三氟乙酸(0.517mL)，一邊加熱回流一邊攪拌16小時。減壓下濃縮溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)。獲得的粗純化品以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，減壓下餾除溶媒，獲得呈固體之標題化合物(8.19g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.97(1H,br s),3.39-3.42(1H,m),3.65-3.77(1H,m),3.89-4.06(3H,m),4.45-4.53(2H,m),4.84(1H,d,J=12.1Hz),5.61(1H,s),7.28-7.58(10H,m).MS(m/z)：301(M+H)+.
(步驟4){[(4R,5R)-5-(苄氧基)-2-苯基-1,3-二 烷-4-基]甲氧基}(三級丁基)二苯基矽烷
使用上述步驟3所獲得的化合物(9.90g)，進行與參考例B-8之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(17.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(9H,s),3.53-3.57(1H,m),3.84-4.16(4H,m),4.40-4.46(1H,m),4.59(1H,d,J=12.1Hz),4.78(1H,d,J=12.1Hz),5.56(1H,s),7.21-7.72(20H,m).
(步驟5)(2R,3R)-2-(苄氧基)-4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}丁烷-1,3二醇
將上述步驟4所獲得的化合物(17.4g)、乙酸(200mL)、水(45mL)、四氫呋喃(100mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘後，於室溫靜置2日，然後於50℃攪拌23小時。減壓下濃縮反應液後，於0℃添加1mol/L氫氧化鈉水溶液並中和。反應混合物以乙酸乙酯提取，有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之標題化合物(9.37g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(9H,s),2.23-2.28(1H,m),2.56-2.59(1H,m),3.66-3.91(6H,m),4.59(1H,d,J=11.5Hz),4.68(1H,d,J=11.5Hz),7.25-7.48(11H,m),7.62-7.68(4H,m).
(步驟6)(2R,3R)-2-(苄氧基)-4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-3-[(甲基磺醯基)氧基]丁基 甲烷磺酸酯
於上述步驟5所獲得的化合物(9.37g)之二氯甲烷(130mL)溶液中，於0℃，添加三乙基胺(11.5mL)、4-二甲基胺基吡啶(0.508g)、甲磺醯氯(4.86mL)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加冰後，以二氯甲烷提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之標題化合物(12.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(9H,s),2.94(3H,s),2.95(3H,s),3.84-3.95(2H,m),4.02-4.07(1H,m),4.28-4.34(1H,m),4.43-4.48(1H,m),4.58(1H,d,J=11.5Hz),4.71(1H,d,J=11.5Hz),4.75-4.80(1H,m),7.27-7.49(11H,m),7.60-7.67(4H,m).
(步驟7)(2S,3R)-1-苄基-3-(苄氧基)-2-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)吖呾
於0℃，於上述步驟6所獲得的化合物(12.5g)中添加苄基胺(65mL)，於100℃攪拌16小時。於反應液中添加冰後，以二乙基醚提取，將有機層依序以水洗淨3次、 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，然後裝入胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之標題化合物(9.71g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(9H,s),2.76-2.82(1H,m),3.29-3.35(1H,m),3.47-3.67(4H,m),3.84-3.91(1H,m),3.92-4.00(1H,m),4.40(1H,d,J=11.5Hz),4.54(1H,d,J=11.5Hz),7.16-7.46(16H,m),7.61-7.71(4H,m).MS(m/z)：522(M+H)+.
(步驟8)[(2S,3R)-1-苄基-3-(苄氧基)吖呾-2-基]甲醇
於上述步驟7所獲得的化合物(1.02g)之四氫呋喃(20mL)溶液中，於0℃添加四丁基氟化銨(約1mol/L、四氫呋喃溶液、3.8mL)，於室溫攪拌整晚。減壓下濃縮溶媒，添加水後，以乙酸乙酯提取。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，然後裝入胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之標題化合物(0.476g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.54-2.61(1H,m),2.83-2.90(1H,m),3.20-3.37(3H,m),3.53-3.59(1H,m),3.64(1H,d,J=12.1Hz),3.71(1H,d,J=12.1Hz),4.11-4.19(1H,m),4.45(2H,s),7.21-7.38(10H,m).MS(m/z)：284(M+H)+.
(步驟9)(2S,3R)-1-苄基-3-(苄氧基)-2-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吖呾
於上述步驟8所獲得的化合物(262mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中，添加三級丁基二甲基氯矽烷(176mg)及咪唑(126mg)，並於室溫攪拌2小時。追加三級丁基二甲基氯矽烷(177mg)及咪唑(128mg)，並於室溫攪拌2小時。於反應液中添加冰後，以二乙基醚提取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，然後裝入胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之標題化合物(349mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.02(3H,s),0.02(3H,s),0.88(9H,s),2.80-2.86(1H,m),3.19-3.25(1H,m),3.41-3.53(2H,m),3.56-3.62(2H,m),3.79-3.85(1H,m),3.88-3.95(1H,m),4.40(1H,d,J=11.5Hz),4.56(1H,d,J=11.5Hz),7.20-7.37(10H,m).MS(m/z)：398(M+H)+.
(步驟10)(2S,3R)-2-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吖呾-3-醇
於上述步驟9所獲得的化合物(349mg)之乙醇(10mL)溶液中，添加20%氫氧化鈀(201mg)，氫加壓下(4.8atm)，攪拌10小時。追加20%氫氧化鈀(202mg)，氫加壓下(4.8atm)攪拌3小間，氫加壓下(10atm)攪拌5小時。將反應液進行矽藻土過濾，減壓下濃縮濾液，獲得呈油狀物之含標題化合物的混合物(211mg)。本化合物不進一步純化而用於下一反應。
(步驟11)(2S,3R)-2-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-3-羥基吖呾-1-甲酸 苄酯
於上述步驟10所獲得的化合物(191mg)、四氫呋喃(3mL)、碳酸氫鈉(186mg)、水(3mL)溶液之混合物中，於0℃添加氯甲酸苄酯(0.138mL)，並於室溫攪拌6小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯提取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之標題化合物(178mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.01(3H,s),0.03(3H,s),0.87(9H,s),2.11-2.19(1H,m),3.71-3.76(1H,m),3.77-3.83(1H,m),3.92(1H,br s),4.06-4.13(2H,m),4.50-4.57(1H,m),5.09(2H,s),7.27-7.39(5H,m).MS(m/z)：352(M+H)+.
(步驟12)(2S,3R)-2-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-3-(甲氧基甲氧基)吖呾-1-甲酸 苄酯
於上述步驟11所獲得的化合物(178mg)之二氯甲烷(4mL)溶液中，於0℃添加氯甲基甲基醚(0.057mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.212mL)，於室溫攪拌16小時。於0℃追加氯甲基甲基醚(0.228mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.848mL)，於室溫攪拌3小時。將反應液以1,2-二氯乙烷(4mL)稀釋後，於60℃攪拌6小時，於室溫靜置16小時。於反應液中添加水後，以乙酸乙酯提取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓 下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之標題化合物(159mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.01(3H,s),0.03(3H,s),0.87(9H,s),3.37(3H,s),3.75-3.84(2H,m),3.83-3.98(1H,m),4.04-4.11(1H,m),4.14-4.20(1H,m),4.32-4.37(1H,m),4.59-4.67(2H,m),5.10(2H,s),7.27-7.39(5H,m).MS(m/z)：396(M+H)+.
(步驟13)(2S,3R)-2-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)吖呾-1-甲酸 苄酯
使用上述步驟12所獲得的化合物(159mg)，進行與參考例B-14之步驟8相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(109mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.37(3H,s),3.57-3.93(4H,m),4.05-4.19(2H,m),4.29-4.42(1H,m),4.62(2H,s),5.12(2H,s),7.29-7.43(5H,m).MS(m/z)：282(M+H)+.
(步驟14)(2R,3R)-1-[(苄氧基)羰基]-3-(甲氧基甲氧基)吖呾-2-羧酸
於上述步驟13所獲得的化合物(59.6mg)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基(7.0mg)、乙腈(1.2mL)、磷酸緩衝液(0.67mol/L、pH6.7、0.89mL)之混合物中，於35℃將亞氯酸鈉(115mg)水(1.3mL)溶液及次亞氯酸鈉溶液(含量>5%、0.030mL)之水(0.64mL)溶液同時歷經30分鐘滴加。於35℃攪拌4小時，於室溫靜置16小時。於 35℃，追加磷酸緩衝液(0.67mol/L、pH6.7、0.445mL)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基(3.5mg)、亞氯酸鈉(57.5mg)之水(0.65mL)溶液及次亞氯酸鈉水溶液(含量>5%、0.015mL)之水(0.32mL)溶液，於相同溫度攪拌5小時。於0℃將反應液以水稀釋，使用1mol/L氫氧化鈉水溶液作成pH8-9後，添加亞硫酸鈉(64.4mg)水(1mL)溶液。將反應混合物以二乙基醚洗淨2次後，將水層以0.5mol/L鹽酸作成pH4-5。將水層以二乙基醚提取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，定量地獲得呈油狀物之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.41(3H,s),3.90-3.96(1H,m),4.14-4.24(1H,m),4.50-4.62(1H,m),4.65-4.79(3H,m),5.17(2H,s),7.29-7.43(5H,m).MS(m/z)：296(M+H)+.
(步驟15)5-({[(2R,3R)-1-[(苄氧基)羰基]-3-(甲氧基甲氧基)吖呾-2-基]羰基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯
使用上述步驟14所獲得的化合物(115mg)及參考例A-6所獲得的化合物(183mg)，進行與參考例B-3之步驟11相同之操作，藉此定量地獲得呈油狀物之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(9H,s),3.45(3H,s),3.96-4.02(1H,m),4.16-4.22(1H,m),4.59-4.66(1H,m),4.71-4.76(1H,m),4.79-4.87(2H,m),5.18(1H,d,J=12.2Hz),5.27(1H,d,J=12.2Hz),7.28-7.42(5H,m),8.25(1H,s),8.45(1H,d,J=9.2Hz),8.50(1H,d,J=9.2Hz),9.86(1H,br s).MS(m/z)：512(M+H)+.
(步驟16)5-({[(2R,3R)-3-(甲氧基甲氧基)吖呾-2-基]羰基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
於上述步驟15所獲得的化合物(199mg)之乙醇(7mL)溶液中，添加10%鈀-碳(81mg)，氫氣環境下，攪拌4小時。將反應液進行矽藻土過濾，減壓下濃縮濾液。於獲得的殘渣之乙醇(7mL)溶液中，添加10%鈀-碳(102mg)，氫氣環境下，攪拌1小時。將反應液進行矽藻土過濾，減壓下濃縮濾液，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)，獲得呈油狀物之含標題化合物的混合物(145mg)。
MS(m/z)：378(M+H)+.
參考例B-15
4-氰基-5-{[(4R)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)5-硝基-1H-吲唑-4-甲腈
於4-氟-5-硝基-1H-吲唑(2.0g)之二甲基亞碸(20mL)溶液中，添加氰化鉀(1.1g)後，於60℃攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以飽和食鹽水洗淨。有機 層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(970mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.11(1H,d,J=9.2Hz),8.34(1H,d,J=9.2Hz),8.61(1H,s),14.26(1H,br s).
(步驟2)4-氰基-5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
於上述步驟1所獲得的化合物(220mg)及三乙基胺(0.18mL)之二氯甲烷(4mL)溶液中，添加二碳酸二-三級丁酯(281mg)之二氯甲烷(1mL)溶液，於室溫攪拌2小時。將反應混合物濃縮後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(258mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.68(9H,s),8.53(1H,d,J=9.2Hz),8.59(1H,d,J=9.2Hz),8.89(1H,s).
(步驟3)5-胺基-4-氰基-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
於上述步驟2所獲得的化合物(250mg)之乙酸乙酯(10mL)溶液中，添加10%鈀-碳(125mg)，氫氣環境下，於室溫攪拌1小時。氮取代後，將反應混合物使用乙酸乙酯，進行矽藻土過濾。將濾液濃縮，獲得呈固體之標題化合物(220mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.63(9H,s),6.45(2H,s),7.07(1H,d,J=9.2Hz),8.03(1H,d,J=9.2Hz),8.19(1H,s).
(步驟4)4-氰基-5-({(4R)-1-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-4-氟-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
將上述步驟3所獲得的化合物(220mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.45mL)之二氯甲烷(8.8mL)溶液冷卻至0℃後，添加參考例B-2之步驟2所獲得的化合物(414mg)，攪拌2小時。經追加添加參考例B-2之步驟2所獲得的化合物(64mg)，於0℃攪拌1小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋後，以飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(346mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.66(9H,s),2.28-2.80(2H,m),3.67-3.86(2H,m),4.17-4.43(3H,m),4.56-4.77(1H,m),5.26-5.50(1H,m),7.11-7.49(4H,m),7.57-7.79(3H,m),7.81-7.96(2H,m),8.37(1H,d,J=9.2Hz),8.55(1H,s),10.28-10.57(1H,m).MS(m/z)：596(M+H)+.
(步驟5)4-氰基-5-{[(4R)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
將上述步驟4所獲得的化合物(340mg)之四氫呋喃(10mL)溶液冷卻至0℃後，添加DBU(0.17mL)，攪拌1小時。反應混合物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(180mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.66(9H,s),2.18-2.38(2H,m),3.13-3.36(2H,m),3.59-3.73(1H,m),3.91-4.02(1H, m),5.18-5.38(1H,m),8.33-8.42(2H,m),8.57(1H,s),10.90(1H,s).MS(m/z)：374(M+H)+.
參考例B-16
4-氟-5-{[(4R)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)4-氟-5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用4-氟-5-硝基-1H-吲唑(1.00g)，進行與參考例B-15之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.41g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.67(9H,s),8.03(1H,d,J=9.2Hz),8.36(1H,dd,J=9.2,7.6Hz),8.85(1H,s).
(步驟2)5-胺基-4-氟-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(600mg)，進行與參考例B-15之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(540mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.63(9H,s),5.15(2H,s),7.13(1H,t,J=8.5Hz),7.62(1H,d,J=8.5Hz),8.29(1H,s).MS(m/z)：152(M-CO2 tBu+H)+.
(步驟3)5-({(4R)-1-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-4-氟-D-脯胺醯基}胺基)-4-氟-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟2所獲得的化合物(530mg)及參考例B-2之步驟2所獲得的化合物(867mg)，進行與參考例B-2之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.23g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.62-1.70(9H,m),2.28-2.76(2H,m),3.67-3.86(2H,m),4.15-4.25(1H,m),4.27-4.39(2H,m),4.54-4.75(1H,m),5.25-5.47(1H,m),7.13-7.25(1H,m),7.31-7.48(3H,m),7.59-7.80(3H,m),7.82-7.96(3H,m),8.56(1H,s),9.98(1H,d,J=73.9Hz).MS(m/z)：589(M+H)+.
(步驟4)4-氟-5-{[(4R)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟3所獲得的化合物(600mg)，進行與參考例B-15之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(300mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.65(9H,s),2.20-2.41(2H,m),3.05-3.25(2H,m),3.39-3.56(1H,m),3.85-3.97(1H,m),5.15-5.37(1H,m),7.88(1H,d,J=8.5Hz),8.15-8.23(1H,m),8.54(1H,s),10.15(1H,br s).MS(m/z)：367(M+H)+.
參考例B-17
[(5-{[(4R)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]甲基胺甲酸 苄酯
(步驟1)(6-溴-5-{[(4-甲基苯基)磺醯基]胺基}吡啶-2-基)胺甲酸 三級丁酯
將(5-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺甲酸 三級丁酯(Bioorg.Med.Chem.Lett.，16,2270-2273(2006)；880mg)之吡啶(24mL)溶液冷卻至0℃，添加p-甲苯磺醯氯(698mg)，於室溫攪拌一晚。反應液以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(1.43g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.45(9H,s),2.38(3H,s),7.37(2H,d,J=8.2Hz),7.52(3H,dd,J=19.0,8.4Hz),7.74(1H,d,J=8.8Hz),9.88(1H,s),10.19(1H,s).MS(m/z)：386(M+H-tBu)+.
(步驟2){2-[(甲基胺基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}胺甲酸 三級丁酯
於上述步驟1所獲得的化合物(100mg)、N-甲基炔丙基胺(57μL)、三乙基胺(94μL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.8mL)之混合物中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(16mg)、碘化銅(I)(9mg)，於70℃攪拌4小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(82mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H,s),2.34(3H,s),2.42(3H,s),4.10(2H,s),6.63(1H,s),7.19(2H,d,J=8.2Hz),7.63(2H,d,J=8.5Hz),7.93(1H,d,J=9.1Hz),8.37-8.38(2H,m).MS(m/z)：431(M+H)+.
(步驟3)({5-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)甲基胺甲酸 苄酯
將上述步驟2所獲得的化合物(92mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.112mL)溶解於二氯甲烷(1.3mL)，冷卻至0℃。添加氯甲酸苄酯(37μL)，於室溫攪拌20分鐘。於反應液中添加蒸餾水，以二氯甲烷提取，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒，獲得呈固體之標題化合物(111mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H,s),2.28(3H,s),3.01(3H,s),4.93(2H,d,J=18.5Hz),5.09-5.17(2H,m),6.40(1H,d,J=11.2Hz),6.95(1H,d,J=7.6Hz),7.23-7.33(5H,m),7.50-7.67(2H,m),7.93(1H,d,J=9.1Hz),8.18-8.34(2H,m).MS(m/z)：565(M+H)+.
(步驟4)({5-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)甲基胺甲酸 苄酯
將上述步驟3所獲得的化合物(112mg)、四氫呋喃(2mL)、甲醇(2mL)、碳酸銫(323mg)之混合物於60℃攪拌2小時。將反應溶液回到室溫，添加水並以乙酸乙酯提取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，獲得的殘渣以逆相HPLC純化，獲得呈油狀物之標題化合物(45mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H,s),2.99(3H,s),4.58(2H,s),5.17(2H,s),6.47(1H,s),7.34(5H,s),7.91(2H,s),8.43(1H,s).MS(m/z)：411(M+H)+.
(步驟5)2-({[(苄氧基)羰基](甲基)胺基}甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-胺 鹽酸鹽
使用上述步驟4所獲得的化合物(45mg)，進行與參考例A-9之步驟3相同的操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(36mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.00(3H,s),4.65(2H,s),5.17(2H,s),6.63(1H,d,J=8.8Hz),7.27-7.37(6H,m),7.94(1H,d,J=8.5Hz).MS(m/z)：311(M+H-HCl)+.
(步驟6)(2R,4R)-2-{[2-({[(苄氧基)羰基](甲基)胺基}甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-甲酸 9H-茀-9-基甲酯
使用上述步驟5所獲得的化合物(36mg)及參考例B-2之步驟2所獲得的化合物(39mg)，進行與參考例B-2之步驟3相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(39mg)。
MS(m/z)：648(M+H)+.
(步驟7)[(5-{[(4R)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]甲基胺甲酸 苄酯
使用上述步驟6所獲得的化合物(39mg)，進行與參考例B-15之步驟5相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(14mg)。
MS(m/z)：426(M+H)+.
參考例B-18
(4R)-N-{2-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}-4-氟-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)N-(6-胺基-2-溴吡啶-3-基)-4-甲基苯磺醯胺
將參考例B-17之步驟1所獲得的化合物(5.00g)溶解於二氯甲烷(60mL)，添加氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶 液、40mL)，於室溫攪拌一晚。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒，獲得呈固體之標題化合物(3.47g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.38(3H,s),6.32(1H,d,J=8.5Hz),6.47(2H,s),7.04(1H,d,J=8.5Hz),7.36(2H,d,J=7.9Hz),7.53(2H,d,J=7.9Hz),9.42(1H,s).MS(m/z)：342(M+H)+.
(步驟2)2-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-胺
於上述步驟1所獲得的化合物(3.45g)、三乙基胺(4.19mL)、三級丁基二甲基(2-丙炔氧基)矽烷(6.1mL)、N,N-二甲基甲醯胺(33.6mL)之混合物中，添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(708mg)、碘化銅(I)(384mg)，於70℃攪拌4小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨3次後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(3.19g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.09(6H,s),0.91(9H,s),2.32(3H,s),4.99(2H,s),5.92(2H,s),6.42(1H,d,J=9.1Hz),6.45(1H,s),7.36(2H,d,J=7.9Hz),7.74(2H,d,J=8.5Hz),7.96(1H,d,J=9.1Hz).MS(m/z)：432(M+H)+.
(步驟3)(2R,4R)-2-({2-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸 9H-茀-9-基甲酯
使用上述步驟2所獲得的化合物(1.40g)及參考例B-2之步驟2所獲得的化合物(1.26g)，進行與參考例B-2之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(2.30g)。
MS(m/z)：769(M+H)+.
(步驟4)(4R)-N-{2-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}-4-氟-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟3所獲得的化合物(2.30g)，進行與參考例B-15之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.44g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.10(6H,s),0.92(9H,s),2.22-2.36(5H,m),3.00(1H,s),3.16(2H,d,J=27.6Hz),3.86(1H,dd,J=9.9,3.5Hz),5.05(2H,s),5.21(1H,d,J=53.2Hz),6.68(1H,s),7.36(2H,d,J=7.9Hz),7.74(2H,d,J=7.9Hz),8.08(1H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,d,J=9.1Hz),10.16(1H,s).MS(m/z)：547(M+H)+.
參考例B-19
5-({O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-甲基-D-絲胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
(步驟1)N-[(苄氧基)羰基]-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-D-絲胺酸
於N-[(苄氧基)羰基]-D-絲胺酸(10.1g)之N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中，於0℃添加咪唑(5.71g)及三級丁基氯二甲基矽烷(6.40g)，並於室溫攪拌16小時。於室溫再度添加三級丁基氯二甲基矽烷(1.23g)，攪拌20小時。於反應液中添加冰及10%檸檬酸水溶液後，以二乙基醚提取。將有機層依序以10%檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(12.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.05(6H,s),0.87(9H,s),3.78-3.88(1H,m),4.09-4.17(1H,m),4.40-4.49(1H,m),5.14(2H,s),5.52-5.62(1H,m),7.28-7.41(5H,m).
(步驟2)(4R)-4-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-5-側氧基-1,3- 唑啶-3-甲酸 苄酯
將上述步驟1所獲得的化合物(12.1g)、三聚甲醛(6.10g)、p-甲苯磺酸一水合物(0.330g)、甲苯(600mL)之 混合物一邊加熱回流一邊攪拌1小時半。冷卻至室溫，減壓下餾除有機溶媒後，添加水，並以二乙基醚提取。將有機層以5%碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之標題化合物(10.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.03-0.04(6H,m),0.84(9H,s),3.94-4.34(3H,m),5.13-5.28(3H,m),5.44-5.63(1H,m),7.31-7.42(5H,m).
(步驟3)N-[(苄氧基)羰基]-N-甲基-D-絲胺酸
於上述步驟2所獲得的化合物(4.00g)之氯仿(22.0mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(22.0mL)及三乙基矽烷(17.4mL)，並於室溫攪拌2日。減壓下餾除溶媒後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及己烷。將水層以己烷洗淨後，添加6mol/L鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒後，添加甲苯，共沸濃縮，獲得呈油狀物之標題化合物(2.65g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.02(3H,s),3.84-4.05(1H,m),4.05-4.17(1H,m),4.45-4.86(2H,m),5.17(2H,s),7.28-7.40(5H,m).
(步驟4)N-[(苄氧基)羰基]-O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-甲基-D-絲胺酸
使用上述步驟3所獲得的化合物(2.14g)，進行與參考例B-8之步驟2相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(3.02g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(9H,s),2.99(3H,s),3.92-4.14(2H,m),4.71-4.95(1H,m),5.02-5.21(2H,m),7.21-7.46(11H,m),7.58-7.66(4H,m).
(步驟5)5-({N-[(苄氧基)羰基]-O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-甲基-D-絲胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟4所獲得的化合物(0.300g)及參考例A-6所獲得的化合物(0.286g)，進行與參考例B-3之步驟11相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.410g)。使用Daicel公司製掌性管柱IA，進行HPLC分析(流速2mL/min、己烷：異丙醇=95：5至50：50)，確認為98.5%ee。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(9H,s),1.73(9H,s),2.91-3.01(3H,m),3.95-4.09(1H,m),4.20-4.33(1H,m),4.69-5.01(1H,m),5.07-5.26(2H,m),7.16-7.48(11H,m),7.58-7.74(4H,m),8.16-8.24(1H,m),8.33-8.47(2H,m),8.80-9.09(1H,m).MS(m/z)：708(M+H)+.
(步驟6)5-({O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-甲基-D-絲胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟5所獲得的化合物(0.400g)，進行與參考例B-8之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.297g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(9H,s),1.73(9H,s),2.00-2.05(1H,m),2.49(3H,s),3.21-3.27(1H,m),3.94-4.02(2H,m),7.35-7.47(6H,m),7.61-7.67(4H,m),8.22-8.25(1H,m),8.41-8.47(1H,m),8.51-8.55(1H,m),10.20(1H,br s).MS(m/z)：574(M+H)+.
參考例C-1
1-(4-碘苯基)環戊烷羧酸
(步驟1)1-(4-碘苯基)環戊烷甲酸 乙酯
氮氣環境下，冰冷氫化鈉(純度>55%、1.13g)之N,N-二甲基甲醯胺(50.0mL)懸浮液，添加(4-碘苯基)乙酸乙酯(3.00g)及18-冠6-醚(0.273g)，於室溫30分鐘攪拌後，再次冰冷，添加1,4-二溴丁烷(1.34mL)，於室溫攪拌整晚。於反應液中添加水，以二乙基醚提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(1.74g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H,t,J=7.1Hz),1.68-1.76(4H,m),1.81-1.88(2H,m),2.59-2.65(2H,m),4.06(2H,q,J=7.1Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz),7.62(2H,d,J=8.5Hz).MS(m/z)：345(M+H)+.
(步驟2)1-(4-碘苯基)環戊烷羧酸
於上述步驟1所獲得的化合物(1.74g)之四氫呋喃(6.00mL)溶液中，添加甲醇(6.00mL)、水(6.00mL)、氫氧化鋰一水合物(0.255g)，於室溫攪拌整晚。於反應液中添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(5.06mL)、甲醇(5.00mL)、四氫呋喃(15.0mL)，加熱回流下攪拌6小時。冷卻至室溫後，減壓餾除有機溶媒，於殘渣中添加水，以二乙基醚洗淨2次。於水層中添加1mol/L鹽酸作成酸性，濾取析出的固體，乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.36g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.59-1.79(6H,m),2.46-2.49(2H,m),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.67(2H,d,J=8.5Hz),12.36(1H,s).
參考例C-2
1-{4-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]苯基}環己烷甲酸
(步驟1)1-(4-溴苯基)環己烷甲腈
氮氣環境下，於(4-溴苯基)乙腈(10.0g)之N,N-二甲基甲醯胺(150mL)溶液中添加1,5-二溴戊烷(12.9g)後，冰冷下，添加氫化鈉(純度>55%、4.91g)，於相同溫度攪拌1小時，並於室溫攪拌2小時。再次冰冷後，於反應液中添加水，以乙酸乙酯提取3次。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿)純化，獲得呈固體之標題化合物(11.ig)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.33(1H,m),1.68-1.89(7H,m),2.12-2.15(2H,m),7.37(2H,d,J=8.5Hz),7.52(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟2)1-(4-溴苯基)環己烷甲酸
於上述步驟1所獲得的化合物(11.1g)之乙二醇(70.0mL)懸浮液中添加氫氧化鉀(7.20g)，加熱回流下，攪拌8小時後，於室溫放置整晚。於反應液中添加水(200mL)，以二乙基醚洗淨2次，於水層中添加1mol/L鹽酸(200mL)作成酸性，於室溫攪拌3小時。濾取析出的固體，乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(11.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.32(1H,m),1.47-1.75(7H,m),2.41-2.44(2H,m),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.46(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟3)1-(4-溴苯基)環己烷甲酸 苄酯
於上述步驟2所獲得的化合物(5.00g)及碳酸鉀(3.68g)之混合物中，添加N,N-二甲基甲醯胺(70.0mL)及溴甲苯(3.15mL)，於室溫攪拌整晚。於反應液中添加水，以二乙基醚提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(5.31g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.31(1H,m),1.41-1.51(2H,m),1.57-1.74(5H,m),2.43-2.50(2H,m),5.07(2H,s),7.16-7.31(7H,m),7.41(2H,d,J=9.1Hz).
(步驟4)4-{1-[(苄氧基)羰基]環己基}苯甲酸 苯酯
氮氣環境下，於上述步驟3所獲得的化合物(2.01g)、乙酸鈀(II)(0.0368g)、三-三級丁基鏻四氟硼酸鹽(0.188g)之混合物中，加入乙腈(7.50mL)、三乙基胺(1.49mL)、甲酸苯酯(1.17mL)，於80℃攪拌整晚。冷卻至室溫後，於反應液中添加水，以乙酸乙酯提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(1.38g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28-1.35(1H,m),1.46-1.83(7H,m),2.50-2.56(2H,m),5.10(2H,s),7.19-7.22(4H,m),7.28-7.33(4H,m),7.43(2H,t,J=7.9Hz),7.52(2H,d,J=8.5Hz),8.13(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟5)4-{1-[(苄氧基)羰基]環己基}苯甲酸
於上述步驟4所獲得的化合物(1.38g)之四氫呋喃(33.0mL)溶液中，添加甲醇(10.0mL)及1mol/L氫氧化鈉水溶液(9.92mL)，並於室溫攪拌4小時半。於反應液中添加1mol/L鹽酸並作成酸性後，以乙酸乙酯提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.825g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.34(1H,m),1.44-1.83(7H,m),2.46-2.54(2H,m),5.10(2H,s),7.15-7.20(2H,m),7.23-7.31(3H,m),7.49(2H,d,J=7.9Hz),8.04(2H,d,J=7.9Hz).
(步驟6)1-{4-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]苯基}環己烷甲酸 苄酯
將上述步驟5所獲得的化合物(0.818g)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.696g)、4-二甲基胺基吡啶(681mg)之混合物溶解於二氯甲烷(12.0mL)後，添加環丙烷磺醯胺(0.453g)，於室溫攪拌整晚。將反應液以二氯甲烷稀釋，以1mol/L鹽酸洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨1次。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、減壓濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(1.05g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.19(2H,m),1.24-1.33(1H,m),1.42-1.54(4H,m),1.60-1.80(5H,m),2.48-2.51(2H, m),3.10-3.17(1H,m),5.10(2H,s),7.17-7.20(2H,m),7.28-7.32(3H,m),7.50(2H,d,J=8.5Hz),7.77(2H,d,J=8.5Hz),8.52(1H,s).MS(m/z)：442(M+H)+.
(步驟7)1-{4-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]苯基}環己烷甲酸
使用上述步驟6所獲得的化合物(1.04g)，進行與參考例A-3之步驟2相同的操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.760g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.08-1.19(4H,m),1.20-1.32(1H,m),1.41-1.49(2H,m),1.54-1.73(5H,m),2.29-2.36(2H,m),3.09-3.15(1H,m),7.53(2H,d,J=8.5Hz),7.91(2H,d,J=8.5Hz),12.05(1H,s),12.55(1H,br s).MS(m/z)：352(M+H)+.
參考例C-3
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環己烷甲酸
(步驟1)1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環己烷甲腈
使用(3-氟-4-甲氧基苯基)乙腈(2.20g)及1,5-二溴戊烷(2.00mL)，進行與參考例C-2之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(2.45g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.32(1H,m),1.65-1.73(2H,m),1.76-1.89(5H,m),2.12-2.15(2H,m),3.90(3H,s),6.96(1H,t,J=8.8Hz),7.17-7.24(2H,m).MS(m/z)：350(M+H)+.
(步驟2)1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環己烷甲酸
於上述步驟1所獲得的化合物(2.45g)中添加氫氧化鉀(1.79g)及乙二醇(30.0mL)，加熱回流下，攪拌8小時。冷卻至室溫後，於反應液中添加水，以二乙基醚洗淨2次。於水層中添加1mol/L鹽酸並作成酸性，於室溫攪拌整晚。以氯仿提取3次，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，藉此獲得呈固體之含有標題化合物的混合物(0.616g)。
參考例C-4
4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己烷甲酸
(步驟1)4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己醇
將溴化(4-甲氧基苯基)鎂(0.5mol/L、四氫呋喃溶液、44mL)及四氫呋喃(40mL)之混合物冷卻至0℃，滴加4,4-二氟環己酮(2.68g)之四氫呋喃(10mL)溶液，升溫至室溫而攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃後，緩緩添 加0.5mol/L鹽酸，以二乙基醚提取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(3.62g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(1H,s),1.83-1.94(2H,m),1.97-2.18(4H,m),2.19-2.39(2H,m),3.81(3H,s),6.86-6.93(2H,m),7.39-7.45(2H,m).
(步驟2)4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己烷甲腈
氮氣環境下，於溴化銦(III)(0.266g)及三甲基氰矽烷(1.90mL)之二氯甲烷(15mL)溶液中，滴加上述步驟1所獲得的化合物(1.82g)之二氯甲烷(15mL)溶液，攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(1.82g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.06-2.40(8H,m),3.82(3H,s),6.90-6.96(2H,m),7.37-7.44(2H,m).
(步驟3)4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己烷甲酸
使用上述步驟2所獲得的化合物(503mg)，進行與參考例C-2之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(477mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88-2.15(6H,m),2.47-2.62(2H,m),3.80(3H,s),6.86-6.93(2H,m),7.32-7.38(2H,m).MS(m/z)：269(M-H)-.
參考例C-5
3-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸
(步驟1)3-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-3-醇
使用溴化(4-甲氧基苯基)鎂(0.5mol/L、四氫呋喃溶液、88mL)及5,6-二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(4.00g)，進行與參考例C-4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(6.66g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59-1.68(1H,m),1.87-1.98(1H,m),1.99-2.14(2H,m),2.83(1H,s),3.45-3.53(1H,m),3.57(1H,d,J=11.5Hz),3.65(1H,dd,J=11.5,2.4Hz),3.81(3H,s),3.97-4.04(1H,m),6.87-6.93(2H,m),7.41-7.47(2H,m).
(步驟2)3-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-3-甲腈
使用上述步驟1所獲得的化合物(5.2g)，進行與參考例C-4之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(4.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.81(1H,m),2.03-2.12(1H,m),2.13-2.27(1H,m),2.28-2.36(1H,m),3.43-3.54(2H,m),3.82(3H,s),4.10(2H,dd,J=11.5,1.8Hz),6.90-6.96(2H,m),7.37-7.43(2H,m).
(步驟3)3-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸
使用上述步驟2所獲得的化合物(434mg)，進行與參考例C-2之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(280mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.69(1H,m),1.78-1.94(2H,m),2.61-2.69(1H,m),3.42-3.52(1H,m),3.59(1H,d,J=11.5Hz),3.79(3H,s),3.88-3.95(1H,m),4.57(1H,d,J=10.9Hz),6.85-6.91(2H,m),7.29-7.34(2H,m).MS(m/z)：235(M-H)-.
參考例C-6
2-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸
(步驟1)(4-甲氧基苯基)(側氧基)乙酸 乙酯
將草酸二乙酯(6.8mL)之四氫呋喃(100mL)及二乙基醚(100mL)之混合溶液冷卻至-78℃，滴加溴化(4-甲氧基苯基)鎂(0.5mol/L、四氫呋喃溶液、100mL)，於相同溫度攪拌2小時。將反應混合物注入冷卻至0℃的1mol/L鹽酸，以二乙基醚提取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(8.75g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H,t,J=7.3Hz),3.90(3H,s),4.44(2H,q,J=7.3Hz),6.98(2H,d,J=8.5Hz),8.01(2H,d,J=8.5Hz).MS(m/z)：209(M+H)+.
(步驟2)2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)戊-4-烯酸 乙酯
於二乙基鋅(1.1mol/L、己烷溶液、0.71mL)之四氫呋喃(20mL)溶液中，添加乙醇(1.0mL)，攪拌30分鐘後，添加2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(3.40mL)，接著添加上述步驟1所獲得的化合物(3.12g)之四氫呋喃(5mL)溶液，攪拌3小時。於反應混合物中添加1mol/L鹽酸，攪拌10分鐘後，以二乙基醚提取，有機層依序以蒸餾水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(3.50g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.74(1H,dd,J=13.9,6.7Hz),2.94(1H,dd,J=13.9,6.7Hz),3.73(1H,s),3.81(3H,s),4.13-4.31(2H,m),5.10-5.21(2H,m),5.73-5.86(1H,m),6.85-6.91(2H,m),7.49-7.55(2H,m).
(步驟3)2-(4-甲氧基苯基)-2-(丙-2-烯-1-基氧基)戊-4-烯酸 乙酯
於氫化鈉(純度>55%、1.0g)之1,2-二甲氧基乙磺酸(15mL)溶液中，加入烯丙基溴(1.6mL)後，滴加上述步驟2所獲得的化合物(3.00g)之1,2-二甲氧基乙磺酸(30mL) 溶液，於60℃攪拌4小時。於反應混合物中依序添加飽和氯化銨水溶液及蒸餾水後，以二乙基醚提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得呈油狀物之標題化合物(3.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H,t,J=7.3Hz),2.91-3.06(2H,m),3.79-3.85(4H,m),3.94-4.01(1H,m),4.19(2H,q,J=7.3Hz),5.03-5.18(3H,m),5.28-5.36(1H,m),5.66-5.78(1H,m),5.89-6.00(1H,m),6.84-6.91(2H,m),7.37-7.43(2H,m).
(步驟4)2-(4-甲氧基苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯
於上述步驟3所獲得的化合物(3.24g)之二氯甲烷(500mL)溶液中，添加格拉布催化劑(Grubbs Catalyst)(第二代，284mg)，室溫下攪拌20小時。將反應混合物濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(2.77g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H,t,J=7.3Hz),2.52-2.61(1H,m),2.99-3.08(1H,m),3.80(3H,s),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.19-4.28(1H,m),4.46-4.54(1H,m),5.68-5.75(1H,m),5.85-5.93(1H,m),6.85-6.91(2H,m),7.43-7.49(2H,m).
(步驟5)2-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯
使用上述步驟4所獲得的化合物(1.00g)，進行與參考例B-15之步驟3相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(0.948g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.24(3H,m),1.51-1.68(3H,m),1.71-1.93(2H,m),2.48-2.57(1H,m),3.72-3.83(4H,m),3.89-3.99(1H,m),4.14-4.22(2H,m),6.84-6.90(2H,m),7.42-7.48(2H,m).
(步驟6)2-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸
於上述步驟5所獲得的化合物(560mg)之甲醇(20mL)溶液，添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL)，室溫下，攪拌16小時。再者，加熱至40℃，攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，餾除有機溶媒後，以1mol/L鹽酸作成酸性。以乙酸乙酯提取，有機層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得呈固體之標題化合物(431mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49-1.77(4H,m),2.17-2.33(2H,m),3.78-3.87(5H,m),6.87-6.94(2H,m),7.39-7.45(2H,m).MS(m/z)：235(M-H)-.
參考例C-7
4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸
氮氣環境下，冰冷氫化鈉(純度>55%、7.51g)之N,N-二甲基甲醯胺(150mL)懸浮液，歷經30分鐘滴加4-甲氧基苯基乙腈(10.5mL)及雙(2-溴乙基)醚(20.2g)之N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液後，冰冷下，攪拌1小時，並於 室溫攪拌4小時。再次冰冷後，於反應液中添加水，以二乙基醚提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾、減壓濃縮，獲得呈油狀物之粗製之4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈(22.4g)。於此粗製物(22.4g)中添加乙二醇(100mL)及氫氧化鉀(13.01g)，加熱回流下，攪拌8小時。冷卻至室溫後，於反應液中添加水，以二乙基醚洗淨2次。於水層中添加1mol/L鹽酸，作成酸性，於室溫攪拌整晚。濾取析出的固體後，藉由將矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)醇化，獲得呈固體之標題化合物(13.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.93-2.00(2H,m),2.47-2.53(2H,m),3.58-3.64(2H,m),3.80(3H,s),3.89-3.94(2H,m),6.89(2H,d,J=8.5Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz).
參考例C-8
2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸
(步驟1)2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷腈
使用(4-甲氧基苯基)乙腈(24.08g)及碘甲烷(22.4mL)，進行與參考例C-2之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(24.53g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(6H,s),3.81(3H,s),6.91(2H,d,J=9.1Hz),7.39(2H,d,J=9.1Hz).
(步驟2)2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸
使用上述步驟1所獲得的化合物(24.53g)，進行與參考例C-2之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(15.62g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.44(6H,s),3.73(3H,s),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz),12.22(1H,br s).
參考例C-9
4,4-二氟-1-[4-(氟甲氧基)苯基]環己烷甲酸
(步驟1)1-[4-(苄氧基)苯基]-4,4-二氟環己醇
使用溴化(4-苄氧基苯基)鎂(1.0mol/L、四氫呋喃溶液、99.8mL)及4,4-二氟環己酮(12.0g)，進行與參考例C-4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(21.3g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.68-1.78(2H,m),1.83-1.97(4H,m),2.06-2.31(2H,m),5.09(3H,s),6.95(2H,dt,J=9.2,3.1Hz),7.30-7.45(7H,m).
(步驟2)1-[4-(苄氧基)苯基]-4,4-二氟環己烷甲腈
於溴化銦(III)(2.37g)、三甲基氰矽烷(17.3mL)、及二氯甲烷(100mL)之混合物中，冰冷下，滴加上述步驟1所獲得的化合物(21.3g)之二氯甲烷(100mL)溶液，一邊緩緩回到室溫一邊攪拌1.5小時。將反應液以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣懸浮於二乙基醚/己烷混合溶媒，攪拌後，濾取而獲得呈固體之標題化合物(15.1g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.91-2.38(8H,m),5.13(2H,s),7.08(2H,d,J=9.2Hz),7.38-7.44(7H,m).
(步驟3)1-[4-(苄氧基)苯基]-4,4-二氟環己烷甲酸
使用上述步驟2所獲得的化合物(2.50g)，進行與參考例C-2之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(2.43g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.76-2.17(6H,m),2.21-2.47(2H,m),5.09(2H,s),6.93-7.07(2H,m),7.25-7.51(7H,m),12.68(1H,br s).
(步驟4)4,4-二氟-1-(4-羥基苯基)環己烷甲酸
使用上述步驟3所獲得的化合物(10.0g)，進行與參考例A-3之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(6.41g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.76-2.09(6H,m),2.37-2.46(2H,m),5.09(2H,s),6.95-7.04(2H,m),7.24-7.52(7H,m),12.68(1H,br s).
(步驟5)4,4-二氟-1-(4-羥基苯基)環己烷甲酸 苄酯
於上述步驟4所獲得的化合物(2.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中，添加碳酸氫鉀(0.940g)、溴甲苯(0.97mL)，於室溫攪拌3小時。將反應混合物濃縮，以乙酸乙酯稀釋後，以0.5mol/L鹽酸及飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾、濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(2.63g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.75-2.06(6H,m),2.38-2.48(2H,m),5.10(2H,s),6.70-6.76(2H,m),7.16-7.25(4H,m),7.29-7.35(3H,m),9.47(1H,s).
(步驟6)4,4-二氟-1-[4-(氟甲氧基)苯基]環己烷甲酸 苄酯
於上述步驟5所獲得的化合物(1.00g)及p-甲苯磺酸氟甲酯(0.710g)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，添加碳酸銫(1.9g)，於60℃攪拌4小時。將反應混合物以二乙基醚稀釋後，以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(0.957g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.78-2.07(6H,m),2.42-2.52(2H,m),5.12(2H,s),5.86(2H,d,J=54.3Hz),7.06-7.12(2H,m),7.19-7.25(2H,m),7.27-7.35(3H,m),7.37-7.43(2H,m).
(步驟7)4,4-二氟-1-[4-(氟甲氧基)苯基]環己烷甲酸
使用上述步驟6所獲得的化合物(900mg)，進行與參考例B-15之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(637mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.80-2.09(6H,m),2.34-2.48(2H,m),5.85(2H,d,J=54.3Hz),7.06-7.12(2H,m),7.39-7.45(2H,m),12.87(1H,br s).
參考例C-10
1-[4-(氟甲氧基)苯基]環戊烷甲酸
(步驟1)1-(4-羥基苯基)環戊烷甲酸
氮氣環境下，將1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸(3.50g)懸浮於二氯甲烷(20.0mL)，冷卻至-78℃後，滴加三溴化硼(1mol/L、二氯甲烷溶液、19.0mL)，於相同溫度攪拌1小時，冰冷下攪拌2小時。於反應液中注入冰水，以乙 酸乙酯提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的固體懸浮於乙酸乙酯，濾取，乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.10g)。進一步將濾液減壓濃縮後，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(1.63g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.61-1.73(6H,m),2.45-2.49(2H,m),6.69(2H,d,J=8.5Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz),9.29(1H,s),12.08(1H,s).MS(m/z)：207(M+H)+.
(步驟2)1-(4-羥基苯基)環戊烷甲酸 苄酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(1.10g)，進行與參考例C-9之步驟5相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(1.46g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.55-1.83(6H,m),2.50-2.54(2H,m),5.03(2H,s),6.69(2H,d,J=8.5Hz),7.12-7.18(4H,m),7.30(1H,s),9.34(3H,s).
(步驟3)1-{4-[(甲基胺磺醯基)甲氧基]苯基}環戊烷甲酸苄酯
氮氣環境下，冰冷上述步驟2所獲得的化合物(1.40g)之N,N-二甲基甲醯胺(30.0mL)溶液，添加氫化鈉(純度>55%、0.140g)，於室溫攪拌30分鐘後，添加氯甲基甲硫醚(chloromethyl methyl sulfide)(0.468mL)並於室溫攪拌2小時半後，於50℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，添加 氫化鈉(純度>55%、0.140g)，攪拌10分鐘後，添加氯甲基甲硫醚(0.468mL)，於室溫攪拌整晚。於反應液中添加水，以二乙基醚提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(1.45g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.74(4H,m),1.85-1.92(2H,m),2.25(3H,s),2.63-2.69(2H,m),5.04(2H,s),5.13(2H,s),6.87-6.90(2H,m),7.16-7.17(2H,m),7.26-7.32(5H,m).
(步驟4)1-[4-(氟甲氧基)苯基]環戊烷甲酸 苄酯
於上述步驟3所獲得的化合物(0.703g)之二氯甲烷(5.00mL)溶液中添加硫醯氯(0.238mL)，於室溫攪拌2小時半後，減壓濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷(5.00mL)後，冰冷，滴加四丁基氟化銨(1mol/L、四氫呋喃溶液、3.90mL)，於室溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(0.533g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.75(4H,m),1.85-1.93(2H,m),2.63-2.71(2H,m),5.05(2H,s),5.70(2H,d,J=54.4Hz),6.99-7.03(2H,m),7.14-7.18(2H,m),7.26-7.35(5H,m).
(步驟5)1-[4-(氟甲氧基)苯基]環戊烷甲酸
於上述步驟4所獲得的化合物(0.524g)之乙醇(10.0mL)溶液中添加10%-鈀碳(0.105g)，氫氣環境下，於室溫攪拌2小時。氮取代後，追加10%鈀-碳(0.200g)，氫氣環境下，於室溫攪拌6小時。氮取代後，將反應液過濾、減壓濃縮。將殘渣溶解於乙醇(10.0mL)後，添加10%鈀-碳(0.300g)，氫氣環境下，於室溫攪拌30分鐘。氮取代後，將反應液過濾，減壓濃縮。將獲得的固體懸浮於己烷，濾取，乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.329g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.77(4H,m),1.85-1.92(2H,m),2.62-2.66(2H,m),5.69(2H,d,J=55.0Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.35(2H,d,J=8.5Hz).
參考例C-11
1-(4-甲氧基苯基)環丁烷甲酸
使用4-甲氧基苯基乙腈(3.27g)及1,3-二溴丙烷(4.93g)，進行與參考例C-2之步驟1相同之操作，藉此獲得粗製之中間體(2.40g)。使用中間體(0.374g)，進行與C-7相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.430g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.81-1.93(1H,m),1.98-2.12(1H,m),2.43-2.54(2H,m),2.77-2.87(2H,m),3.79(3H,s),6.84-6.90(2H,m),7.21-7.25(2H,m).
參考例C-12
1-(4-甲氧基苯基)環庚烷甲酸
(步驟1)1-(4-甲氧基苯基)環庚醇
使用溴化(4-甲氧基苯基)鎂(0.5mol/L、四氫呋喃溶液、44mL)及環庚酮(2.24g)，進行與參考例C-4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(3.36g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48-1.95(10H,m),2.00-2.11(2H,m),3.80(3H,s),6.87(2H,d,J=9.1Hz),7.42(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟2)1-(4-甲氧基苯基)環庚烷甲腈
使用上述步驟1所獲得的化合物(1.65g)，進行與參考例C-4之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56-1.69(2H,m),1.75-2.03(8H,m),2.14-2.22(2H,m),3.81(3H,s),6.86-6.92(2H,m),7.37-7.43(2H,m).
(步驟3)1-(4-甲氧基苯基)環庚烷甲酸
使用上述步驟2所獲得的化合物(459mg)，進行與參考例C-3之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(128mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47-1.70(8H,m),2.02-2.11(2H,m),2.35-2.44(2H,m),3.79(3H,s),6.84-6.89(2H,m),7.26-7.31(2H,m).MS(m/z)：247(M-H)-.
參考例C-13
3,3-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環丁烷甲酸
(步驟1)3,3-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)環丁烷甲腈
於氫化鈉(純度>55%、1.42g)之二甲基亞碸(40mL)懸浮液中，滴加4-甲氧基苯基乙腈(2.18g)及1,3-二溴-2，2-二甲氧基丙烷(4.27g)之二乙基醚(10mL)溶液，室溫下，攪拌16小時。於反應混合物中添加異丙基醇後，以水稀釋，以己烷提取。將有機層濃縮後，以二乙基醚稀釋，以水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得呈固體之標題化合物(3.64g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.65-2.72(2H,m),3.05-3.12(2H,m),3.17(3H,s),3.28(3H,s),3.82(3H,s),6.89-6.94(2H,m),7.36-7.41(2H,m).
(步驟2)1-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基環丁烷甲腈
於上述步驟1所獲得的化合物(3.64g)之丙酮(40mL)溶液中添加6mol/L鹽酸(10mL)，加熱至60℃，攪拌1小時。餾除有機溶媒，以5mol/L氫氧化鈉及飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，以二乙基醚提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。將過濾、濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(2.23g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.63-3.72(2H,m),3.84(3H,s),3.99-4.07(2H,m),6.93-6.99(2H,m),7.37-7.43(2H,m).
(步驟3)3,3-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環丁烷甲腈
將上述步驟2所獲得的化合物(2.00g)之二氯甲烷(20mL)溶液冷卻至0℃，滴加(二乙基胺基)三氟化硫(3.30mL)之二氯甲烷(10mL)溶液，於室溫攪拌20小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋後，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(1.85g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.10-3.25(2H,m),3.43-3.55(2H,m),3.83(3H,s),6.92-6.99(2H,m),7.33-7.41(2H,m).
(步驟4)3,3-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環丁烷甲酸
將氫氧化鉀(955mg)及乙二醇(7.6mL)之混合物加溫，溶解。將該溶液冷卻至室溫後，添加上述步驟3所獲得的化合物(380mg)，氮氣環境下，於150℃攪拌5分 鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，以水稀釋，以二乙基醚洗淨。將水層以濃鹽酸作成酸性後，以二乙基醚提取。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(257mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.96-3.11(2H,m),3.38-3.51(2H,m),3.80(3H,s),6.86-6.93(2H,m),7.19-7.28(2H,m).MS(m/z)：241(M-H)-.
參考例C-14
1-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基環丁烷甲酸
(步驟1)1-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基環丁烷甲腈
使用4-甲氧基苯基乙腈(2.30g)及1,3-二溴-2,2-二甲基丙烷(4.00g)，進行與參考例C-13之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(3.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H,s),1.47(3H,s),2.40-2.48(2H,m),2.67-2.74(2H,m),3.81(3H,s),6.87-6.94(2H,m),7.27-7.33(2H,m).
(步驟2)1-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基環丁烷甲酸
使用上述步驟1所獲得的化合物(3.00g)，進行與參考例C-2之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(2.77g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H,s),1.15(3H,s),2.33(2H,d,J=12.1Hz),2.73(2H,d,J=12.1Hz),3.79(3H,s),6.82-6.88(2H,m),7.21-7.28(2H,m).
參考例C-15
2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸
(步驟1)2-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-2-醇
於鎂(1.26g)之四氫呋喃(70mL)懸浮液中添加1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(1.60mL)，於50℃攪拌30分鐘。添加1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(4.98mL)，並於室溫攪拌1小時後，添加丙酮(2.00g)。於室溫攪拌2小時半後，添加1mol/L鹽酸，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(6.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59(6H,s),7.18(2H,d,J=8.5Hz),7.51(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟2)2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙烷腈
使用上述步驟1所獲得的化合物(2.00g)，進行與參考例C-4之步驟2相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(1.81g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.96(6H,s),7.31-7.41(4H,m).
(步驟3)2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸
使用上述步驟2所獲得的化合物(1.81g)，進行與參考例C-2之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.76g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61(6H,s),7.18(2H,d,J=7.9Hz),7.41-7.44(2H,m).
參考例C-16
1-[4-(三氟乙醯基)苯基]環己烷甲酸
(步驟1)1-(4-溴苯基)環己烷甲酸 三級丁酯
於1-(4-溴苯基)環己烷甲酸(11.5g)之二氯甲烷(200mL)懸浮液中添加亞硫醯氯(5.6mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.100mL)，並於40℃攪拌4小時後，減壓濃縮。於殘渣中添加甲苯並進行2次減壓濃縮的操作，獲得粗製之醯氯(acid chloride)。於粗製之醯氯之四氫呋喃(200mL)溶液中，於0℃滴加三級丁醇鉀(1.0mol/L、四氫呋喃溶液、50mL)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮後，於 殘渣中加入10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯提取3次。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(10.9g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.29(1H,m),1.36(9H,s),1.45-1.68(7H,m),2.35-2.41(2H,m),7.27(3H,d,J=8.5Hz),7.43(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟2)4-[1-(三級丁氧基羰基)環己基]苯甲酸苯酯
氮氣環境下，使用上述步驟1所獲得的化合物(10.9g)，進行與參考例C-2之步驟4相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(8.62g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.33(1H,m),1.38(9H,s),1.49-1.58(2H,m),1.64-1.73(5H,m),2.44-2.47(2H,m),7.19-7.29(3H,m),7.40-7.45(2H,m),7.55(2H,d,J=8.5Hz),8.15(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟3)4-[1-(三級丁氧基羰基)環己基]苯甲酸
使用上述步驟2所獲得的化合物(8.62g)，進行與參考例C-2之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(6.82g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.06(2H,d,J=8.5Hz),7.51(2H,d,J=8.5Hz),2.47-2.40(2H,m),1.72-1.62(5H,m),1.58-1.46(2H,m),1.37(9H,s),1.31-1.21(1H,m).MS(m/z)：303(M-H)-.
(步驟4)1-[4-(羥基甲基)苯基]環己烷甲酸 三級丁酯
於上述步驟3所獲得的化合物(1.00g)之四氫呋喃(15.0mL)溶液中，添加三乙基胺(0.687mL)，冰冷後，添加氯甲酸異丁酯(0.518mL)，於相同溫度攪拌30分鐘。將不溶物過濾分離後，將濾液冰冷，添加硼氫化鈉(0.620g)及水(3.00mL)，於相同溫度攪拌15分鐘，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.861g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.29(1H,m),1.37(9H,s),1.44-1.54(2H,m),1.60-1.71(6H,m),2.39-2.45(2H,m),4.67(2H,d,J=5.4Hz),7.31(2H,d,J=8.5Hz),7.39(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟5)1-(4-甲醯基苯基)環己烷甲酸 三級丁酯
於戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane)(4.56g)之二氯甲烷(24.0mL)懸浮液中，添加上述步驟4所獲得的化合物(2.08g)之二氯甲烷(35.0mL)溶液，於室溫攪拌3小時半。於反應液中添加二乙基醚、飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉五水合物(18.9g)，於室溫攪拌1小時後，分液。將水層以二乙基醚提取2次，收集有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。 過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(1.39g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.37(10H,m),1.48-1.57(2H,m),1.62-1.72(5H,m),2.44(2H,d,J=11.5Hz),7.57(2H,d,J=8.5Hz),7.84(2H,d,J=8.5Hz),10.00(1H,s).
(步驟6)1-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基]環己烷甲酸三級丁酯
氮氣環境下，於上述步驟5所獲得的化合物(1.39g)之N,N-二甲基甲醯胺(25.0mL)溶液中添加(三氟甲基)三甲基矽烷(0.855mL)及碳酸鉀(0.0120g)，於室溫攪拌4小時後，添加碳酸鉀(0.0530g)，於室溫攪拌2小時半。追加(三氟甲基)三甲基矽烷(1.07mL)及碳酸鉀(0.0650mg)，於室溫攪拌1小時半。將反應液冰冷後，添加四丁基氟化銨(1mol/L、四氫呋喃溶液、19.5mL)，並於室溫攪拌30分鐘。於反應液中添加水及飽和食鹽水，以二乙基醚提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮。殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(1.65g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.29(1H,m),1.37(9H,s),1.46-1.70(7H,m),2.43(2H,d,J=10.9Hz),2.53-2.58(1H,m),4.97-5.03(1H,m),7.40-7.45(4H,m).
(步驟7)1-[4-(三氟乙醯基)苯基]環己烷甲酸 三級丁酯
於上述步驟6所獲得的化合物(1.65g)之二氯甲烷(25.0mL)溶液中添加氧化錳(IV)(2.35g)，並於室溫攪拌整晚。追加氧化錳(IV)(2.35g)，於室溫攪拌整晚。於40℃攪拌8小時後，將反應液進行矽藻土過濾，減壓濃縮濾液後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(1.50g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.34(1H,m),1.38(9H,s),1.48-1.58(2H,m),1.61-1.73(5H,m),2.42-2.45(2H,m),7.58(2H,d,J=8.5Hz),8.03(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟8)1-[4-(三氟乙醯基)苯基]環己烷甲酸
於上述步驟7所獲得的化合物(1.50g)之二氯甲烷(20.0mL)溶液中，冰冷下，添加三氟乙酸(20.0mL)，並於室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮後，於殘渣中添加二氯甲烷，以水洗淨後，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的固體懸浮於己烷，濾取，乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.11g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.35(1H,m),1.52-1.72(5H,m),1.77-1.84(2H,m),2.46-2.49(2H,m),7.63(2H,d,J=8.5Hz),8.05(2H,d,J=8.5Hz).
參考例C-17
1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4,4-二氟環己烷甲酸
(步驟1)1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4,4-二氟環己醇
冰冷下，於4-溴-2,6-二氟苯甲醚(5.00g)之四氫呋喃(50mL)溶液中添加異丙基氯化鎂-氯化鋰(1.3mol/L、四氫呋喃溶液、19mL)並攪拌1小時。添加4,4-二氟環己酮(3.61g)，於相同溫度攪拌1小時後，添加1mol/L鹽酸，以乙酸乙酯提取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濃縮獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(3.88g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.81-1.85(2H,m),2.02-2.11(4H,m),2.17-2.35(2H,m),3.99(3H,s),7.01-7.05(2H,m).
(步驟2)1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4,4-二氟環己烷甲腈
使用上述步驟1所獲得的化合物(3.88g)，進行與參考例C-4之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(3.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03-2.11(2H,m),2.18-2.36(6H,m),4.02(3H,s),7.02-7.09(2H,m).
(步驟3)1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4,4-二氟環己烷甲醛
於上述步驟2所獲得的化合物(1.00g)之甲苯(10mL)溶液中添加氫化二異丁基鋁(0.97mol/L、甲苯溶液、5.2mL)。攪拌20分鐘後，添加飽和L-(+)-酒石酸鈉鉀水溶液並於室溫攪拌5分鐘。以乙酸乙酯提取，有機層以1mol/L鹽酸、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，濃縮，獲得呈油狀物之粗製標題化合物(0.982g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.85-2.08(6H,m),2.34-2.38(2H,m),4.01(3H,s),6.81-6.88(2H,m),9.35(1H,s).
(步驟4)1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-4,4-二氟環己烷甲酸
冰冷下，於上述步驟3所獲得的化合物(982mg)、三級丁基醇(15mL)、水(3ml)之混合物中，依序添加2-甲基-2-丁烯(1.8mL)、磷酸二氫鈉(812mg)、亞氯酸鈉(612mg)，於室溫攪拌3小時。添加1mol/L鹽酸，以乙酸乙酯提取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(603mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.90-2.18(6H,m),2.51-2.53(2H,m),4.00(3H,s),6.96-7.01(2H,m).
參考例C-18
(步驟1)1-(6-甲氧基吡啶-3-基)環己烷甲酸甲酯
氮氣環境下，將二環己基胺(3.5mL)之甲苯(150mL)溶液冰冷，添加正丁基鋰(1.6mol/l、己烷溶液、11mL)，於室溫攪拌30分鐘。於室溫添加環己烷甲酸甲酯(3.0mL)並攪拌15分鐘後，添加5-溴-2-甲氧基-吡啶(1.9mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(735mg)、三-三級丁基鏻四氟硼酸鹽(461mg)，並於室溫攪拌整晚。於反應液中添加1mol/L鹽酸，濾去不溶物。濾液以乙酸乙酯提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化後，藉由胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)再純化，獲得呈油狀物之標題化合物(1.61g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.33(1H,m),1.41-1.52(2H,m),1.56-1.75(5H,m),2.42-2.47(2H,m),3.64(3H,s),3.92(3H,s),6.70(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.18(1H,d,J=2.7Hz).MS(m/z)：250(M+H)+.
(步驟2)1-(6-甲氧基吡啶-3-基)環己烷甲酸
使用上述步驟1所獲得的化合物(1.60g)，進行與參考例C-2之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.17g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.34(1H,m),1.48-1.78(7H,m),2.42-2.45(2H,m),3.92(3H,s),6.72(1H,d,J=9.1Hz),7.66(1H,d,J=9.1Hz),8.23(1H,s).MS(m/z)：236(M+H)+.
參考例C-19
1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)環戊烷甲酸
(步驟1)(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙酸 乙酯
氮氣環境下，於5-溴-2-甲氧基嘧啶(15.0g)、丙二酸單乙基鉀(20.3g)、烯丙基鈀(II)氯二聚物(0.581g)、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯(2.22g)、4-二甲基胺基吡啶(0.970g)之混合物中添加1,3,5-三甲基苯(150mL)，於140℃攪拌整晚。冷卻至室溫後，將反應液減壓濃縮，於獲得的殘渣中添加乙酸乙酯及水並進行矽藻土過濾。濾液以乙酸乙酯提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(8.53g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.0Hz),3.55(2H,s),4.01(3H,s),4.18(2H,q,J=7.0Hz),8.45(2H,s).MS(m/z)：197(M+H)+.
(步驟2)1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)環戊烷甲酸 乙酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(5.00g)及1,4-二溴丁烷(3.31mL)，進行與參考例C-2之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(3.08g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H,t,J=7.1Hz),1.72-1.79(4H,m),1.83-1.92(2H,m),2.63-2.70(2H,m),4.01(3H,s),4.09(2H,q,J=7.1Hz),8.51(2H,s).MS(m/z)：251(M+H)+.
(步驟3)1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)環戊烷甲酸
於上述步驟2所獲得的化合物(1.00g)之四氫呋喃(24.0mL)溶液中，添加甲醇(12.0mL)及1mol/L氫氧化鈉水溶液(12.0mL)，於50℃攪拌5小時。冷卻至室溫後，減壓餾除有機溶媒，於殘渣中添加1mol/L鹽酸並作成酸性。濾取析出的固體，乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.774g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.74-1.94(6H,m),2.65-2.71(2H,m),4.00(3H,s),8.55(2H,s).MS(m/z)：223(M+H)+.
參考例C-20
1-{4-[(苄氧基)羰基]苯基}環己烷甲酸
(步驟1)4-[1-(三級丁氧基羰基)環己基]苯甲酸 苄酯
使用參考例C-16之步驟3所獲得的化合物(4.01g)，進行與參考例C-2之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(5.11g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.30(1H,m),1.35(9H,s),1.46-1.57(2H,m),1.60-1.72(5H,m),2.38-2.45(2H,m),5.35(2H,s),7.48-7.32(7H,m),8.02(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟2)1-{4-[(苄氧基)羰基]苯基}環己烷甲酸
使用上述步驟1所獲得的化合物(5.10g)，進行與參考例C-16之步驟8相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(3.89g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.33(1H,m),1.50-1.80(7H,m),2.42-2.49(2H,m),5.35(2H,s),7.31-7.44(5H,m),7.51(2H,d,J=8.5Hz),8.04(2H,d,J=8.5Hz).
參考例C-21
1-[4-(苄氧基)苯基]環己烷甲酸
(步驟1)1-(4-羥基苯基)環己烷甲酸
使用1-(4-甲氧基苯基)環己烷甲酸(5.00g)，進行與參考例C-10之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(4.60g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.17-1.63(8H,m),2.29(2H,d,J=11.0Hz),6.70(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.5Hz),9.26(1H,s).
(步驟2)1-[4-(苄氧基)苯基]環己烷甲酸 苄酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(1.00g)，進行與參考例C-2之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.24g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.18-1.70(8H,m),2.33-2.39(2H,m),5.05-5.09(4H,m),6.96(2H,d,J=9.2Hz),7.17-7.45(12H,m).
(步驟3)1-[4-(苄氧基)苯基]環己烷甲酸
使用上述步驟2所獲得的化合物(1.20g)，進行與參考例C-3之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之(0.898g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.15-1.31(1H,m),1.33-1.48(2H,m),1.50-1.66(5H,m),2.24-2.36(2H,m),5.08(2H,s),6.96(2H,d,J=8.5Hz),7.25-7.48(7H,m),12.20(1H,br s).
參考例C-22
1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己烷甲酸
(步驟1)1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟-環己醇
使用1-溴-4-(二氟甲氧基)苯(5.00g)及4,4-二氟環己酮(2.50g)，進行與參考例C-17之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(3.56g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(1H,s),1.82-1.91(2H,m),2.00-2.40(6H,m),6.51(1H,t,J=73.9Hz),7.09-7.15(2H,m),7.47-7.52(2H,m).
(步驟2)1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己烷甲腈
使用上述步驟1所獲得的化合物(4.40g)，進行與參考例C-4之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.17-2.31(8H,m),6.54(1H,t,J=73.5Hz),7.17(2H,dt,J=9.5,2.6Hz),7.50(2H,dt,J=9.5,2.6Hz).
(步驟3)1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己烷甲醛
氮氣環境下，使用上述步驟2所獲得的化合物(1.19g)，於-78℃進行與參考例C-17之步驟3相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(1.03g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.86-2.16(6H,m),2.40-2.43(2H,m),6.52(1H,t,J=73.4Hz),7.16(2H,dd,J=11.7,2.9Hz),7.30(2H,dt,J=9.5,2.6Hz),9.38(1H,s).
(步驟4)1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己烷甲酸
使用上述步驟3所獲得的化合物(1.03g)，進行與參考例C-17之步驟4相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.03g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.90-2.04(6H,m),2.43-2.45(2H,m),7.05-7.42(3H,m),7.48(2H,dd,J=6.7,2.1Hz),12.88(1H,br s).MS(m/z)：305(M-H)-.
參考例C-23
(步驟1)1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-4,4-二氟環己醇
使用苄基4-溴-2-氟苯基醚(6.29g)及4,4-二氟環己酮(2.50g)，進行與參考例C-17之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(4.40g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(1H,s),1.83-1.87(2H,m),2.04-2.36(6H,m),5.14(2H,s),6.97(1H,t,J=8.5Hz),7.13(1H,dd,J=8.5,0.9Hz),7.23-7.45(6H,m).MS(m/z)：319(M-H2O+H)+.
(步驟2)1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-4,4-二氟環己烷甲腈
使用上述步驟1所獲得的化合物(4.40g)，進行與參考例C-4之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(2.50g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.14-2.24(8H,m),5.16(2H,s),7.02(1H,t,J=8.5Hz),7.16-7.23(2H,m),7.32-7.45(5H,m).
(步驟3)1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-4,4-二氟環己烷甲酸
使用上述步驟2所獲得的化合物(2.51g)，進行與參考例C-2之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(2.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.98-2.03(6H,m),2.51-2.54(2H,m),5.13(2H,s),6.98(1H,t,J=8.7Hz),7.09(1H,dd,J=5.5,4.3Hz),7.20(1H,dd,J=12.8,2.4Hz),7.30-7.52(5H,m).MS(m/z)：363(M-H)-.
(步驟4)4,4-二氟-1-(3-氟-4-羥基苯基)環己烷甲酸
使用上述步驟3所獲得的化合物(2.12g)，進行與參考例A-3之步驟2相同的操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(2.04g)。
MS(m/z)：273(M-H)-.
(步驟5)4,4-二氟-1-(3-氟-4-羥基苯基)環己烷甲酸 苄酯
使用上述步驟4所獲得的化合物(1.60g)，進行與參考例C-9之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.76g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.81-2.08(6H,m),2.53-2.56(2H,m),5.10(2H,s),5.22(1H,d,J=2.7Hz),6.94(1H,t,J=8.8Hz),7.01-7.04(1H,m),7.09(1H,dd,J=12.3,2.3Hz),7.17-7.20(2H,m),7.30-7.34(3H,m).MS(m/z)：363(M-H)-.
(步驟6)4,4-二氟-1-{3-氟-4-[(甲基胺磺醯基)甲氧基]苯基}環己烷甲酸 苄酯
氮氣環境下，將氫化鈉(純度>55%、253mg)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液冰冷，添加上述步驟5所獲得的化合物(1.76g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液，於室溫攪拌20分鐘。添加氯甲基甲硫醚(0.478mL)並於室溫攪拌2小時。於反應液中添加水，以二乙基醚提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(2.03g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.81-2.11(6H,m),2.27(3H,s),2.56-2.58(2H,br m),5.11(2H,s),5.21(2H,s),6.98(1H,t,J=8.5Hz),7.05-7.20(4H,m),7.31(3H,dd,J=5.2,1.8Hz).MS(m/z)：425(M+H)+.
(步驟7)4,4-二氟-1-[3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]環己烷甲酸苄酯
使用上述步驟6所獲得的化合物(2.03g)，進行與參考例C-10之步驟4相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(1.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.86-2.11(6H,m),2.54-2.57(2H,m),5.11(2H,s),5.70(2H,d,J=53.8Hz),7.07-7.21(5H,m),7.29-7.36(3H,m).
(步驟8)4,4-二氟-1-[3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]環己烷甲酸
使用上述步驟7所獲得的化合物(900mg)，進行與參考例B-8之步驟5相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(691mg)。
MS(m/z)：305(M-H)-.
參考例C-24
3,3-二氟-1-[3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]環丁烷甲酸
(步驟1)4-(苄氧基)-3-氟苯甲醛
於3-氟-4-羥基苯甲醛(10.0g)之N,N-二甲基甲醯胺(75mL)溶液中，添加碳酸鉀(19.7g)後，滴加溴甲苯(9.32mL)。室溫下，攪拌4小時後，於反應混合物中添加二乙基醚，以水洗淨。將濃縮而獲得的固體以己烷洗淨、濾取，藉此獲得呈固體之標題化合物(16.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.24(2H,s),7.12(1H,t,J=7.9Hz),7.32-7.47(5H,m),7.57-7.66(2H,m),9.84-9.87(1H,m).
(步驟2)[4-(苄氧基)-3-氟苯基]甲醇
於硼氫化鈉(3.2g)之四氫呋喃(60mL)懸浮液中，滴加上述步驟1所獲得的化合物(15.0g)之四氫呋喃(60mL)溶液，室溫下，攪拌2小時。於反應混合物中添加冰後，加入1mol/L鹽酸，以二乙基醚提取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得呈固體之標題化合物(15.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65(1H,br s),4.60(2H,s),5.14(2H,s),6.93-7.04(2H,m),7.10-7.16(1H,m),7.29-7.47(5H,m).
(步驟3)苄基4-(氯甲基)-2-氟苯基 醚
於上述步驟2所獲得的化合物(15.0g)之二氯甲烷(100mL)溶液中，添加亞硫醯氯(11.7mL)，室溫下，攪拌2小時。將反應混合物濃縮，以二乙基醚稀釋後，依序 以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得呈固體之標題化合物(16.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.52(2H,s),5.15(2H,s),6.96(1H,t,J=8.5Hz),7.02-7.07(1H,m),7.15(1H,dd,J=11.6,2.4Hz),7.30-7.46(5H,m).
(步驟4)[4-(苄氧基)-3-氟苯基]乙腈
於上述步驟3所獲得的化合物(12.0g)、N,N-二甲基甲醯胺(120mL)、水(12mL)之混合物中，添加氰化鉀(4.68g)，於90℃攪拌2小時。將反應混合物濃縮，以乙酸乙酯稀釋後，依序以水、飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得呈固體之標題化合物(10.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.96(2H,s),5.18(2H,s),7.09-7.14(1H,m),7.21-7.30(2H,m),7.31-7.48(5H,m).
(步驟5)[4-(苄氧基)-3-氟苯基]乙酸
於上述步驟4所獲得的化合物(8.0g)、乙醇(40mL)、水(10mL)之混合物中，添加氫氧化鉀(4.4g)，一邊使加熱回流一邊攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，減壓下，餾除有機層。以水稀釋後，以6mol/L鹽酸作成酸性，濾取生成的固體，乾燥。獲得的固體以乙酸乙酯分散呈漿體後，濾取固體，乾燥，獲得呈固體之標題化合物(4.9g)。此外，將濾液濃縮後，以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(1.9g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.51(2H,s),5.16(2H,s),6.99(1H,d,J=7.9Hz),7.07-7.21(2H,m),7.29-7.49(5H,m),12.34(1H,s).
(步驟6)1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-3-羥基環丁烷甲酸
氮氣環境下，將異丙基氯化鎂(2.0mol/L、四氫呋喃溶液、25mL)冷卻至0℃，滴加上述步驟5所獲得的化合物(5.80g)之四氫呋喃(12.0mL)溶液，於室溫攪拌1小時。滴加表氯醇(3.3mL)，於40℃攪拌2小時。於室溫反應混合物中滴加異丙基氯化鎂(2.0mol/L、四氫呋喃溶液、25mL)，再度於40℃攪拌8小時。於反應混合物中緩緩添加1mol/L鹽酸後，以乙酸乙酯提取。有機層以1mol/L鹽酸洗淨後，以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮。於獲得的殘渣中添加二乙基醚，濾取固體，乾燥，獲得呈固體之標題化合物(4.97g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.41-2.49(2H,m),2.66-2.75(2H,m),3.79-3.89(1H,m),5.10-5.19(3H,m),7.08-7.13(1H,m),7.16-7.23(2H,m),7.31-7.48(5H,m),12.30(1H,br s).
(步驟7)1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-3-羥基環丁烷甲酸 甲酯
於上述步驟6所獲得的化合物(4.90g)之甲醇(49mL)懸浮液中，添加硫酸(0.17mL)後，加熱回流下，攪拌6小時。將反應混合物濃縮，以甲苯及乙酸乙酯稀釋後， 以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮。獲得的殘渣以二氯甲烷稀釋後，添加己烷，濾取生成的固體，乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(4.60g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.42-2.53(2H,m),2.70-2.80(2H,m),3.54(3H,s),3.81-3.93(1H,m),5.13-5.23(3H,m),7.08-7.14(1H,m),7.17-7.25(2H,m),7.31-7.49(5H,m).MS(m/z)：331(M+H)+.
(步驟8)1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-3-側氧基環丁烷甲酸甲酯
使用上述步驟7所獲得的化合物(500mg)，進行與參考例C-16之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(441mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.54-3.64(5H,m),3.72-3.81(2H,m),5.20(2H,s),7.10-7.15(1H,m),7.21-7.31(2H,m),7.32-7.49(5H,m).
(步驟9)1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-3,3-二氟環丁烷甲酸甲酯
使用上述步驟8所獲得的化合物(430mg)，進行與參考例C-13之步驟3相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(378mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.07-3.21(2H,m),3.28-3.43(2H,m),3.61(3H,s),5.18(2H,s),7.08-7.13(1H,m),7.21-7.28(2H,m),7.32-7.49(5H,m).
(步驟10)3,3-二氟-1-(3-氟-4-羥基苯基)環丁烷甲酸 甲酯
使用上述步驟9所獲得的化合物(330mg)，進行與參考例B-15之步驟3相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(247mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.01-3.18(2H,m),3.26-3.41(2H,m),3.61(3H,s),6.89-7.00(2H,m),7.09-7.17(1H,m),9.97(1H,br s).
(步驟11)3,3-二氟-1-{3-氟-4-[(甲基胺磺醯基)甲氧基]苯基}環丁烷甲酸 甲酯
使用上述步驟10所獲得的化合物(247mg)，進行與參考例C-23之步驟6相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(195mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.18(3H,s),3.08-3.22(2H,m),3.29-3.43(2H,m),3.62(3H,s),5.37(2H,s),7.08-7.16(1H,m),7.22-7.31(2H,m).
(步驟12)3,3-二氟-1-[3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]環丁烷甲酸 甲酯
使用上述步驟11所獲得的化合物(190mg)，進行與參考例C-10之步驟4相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(116mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.10-3.24(2H,m),3.29-3.45(2H,m),3.62(3H,s),5.90(2H,d,J=53.1Hz),7.16-7.22(1H,m),7.30-7.39(2H,m).
(步驟13)3,3-二氟-1-[3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]環丁烷甲酸
將上述步驟12所獲得的化合物(100mg)、四氫呋喃(0.5mL)、水(0.5mL)之混合物冷卻至0℃後，添加氫氧化鋰一水合物(16mg)及甲醇(1滴)，於室溫攪拌1小時。反應混合物以飽和氯化銨水稀釋後，以乙酸乙酯提取。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，獲得呈固體之標題化合物(105mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.82-2.99(2H,m),3.19-3.46(2H,m),5.86(2H,d,J=53.7Hz),7.07-7.14(1H,m),7.20-7.29(2H,m).
參考例C-25
3,3-二氟-1-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]環丁烷甲酸
(步驟1)3,3-二氟-1-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]環丁烷甲酸 甲酯
於參考例C-24之步驟10所獲得的化合物(200mg)之丙酮(4mL)溶液中，添加碳酸鉀(319mg)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(144μL)，室溫下，攪拌12小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯後，矽藻土過濾，將濾液濃縮。獲得的殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以水及飽和食鹽水洗淨後，有機層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得呈油狀物之標題化合物(243mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.09-3.23(2H,m),3.26-3.44(2H,m),3.61(3H,s),4.87(2H,q,J=8.7Hz),7.14-7.20(1H,m),7.26-7.36(2H,m).
(步驟2)3,3-二氟-1-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]環丁烷甲酸
使用上述步驟1所獲得的化合物(240mg)，進行與參考例C-24之步驟13相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(240mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.02-3.18(2H,m),3.25-3.41(2H,m),4.86(2H,q,J=9.0Hz),7.12-7.18(1H,m),7.26-7.33(2H,m),13.03(1H,br s).
參考例C-26
1-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3,3-二氟環丁烷甲酸
(步驟1)1-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3,3-二氟環丁烷甲酸 甲酯
於參考例C-24之步驟10所獲得的化合物(200mg)之丙酮(4mL)溶液中，添加碳酸鉀(319mg)、碘乙烷(80μL)，室溫下，攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，依序以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得呈油狀物之標題化合物(199mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.34(3H,t,J=7.1Hz),3.06-3.20(2H,m),3.28-3.43(2H,m),3.61(3H,s),4.10(2H,q,J=7.1Hz),7.07-7.18(2H,m),7.22(1H,dd,J=12.8,2.4Hz).
(步驟2)1-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3,3-二氟環丁烷甲酸
使用上述步驟1所獲得的化合物(195mg)，進行與參考例C-24之步驟13相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(185mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.34(3H,t,J=6.9Hz),2.99-3.16(2H,m),3.22-3.40(2H,m),4.10(2H,q,J=6.9Hz),7.05-7.25(3H,m),12.91(1H,br s).
參考例C-27
1-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-4,4-二氟環己烷甲酸
(步驟1)1-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-4,4-二氟環己烷甲酸 苄酯
在將於參考例C-23之步驟5所獲得的化合物(364mg)之乙腈(2mL)溶液冰冷下激烈攪拌後，添加冷卻至0℃的氫氧化鉀(673mg)之水(2mL)溶液，接著添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(0.53mL)。於相同溫度攪拌5分鐘後，以水稀釋，以二乙基醚提取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(372mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-2.12(6H,m),2.50-2.63(2H,m),5.12(2H,s),6.54(1H,t,J=73.2Hz),7.08-7.13(1H,m),7.14-7.21(4H,m),7.29-7.33(3H,m).
(步驟2)1-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-4,4-二氟環己烷甲酸
使用上述步驟1所獲得的化合物(360mg)，進行與參考例B-15之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(281mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.79-2.10(6H,m),2.35-2.48(2H,m),7.05-7.49(4H,m),13.10(1H,br s).
參考例C-28
1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3,3-二氟環丁烷甲酸
(步驟1)1-[4-(苄氧基)苯基]-3-羥基環丁烷甲酸
使用[4-(苄氧基)苯基]乙酸(12.1g)，進行與參考例C-24之步驟6相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(5.50g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.40-2.55(2H,m),2.64-2.76(2H,m),3.77-3.91(1H,m),5.01-5.19(3H,m),6.93-7.02(2H,m),7.15-7.49(7H,m),12.14(1H,br s).MS(m/z)：299(M+H)+.
(步驟2)1-[4-(苄氧基)苯基]-3-羥基環丁烷甲酸 甲酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(5.0g)，進行與參考例C-24之步驟7相同之操，藉此獲得呈固體之標題化合物(5.1g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.42-2.54(2H,m),2.69-2.79(2H,m),3.53(3H,s),3.81-3.92(1H,m),5.09(2H,s),6.93-7.02(2H,m),7.16-7.48(7H,m).MS(m/z)：313(M+H)+.
(步驟3)1-[4-(苄氧基)苯基]-3-側氧基環丁烷甲酸 甲酯
使用上述步驟2所獲得的化合物(5.0g)，進行與參考例C-16之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(3.7g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.51-3.64(5H,m),3.74-3.84(2H,m),5.11(2H,s),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.27-7.48(7H,m).MS(m/z)：311(M+H)+.
(步驟4)1-[4-(苄氧基)苯基]-3,3-二氟環丁烷甲酸 甲酯
使用上述步驟3所獲得的化合物(3.6g)，進行與參考例C-13之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(3.0g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.03-3.18(2H,m),3.30-3.44(2H,m),3.59(3H,s),5.10(2H,s),6.98-7.05(2H,m),7.24-7.48(7H,m).MS(m/z)：333(M+H)+.
(步驟5)3,3-二氟-1-(4-羥基苯基)環丁烷甲酸 甲酯
使用上述步驟4所獲得的化合物(3.0g)，進行與參考例B-15之步驟3相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(2.2g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.98-3.13(2H,m),3.26-3.42(2H,m),3.59(3H,s),6.71-6.78(2H,m),7.10-7.17(2H,m),9.54(1H,s).
(步驟6)1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3,3-二氟環丁烷甲酸甲酯
使用上述步驟5所獲得的化合物(1.2g)，進行與參考例C-27之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(1.1g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.08-3.22(2H,m),3.32-3.48(2H,m),3.61(3H,s),7.06-7.47(5H,m).
(步驟7)1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3,3-二氟環丁烷甲酸
使用上述步驟6所獲得的化合物(1.0g)，進行與參考例C-24之步驟13相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(0.88g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.00-3.17(2H,m),3.28-3.42(2H,m),7.05-7.46(5H,m),13.02(1H,br s).
參考例C-29
4,4-二氟-1-{3-氟-4-[(2H3)甲基氧基]苯基}環己烷甲酸
(步驟1)4,4-二氟-1-(3-氟-4-羥基苯基)環己烷甲腈
使用參考例C-23之步驟2所獲得的化合物(2.00g)，進行與參考例A-3之步驟2相同的操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.46g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.99-2.35(8H,m),6.99(1H,t,J=9.0Hz),7.19(1H,dt,J=8.5,1.2Hz),7.35(1H,dd,J=12.8,2.4Hz),10.20(1H,br s).MS(m/z)：254(M-H)-.
(步驟2)4,4-二.氟-1-{3-氟-4-[( 2H 3)甲基氧基]苯基}環己烷甲腈
將上述步驟1所獲得的化合物(400mg)溶解於丙酮(1mL)，添加碳酸鉀(433mg)、碘(2H3)甲烷(194μL)，於60℃攪拌4小時。過濾反應液，將減壓濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(435mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.99-2.32(8H,m),7.23(1H,t,J=8.8Hz),7.34-7.36(1H,m),7.46(1H,dd,J=12.8,2.4Hz).
(步驟3)4,4-二氟-1-{3-氟-4-[( 2H 3)甲基氧基]苯基}環己烷甲醛
使用上述步驟2所獲得的化合物(480mg)，於-78℃進行與參考例C-17之步驟3相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(424mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.65-2.36(8H,m),6.86-7.29(3H,m),9.42(1H,s).
(步驟4)4,4-二氟-1-{3-氟-4-[( 2H 3)甲基氧基]苯基}環己烷甲酸
使用上述步驟3所獲得的化合物(450mg)，進行與參考例C-17之步驟4相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(306mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.78-2.09(6H,m),2.39-2.41(2H,m),6.89-7.27(3H,m),12.83(1H,br s).MS(m/z)：290(M-H)-.
參考例C-30
4,4-二氟-1-(3-甲氧基苯基)環己烷甲酸
(步驟1)4,4-二氟-1-(3-甲氧基苯基)環己醇
使用3-溴苯甲醚(2.09g)及4,4-二氟環己酮(1.00g)，進行與參考例C-15之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.41g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.87(2H,d,J=12.2Hz),2.00-2.39(6H,m),3.82(3H,s),6.81-6.84(1H,m),7.05(1H,d,J=7.9Hz),7.26(1H,s),7.29(1H,t,J=8.2Hz).
(步驟2)4,4-二氟-1-(3-甲氧基苯基)環己烷甲酸
氮氣環境下，於三甲基氰矽烷(1.15g)及溴化銦(III)(205mg)之二氯甲烷(30mL)混合液中，於0℃滴加上述步驟1所獲得的化合物(1.40g)之二氯甲烷(10mL)溶液。於室溫攪拌3小時後，將反應混合液濃縮。獲得的殘渣使用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之中間體(604mg)。將中間體溶解於乙二醇(10mL)，添加氫氧化鉀(404mg)，於170℃攪拌18小時。將反應混合液冷卻至室溫後，添加水，將水層以二乙基醚洗淨。水層以2mol/L鹽酸調整為酸性，將生成的有機物以氯仿提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣使用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)而純化，獲得呈固體之標題化合物(322mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.83-2.08(6H,m),2.39-2.46(2H,m),3.75(3H,s),6.87(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),6.92(1H,t,J=1.8Hz),6.99(1H,d,J=7.9Hz),7.30(1H,t,J=8.2Hz),12.81(1H,br s).MS(m/z)：269(M-H)-.
參考例C-31
4,4-二氟-1-(2-氟聯苯-4-基)環己烷甲酸
(步驟1)1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-4,4-二氟環己烷甲酸三級丁酯
於參考例C-23之步驟3所獲得的化合物(381mg)之二氯甲烷(10mL)溶液中，於0℃添加亞硫醯氯(91.0μL)、N,N-二甲基甲醯胺(12.0μL)。於室攪拌溫1小時後，於50℃攪拌30分鐘。將反應混合液冷卻至0℃，添加三級丁醇鉀(1mol/L、四氫呋喃溶液、1.2mL)，於室溫攪拌12小時。將反應混合液再次冷卻至0℃，添加三級丁醇鉀(1mol/L、四氫呋喃溶液、0.523mL)，於50℃攪拌3小時。減壓下濃縮反應混合液，添加10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣使用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(188mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(9H,s),1.87-2.00(4H,m),2.03-2.10(2H,m),2.44-2.51(2H,m),5.13(2H,s),6.95(1H,t,J=8.5Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.14(1H,dd,J=12.8,2.4Hz),7.31-7.45(5H,m).
(步驟2)4,4-二氟-1-(3-氟-4-羥基苯基)環己烷甲酸 三級丁酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(345mg)，進行與參考例A-3之步驟2相同的操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(268mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(9H,s),1.88-2.00(4H,m),2.03-2.11(2H,m),2.44-2.50(2H,m),6.96(1H,t,J=8.9 Hz),7.05(1H,ddd,J=8.9,2.4,1.2Hz),7.12(1H,dd,J=12.5,2.1Hz).MS(m/z)：329(M-H)-.
(步驟3)4,4-二氟-1-(3-氟-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基)環己烷甲酸 三級丁酯
於上述步驟2所獲得的化合物(266mg)、4-二甲基胺基吡啶(14.8mg)之二氯甲烷(8mL)溶液中，於0℃添加三乙基胺(167μL)、三氟甲磺酸酐(203μL)。於室溫攪拌30分鐘後，於反應混合液中添加水，以氯仿提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣使用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(141mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(9H,s),1.86-2.00(4H,m),2.03-2.17(2H,m),2.49-2.55(2H,m),7.23(1H,d,J=9.2Hz),7.28-7.34(2H,m).
(步驟4)4,4-二氟-1-(2-氟聯苯-4-基)環己烷甲酸 三級丁酯
將上述步驟3所獲得的化合物(119mg)、苯亞磺酸鈉(50.7mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(23.6mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(7.50mg)、碳酸銫(126mg)、四丁基氯化銨(85.8mg)之甲苯(2.5mL)懸浮液，於氮氣環境下，於120℃攪拌5小時。於反應混合液中添加水，以乙酸乙酯提取。合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣使用矽膠管柱 層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(60.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(9H,s),1.88-2.00(2H,m),2.03-2.16(4H,m),2.45-2.58(2H,m),7.19(1H,dd,J=12.8,1.8Hz),7.23(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),7.29-7.47(4H,m),7.55(2H,d,J=7.3Hz).
(步驟5)4,4-二氟-1-(2-氟聯苯-4-基)環己烷甲酸
將上述步驟4所獲得的化合物(60.0mg)之二氯甲烷(0.3mL)溶液冷卻至0℃，添加三氟乙酸(0.3mL)。於室溫攪拌2小時後，將反應混合物減壓下濃縮，獲得的殘渣使用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(51.4mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.82-2.11(6H,m),2.38-2.49(2H,m),7.31-7.72(8H,m),13.02(1H,br s).
參考例C-32
4,4-二氟-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]環己烷甲酸
(步驟1)4,4-二氟-1-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]環己醇
使用1-溴-4-(甲基胺磺醯基)苯(3.81mL)及4,4-二氟環己酮(2.50g)，進行與參考例C-15之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(2.94g)。
MS(m/z)：259(M+H)+.
(步驟2)4,4-二氟-1-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]環己烷甲腈
使用上述步驟1所獲得的化合物(2.94g)，進行與參考例C-4之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.10-2.35(8H,m),2.49(3H,s),7.28(2H,d,J=8.5Hz),7.40(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟3)4,4-二氟-1-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]環己烷甲酸
使用上述步驟2所獲得的化合物(1.12g)，進行與參考例C-3之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.944g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.82-2.09(6H,m),2.37-2.44(2H,m),2.46(3H,s),7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.36(2H,d,J=8.5Hz),12.80(1H,br s).MS(m/z)：285(M-H)-.
(步驟4)4,4-二氟-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]環己烷甲酸
於上述步驟3所獲得的化合物(400mg)之乙酸(4mL)溶液中，於0℃添加過氧化氫水(濃度35%、0.575mL)。於50℃攪拌7小時後，反應混合液以水稀釋，濾取生成的固體，獲得呈固體之標題化合物(208mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.87-2.10(6H,m),2.40-2.49(2H,m),3.25(3H,s),7.71(2H,d,J=8.5Hz),7.93(2H,d,J=8.5Hz).
參考例C-33
1-(4-{5-[(苄氧基)羰基]-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-基}苯基)環戊烷甲酸
(步驟1)(4-碘苯基)乙酸 三級丁酯
於(4-碘苯基)乙酸(5.00g)之三級丁基醇(40.0mL)溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(0.699g)及二碳酸二三級丁酯(8.33g)，於室溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(己烷/氯仿)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(5.48g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H,s),3.46(2H,s),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.64(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟2)1-(4-碘苯基)環戊烷甲酸 三級丁酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(5.48g)及1,4-二溴丁烷(2.30mL)，進行與參考例C-1之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(3.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(9H,s),1.70-1.79(6H,m),2.54-2.60(2H,m),7.10(2H,d,J=8.5Hz),7.61(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟3)1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基]環戊烷甲酸 三級丁酯
氮氣環境下，於上述步驟2所獲得的化合物(1.00g)、雙(頻哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(0.754g)、乙酸鉀(0.799g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.109g)之混合物中，添加經脫氣的二甲基亞碸(15.0mL)，於55℃攪拌2小時半。冷卻至室溫後，於反應液中添加水，以二乙基醚提取3次。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.852g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(9H,s),1.34(12H,s),1.70-1.75(4H,m),1.80-1.85(2H,m),2.57-2.62(2H,m),7.36(2H,d,J=8.5Hz),7.74(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟4)5-{4-[1-(三級丁氧基羰基)環戊基]苯基}-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸 乙酯
氮氣環境下，於5-碘-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(0.632g)、上述步驟3所獲得的化合物(0.845g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷錯合物(1：1)(0.171g)、碳酸銫(2.05g)之混合物中，添加1,4-二烷(20.0mL)及水(4.00mL)，於80℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，添加水，以乙酸乙酯提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.445g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(9H,s),1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.68-1.75(4H,m),1.79-1.88(2H,m),2.56-2.63(2H,m),3.75(3H,s),4.37(2H,q,J=7.3Hz),7.34-7.38(3H,m),7.53(2H,d,J=7.9Hz),8.12(1H,d,J=2.4Hz).MS(m/z)m/z：426(M+H)+.
(步驟5)5-{4-[1-(三級丁氧基羰基)環戊基]苯基}-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
使用上述步驟4所獲得的化合物(0.440g)，進行與參考例C-2之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.405g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(9H,s),1.52-1.89(6H,m),2.58-2.65(2H,m),3.93(3H,s),7.43-7.62(5H,m),8.50(1H,s).MS(m/z)：398(M+H)+.
(步驟6)5-{4-[1-(三級丁氧基羰基)環戊基]苯基}-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸 苄酯
使用上述步驟5所獲得的化合物(0.400g)，進行與參考例C-2之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.326g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(9H,s),1.71-1.87(6H,m),2.57-2.62(2H,m),3.72(3H,s),5.37(2H,s),7.29-7.38(6H,m),7.48-7.53(4H,m),8.11(1H,d,J=2.4Hz).MS(m/z)：488(M+H)+.
(步驟7)1-(4-{5-[(苄氧基)羰基]-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-基}苯基)環戊烷甲酸
使用上述步驟6所獲得的化合物(0.321mg)，進行與參考例C-16之步驟8相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.272g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.61-1.71(4H,m),1.79-1.86(2H,m),2.49-2.57(2H,m),3.75(3H,s),5.26(2H,s),7.30-7.41(5H,m),7.47-7.49(2H,m),7.53(2H,d,J=8.5Hz),7.88(1H,d,J=2.4Hz),8.31(1H,d,J=2.4Hz).MS(m/z)：432(M+H)+.
參考例D-1
1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸
(步驟1)1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸苄酯
於1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸(8.20g)及甲苯(100mL)之混合物中，於室溫添加亞硫醯氯(5.69mL)及N,N-二甲基甲醯胺(1滴)，加熱回流45分鐘。減壓下濃縮反應液，將獲得的殘渣溶解於二氯甲烷(30mL)。冰冷下，將上述溶液滴加至包含D-脯胺酸苄酯鹽酸鹽(11.9g)、N,N-二異丙基乙基胺(26mL)、及二氯甲烷(70mL)的混合物，一邊緩緩回到室溫一邊攪拌16小時。將反應液以1mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之標題化合物(13.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-2.13(8H,m),2.30-2.45(2H,m),2.95-3.00(2H,m),3.21-3.25(1H,m),3.67-3.71(1H,m),3.78(3H,s),4.53(1H,dd,J=8.5,4.8Hz),5.13(1H,d,J=12.7Hz),5.25(1H,d,J=12.7Hz),6.75-6.80(2H,m),7.12-7.17(2H,m),7.29-7.38(5H,m).
(步驟2)1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸
使用上述步驟1所獲得的化合物(13.7g)，進行與參考例A-3之步驟2相同的操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(8.78g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.44-2.07(10H,m),2.22-2.32(2H,m),2.84-2.95(2H,m),3.73(3H,s),4.22 (1H,dd,J=9.1,4.8Hz),6.84-6.90(2H,m),7.12-7.18(2H,m),12.29(1H,br s).
參考例D-2
(4S)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-甲酸 1,1-二氧化物
(步驟1)(4S)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-甲酸 甲酯
於1-(4-甲氧基苯基)環己烷甲酸(406mg)之1,2-二氯乙烷(8mL)溶液中，添加草醯氯(0.297mL)及N,N-二甲基甲醯胺(2滴)，於室溫攪拌25分鐘。進一步於反應液中添加草醯氯(0.297mL)及N,N-二甲基甲醯胺(1滴)，於室溫攪拌50分鐘後，於75℃攪拌45分鐘。減壓下，餾除溶媒，使獲得的殘渣溶解於1,2-二氯乙烷(4mL)，添加(4S)-四氫噻唑-4-甲酸甲酯(232mg)之1,2-二氯乙烷(6mL)溶液、吡啶(0.635mL)、4-二甲基胺基吡啶(23mg)，於75℃攪拌3.3小時。冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液，以二氯甲烷提取，以10%檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，進一步以矽 膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(328mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-2.37(10H,m),2.97(1H,dd,J=11.8,5.7Hz),3.14(1H,br s),3.76(3H,s),3.80(3H,s),4.03(1H,br s),4.17(1H,br s),5.05(1H,br s),6.85-6.91(2H,m),7.17-7.24(2H,m).
(步驟2)(4S)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-甲酸甲酯 1,1-二氧化物
對上述步驟1所獲得的化合物(118mg)之二氯甲烷(5mL)溶液，添加3-氯過苯甲酸(純度≦77%、140mg)，於室溫攪拌6.4小時。以乙酸乙酯稀釋，添加水，以乙酸乙酯提取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(68mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.81(8H,m),2.17-2.27(2H,m),3.22(1H,dd,J=13.3,5.4Hz),3.38(1H,br s),3.71-3.78(1H,m),3.80(3H,s),3.81(3H,s),4.25(1H,br s),5.39(1H,br s),6.89-6.94(2H,m),7.16-7.21(2H,m).
(步驟3)(4S)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-甲酸 1,1-二氧化物
將上述步驟2所獲得的化合物(28mg)之四氫呋喃(2mL)溶液冷卻至0℃，添加水(1mL)、氫氧化鋰一水合物(9mg)，於室溫攪拌24.5小時。減壓下餾除有機溶媒， 添加1mol/L鹽酸至成為pH2左右。以乙酸乙酯提取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以二異丙基醚作成漿體後，濾取，獲得呈固體之標題化合物(25mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.16-1.87(8H,m),2.12-2.26(2H,m),3.39(1H,dd,J=13.6,6.3Hz),3.73(1H,br s),3.74(3H,s),4.01-4.08(1H,br m),4.12(1H,br s),5.08(1H,br s),6.89-6.94(2H,m),7.16-7.21(2H,m),13.27(1H,br s).
實施例1
N-1H-吲唑-4-基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)4-{[1-(三級丁氧基羰基)-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 苄酯
於1-三級丁氧基羰基)-D-脯胺酸(0.216g)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，添加參考例A-1所獲得的化合物(0.282g)、HATU(0.420g)、N,N-二異丙基乙基胺(0.277mL)並於室溫攪拌5日。於反應液中添加1mol/L鹽酸，以乙酸乙酯提取3次，有機層以飽和碳酸氫鈉水 溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.302g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.35(9H,s),1.83-2.03(3H,m),2.25(1H,s),3.36-3.49(2H,m),4.41-4.44(1H,m),5.52(2H,s),7.36-7.45(3H,m),7.51-7.56(3H,m),7.71(1H,d,J=7.3Hz),7.86(1H,d,J=8.5Hz),8.51(1H,s),10.09(1H,s).MS(m/z)：465(M+H)+.
(步驟2)4-[(1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吲唑-1-甲酸 苄酯
於1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸(0.168g)之二氯甲烷(5mL)懸浮液中，添加亞硫醯氯(0.111mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.0100mL)，並於40℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，將反應液減壓濃縮，藉此獲得呈油狀物之粗製醯氯。於上述步驟1所獲得的化合物(0.295g)中添加氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、5mL)，於室溫攪拌3小時後，藉由減壓濃縮而獲得粗製之胺中間體。將其溶解於二氯甲烷(5mL)，添加先前調製的醯氯之二氯甲烷(5mL)溶液，冰冷後，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.332mL)並於室溫攪拌整晚。於反應液中添加1mol/L鹽酸，以二氯甲烷提取，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.353g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.55-1.66(5H,m),1.72-1.94(4H,m),2.07-2.13(1H,m),2.27-2.36(2H,m),2.99(2H,t,J=5.4Hz),3.74(3H,s),4.60(1H,dd,J=8.5,5.4Hz),5.52(2H,s),6.90(2H,d,J=9.1Hz),7.19(2H,d,J=9.1Hz),7.38-7.48(3H,m),7.55-7.59(3H,m),7.82-7.88(2H,m),8.62(1H,s),10.36(1H,s).MS(m/z)：567(M+H)+.
(步驟3)N-1H-吲唑-4-基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
於上述步驟2所獲得的化合物(0.345g)之四氫呋喃(1mL)溶液中，添加甲醇(5mL)及碳酸鉀(0.252g)，並於室溫攪拌2小時。於反應液中添加1mol/L鹽酸，以乙酸乙酯提取3次，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.197g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.53-1.68(5H,m),1.73-1.95(4H,m),2.05-2.11(1H,m),2.28-2.36(2H,m),2.97-3.00(2H,m),3.75(3H,s),4.64-4.68(1H,m),6.90(2H,d,J=8.5Hz),7.19-7.30(4H,m),7.66(1H,d,J=7.9Hz),8.29(1H,s),10.08(1H,s),13.07(1H,s).MS(m/z)：433(M+H)+.
實施例2
N-[2-(1H-吲唑-4-基胺基)-2-側氧基乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺
(步驟1)N-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-甲基甘胺酸 甲酯
使用1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸(0.370g)及肌胺酸乙酯鹽酸鹽(0.261g)，進行與實施例1之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(0.272g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.78(10H,m),2.28-2.39(2H,m),2.57-2.71(2H,m),3.80(3H,s),3.92-4.04(2H,m),4.12-4.26(2H,m),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟2)N-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-甲基甘胺酸
將上述步驟1所獲得的化合物(0.272g)、4mol/L氫氧化鋰水溶液(3mL)、甲醇(9mL)之混合物於室溫攪拌2小時。添加1mol/L鹽酸，以乙酸乙酯提取，有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒，乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.231g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.34(1H,m),1.61-1.73(7H,m),2.28-2.35(2H,m),2.64-2.72(3H,m),3.80(3H,s),3.97-4.05(2H,m),6.86-6.89(2H,m),7.19-7.23(2H,m).MS(m/z)：306(M+H)+.
(步驟3)4-[(N-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-甲基甘胺醯基)胺基]-1H-吲唑-1-甲酸 苄酯
使用上述步驟2所獲得的化合物(0.139g)及參考例A-1所獲得的化合物(0.152g)，進行與實施例1之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(0.139g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.34(1H,m),1.65-1.75(7H,m),2.35-2.41(2H,m),2.75(3H,s),3.71(3H,s),4.09-4.14(2H,m),5.56(2H,s),6.71-6.75(2H,m),7.08-7.12(2H,m),7.36-7.45(3H,m),7.49-7.57(3H,m),7.88-7.99(2H,m),8.41(1H,s),9.89(1H,s).
(步驟4)N-[2-(1H-吲唑-4-基胺基)-2-側氧基乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺
使用上述步驟3所獲得的化合物(0.139g)，進行與實施例2之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.024g)。
MS(m/z)：421(M+H)+.
實施例3
1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脯胺酸醯胺
(步驟1)1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}脯胺酸 甲酯
使用1-(4-甲氧基苯基)環己烷甲酸(0.242g)及脯胺酸甲酯(0.199g)，進行與實施例1之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(0.287g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.32(1H,m),1.47-1.84(10H,m),1.98-2.10(1H,m),2.29-2.39(2H,m),2.98-3.07(2H,m),3.75(3H,s),3.80(3H,s),4.45-4.50(1H,m),6.85-6.88(2H,m),7.23(2H,d,J=9.1Hz).MS(m/z)：346(M+H)+.
(步驟2)1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}脯胺酸
使用上述步驟1所獲得的化合物(0.287g)，進行與實施例2之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.282g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.37(1H,m),1.46-1.94(10H,m),2.15-2.25(1H,m),2.31-2.39(2H,m),2.90-3.06(2H,m),3.80(3H,s),4.59-4.67(1H,m),6.87(2H,d,J=8.5Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz).MS(m/z)：332(M+H)+.
(步驟3)1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脯胺酸醯胺
使用上述步驟2所獲得的化合物(0.040g)及1-甲基-1H-吲唑-4-胺，進行與實施例1之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.030g)。
MS(m/z)：461(M+H)+.
實施例4
4-(1-{[(2R)-2-(1H-吲唑-4-基胺甲醯基)吡咯啶-1-基]羰基}環戊基)苯甲酸
(步驟1)4-({1-[(苄氧基)羰基]-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
於1-[(苄氧基)羰基]-D-脯胺酸(3.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(60mL)溶液中，添加COMU(5.67g)、N,N-二異丙基乙基胺(2.73mL)，於室溫攪拌15分鐘後，添加參考例A-2所獲得的化合物(2.81g)，於室溫攪拌整晚。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取3次，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，獲得的殘渣以矽 膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯然後己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(4.06g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.65(9H,s),1.85-2.08(3H,m),2.23-2.39(1H,m),3.44-3.59(2H,m),4.52-4.61(1H,m),4.97-5.14(2H,m),7.06-7.39(5H,m),7.55(1H,td,J=8.2,2.8Hz),7.81(2H,dd,J=14.8,8.2Hz),8.52(1H,d,J=32.0Hz),10.36(1H,s).MS(m/z)：465(M+H)+.
(步驟2)4-(D-脯胺醯基胺基)-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
於上述步驟1所獲得的化合物(3.60g)之乙醇(70mL)溶液中添加10%鈀-碳觸媒(1.50g)，氫氣環境下，於室溫攪拌3小時。將反應液過濾，減壓濃縮後，於獲得的固體中添加二乙基醚及己烷並懸浮，濾取固體，乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(2.05g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(9H,s),1.77-1.89(2H,m),2.07-2.15(1H,m),2.23-2.36(2H,m),3.03-3.09(1H,m),3.13-3.19(1H,m),3.97(1H,s),7.50(1H,t,J=8.2Hz),7.90(1H,d,J=8.5Hz),7.96(1H,d,J=7.9Hz),8.21(1H,s),10.35(1H,s).MS(m/z)：331(M+H)+.
(步驟3)4-[(1-{[1-(4-碘苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
於參考例C-1所獲得的化合物(0.421g)之二氯甲烷(15mL)懸浮液中，添加亞硫醯氯(0.176mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.0100mL)，於40℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應液減壓濃縮，獲得粗製之醯氯。
於上述步驟2所獲得的化合物(0.400g)之二氯甲烷(10mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.422mL)並冰冷後，添加上述所獲得的醯氯之二氯甲烷(5mL)溶液，於室溫攪拌45分鐘。於反應液中添加1moL/L鹽酸，以二氯甲烷提取3次，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.801g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.79(15H,m),1.85-1.96(2H,m),2.07-2.14(1H,m),2.26-2.33(1H,m),2.52-2.59(2H,m),2.98(2H,t,J=7.0Hz),4.95(1H,dd,J=7.9,2.4Hz),6.93(2H,d,J=8.5Hz),7.48(1H,t,J=7.9Hz),7.59(2H,d,J=7.9Hz),7.89(1H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,d,J=7.9Hz),8.47(1H,s),10.63(1H,s).MS(m/z)：528(M-CO2tBu+H)+.
(步驟4)4-{[1-({1-[4-(甲氧基羰基)苯基]環戊基}羰基)-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
將上述步驟3所獲得的化合物(0.760g)、N,N-二甲基甲醯胺(12mL)、甲醇(6mL)、三乙基胺(0.355mL)、乙酸鈀(II)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.120g)之混合物，於一氧化碳氣體環境下，於60℃攪拌7小時。於反應液中添加飽和食鹽水，以乙酸乙酯提取3次，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.267g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.50-1.82(16H,m),1.91-1.98(2H,m),2.07-2.16(1H,m),2.34-2.42(2H,m),2.92(2H,t,J=6.3Hz),3.85(3H,s),4.64(1H,dd,J=8.5,4.8Hz),7.44(2H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,t,J=8.2Hz),7.84(2H,t,J=7.3Hz),7.95(2H,d,J=8.5Hz),8.60(1H,s),10.36(1H,s).MS(m/z)：561(M+H)+.
(步驟5)4-(1-{[(2R)-2-(1H-吲唑-4-基胺甲醯基)吡咯啶-1-基]羰基}環戊基)苯甲酸甲酯
於上述步驟4所獲得的化合物(0.260g)之二氯甲烷(5mL)溶液中，冰冷下，添加三氟乙酸(5mL)，並於室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮後，於獲得的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷提取3次，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.218g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-2.01(8H,m),2.15-2.22(1H,m),2.35-2.42(1H,m),2.48-2.57(1H,m),2.62-2.69(1H,m),2.91-3.00(2H,m),3.90(3H,s),4.99(1H,dd,J=7.9,3.0Hz),7.22-7.30(3H,m),7.36(1H,t,J=8.2Hz),7.90(1H,d,J=7.3Hz),7.96(2H,d,J=8.5Hz),8.35(1H,s),10.44(2H,s).MS(m/z)：461(M+H)+.
(步驟6)4-(1-{[(2R)-2-(1H-吲唑-4-基胺甲醯基)吡咯啶-1-基]羰基}環戊基)苯甲酸
使用上述步驟5所獲得的化合物(0.210g)，進行與參考例C-2之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.172g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.51-1.82(7H,m),1.89-2.01(2H,m),2.05-2.14(1H,m),2.33-2.43(2H,m),2.88-2.98(2H,m),4.68(1H,dd,J=8.2,5.1Hz),7.24-7.30(2H,m),7.41(2H,d,J=8.5Hz),7.66(1H,d,J=6.7Hz),7.92(2H,d,J=8.5Hz),8.30(1H,s),10.10(1H,s),12.99(2H,s).MS(m/z)：447(M+H)+.
實施例5
(4R)-4-羥基-N-1H-吲唑-4-基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)(4R)-4-羥基-D-脯胺酸 苄酯
將(4R)-4-羥基-D-脯胺酸(1.50g)、苄基醇(9mL)、p-甲苯磺酸水合物(2.20g)、苯(9mL)之混合物，於120℃攪拌17小時。減壓下餾除溶媒後，於獲得的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。以氯仿/異丙基醇(3/1)混合溶媒提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯及乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(1.59g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51-2.21(2H,m),2.01-2.09(1H,m),2.21-2.33(1H,m),2.95-3.03(1H,m),3.09-3.16(1H,m),3.83-3.91(1H,m),4.30-4.40(1H,m),5.14-5.24(2H,m),7.33-7.45(5H,m).
(步驟2)(4R)-4-羥基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸 苄酯
使用1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸(0.700g)及上述步驟1所獲得的化合物(0.738g)，進行與實施例4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.80(4H,m),1.86-1.92(1H,m),1.92-2.03(2H,m),2.09-2.19(1H,m),2.29-2.46(2H,m),2.88-2.95(1H,m),3.25-3.33(2H,m),3.78(3H,s),4.05-4.14(1H,m),4.49-4.56(1H,m),5.19(1H,d,J=12.1Hz),5.33(1H,d,J=12.1Hz),6.79-6.85(2H,m),7.12-7.18(2H,m),7.31-7.43(5H,m).
(步驟3)(4R)-4-(乙醯基氧基)-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸 苄酯
於上述步驟2所獲得的化合物(0.556g)、吡啶(0.317mL)及二氯甲烷(5mL)之混合物，於0℃添加無水乙酸(0.372mL)，於室溫攪拌4小時。於反應液中添加乙醇後，減壓下餾除溶媒。於獲得的殘渣添加0.3mol/L鹽酸後，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得呈油狀物之標題化合物(0.610g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-2.11(7H,m),1.78(3H,s),2.27-2.43(3H,m),3.04-3.12(1H,m),3.14-3.21(1H,m),3.77-3.79(3H,m),4.72-4.79(1H,m),4.89-4.96(1H,m),5.12(1H,d,J=12.4Hz),5.27(1H,d,J=12.4Hz),6.75-6.80(2H,m),7.13-7.17(2H,m),7.29-7.42(5H,m).MS(m/z)：466(M+H)+.
(步驟4)(4R)-4-(乙醯基氧基)-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸
使用上述步驟3所獲得的化合物(0.610g)，進行與實施例4之步驟2相同之操作，藉此定量地獲得呈油狀物之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.85(4H,m),1.86-2.00(1H,m),1.94(3H,s),2.02-2.15(1H,m),2.15-2.28(1H,m),2.28-2.49(3H,m),3.08-3.20(2H,m),3.80(3H,s),4.67-4.77(1H,m),4.90-4.98(1H,m),6.86(2H,d,J=8.5Hz),7.16(2H,d,J=8.5Hz).MS(m/z)：376(M+H)+.
(步驟5)(3R,5R)-5-(1H-吲唑-4-基胺甲醯基)-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}吡咯啶-3-基 乙酸酯
於上述步驟4所獲得的化合物(0.491g)之N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液，於0℃添加COMU(0.616g)及N,N-二異丙基胺(0.296mL)。於室溫攪拌5分鐘後，於0℃添加參考例A-2所獲得的化合物(0.397g)後，於室溫攪拌整晚。於反應液中添加冰後，以乙酸乙酯提取。有機層以 水洗淨3次，以飽和食鹽水，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得中間體。於獲得的中間體之二氯甲烷(7mL)溶液中，添加氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、10mL)，於50℃攪拌2小時。於室溫添加冰後，以乙酸乙酯提取。有機層以6mol/L鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.157g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-2.37(8H,m),1.95(3H,s),2.52-2.64(1H,m),2.78-2.88(1H,m),3.08-3.17(1H,m),3.27-3.37(1H,m),3.79(3H,s),4.89-4.98(1H,m),4.98-5.06(1H,m),6.81-6.87(2H,m),7.10-7.16(2H,m),7.22-7.26(1H,m),7.32-7.39(1H,m),7.83-7.91(1H,m),8.28(1H,s),10.00-10.77(2H,m).
(步驟6)(4R)-4-羥基-N-1H-吲唑-4-基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
將上述步驟5所獲得的化合物(0.153g)溶解於甲醇(4mL)及水(1.5mL)，於室溫添加碳酸鈉(0.066g)，並於室溫攪拌4小時。於反應液中添加水後，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯及乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.124g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59-1.81(4H,m),1.87-2.06(2H,m),2.11-2.22(1H,m),2.23-2.35(1H,m),2.40-2.49(1H,m),2.50-2.61(1H,m),2.92-3.00(1H,m),3.18-3.26(1H,m),3.78(3H,s),4.20-4.28(1H,m),4.61-4.66(1H,m),5.06-5.12(1H,m),6.79-6.84(2H,m),7.09-7.13(2H,m),7.29(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,dd,J=8.5,7.3Hz),7.78(1H,d,J=7.3Hz),8.34(1H,s),10.26-10.45(2H,m).MS(m/z)：449(M+H)+.
實施例6
(4R)-N-1H-吲唑-4-基-4-甲氧基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)(4R)-4-甲氧基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸 苄酯
於實施例5之步驟2所獲得的化合物(620mg)之丙酮(10mL)溶液中，氬氣環境下，於室溫添加碘甲烷(5.47mL)及氧化銀(I)(20.4g)，攪拌整晚。過濾反應液而濃縮後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，定量地獲得呈固體之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59-1.78(4H,m),1.82-2.04(3H,m),2.12-2.23(1H,m),2.32-2.44(2H,m),2.92-3.01(1H,m),3.04(3H,s),3.07-3.14(1H,m),3.61-3.70(1H,m),3.77(3H,s),4.66-4.72(1H,m),5.14(1H,d,J=12.4Hz),5.21(1H,d,J=12.4Hz),6.73-6.78(2H,m),7.11-7.17(2H,m),7.28-7.40(5H,m).MS(m/z)：438(M+H)+.
(步驟2)(4R)-4-甲氧基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸
使用上述步驟1所獲得的化合物(640mg)，藉由進行與實施例4之步驟2相同之操作，定量地獲得呈油狀物之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.85(4H,m),1.85-2.19(3H,m),2.28-2.53(3H,m),2.93-3.05(1H,m),3.07-3.19(1H,m),3.12(3H,s),3.64-3.71(1H,m),3.80(3H,s),4.59-4.71(1H,m),6.87(2H,d,J=8.5Hz),7.14(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟3)4-{[(4R)-4-甲氧基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟2所獲得的化合物(505mg)及參考例A-2所獲得的化合物(441mg)，進行與實施例4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(556mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56-1.82(4H,m),1.74(9H,s),1.95-2.10(3H,m),2.30-2.47(2H,m),2.53-2.63(1H,m), 3.08-3.15(1H,m),3.14(3H,s),3.30-3.37(1H,m),3.71-3.81(1H,m),3.77(3H,s),4.73-4.82(1H,m),6.75-6.80(2H,m),7.10-7.15(2H,m),7.47-7.53(1H,m),7.85-7.92(1H,m),7.96-8.02(1H,m),8.21(1H,s),9.55(1H,s).
(步驟4)(4R)-N-1H-吲唑-4-基-4-甲氧基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
於上述步驟3所獲得的化合物(556mg)之二氯甲烷(7mL)溶液中，於室溫添加氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、20mL)，於50℃攪拌2小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋並添加冰後，以乙酸乙酯提取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(325mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.83(4H,m),1.95-2.12(3H,m),2.34-2.46(2H,m),2.51-2.61(1H,m),3.11-3.19(1H,m),3.14(3H,s),3.32-3.39(1H,m),3.75-3.80(1H,m),3.77(3H,s),4.70-4.81(1H,m),6.75-6.81(2H,m),7.12-7.18(2H,m),7.20-7.25(1H,m),7.35-7.41(1H,m),7.88-7.93(1H,m),8.03-8.06(1H,m),9.35(1H,s),10.13(1H,br s).MS(m/z)：463(M+H)+.
實施例7
(4S)-4-氟-N-1H-吲唑-4-基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)(2R,4S)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸 2-苄基 1-三級丁酯
使用(4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟-D-脯胺酸(500mg)，進行與參考例B-3之步驟2相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(680mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32-1.48(9H,m),1.96-2.20(1H,m),2.49-2.68(1H,m),3.51-3.70(1H,m),3.75-3.99(1H,m),4.41-4.57(1H,m),5.08-5.15(1H,m),5.15-5.18(1H,m),5.22-5.32(1H,m),7.29-7.40(5H,m).
(步驟2)(4S)-4-氟-D-脯胺酸 苄酯
將上述步驟1所獲得的化合物(680mg)及氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、15mL)之混合物，於室溫攪拌4小時。減壓下餾除溶媒後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液。以氯仿/異丙基醇(3/1)混合溶媒提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得呈油狀物之標題化合物(460mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.96-2.17(1H,m),2.23-2.35(1H,m),2.35-2.53(1H,m),3.07-3.34(2H,m),4.03-4.13(1H,m),5.14-5.32(1H,m),5.17(2H,s),7.29-7.41(5H,m).
(步驟3)(4S)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸 苄酯
使用1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸(483mg)及上述步驟2所獲得的化合物(460mg)，進行與實施例4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(810mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.96(6H,m),2.05-2.16(1H,m),2.22-2.33(1H,m),2.41-2.55(2H,m),2.82-2.97(1H,m),3.39-3.50(1H,m),3.77(3H,s),4.67-4.75(1H,m),4.89-5.06(1H,m),5.14(1H,d,J=12.4Hz),5.29(1H,d,J=12.4Hz),6.75-6.80(2H,m),7.10-7.16(2H,m),7.29-7.41(5H,m).MS(m/z)：426(M+H)+.
(步驟4)(4S)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸
使用上述步驟3所獲得的化合物(807mg)，進行與實施例4之步驟2相同之操作，藉此定量地獲得呈油狀物之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.93(5H,m),2.02-2.37(3H,m),2.41-2.56(2H,m),2.87-3.03(1H,m),3.46-3.58(1H,m),3.79(3H,s),4.65-4.75(1H,m),4.90-5.10(1H,m),6.83-6.88(2H,m),7.15-7.20(2H,m).MS(m/z)：336(M+H)+.
(步驟5)(4S)-4-氟-N-1H-吲唑-4-基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟4所獲得的化合物(636mg)及參考例A-2所獲得的化合物(575mg)，進行與實施例5之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(390mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.84(4H,m),1.91-2.01(1H,m),2.06-2.15(1H,m),2.21-2.38(1H,m),2.41-2.54(2H,m),2.76-2.99(2H,m),3.63-3.74(1H,m),3.76(3H,s),4.96-5.14(1H,m),5.15-5.22(1H,m),6.77-6.82(2H,m),7.07-7.12(2H,m),7.23(1H,d,J=8.5Hz),7.34(1H,dd,J=7.9,3.9Hz),7.84(1H,d,J=7.3Hz),8.38(1H,s),10.34(1H,br s),10.50(1H,s).MS(m/z)：449(M-H)-.
使用參考例D-1所獲得的化合物，進行與實施例4之步驟1相同之操作，藉此獲得下述之化合物。
實施例24
N-1H-吲唑-5-基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
將參考例D-1所獲得的化合物(500mg)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液冷卻至0℃，添加參考例A-4所獲得的化合物(441mg)、COMU(810mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.412mL)，並於室溫攪拌16.3小時。以水、飽和食鹽水之順序添加，以乙酸乙酯/己烷混合溶媒提取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)。於0℃於獲得的化合物中添加氯化氫(4mol/L、二烷溶液、30mL)，於室溫攪拌17.8小時。添加甲苯並減壓下濃縮後，裝入胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，將獲得的固體以乙酸乙酯及己烷作成漿體後，濾取，獲得呈固體之標題化合物(355mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44-2.15(9H,m),2.31-2.52(3H,m),2.96-3.10(2H,m),3.79(3H,s),4.81-4.91(1H,m),6.83(2H,d,J=8.5Hz),7.11-7.17(2H,m),7.36-7.44(2H,m),8.02(1H,s),8.12(1H,s),9.52(1H,br s).
實施例25
(5R)-N-1H-吲唑-4-基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-5-甲基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)N-(三級丁氧基羰基)-5-側氧基-D-正白胺酸 乙酯
將1-三級丁基2-乙基(2R)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯(5.00g)之四氫呋喃(60mL)溶液冷卻至-40℃，滴加甲基溴化鎂(0.97mol/L、四氫呋喃溶液、26mL)，於相同溫度攪拌2小時半。添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將濃縮而獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(4.63g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.45(9H,s),1.84-1.93(1H,m),2.08-2.22(4H,m),2.49-2.63(2H,m),4.14-4.27(3H,m),5.06-5.17(1H,m).
(步驟2)(5R)-5-甲基-D-脯胺酸乙酯鹽酸鹽
將上述步驟1所獲得的化合物(3.75g)、三氟乙酸(8mL)、二氯甲烷(15mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。濃縮，藉由甲苯共沸，獲得粗製之亞胺。將亞胺溶解於甲醇(50mL)，添加10%鈀-碳(0.65g)並於氫氣環境下，於室溫攪拌3小時。矽藻土過濾，濃縮，獲得呈油狀物之粗製胺(2.16g)。於粗製胺(2.16g)之四氫呋喃(30mL)溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(5.46g)及1mol/L氫氧化鈉水溶液(30mL)並於室溫攪拌45分鐘。以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化，獲得Boc體(3.15g)。將Boc體(3.15g)、氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、8mL)、二氯甲烷(10mL)之混合物於室溫攪拌1小時半。於濃縮獲得的殘渣中添加乙酸乙酯，過濾析出的固體，乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.50g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.32(3H,d,J=6.7Hz),1.53-1.63(1H,m),2.03-2.16(2H,m),2.20-2.31(1H,m),3.54-3.65(1H,m),4.16-4.29(2H,m),4.37-4.45(1H,m),8.57-9.09(1H,m),10.00-10.61(1H,m).
(步驟3)(5R)-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-5-甲基-D-脯胺酸 乙酯
將1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸(0.300g)、草醯氯(0.27mL)、N,N-二甲基甲醯胺(50μL)、二氯甲烷(10mL)之混合物於室溫攪拌1小時。濃縮，以甲苯共沸，獲得粗製之醯氯。將粗製之醯氯、4-二甲基胺基吡啶(12.6mg)、吡啶(0.42mL)、上述步驟2所獲得的化合物(0.200g)之混合物於室溫攪拌72小時。以二氯甲烷稀釋，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(0.395g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.67(3/2H,d,J=6.0Hz),1.24-1.31(3H,m),1.38-2.48(12H,m),1.46(3/2H,d,J=6.0Hz),3.79(3H,s),3.80-3.85(1H,m),4.01(1H,q,J=7.3Hz),4.15-4.53(2H,m),6.80-6.88(2H,m),7.09-7.18(2H,m).
(步驟4)(5R)-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-5-甲基-D-脯胺酸
使用上述步驟3所獲得的化合物(0.395g)，進行與參考例C-2之步驟5相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(0.188g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65(3H,d,J=6.7Hz),1.30-2.11(9H,m),2.30-2.40(2H,m),2.51-2.66(1H,m),3.80(3H,s),3.89-3.98(1H,m),4.54-4.61(1H,m),6.85-6.88(2H,m),7.08-7.12(2H,m).
(步驟5)4-{[(5R)-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-5-甲基-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟4所獲得的化合物(0.188g)及參考例A-2所獲得的化合物(0.172g)，進行與實施例4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.245g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.68(3H,d,J=6.0Hz),1.28-2.16(9H,m),1.74(9H,s),2.28-2.51(2H,m),2.75-2.87(1H,m),3.78(3H,s),3.92-3.98(1H,m),4.88-4.94(1H,m),6.82(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz),7.48-7.53(1H,m),7.89(1H,d,J=8.5Hz),8.07(1H,d,J=7.9Hz),8.51(1H,s),11.03(1H,s).
(步驟6)(5R)-N-1H-吲唑-4-基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-5-甲基-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟5所獲得的化合物(0.245g)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.116g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.70(3H,d,J=6.0Hz),1.29-2.17(9H,m),2.32-2.41(1H,m),2.46-2.54(1H,m),2.75-2.88(1H,m),3.78(4H,s),3.93-3.98(1H,m),4.89-4.96(1H,m),6.83(2H,d,J=7.9Hz),7.12(3H,d,J=8.5Hz),7.35-7.40(1H,m),7.92-7.96(1H,m),8.36(1H,s),10.84(1H,s).MS 447(M+H)+.
實施例26
(4R)-4-(乙醯基胺基)-N-1H-吲唑-4-基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)(4S)-4-羥基-D-脯胺酸 苄酯
使用(4S)-4-羥基-D-脯胺酸(1.00g)，使用作為溶媒之甲苯(6mL)進行與實施例5之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(1.03g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.98-2.09(1H,m),2.13-2.22(1H,m),2.15-2.45(2H,m),2.89-2.98(1H,m),3.10-3.17(1H,m),3.98-4.08(1H,m),4.36-4.45(1H,m),5.16(2H,s),7.29-7.40(5H,m).
(步驟2)(4S)-4-羥基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸 苄酯
使用1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸(0.765g)及上述步驟1所獲得的化合物(0.807g)，進行與實施例4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.18g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.29(1H,m),1.63-1.79(4H,m),1.81-1.94(2H,m),1.94-2.03(1H,m),2.11-2.21(1H,m),2.33-2.46(2H,m),3.00-3.06(1H,m),3.07-3.13(1H,m),3.77(3H,s),4.21-4.29(1H,m),4.66-4.73(1H,m),5.13(1H,d,J=12.1Hz),5.27(1H,d,J=12.1Hz),6.75-6.81(2H,m),7.11-7.18(2H,m),7.30-7.40(5H,m).
(步驟3)(4S)-4-羥基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸
使用上述步驟2所獲得的化合物(0.400g)，進行與實施例4之步驟2相同之操作，藉此定量地獲得呈固體之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.80(4H,m),1.91-2.06(2H,m),2.08-2.20(1H,m),2.20-2.31(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.95-3.03(1H,m),3.17-3.24(1H,m),3.75-3.81(1H,m),3.78(3H,s),4.22-4.30(1H,m),4.69-4.79(1H,m),6.85(2H,d,J=9.1Hz),7.16(2H,d,J=9.1Hz).MS(m/z)：333[M]-
(步驟4)4-{[(4S)-4-羥基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟3所獲得的化合物(0.310g)及參考例A-2所獲得的化合物(0.282g)，進行與實施例4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.389g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61-2.10(8H,m),1.74(9H,s),2.32-2.42(1H,m),2.46-2.57(2H,m),3.03-3.10(1H,m),3.23-3.31(1H,m),3.77(3H,s),4.29-4.37(1H,m),5.07-5.14(1H,m),6.80-6.86(2H,m),7.13-7.18(2H,m),7.28-7.36(1H,m),7.71-7.79(1H,m),7.98(1H,d,J=7.9Hz),8.50(1H,s),10.54(1H,s).
(步驟5)4-({(4S)-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-4-[(甲基磺醯基)氧基]-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
於上述步驟4所獲得的化合物(0.200g)、三乙基胺(0.157mL)、二氯甲烷(2mL)之混合物中，於0℃添加甲磺醯氯(0.029mL)，於0℃攪拌5分鐘，於室溫攪拌3小時。於反應液中添加冰後，以乙酸乙酯提取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得呈固體之標題化合物(0.231g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-1.79(4H,m),1.74(9H,s),1.97-2.11(2H,m),2.24-2.37(2H,m),2.43-2.52(1H,m),2.82(3H,s),2.94-3.05(1H,m),3.05-3.12(1H,m),3.65-3.73(1H,m),3.77(3H,s),5.05-5.11(1H,m),5.11-5.18(1H,m),6.80-6.84(2H,m),7.08-7.13(2H,m),7.47(1H,dd,J=8.5,7.9Hz),7.91(1H,d,J=8.5Hz),7.97(1H,d,J=7.9Hz),8.49(1H,s),10.55(1H,br s).
(步驟6)4-{[(4R)-4-疊氮基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
將上述步驟5所獲得的化合物(0.228g)、疊氮化鈉(0.071g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於80℃攪拌4小時。回到室溫後，添加冰，以乙酸乙酯提取。有機層以水、飽和食鹽水，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(0.121g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.79(4H,m),1.74(9H,s),1.85-1.94(1H,m),2.13-2.29(3H,m),2.50-2.60(1H,m),2.74-2.83(1H,m),2.92-2.99(1H,m),3.26-3.33(1H,m),3.74-3.84(1H,m),3.79(3H,s),4.95-5.01(1H,m),6.82-6.87(2H,m),7.07-7.13(2H,m),7.49(1H,dd,J=8.5,7.9Hz),7.90(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,d,J=7.9Hz),8.41(1H,s),10.35(1H,br s).MS(m/z)：572(M-H)-
(步驟7)4-{[(4R)-4-胺基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟6所獲得的化合物(0.120g)，進行與實施例4之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.110g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.65-1.84(4H,m),1.73(9H,s),1.93-2.02(1H,m),2.04-2.14(2H,m),2.30-2.47(2H,m),2.58-2.68(1H,m),3.37-3.41(2H,m),3.72-3.79(1H,m), 3.79(3H,s),4.78-4.83(1H,m),6.91-6.98(2H,m),7.20-7.25(2H,m),7.56-7.66(2H,m),8.02(1H,d,J=8.5Hz),8.46(1H,s).MS(m/z)：548(M+H)+.
(步驟8)4-{[(4R)-4-(乙醯基胺基)-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
於上述步驟7所獲得的化合物(0.030g)、N,N-二異丙基胺(0.029mL)及二氯甲烷(1mL)之混合物中，於0℃添加乙酸酐(0.010mL)，於室溫攪拌2小時。添加甲醇後，添加水，並以乙酸乙酯提取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.026g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.79(4H,m),1.75(9H,s),1.87(3H,s),1.88-1.98(1H,m),1.98-2.10(1H,m),2.13-2.22(2H,m),2.30-2.37(1H,m),2.45-2.55(1H,m),3.05-3.12(1H,m),3.13-3.19(1H,m),3.79(3H,s),4.30-4.38(1H,m),5.02-5.08(1H,m),6.82(2H,d,J=8.5Hz),7.07(2H,d,J=8.5Hz),7.38-7.44(1H,m),7.45-7.52(1H,m),7.89-7.96(2H,m),8.48(1H,s),10.67(1H,br s).
(步驟9)(4R)-4-(乙醯基胺基)-N-1H-吲唑-4-基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟8所獲得的化合物(0.026g)，進行與實施例6之步驟4相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.020g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-1.81(4H,m),1.87-1.97(1H,m),1.88(3H,s),1.98-2.09(1H,m),2.14-2.21(2H,m),2.33-2.41(1H,m),2.50-2.60(1H,m),3.05-3.17(2H,m),3.79(3H,s),4.30-4.39(1H,m),5.07-5.12(1H,m),6.79-6.84(2H,m),7.07-7.11(2H,m),7.28-7.31(1H,m),7.37-7.43(1H,m),7.46-7.51(1H,m),7.79-7.82(1H,m),8.35(1H,s),10.25(1H,br s),10.58(1H,s).MS(m/z)：490(M+H)+.
實施例27
(2R)-N-(2-氰基苯基)-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}氮-2-甲醯胺
(步驟1)(2R)-1-[(苄氧基)羰基]氮 -2-甲酸
使用利用文獻(J.Med.Chem.，46，2057-2073(2003))記載之方法所合成的(2R)-氮-2-甲酸(0.440g)，進行與參考例B-3之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(0.823g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.58(3H,m),1.66-1.95(4H,m),2.31-2.42(1H,m),2.96-3.07(1H,m),3.92-4.10(1H,m),4.56-4.70(1H,m),5.14-5.22(2H,m),7.24-7.39(5H,m).
(步驟2)(2R)-氮 -1,2-二甲酸 1-苄基2-三級丁酯
氮氣環境下，於上述步驟1所獲得的化合物(0.400g)、二氯甲烷(5mL)、環己烷(3mL)之混合物中，於0℃添加三氟化硼二乙基醚錯合物(0.00906mL)後，歷經30分鐘滴加三級丁基2,2,2-三氯乙醯亞胺酯(tert-butyl 2,2,2-trichloroacetimidate)(0.517mL)，一邊使升溫緩緩回到室溫一邊於室溫攪拌整晚。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(0.346g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.21-1.38(12H,m),1.56-1.84(4H,m),2.13-2.24(1H,m),2.97-3.07(1H,m),3.77-3.87(1H,m),4.29-4.37(1H,m),4.97-5.14(2H,m),7.28-7.40(5H,m).
(步驟3)(2R)-氮 -2-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟2所獲得的化合物(0.335g)，進行與實施例4之步驟2相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(0.141g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H,s),1.52-1.81(8H,m),2.02-2.09(1H,m),2.65-2.72(1H,m),3.02-3.08(1H,m),3.39(1H,dd,J=9.1,4.5Hz).
(步驟4)(2R)-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}氮 -2-甲酸 三級丁酯
使用1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸(0.164g)及上述步驟3所獲得的化合物(0.135g)，進行與實施例4之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.264g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.53-0.62(0.4H,m),0.79-0.89(0.6H,m),1.10-1.19(1.4H,m),1.23-1.43(11.4H,m),1.47-1.73(5.6H,m),1.80-2.01(3H,m),2.22-2.39(1.6H,m),2.61-2.67(0.4H,m),3.04-3.10(0.6H,m),3.25-3.30(0.6H,m),3.72-3.73(3H,m),4.04-4.18(1.4H,m),6.87-6.91(2H,m),7.09-7.16(2H,m).MS(m/z)：402(M+H)+.
(步驟5)(2R)-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}氮 -2-甲酸
使用上述步驟4所獲得的化合物(0.255g)，進行與實施例7之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.076g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.44-0.53(0.4H,m),0.78-0.85(0.6H,m),1.09-1.72(10.4H,m),1.80-2.02(2.6H,m),2.07-2.14(0.4H,m),2.22-2.44(1.6H,m), 2.61-2.67(0.4H,m),3.01-3.06(0.6H,m),3.29-3.34(0.6H,m),3.73(3.0H,s),4.04-4.15(0.8H,m),4.28(0.6H,dd,J=10.9,4.2Hz),6.85-6.93(2.0H,m),7.10-7.17(2.0H,m),12.24(1.0H,br s).MS(m/z)：346(M+H)+.
(步驟6)(2R)-N-(2-氰基苯基)-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}氮 -2-甲醯胺
氮氣環境下，將上述步驟5所獲得的化合物(0.0700g)及2-胺基苯甲腈(0.0287g)溶解於吡啶(2mL)，於冰鹽浴冷卻後，添加氯化磷醯(0.0200mL)，並於相同溫度攪拌6小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以10%檸檬酸水溶液洗淨3次，以飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗淨後，有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮。將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.0386g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.61-0.84(1.0H,m),1.11-1.92(12.0H,m),2.07-2.35(3.0H,m),2.80(0.5H,t,J=13.3Hz),3.01-3.07(0.5H,m),3.45-3.50(0.5H,m),3.65-3.72(3.0H,m),4.14-4.18(0.5H,m),4.33-4.38(0.5H,m),4.57-4.61(0.5H,m),6.87(2.0H,d,J=8.5Hz),7.16(2.0H,d,J=8.5Hz),7.32-7.38(1.5H,m),7.58(0.5H,d,J=8.5Hz),7.64-7.72(1.0H,m),7.78-7.81(1.0H,m),9.77(0.5H,s),10.13(0.5H,s).MS(m/z)：446(M+H)+.
實施例28
(4S)-N-(1H-吲唑-4-基)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-甲醯胺 1-氧化物
(低極性異構物)及(高極性異構物)
(步驟1)(4S)-1,3-四氫噻唑-4-甲酸 甲酯
使用3-三級丁基4-甲基(4S)-1,3-四氫噻唑-3,4-二甲酸酯(2.00g)，進行與實施例7之步驟2相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(1.05g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.44(1H,br s),2.89(1H,dd,J=10.3,7.6Hz),3.26(1H,dd,J=10.3,7.6Hz),3.79(3H,s),3.87(1H,t,J=7.6Hz),4.13(1H,d,J=9.7Hz),4.38(1H,d,J=9.7Hz).
(步驟2)(4S)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-甲酸 甲酯
於1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸(1.73g)之1,2-二氯乙烷(40mL)溶液中，於室溫添加草醯氯(1.35mL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.100mL)，於75℃攪拌2小時。於室溫追加草醯氯(2.70mL)，於75℃攪拌至原料消失。減壓下餾除溶媒，利用1,2-二氯乙烷進行2次共沸，獲得粗製之 醯氯。於粗製之醯氯之1,2-二氯乙烷(20mL)溶液中，於0℃添加上述步驟1所獲得的化合物(1.05g)之1,2-二氯乙烷(20mL)溶液、吡啶(2.87mL)、4-二甲基胺基吡啶(0.105g)，於75℃攪拌2小時。於反應液中加入冰，減壓下餾除有機溶媒後，反應液以乙酸乙酯提取。有機層以1mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，然後以胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(1.77g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49-2.08(6H,m),2.24-2.54(2H,m),2.89-3.06(1H,m),3.08-3.24(1H,m),3.54-3.98(7H,m),4.02-4.23(1H,m),4.94-5.14(1H,m),6.74-6.93(2H,m),7.02-7.22(2H,m).
(步驟3)(4S)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-甲酸
於上述步驟2所獲得的化合物(0.500g)、甲醇(5mL)、四氫呋喃(5mL)之混合物，添加氫氧化鋰一水合物(0.090g)，並於室溫攪拌2日。於0℃添加氫氧化鋰一水合物(0.090g)及水(1mL)，於室溫攪拌3小時。於0℃添加1mol/L鹽酸而中和，反應液以乙酸乙酯提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.470g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.86(4H,m),1.95-2.07(2H,m),2.33-2.50(2H,m),3.10-3.29(2H,m),3.80(3H,s),3.88-4.00(1H,m),4.14-4.24(1H,m),4.94-5.11(1H,m),6.87(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟4)4-({[(4S)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟3所獲得的化合物(0.469g)及參考例A-2所獲得的化合物(0.408g)，進行與實施例4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(0.462g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.82(4H,m),1.75(9H,s),1.95-2.16(2H,m),2.35-2.44(1H,m),2.47-2.56(1H,m),3.06-3.14(1H,m),3.56-3.67(1H,m),3.77(3H,s),3.93-4.01(1H,m),4.32-4.40(1H,m),5.23-5.32(1H,m),6.80-6.85(2H,m),7.06-7.12(2H,m),7.32-7.42(1H,m),7.76-7.86(1H,m),7.93-8.01(1H,m),8.35-8.42(1H,m),10.08(1H,br s).
(步驟5)(4S)-N-(1H-吲唑-4-基)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-甲醯胺
於上述步驟4所獲得的化合物(0.230g)之二氯甲烷(1mL)溶液，於室溫添加氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、5mL)，於室溫攪拌3小時。減壓下濃縮反應液，添加水後，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶 液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.167g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.84(4H,m),2.00-2.10(2H,m),2.37-2.47(1H,m),2.47-2.56(1H,m),3.04-3.13(1H,m),3.68-3.78(1H,m),3.76(3H,s),3.88-3.96(1H,m),4.33-4.42(1H,m),5.26-5.34(1H,m),6.80(2H,d,J=9.1Hz),7.11(2H,d,J=9.1Hz),7.24-7.27(1H,m),7.34-7.39(1H,m),7.81-7.87(1H,m),8.25(1H,s),9.74-10.00(1H,m),10.13-10.35(1H,m).MS(m/z)：449(M-H)-.
(步驟6)(4S)-N-(1H-吲唑-4-基)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-甲醯胺 1-氧化物(低極性異構物)及(高極性異構物)
於上述步驟5所獲得的化合物(0.114g)之二氯甲烷(6mL)溶液中，於0℃添加3-氯過苯甲酸(純度≦77%、0.057g)之二氯甲烷(2mL)溶液，於相同溫度攪拌1小時半。於反應液中依序添加冰、飽和碳酸氫鈉水溶液後，以氯仿：異丙基醇=3：1之混合溶媒提取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入胺基矽膠管柱層析(由己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)，然後裝入矽膠管柱層析(由己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)。將獲得的粗純化品以掌性管柱(DAICEL、CHIRALPAK IA、己烷/異丙基醇)純化，獲得呈固體之標
題化合物(低極性異構物)(0.041g、>95%d.e.)，呈固體之標題化合物(高極性異構物)(0.017g、86%d.e.)。
28a(低極性異構物)
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.57-1.76(5H,m),2.15-2.22(2H,m),2.42-2.48(1H,m),2.92-3.00(1H,m),3.44-3.53(1H,m),3.75(3H,s),3.75-3.80(1H,m),4.47-4.55(1H,m),5.37-5.45(1H,m),6.87-6.94(2H,m),7.18-7.33(4H,m),7.66-7.72(1H,m),8.33(1H,s),10.32(1H,s),13.11(1H,s).MS(m/z)：467(M+H)+.
28b(高極性異構物)
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.47-1.73(5H,m),1.78-1.89(1H,m),1.95-2.06(1H,m),2.16-2.27(1H,m),2.30-2.40(1H,m),3.50-3.64(1H,m),3.72(3H,s),4.21-4.39(2H,m),4.81-4.90(1H,m),6.77-6.83(2H,m),7.11-7.17(2H,m),7.20-7.34(2H,m),7.67-7.74(1H,m),8.06(1H,s),10.24(1H,br s),13.09(1H,br s).MS(m/z)：467(M+H)+.
實施例29
(步驟1)4-(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸 苄酯
氮氣環境下，於4-碘苯甲酸苄酯(記載於WO2009/74590A1,2009；3.40g)、2-吡啶甲酸(picolinic acid)(0.124g)、碘化銅(I)(0.0957g)、碳酸銫(9.83g)中，添加1,4-二烷(20mL)及乙醯乙酸 三級丁酯(tert-butyl acetoacetate)(3.28mL)，於70℃攪拌48小時後，於室溫放置整晚。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以二乙基醚提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(2.06g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(9H,s),3.58(2H,s),5.36(2H,s),7.33-7.46(7H,m),8.03(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟2)4-[1-(三級丁氧基羰基)環戊基]苯甲酸 苄酯
氮氣環境下，於上述步驟1所獲得的化合物(2.06g)之N,N-二甲基甲醯胺(60.0mL)溶液中，添加1,4-二溴丁烷(0.819mL)，冰冷後，添加氫化鈉(純度>55%、0.661g)，一邊緩緩升溫至室溫一邊攪拌整晚。於反應液中添加水，以乙酸乙酯提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(0.755g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(9H,s),1.71-1.74(4H,m),1.80-1.85(2H,m),2.59-2.64(2H,m),5.36(2H,s),7.34-7.46(7H,m),8.00(2H,d,J=9.1Hz).
(步驟3)1-{4-[(苄氧基)羰基]苯基}環戊烷甲酸
使用上述步驟2所獲得的化合物(0.750g)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.621g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.78(4H,m),1.88-1.97(2H,m),2.64-2.68(2H,m),5.35(2H,s),7.32-7.47(7H,m),8.02(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟4)4-[1-({(2R,4R)-2-[(2-氰基苯基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-基}羰基)環戊基]苯甲酸 苄酯
使用上述步驟3所獲得的化合物(0.184g)及參考例B-1所獲得的化合物(0.110g)，進行與實施例4之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.234g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.64-1.69(4H,m),1.91-2.01(2H,m),2.09-2.21(1H,m),2.33-2.46(3H,m),3.08-3.19(2H,m),4.73(1H,d,J=7.9Hz),5.09(1H,d,J=53.8Hz),5.34(2H,s),7.32-7.48(8H,m),7.69-7.74(2H,m),7.82(1H,d,J=7.9Hz),7.92-7.97(2H,m),10.05(1H,s).MS(m/z)：540(M+H)+.
(步驟5)4-[1-({(2R,4R)-2-[(2-氰基苯基)胺甲醯基]-4-氟吡咯啶-1-基}羰基)環戊基]苯甲酸
於上述步驟3所獲得的化合物(0.230g)、乙醇(5mL)、四氫呋喃(5mL)之混合物中，添加10%鈀-碳觸媒(0.0400g)，氫氣環境下，於室攪拌溫45分鐘。將反應液 進行氮取代後，過濾，將濾液減壓濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化。減壓濃縮後，於獲得的殘渣中添加二乙基醚，固化、濾取，乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.134g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.52-1.78(4H,m),1.89-2.04(2H,m),2.10-2.20(1H,m),2.33-2.48(3H,m),3.08-3.21(2H,m),4.72-4.75(1H,m),5.10(1H,d,J=53.8Hz),7.29-7.44(3H,m),7.68-7.75(2H,m),7.83(1H,d,J=7.9Hz),7.91(2H,d,J=8.5Hz),10.05(1H,s),12.89(1H,s).MS(m/z)：450(M+H)+.
實施例30
1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-N-[6-(甲基胺基)吡啶-2-基]-D-脯胺酸醯胺
將參考例D-1所獲得的化合物(0.200g)及參考例A-5所獲得的化合物(0.169g)之吡啶(5mL)溶液冷卻至0℃，添加氯化磷醯(0.075mL)，於0℃攪拌1.2小時。以乙酸乙酯稀釋後，以10%檸檬酸水溶液洗淨3次，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)、胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得油狀中間體。對此中間體，添加氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、10mL)，並於室溫攪拌4小時。減壓濃縮後， 將獲得的殘渣裝入胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)。將獲得的固體以二乙基醚及己烷作成漿體後，濾取，獲得呈固體之標題化合物(0.073g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-2.23(10H,m),2.37-2.46(2H,m),2.89(3H,d,J=5.4Hz),2.97-3.08(2H,m),3.79(3H,s),4.37-4.43(1H,m),4.67-4.73(1H,m),6.13(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),6.85(2H,d,J=8.5Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz),7.37-7.46(2H,m),8.71(1H,br s).
實施例31
(4R)-4-羥基-N-1H-吲唑-4-基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-4-甲基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)(4S)-4-羥基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸 苄酯
使用1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸(0.765g)及實施例26之步驟1所獲得的化合物(0.807g)，進行與實施例4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.18g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.29(1H,m),1.63-1.79(4H,m),1.81-1.94(2H,m),1.94-2.03(1H,m),2.11-2.21(1H,m),2.33-2.46(2H,m),3.00-3.06(1H,m),3.07-3.13(1H, m),3.77(3H,s),4.21-4.29(1H,m),4.66-4.73(1H,m),5.13(1H,d,J=12.1Hz),5.27(1H,d,J=12.1Hz),6.75-6.81(2H,m),7.11-7.18(2H,m),7.30-7.40(5H,m).
(步驟2)(4S)-4-羥基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸
使用上述步驟1所獲得的化合物(0.400g)，進行與實施例4之步驟2相同之操作，藉此定量地獲得呈固體之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.80(4H,m),1.91-2.06(2H,m),2.08-2.20(1H,m),2.20-2.31(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.95-3.03(1H,m),3.17-3.24(1H,m),3.75-3.81(1H,m),3.78(3H,s),4.22-4.30(1H,m),4.69-4.79(1H,m),6.85(2H,d,J=9.1Hz),7.16(2H,d,J=9.1Hz).MS(m/z)：333(M)-.
(步驟3)4-{[(4S)-4-羥基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟2所獲得的化合物(0.310g)及參考例A-2所獲得的化合物(0.282g)，進行與實施例4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.389g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61-2.10(8H,m),1.74(9H,s),2.32-2.42(1H,m),2.46-2.57(2H,m),3.03-3.10(1H,m),3.23-3.31(1H,m),3.77(3H,s),4.29-4.37(1H,m),5.07-5.14(1H,m),6.80-6.86(2H,m),7.13-7.18(2H,m), 7.28-7.36(1H,m),7.71-7.79(1H,m),7.98(1H,d,J=7.9Hz),8.50(1H,s),10.54(1H,s).
(步驟4)4-[(1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-4-側氧基-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟3所獲得的化合物(0.062g)，進行與參考例C-16之步驟5相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(0.038g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-2.57(9H,m),1.74(9H,s),3.23(2H,dd,J=18.7,6.0Hz),3.55-3.63(1H,m),3.76(3H,s),5.48-5.53(1H,m),6.73-6.79(2H,m),7.00-7.06(2H,m),7.51(1H,dd,J=8.2,8.2Hz),7.91-7.99(2H,m),8.45(1H,s),10.15(1H,br s).
(步驟5)(4R)-4-羥基-N-1H-吲唑-4-基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-4-甲基-D-脯胺酸醯胺
氮氣環境下，將上述步驟4所獲得的化合物(0.094g)之四氫呋喃(5mL)溶液冷卻-15℃，添加甲基溴化鎂(0.97mol/L、四氫呋喃溶液、1.8mL)，於室溫攪拌2.3小時。冷卻至0℃，進一步添加甲基溴化鎂(0.97mol/L、四氫呋喃溶液、0.89mL)，於室溫攪拌30分鐘後，於50℃攪拌2.7小時。添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，再以胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(0.008g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H,s),1.62-2.53(10H,m),2.81(1H,d,J=11.5Hz),3.34(1H,d,J=10.9Hz),3.79(3H,s),4.99(1H,d,J=9.7Hz),5.29(1H,s),6.86(2H,d,J=20.6Hz),7.15(2H,d,J=18.7Hz),7.24(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.34(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.88(1H,d,J=7.3Hz),8.43(1H,s),10.52(1H,s),11.52(1H,br s).MS(m/z)：463(M+H)+.
實施例32
(4S)-N-(2-氯苯基)-4-乙炔基-4-羥基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)(2R,4S)-2-[(2-氯苯基)胺甲醯基]-4-羥基吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯
將反式-4-羥基-D-脯胺酸(2.00g)之1,4-二烷(16mL)溶液冷卻至0℃，添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(16mL)、二碳酸二-三級丁酯(3.66g)，於0℃至室溫攪拌18.8小時。添加1mol/L鹽酸(15mL)至pH成為2左右，以乙酸乙酯提取。獲得的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液冷卻至0℃，添加o-氯苯胺 (3.30mL)、COMU(8.11g)、N,N-二異丙基胺(6.87mL)，於室溫攪拌20小時。添加水、飽和食鹽水，以乙酸乙酯/己烷混合溶媒提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(2.18g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H,br s),1.71-1.78(1H,br m),2.10-2.74(2H,br m),3.43-3.86(2H,br m),4.30-4.74(2H,br m),7.02-7.09(1H,br m),7.24-7.31(1H,br m),7.34-7.40(1H,br m),8.33-8.42(1H,br m),9.19(1H,br s).
(步驟2)(4S)-N-(2-氯苯基)-4-羥基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
於上述步驟1所獲得的化合物(2.18g)之1,4-二烷(5mL)溶液，添加氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、20mL)，於室溫攪拌1.3小時。將減壓下濃縮而得的殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)。將此溶液冷卻至0℃，依序添加1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸(1.30g)、COMU(3.03g)、N,N-二異丙基胺(2.57mL)，於室溫攪拌15.5小時。添加水、飽和食鹽水，以乙酸乙酯/己烷混合溶媒提取。以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)、矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(1.90g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01-1.05(1H,br m),1.55-1.81(4H,br m),1.88-2.15(3H,m),2.28-2.37(1H,m),2.47-2.57(2H,m),3.06-3.30(2H,m),3.78(3H,s),4.29-4.34(1H,m),4.94-5.00(1H,m),6.82-6.88(2H,m),7.05(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.4Hz),7.17-7.22(2H,m),7.23-7.29(1H,m),7.38(1H,dd,J=7.9,1.2Hz),8.33(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),9.25(1H,br s).
(步驟3)N-(2-氯苯基)-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-4-側氧基-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟2所獲得的化合物(1.90g)，進行與實施例31之步驟4相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.810g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-2.55(9H,m),2.99-3.08(1H,br m),3.26-3.35(1H,br m),3.51-3.61(1H,br m),3.77(3H,s),5.43-5.49(1H,br m),6.78-6.83(2H,m),7.06-7.13(3H,m),7.24-7.30(1H,m),7.41(1H,dd,J=7.9,1.2Hz),8.26(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),9.24(1H,br s).
(步驟4)(4S)-N-(2-氯苯基)-4-乙炔基-4-羥基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
氮氣環境下，將三甲基乙炔基矽烷(trimethylsilylacetylene)(0.235mL)之四氫呋喃(5mL)溶液冷卻至-78℃，添加正丁基鋰(1.55mol/L、己烷溶液、 1.08mL)，於-78℃攪拌10分鐘。於-78℃添加上述步驟3所獲得的化合物(0.147g)之四氫呋喃(3mL)溶液，於0℃攪拌3.5小時。添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得油狀中間體。將此中間體溶解於四氫呋喃(5mL)，冷卻至0℃，添加四丁基氟化銨(1mol/L、四氫呋喃溶液、0.23mL)，於0℃攪拌10分鐘。添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將濃縮而獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(0.045g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-2.11(6H,m),2.31-2.42(3H,m),2.43(1H,s),2.54(1H,d,J=13.9Hz),3.12(1H,d,J=10.9Hz),3.46(1H,d,J=11.5Hz),3.80(3H,s),4.85(1H,d,J=9.1Hz),5.13(1H,s),6.83-6.88(2H,m),7.06-7.16(3H,m),7.25-7.31(1H,m),7.38-7.42(1H,m),8.28(1H,d,J=8.5Hz),9.05(1H,br s).
實施例33
5-[4-(1-{[(2R)-2-(1H-吲唑-4-基胺甲醯基)吡咯啶-1-基]羰基}環戊基)苯基]-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
(步驟1)4-[(1-{[1-(4-{5-[(苄氧基)羰基]-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-基}苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-33所獲得的化合物(0.267g)及實施例4之步驟2所獲得的化合物(0.204g)，進行與實施例4之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.121g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61-1.90(16H,m),1.95-2.05(1H,m),2.13-2.20(1H,m),2.32-2.39(1H,m),2.48-2.57(2H,m),3.01-3.07(2H,m),3.72(3H,s),4.97-5.00(1H,m),5.36(2H,s),7.19(2H,d,J=8.5Hz),7.30-7.38(4H,m),7.44-7.53(5H,m),7.87(1H,d,J=7.9Hz),8.03(1H,d,J=7.9Hz),8.10(1H,d,J=2.4Hz),8.48(1H,s),10.69(1H,s).MS(m/z)：744(M+H)+.
(步驟2)5-[4-(1-{[(2R)-2-(1H-吲唑-4-基胺甲醯基)吡咯啶-1-基]羰基}環戊基)苯基]-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸 苄酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(0.116g)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.074g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.91(7H,m),2.00-2.07(1H,m),2.11-2.20(1H,m),2.34-2.43(1H,m),2.47-2.60(2H,m),2.97-3.09(2H,m),3.71(3H,s),4.98-5.01(1H,m),5.36(2H,s),7.20-7.23(3H,m),7.29-7.37(5H,m),7.46-7.53(4H,m),7.88(1H,d,J=7.3Hz),8.11(1H,d,J=3.0Hz),8.33(1H,s),10.38(1H,br s),10.48(1H,s).MS(m/z)：644(M+H)+.
(步驟3)5-[4-(1-{[(2R)-2-(1H-吲唑-4-基胺甲醯基)吡咯啶-1-基]羰基}環戊基)苯基]-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
使用上述步驟2所獲得的化合物(0.705g)，進行與實施例4之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.337g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.56-1.72(5H,m),1.75-1.84(2H,m),1.91-2.02(2H,m),2.06-2.16(1H,m),2.33-2.43(2H,m),3.00-3.05(2H,m),3.96(3H,s),4.68-4.72(1H,m),7.23-7.30(2H,m),7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.66-7.71(3H,m),8.31(1H,s),8.36(1H,s),8.72(1H,s),10.12(1H,s),13.08(1H,s).MS(m/z)：554(M+H)+.
實施例34
(4S)-N-(2-氰基苯基)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-甲醯胺
(步驟1)(4S)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-甲酸
於參考例D-2之步驟1所獲得的化合物(1.15g)、甲醇(10mL)、四氫呋喃(10mL)之混合物中，添加氫氧化鋰一水合物(0.406g)之水溶液(5mL)，於室溫攪拌5小時。進一步添加水(10mL)，攪拌整晚。於0℃添加氫氧化鋰一水合物(0.406g)，於室溫攪拌1小時半。於0℃添加6mol/L鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯提取。有機層以0.5mol/L鹽酸洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的固體懸浮於二乙基醚而濾取，獲得呈固體之標題化合物(1.01g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.38(1H,m),1.46-1.91(7H,m),2.18-2.37(2H,m),2.98-3.25(2H,m),3.81(3H,s),3.87-4.03(1H,m),4.13-4.38(1H,m),4.91-5.07(1H,m),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.20(2H,d,J=8.5Hz).MS(m/z)：348(M-H)-.
(步驟2)(4S)-N-(2-氰基苯基)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-甲醯胺
於上述步驟2所獲得的化合物(0.501g)、2-胺基苯甲腈(0.507g)、吡啶(10mL)之混合物中，於0℃滴加氯化磷醯(0.393mL)，於相同溫度攪拌1小時，於室溫攪拌5小時。於反應液中添加冰後，以乙酸乙酯提取。有機層依 序以10%檸檬酸水溶液洗淨5次、以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.460g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.37(1H,m),1.45-1.97(7H,m),2.30-2.43(2H,m),3.00-3.08(1H,m),3.33-3.41(1H,m),3.80(3H,s),4.12-4.19(1H,m),4.25-4.34(1H,m),5.14-5.25(1H,m),6.84-6.90(2H,m),7.17-7.25(3H,m),7.56-7.64(2H,m),8.33-8.39(1H,m),8.79(1H,s).LC-MS(m/z)：448(M-H)-.
實施例35
(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-{[(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯
於1-(4-甲氧基苯基)環己烷甲酸(100mg)之二氯甲烷(3mL)溶液中，添加亞硫醯氯(0.0619mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1滴)，於40℃攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物而獲得粗製之醯氯。將參考例B-2之步驟3所獲得的化合物(163mg)之四氫呋喃(10mL)溶液冷卻至0℃，添加DBU(0.0851mL)，於0℃攪拌15分鐘後，添加上述獲得 的醯氯之二氯甲烷(5mL)溶液，攪拌15分鐘。添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，再以胺基利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(114mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-3.59(14H,m),1.73(9H,s),3.82(3H,s),4.75-5.13(2H,m),6.88-6.96(2H,m),7.21-7.30(2H,m),8.23(1H,s),8.42(1H,d,J=9.1Hz),8.49(1H,d,J=9.1Hz),8.69(1H,br s).
(步驟2)(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
於上述步驟1所獲得的化合物(2.96g)之二氯甲烷(30mL)溶液中，添加三氟乙酸(30mL)，於室溫攪拌1小時。於將減壓濃縮而獲得的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取。以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.90g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-2.59(12H,m),2.87-3.69(2H,br m),3.81(3H,s),4.58-5.18(2H,m),6.88-6.98(2H,m),7.21-7.32(2H,m),7.80(1H,d,J=9.1Hz),8.12(1H,s),8.30(1H,d,J=9.1Hz),8.56(1H,s),10.74(1H,br s).MS(m/z)：466(M+H)+.
元素分析值，作為C25H28N5O3F3
計算值；C：64.50%、H：6.06%、N：15.04%、F：4.08%
實測值；C：64.30%、H：6.16%、N：14.88%、F：4.12%
將步驟2所獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖1。
將粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖1中最大波峰強度設為100的情形之相對強度13以上之波峰示於表2。
實施例36
(4R)-1-[(1-{4-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吲唑-4-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)4-{[(4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 苄酯
氮氣環境下，使用(4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟-D-脯胺酸(1.03g)及參考例A-1所獲得的化合物(1.24g)，進行與實施例27之步驟6相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.897g)。
1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δ：1.39(9H,s),2.31-2.41(1H,m),2.52-2.70(1H,m),3.65-3.76(2H,m),4.54(1H,d,J=9.7Hz),5.31(1H,d,J=54.4Hz),5.52(2H,s),7.36-7.46(3H,m),7.52-7.57(3H,m),7.62-7.64(1H,m),7.87(1H,d,J=8.5Hz),8.42(1H,s),10.08(1H,s).MS(m/z)：483(M+H)+.
(步驟2)4-({(4R)-1-[(1-{4-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吲唑-1-甲酸 苄酯
於上述步驟1所獲得的化合物(0.350g)中添加氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、10.0mL)，於室溫攪拌1小時半後，藉由減壓濃縮獲得粗製之胺。將參考例C-2所獲得的化合物(0.303g)及COMU(0.370g)之混合物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)後，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.632mL)。於室溫攪拌1小時後，添加上述所獲得的粗製之胺之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)懸浮液，於室溫攪拌整晚。於反應液中添加1mol/L鹽酸，以乙酸乙酯提取3次，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化，減壓濃縮。將殘渣以高速液體層析(乙腈/ 水/0.1%甲酸)純化。收集級分，減壓餾除有機溶媒後，殘渣以乙酸乙酯提取3次，有機層以飽和食鹽水的順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾、減壓濃縮而獲得呈固體之標題化合物(0.205g)。
MS(m/z)：716(M+H)+.
(步驟3)(4R)-1-[(1-{4-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吲唑-4-基-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟2所獲得的化合物(0.195g)，進行與實施例1之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.102g)。
1H-NMR(DMSO-D6,80℃)δ：0.97-1.13(4H,m),1.24-1.33(1H,m),1.53-1.81(7H,m),2.07-2.17(1H,m),2.23-2.38(3H,m),3.02-3.44(3H,m),4.82(1H,s),5.06(1H,d,J=55.0Hz),7.25-7.29(2H,m),7.41-7.52(3H,m),7.94(2H,d,J=7.9Hz),8.17(1H,s),9.77(1H,s),11.83(1H,s),12.90(1H,s).MS(m/z)：582(M+H)+.
實施例37
(4R)-4-氟-1-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-{[(4R)-4-氟-1-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯
使用參考例C-3所獲得的化合物(0.200g)及參考例B-2所獲得的化合物(0.166g)，進行與實施例4之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.256g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.26(1H,s),1.50-1.62(6H,m),1.66(9H,s),1.70-1.82(1H,m),2.01-2.35(4H,m),3.14-3.30(2H,m),3.84(3H,s),4.76-4.80(1H,m),5.08(1H,d,J=53.8Hz),7.10-7.20(3H,m),8.35-8.46(2H,m),8.50(1H,s),10.68(1H,s).MS(m/z)：584(M+H)+.
(步驟2)(4R)-4-氟-1-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物(0.248g)，進行與實施例35之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.186g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.37(1H,m),1.60-1.82(7H,m),2.07-2.59(4H,m),3.22(1H,br s),3.58(1H,s),3.91(3H,s),4.84(1H,s),5.06(1H,d,J=52.6Hz),6.99-7.13(3H,m),7.82(1H,d,J=9.1Hz),8.12(1H,s),8.33(1H,d,J=9.1Hz),8.52(1H,s),10.50(1H,s).MS(m/z)：484(M+H)+.
以相同方法合成以下之化合物。
實施例39
(3S)-3-羥基-N-1H-吲唑-4-基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
於1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸(43mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中，於0℃添加亞硫醯氯(26μL)、N,N-二甲基甲醯胺(10μL)，於40℃攪拌4小時半。減壓下餾除溶媒後，一邊以二氯甲烷共沸一邊濃縮，獲得粗製之醯氯。於參考例B-4所獲得的化合物(63.9mg)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)、四氫呋喃(1mL)之混合物中，於0℃添加粗製之醯氯之四氫呋喃(2mL)溶液，於室溫攪拌整晚。於反應液中添加水後，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(34mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51-1.85(5H,m),1.88-2.07(2H,m),2.10-2.24(1H,m),2.26-2.41(1H,m),2.48-2.61(1H,m),3.10-3.30(2H,m),3.78(3H,s),4.36-4.47(1H,m),4.80-5.03(2H,m),6.77-6.86(2H,m),7.08-7.14(2H,m),7.23-7.29(1H,m),7.31-7.39(1H,m),7.77-7.84(1H,m),8.30(1H,s),10.37(1H,br s),10.57(1H,s).MS(m/z)：449(M+H)+.
實施例40
(4S)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1,3-四氫噻唑-4-甲醯胺 1,1-二氧化物
將參考例D-2所獲得的化合物(400mg)及參考例A-6所獲得的化合物(491mg)之吡啶(6mL)懸浮液冷卻至0℃，添加氯化磷醯(0.288mL)，自0℃至室溫攪拌19.2小時。以乙酸乙酯稀釋後，以10%檸檬酸水溶液洗淨3次，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)、胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得油狀中間體。將此中間體溶解於二氯甲烷(6mL)，添加三氟乙酸(6mL)，於室溫攪拌2.3小時。於減壓濃縮的殘渣中添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶 液，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(168mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.23-2.37(10H,m),3.24-3.36(1H,br m),3.70-3.78(2H,m),3.77(3H,s),4.41-4.52(1H,br m),5.62-5.71(1H,br m),6.85(2H,d,J=8.5Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz),7.88(1H,d,J=9.1Hz),8.16-8.26(2H,m),9.17(1H,br s),10.43(1H,br s).MS(m/z)：498(M+H)+.
實施例41
(4R)-4-氟-N-1H-吲唑-4-基-1-{[3-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-3-基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)4-({(4R)-1-[(苄氧基)羰基]-4-氟-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
將(4R)-1-[(苄氧基)羰基]-4-氟-D-脯胺酸(1.00g)及參考例A-2所獲得的化合物(1.10g)之吡啶(20mL)溶液冷卻至0℃，滴加氯化磷醯(0.750g)後，於相同溫度攪拌1小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以10%檸檬 酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。在將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮後，獲得的殘渣以矽膠層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.925g)。
1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δ：1.66(9H,s),2.30-2.47(2H,m),3.70-3.90(2H,m),4.63-4.70(1H,m),5.05-5.20(2H,m),5.25-5.44(1H,m),7.15-7.43(5H,m),7.48-7.61(2H,m),7.84(1H,d,J=7.9Hz),8.33(1H,s),10.05(1H,br s).MS(m/z)：383(M-CO2tBu+H)+.
(步驟2)4-{[(4R)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(0.925g)，進行與參考例B-15之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.660g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(9H,s),2.27-2.48(2H,m),2.57-2.72(1H,m),3.23-3.42(1H,m),3.44-3.58(1H,m),4.03-4.16(1H,m),5.17-5.36(1H,m),7.45-7.54(1H,m),7.83-7.94(2H,m),8.21(1H,s),10.11(1H,br s).MS(m/z)：249(M-CO2tBu+H)+.
(步驟3)4-{[(4R)-4-氟-1-{[3-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-3-基]羰基}-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯(低極性異構物、高極性異構物)
於參考例C-5所獲得的化合物(45mg)之二氯甲烷(1mL)溶液中，添加亞硫醯氯(25μL)及N,N-二甲基甲醯胺(5μL)，加熱至40℃，攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮，獲得醯氯之油狀物。冰冷下，於步驟2所獲得的化合物(60mg)及N,N-二異丙基乙基胺(90μL)之二氯甲烷(2mL)溶液中，滴加上述所獲得的醯氯之二氯甲烷(1mL)溶液而攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，以二氯甲烷提取。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，以PTLC(己烷/乙酸乙酯：甲醇)純化。獲得的異構物混合物以掌性管柱(DAICEL、CHIRALFLASH IC、己烷/乙醇)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(低極性異構物)(41mg)，獲得呈油狀物之標題化合物(高極性異構物)(39mg)。
(低極性異構物)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-1.80(10H,m),1.90-2.23(2H,m),2.51-2.66(1H,m),2.77-3.00(1H,m),3.14-3.47(2H,m),3.52-3.90(7H,m),4.28-4.50(1H,m),4.90-5.25(2H,m),6.85(2H,d,J=8.5Hz),7.08-7.26(2H,m),7.49(1H,t,J=8.2Hz),7.84-8.08(2H,m),8.39(1H,s),9.73(1H,br s).MS(m/z)：565(M-H)-.
(高極性異構物)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49-1.62(1H,m),1.66-1.86(10H,m),1.98-2.19(2H,m),2.56-2.69(1H,m),2.74-3.07(2H,m),3.51-3.67(2H,m),3.80(4H,s),4.01-4.14(1H,m),4.49(1H,d,J=11.5Hz),4.92-5.20 (2H,m),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,t,J=8.2Hz),7.82-7.97(2H,m),8.36(1H,s),9.23(1H,br s).MS(m/z)：565(M-H)-.
(步驟4)(4R)-4-氟-N-1H-吲唑-4-基-1-{[3-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-3-基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟3所獲得的低極性異構物(41mg)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(33mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.87(2H,m),1.94-2.28(2H,m),2.53-2.67(1H,m),2.77-2.95(1H,m),3.12-3.51(2H,m),3.53-3.64(1H,m),3.65-3.77(1H,m),3.77-3.94(4H,m),4.31-4.51(1H,m),4.87-5.23(2H,m),6.86(2H,d,J=9.1Hz),7.17-7.29(3H,m),7.36(1H,t,J=7.9Hz),7.86(1H,br s),8.25(1H,s),9.52(1H,br s),10.33(1H,br s).MS(m/z)：467(M+H)+.
實施例42
(4R)-4-氟-N-1H-吲唑-4-基-1-{[3-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-3-基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
使用實施例41之步驟3所獲得的高極性異構物(40mg)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(32mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46-1.73(1H,m),1.79-1.92(1H,m),1.97-2.20(2H,m),2.59-2.69(1H,m),2.74-2.90(1H,m),2.92-3.14(1H,m),3.50-3.69(2H,m),3.76-3.86(4H,m),4.00-4.16(1H,m),4.48(1H,d,J=11.5Hz),4.91-5.21(2H,m),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.20(2H,d,J=8.5Hz),7.24-7.29(1H,m),7.36(1H,t,J=7.9Hz),7.75(1H,d,J=7.3Hz),8.23(1H,s),9.11(1H,s),10.14(1H,s).MS(m/z)：467(M+H)+.
實施例43
(4R)-4-氟-N-1H-吲唑-4-基-1-{[2-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-2-基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)4-{[(4R)-4-氟-1-{[2-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-2-基]羰基}-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯(低極性異構物、高極性異構物)
將參考例C-6所獲得的化合物(49mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3μL)之二氯甲烷(1mL)溶液冷卻至0℃，添加草醯氯(22μL)後，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮，獲得醯氯之油狀物質。
將上述所獲得的醯氯之二氯甲烷(1mL)溶液，於0℃滴加於實施例41之步驟2所獲得的化合物(60mg)及N,N-二異丙基胺(90μL)之二氯甲烷(2mL)溶液，於相同溫度攪 拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)、及PTLC(氯仿/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(低極性異構物)(38mg)，獲得呈固體之標題化合物(高極性異構物)(34mg)。
(低極性異構物)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.50(2H,m),1.52-1.81(12H,m),1.82-2.02(1H,m),2.66(1H,d,J=13.3Hz),3.02(1H,t,J=16.3Hz),3.21-3.40(1H,m),3.41-3.51(1H,m),3.82(3H,s),3.98-4.16(2H,m),4.95-5.17(2H,m),6.89(2H,d,J=8.5Hz),7.35(2H,d,J=9.1Hz),7.50(1H,t,J=7.9Hz),7.90(1H,d,J=8.5Hz),8.07(1H,d,J=7.9Hz),8.45(1H,s),10.16(1H,br s).MS(m/z)：565(M-H)-.
(高極性異構物)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.49(1H,m),1.54-1.81(12H,m),1.84-2.00(1H,m),2.11-2.32(1H,m),2.60(1H,d,J=13.3Hz),2.83(1H,t,J=16.3Hz),3.46(1H,t,J=10.9Hz),3.56-3.71(4H,m),3.76-4.16(2H,m),4.99(1H,d,J=9.7Hz),5.24(1H,d,J=53.2Hz),6.61(2H,d,J=8.5Hz),7.22-7.30(2H,m),7.48(1H,t,J=8.2Hz),7.76(1H,d,J=7.9Hz),7.92(1H,d,J=7.9Hz),8.05(1H,s),8.94(1H,br s).MS(m/z)：565(M-H)-.
(步驟2)(4R)-4-氟-N-1H-吲唑-4-基-1-{[2-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-2-基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟1所獲得的低極性異構物(38mg)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(27mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.50(2H,m),1.53-2.03(3H,m),2.65-2.74(1H,m),2.93-3.07(1H,m),3.23-3.39(1H,m),3.45-3.76(2H,m),3.82(3H,s),3.98-4.14(2H,m),4.95-5.16(2H,m),6.89(2H,d,J=8.5Hz),7.20-7.27(1H,m),7.28-7.40(3H,m),7.93(1H,d,J=7.9Hz),8.31(1H,s),9.96(1H,br s),10.21(1H,br s).MS(m/z)：467(M+H)+.
實施例44
(4R)-4-氟-N-1H-吲唑-4-基-1-{[2-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-2-基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
使用實施例43之步驟1所獲得的高極性異構物(34mg)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(27mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.82(4H,m),1.86-2.01(1H,m),2.15-2.36(1H,m),2.57-2.66(1H,m),2.70-2.85(1H, m),3.39-3.54(1H,m),3.58-3.84(4H,m),3.86-4.03(1H,m),4.06-4.16(1H,m),4.97(1H,d,J=10.3Hz),5.14-5.35(1H,m),6.61(2H,d,J=8.5Hz),7.21-7.41(4H,m),7.70(1H,d,J=7.3Hz),7.82(1H,s),8.62(1H,br s),10.12(1H,br s).MS(m/z)：467(M+H)+.
實施例45
(4R)-4-氟-1-{[4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-{[(4R)-4-氟-1-{[4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基]羰基}-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
於參考例C-7所獲得的化合物(0.180g)之二氯甲烷(5mL)懸浮液中，添加草醯氯(0.318mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.0100mL)，於室溫攪拌1小時後，藉由減壓濃縮獲得呈油狀物之粗製之醯氯。於參考例B-2所獲得的化合物(0.175g)之二氯甲烷(5mL)溶液中，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.262mL)，冰冷後，添加上述所獲得的醯氯之二氯甲烷(5mL)溶液，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以二氯甲烷提取3次，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.305g)。
MS(m/z)：568(M+H)+.
(步驟2)(4R)-4-氟-1-{[4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物(0.300g)，進行與實施例1之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.103g)。
1H-NMR(IDMSO-D6,100℃)δ：1.83-2.38(6H,m),3.22-3.36(2H,m),3.67-3.76(7H,m),4.77(1H,d,J=9.1Hz),5.05(1H,d,J=53.2Hz),6.95(2H,d,J=8.5Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.98-8.08(3H,m),9.91(1H,s),13.03(1H,s).MS(m/z)：468(M+H)+.
藉由使用下述中間體並進行相同之操作，合成以下之化合物。
實施例53
N-1H-吲唑-4-基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環丁基]羰基}-D-脯胺酸醯胺
參將考例C-11所獲得的化合物(24mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3μL)之二氯甲烷(1mL)溶液冷卻至0℃，添加草醯氯(13μL)。於室溫攪拌30分鐘後，將反應混合物濃縮而獲得醯氯之油狀物。冰冷下，於實施例4之步驟2所獲得的化合物(30mg)、N,N-二異丙基胺(47μL)、二氯甲烷(2mL)之混合物中，滴加上述所獲得的醯氯之二氯甲烷(1mL)溶液而攪拌1小時。將反應混合物濃縮，將獲得的殘渣以二氯甲烷(1.0mL)稀釋後，於0℃，添加三氟乙酸 (0.5mL)，於室溫攪拌1小時。濃縮反應混合物後，以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(26mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.79(2H,m),1.79-2.05(3H,m),2.32-2.49(2H,m),2.53-2.63(1H,m),2.73-2.84(1H,m),2.87-3.07(3H,m),3.77(3H,s),4.91-4.98(1H,m),6.82(2H,d,J=9.1Hz),7.20-7.31(3H,m),7.36(1H,t,J=7.9Hz),7.90(1H,d,J=7.9Hz),8.40(1H,s),10.12(1H,br s),10.63(1H,s).MS(m/z)：419(M+H)+.
使用中間體記載之化合物及實施例4之步驟2所獲得的化合物，進行與上述相同之操作，藉此獲得以下之化合物。
實施例56
(4R)-1-{[3,3-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環丁基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-{[(4R)-1-{[3,3-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環丁基]羰基}-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-13所獲得的化合物(173mg)及參考例B-2所獲得的化合物(250mg)，進行與實施例4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(323mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(9H,s),2.11-2.34(1H,m),2.69-2.87(1H,m),2.93-3.15(2H,m),3.17-3.51(3H,m),3.53-3.68(1H,m),3.82(3H,s),4.89-4.98(1H,m),5.06-5.26(1H,m),6.95(2H,d,J=7.9Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz),8.26(1H,s),8.38-8.48(2H,m),8.82(1H,br s).MS(m/z)：574(M+H)+.
(步驟2)(4R)-1-{[3,3-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環丁基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物(315mg)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(157mg)。
1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δ：2.14-2.28(1H,m),2.30-2.52(1H,m),2.93-3.10(2H,m),3.19-3.57(4H,m),3.75(3H,s),4.66-4.87(1H,m),5.07-5.27(1H,m),6.94(2H,d,J=7.9Hz),7.36(2H,d,J=7.9Hz),7.92-8.08(3H,m),9.85(1H,br s),12.95(1H,br s).MS(m/z)：474(M+H)+.
藉由使用下述中間體進行相同之操作，合成以下之化合物。
實施例60
(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-{[(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
將參考例C-4所獲得的化合物(193mg)、參考例B-2所獲得的化合物(250mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.25mL)、N,N-二甲基甲醯胺(7mL)之混合物冷卻至0℃後，添加COMU(368mg)，於室溫攪拌24小時。將反應混合物濃縮，以乙酸乙酯稀釋後，以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(362mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(9H,s),1.87-2.65(8H,m),2.91-3.22(1H,m),3.37-3.60(1H,m),3.83(3H,s),4.77-5.16(2H,m),5.04(2H,d,J=52.8Hz),6.91-6.98(2H,m),7.21-7.29(2H,m),8.23(1H,s),8.39-8.51(2H,m),8.64(1H,br s).MS(m/z)：602(M+H)+.
(步驟2)(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
於上述步驟1所獲得的化合物(355mg)之二氯甲烷(6mL)溶液中，添加三氟乙酸(3mL)，並於室溫攪拌2小時。濃縮反應液，於獲得的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化。於濃縮而獲得的殘渣，添加甲醇(1mL)及水(50mL)，濾取生成的固體，藉此獲得呈固體之標題化合物(247mg)。
1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δ：1.74-1.86(1H,m),1.88-2.53(9H,m),3.19-3.42(2H,m),3.76(3H,s),4.74-4.84(1H,m),4.94-5.15(1H,m),6.90-6.98(2H,m),7.22-7.31(2H,m),7.93-8.09(3H,m),9.91(1H,br s),12.95(1H,br s).MS(m/z)：502(M+H)+.
(步驟2’)(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(Fr1)
於上述步驟2所獲得的化合物(32.3g)之二氯甲烷(100mL)溶液中，添加三氟乙酸(20.0mL)，並於室溫攪拌2小時。於濃縮反應液而獲得的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，獲得的殘渣以胺基矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化。將濃縮而獲得的固體以己烷洗淨，乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(22.3g)。
1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δ：1.74-1.85(1H,m),1.89-2.43(9H,m),2.91-2.97(1H,m),3.24-3.38(1H,m),3.76(3H,s),4.75-4.82(1H,m),5.04(1H,d,J=55.9Hz),6.94(2H,d,J=8.5Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.95-8.06(3H,m),9.90(1H,br s),13.00(1H,br s).MS(m/z)：502(M+H)+.
作為元素分析值C25H26N5O3F3
計算值；C：59.87%、H：5.23%、N：13.97%、F：11.37%
實測值；C：59.68%、H：5.41%、N：13.84%、F：11.45%
將步驟2’獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖2。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖5中最大波峰強度設為100的情形之相對強度15以上的波峰示於表7。
(步驟2”)(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(Fr2)
於上述步驟2所獲得的化合物(301.13mg)中，於室溫添加水(3011μL)。於40℃攪拌約24小時後，於室溫攪拌約30分鐘，獲得析出的固體。之後，於室溫乾燥整夜，獲得標題化合物(267.65mg)。
作為元素分析值C25H26N5O3F3，
計算值；C：59.87%、H：5.23%、N：13.96%、F：11.36%
實測值；C：59.69%、H：5.30%、N：13.91%、F：11.54%
將步驟2”所獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖3。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖3中最大波峰強度設為100的情形之相對強度25以上之波峰示於表8。
實施例61
(4R)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-1-({1-[4-(三氟乙醯基)苯基]環己基}羰基)-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-{[(4R)-4-氟-1-({1-[4-(三氟乙醯基)苯基]環己基}羰基)-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-16所獲得的化合物(0.180g)及參考例B-2所獲得的化合物(0.175g)，進行與實施例45之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.260g)。
1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δ：1.32(1H,s),1.52-1.84(16H,m),2.04-2.14(1H,m),2.28-2.41(3H,m),3.24-3.42(2H,m),4.79-4.81(1H,m),5.07(1H,d,J=54.4Hz),7.66(2H,d,J=7.9Hz),8.04(2H,d,J=7.9Hz),8.24-8.30(1H,m),8.38-8.40(2H,m),10.28(1H,s).MS(m/z)：632(M+H)+.
(步驟2)(4R.)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-1-({1-[4-(三氟乙醯基)苯基]環己基}羰基)-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物(0.255g)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.149g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(1H,s),1.68-1.92(7H,m),2.18-2.57(4H,m),3.09-3.59(2H,m),4.84(1H,s),5.06(1H,d,J=52.0Hz),7.60(2H,d,J=8.5Hz),7.84(1H,d,J=9.7Hz),8.14-8.19(3H,m),8.34(1H,d,J=9.1Hz),8.44(1H,s),10.60(1H,s).MS(m/z)：532(M+H)+.
藉由使用下述中間體進行相同之操作，合成以下之化合物。
實施例65
(4S)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-N-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1,3-四氫噻唑-4-甲醯胺 1,1-二氧化物
(步驟1)(4S)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-甲酸
於1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸(2.50g)及甲苯(50.0mL)之混合物中，於室溫添加亞硫醯氯(2.60mL)及N,N-二甲基甲醯胺(1滴)，於60℃加熱攪拌1小時。減壓下濃縮反應液，將獲得的殘渣溶解於四氫呋喃(10.0mL)。冰冷下，將上述溶液添加至(4S)-1,3-四氫噻唑-4-甲酸(1.96g)、飽和碳酸氫鈉水溶液(40.0mL)、及四氫呋喃(30.0mL)之混合物中，一邊緩緩回到室溫一邊攪拌22小時。反應液以水稀釋，冰冷下添加6mol/L鹽酸，將液性作成酸性後，以乙酸乙酯提取。獲得的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣懸浮於二乙基醚後過濾，藉此獲得呈固體之標題化合物(3.04g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.51-1.74(4H,m),1.77-2.05(2H,m),2.21-2.35(2H,m),2.94(1H,dd,J=11.5,4.8Hz),3.20-3.37(1H,m),3.74(3H,s),3.87-3.97(1H,m),4.05-4.17(1H,m),4.75-4.86(1H,m),6.90(2H,d,J=8.5Hz),7.16(2H,d,J=7.9Hz),12.80(1H,br s).MS(m/z)：336(M+H)+.
(步驟2)(4S)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-甲酸 1,1-二氧化物
於上述步驟1所獲得的化合物(3.04g)之乙酸(20.0mL)懸浮液中，於室溫添加過氧化氫水(34.5%、3.73mL)1小時，於50℃加熱攪拌8小時。反應液以水稀釋，濾取析出的固體，獲得呈固體之標題化合物(2.47g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.55-1.72(4H,m),1.82-2.05(2H,m),2.17-2.36(2H,m),3.40-3.49(1H,m),3.71-3.91(5H,m),4.22-4.32(1H,m),5.05-5.15(1H,m),6.86-6.94(2H,m),7.13-7.21(2H,m),13.32(1H,br s).MS(m/z)：366(M-H)-.
(步驟3)5-({[(4S)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-1,1-二氧化物-1,3-四氫噻唑-4-基]羰基}胺基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟2所獲得的化合物(0.200g)及參考例A-8所獲得的化合物(0.254g)，進行與實施例27之步驟6相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.291g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.62-1.90(14H,m),2.21-2.38(2H,m),2.56-2.66(1H,m),3.26-3.41(1H,m),3.55-3.68(1H,m),3.75(3H,s),3.81-3.91(1H,m),4.38-4.54(1H,m),5.56-5.68(1H,m),6.67(1H,d,J=3.6Hz),6.81(2H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=9.1Hz),7.79-7.88(1H,m),8.07(1H,d,J=9.1Hz),8.30-8.45(1H,m),8.93(1H,br s).MS(m/z)：583(M+H)+.
(步驟4)(4S)-3-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-N-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1,3-四氫噻唑-4-甲醯胺 1,1-二氧化物
使用上述步驟3所獲得的化合物(0.280g)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.177g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54-1.89(5H,m),2.17-2.39(2H,m),2.54-2.67(1H,m),3.24-3.44(1H,m),3.55-3.86(5H,m),4.33-4.56(1H,m),5.52-5.69(1H,m),6.63-6.67(1H,m),6.83(2H,d,J=8.5Hz),7.14(2H,d,J=8.5Hz),7.45-7.49(1H,m),7.73(1H,d,J=9.1Hz),7.98(1H,d,J=8.5Hz),8.34(1H,s),8.94(1H,br s).MS(m/z)：483(M+H)+.
實施例66
(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)2-(6-胺基-3-硝基-2-吡啶基)乙酸 乙酯
於0℃將2-胺基-6-氯吡啶(26.5g)溶解於硫酸(160mL)，並攪拌15分鐘。於相同溫度緩緩滴加硝酸(13.0mL)，攪拌10分鐘後，於55℃攪拌1.7小時。將反應液注入冰中，一邊將溫度保持於0℃一邊添加氨水至pH成為9左右。將過濾而獲得的固體以水洗淨，使溶解於乙酸乙酯。以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，以甲苯共沸，藉此獲得呈固體之硝基體(28.4g)。
將氫化鈉(純度>55%、10.6g)之N,N-二甲基甲醯胺(200mL)溶液冷卻至0℃，添加丙二酸三級丁基乙基酯(45.4mL)，於50℃攪拌15分鐘。維持保持於50℃，將上述所獲得的中間體(12.0g)之N,N-二甲基甲醯胺(200mL)溶液添加歷經30分鐘，於50℃攪拌6.8小時。於室溫靜置一晚後，添加冰及飽和氯化銨水溶液，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至pH成為8左右。以乙酸乙酯提取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，於獲得的殘渣中添加二氯甲烷(200mL)。於其中添加三氟乙酸(200mL)，於室溫攪拌15小時後，濃縮，進一步添加甲苯而濃縮。於獲得的殘渣，添加乙酸乙酯及飽 和碳酸氫鈉水溶液而分配。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。添加矽藻土並充分攪拌，減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(4.20g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.16(3H,t,J=7.0Hz),3.98(2H,s),4.08(2H,q,J=7.1Hz),6.48(1H,d,J=9.7Hz),7.51(2H,br s),8.17(1H,d,J=9.1Hz).
(步驟2)5-胺基-1,3-二氫吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
將上述步驟1所獲得的化合物(4.00g)之乙醇(80mL)溶液冷卻至0℃，緩緩添加鋅粉末(11.6g)、乙酸(10.2mL)，於室溫攪拌30分鐘。將反應液進行矽藻土過濾，濃縮獲得的濾液。添加水(10mL)並冷卻至0℃，添加氨水(28%、50mL)，於室溫攪拌1小時。藉由對反應液吹入空氣2小時而去除氨後，添加甲苯並濃縮。添加甲醇及矽藻土並充分攪拌，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(1.45g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：5.46(2H,br s),6.25(1H,d,J=8.5Hz),6.88(1H,d,J=8.5Hz),9.96(1H,br s).MS(m/z)：150(M+H)+.
(步驟3)(2R,4R)-4-氟-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸 9H-茀-9-基甲酯
使用參考例B-2之步驟2所獲得的化合物(400mg)及上述步驟2所獲得的化合物(168mg)，進行與參考例B-2之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(422mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.32(1H,dd,J=20.1,14.6Hz),2.50-2.66(1H,m),3.51(2H,s),3.64-3.81(2H,m),4.19-4.34(3H,m),4.59(1H,d,J=9.8Hz),5.29(1H,d,J=53.7Hz),7.15(1H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,br s),7.33-7.40(2H,m),7.62(2H,d,J=7.3Hz),7.80-7.86(3H,m),9.88(1H,br s),10.20(1H,s).MS(m/z)：487(M+H)+.
(步驟4)(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺
於1-(4-甲氧基苯基)環己烷甲酸(246mg)之二氯甲烷(5mL)溶液中，添加草醯氯(180μL)、N,N-二甲基甲醯胺(15mL)，於室溫攪拌30分鐘後，將反應混合液濃縮而獲得粗製之醯氯。於步驟3所獲得的化合物(421mg)之四氫呋喃(5mL)溶液中添加DBU，於室溫攪拌1小時。於其中，於0℃添加上述所獲得的粗製之醯氯之二氯甲烷(5mL)溶液，於室溫攪拌3小時。將反應混合液濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/氯仿)純化，獲得呈固體之標題化合物(74mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.20-1.31(1H,m),1.47-1.80(8H,m),2.18-2.38(3H,m),3.04-3.27(2H,m),3.57(2H, s),3.75(3H,s),4.68(1H,d,J=9.2Hz),5.01(1H,d,J=54.3Hz),6.93(2H,d,J=8.5Hz),7.17(1H,d,J=8.5Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.89(1H,d,J=8.5Hz),9.97(1H,s),10.46(1H,s).MS(m/z)：481(M+H)+.
實施例67
(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)(2R,4R)-4-氟-2-[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸 9H-茀-9-基甲酯
使用參考例B-2之步驟2所獲得的化合物(400mg)及6-胺基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(212mg)，進行與參考例B-2之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(378mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.31(1H,dd,J=20.8,16.5Hz),2.50-2.66(1H,m),3.61-3.81(2H,m),4.18-4.26(1H,m),4.31(2H,d,J=6.7Hz),4.58(2H,s),4.62(1H,d,J=9.8Hz),5.29(1H,d,J=53.7Hz),7.23(2H,br s),7.33(1H,d,J=8.5Hz),7.37(2H,t,J=6.7Hz),7.56(1H,d,J=8.5Hz),7.61(2H,d,J=6.7Hz),7.80-7.85(2H,m),9.72(1H,s),10.83(1H,s).MS(m/z)：503(M+H)+.
(步驟2)(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)-D-脯胺酸醯胺
使用1-(4-甲氧基苯基)環己烷甲酸(210mg)及上述步驟1所獲得的化合物(377mg)，進行與實施例66之步驟4相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(103mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.16-1.31(1H,m),1.46-1.77(7H,m),1.89-2.03(1H,m),2.15-2.38(3H,m),3.00-3.26(2H,m),3.75(3H,s),4.61(2H,s),4.68-4.77(1H,m),5.01(1H,d,J=53.7Hz),6.93(2H,d,J=7.9Hz),7.24(2H,d,J=7.9Hz),7.36(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,d,J=8.5Hz),9.93(1H,s),11.15(1H,s).MS(m/z)：497(M+H)+.
實施例68
(4S)-3-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1,3-四氫噻唑-4-甲醯胺 1,1-二氧化物
(步驟1)(4S)-3-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-甲酸
使用參考例C-4所獲得的化合物(700mg)及(4S)-1,3-四氫噻唑-4-甲酸(448mg)，進行與實施例65之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(948mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.43-1.61(1H,m),1.88-2.47(7H,m),2.93(1H,dd,J=11.6,6.7Hz),3.22-3.50(1H,m),3.75(3H,s),3.96-4.09(1H,m),4.17(1H,d,J=9.2Hz),4.73-4.89(1H,m),6.94(2H,d,J=8.5Hz),7.21(2H,d,J=8.5Hz),12.95(1H,br s).MS(m/z)：386(M+H)+.
(步驟2)(4S)-3-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-1,3-四氫噻唑-4-甲酸 1,1-二氧化物
使用上述步驟1所獲得的化合物(800mg)，進行與實施例65之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(770mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.51-1.66(1H,m),1.91-2.46(7H,m),3.45(1H,dd,J=13.7,7.0Hz),3.72-3.85(4H,m),3.99-4.10(1H,m),4.20-4.30(1H,m),5.05-5.15(1H,m),6.95(2H,d,J=8.5Hz),7.22(2H,d,J=9.2Hz),13.43(1H,br s).MS(m/z)：416(M-H)-.
(步驟5-({[(4S)-3-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-1,1-二氧化物-1,3-四氫噻唑-4-基]羰基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸3)三級丁酯
使用上述步驟2所獲得的化合物(250mg)及參考例A-6所獲得的化合物(280mg)，進行與實施例27之步驟6相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(370mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.74(9H,s),1.98-2.45(8H,m),3.67-3.75(1H,m),3.76-3.86(4H,m),4.33-4.43(1H,m),5.60-5.69(1H,m),6.87(2H,d,J=8.5Hz),7.16(2H,d,J=9.2Hz),8.26-8.34(2H,m),8.49(1H,d,J=9.2Hz),9.13(1H,br s).MS(m/z)：634(M+H)+.
(步驟4)(4S)-3-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1,3-四氫噻唑-4-甲醯胺 1,1-二氧化物
使用上述步驟3所獲得的化合物(365mg)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(278mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.54-1.66(1H,m),1.87-2.48(7H,m),3.40-3.50(1H,m),3.45(2H,dd,J=13.7,8.9Hz),3.71-3.87(4H,m),4.14(1H,d,J=11.6Hz),4.38(1H,d,J=11.6Hz),5.22(1H,t,J=8.9Hz),6.97(2H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=8.5Hz),8.05-8.21(3H,m),11.02(1H,s),13.34(1H,s).MS(m/z)：534(M+H)+.
實施例69
4,4-二氟-N-[(2R)-4-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丁烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺
(步驟1)5-[(O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-甲基-D-高絲胺醯基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-4所獲得的化合物(228mg)及參考例B-8所獲得的化合物(450mg)，進行與參考例D-2之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(290mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(9H,s),1.22-2.09(5H,m),1.74(9H,s),2.14-2.64(8H,m),3.63-3.71(5H,m),5.48-5.62(1H,m),6.61-6.71(2H,m),7.15-7.21(2H,m),7.29-7.48(6H,m),7.60-7.70(4H,m),8.27-8.34(2H,m),8.39-8.47(1H,m),9.24(1H,s).MS(m/z)：840(M+H)+.
(步驟2)N-[(2R)-4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丁烷-2-基]-4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物(50mg)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(44mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(9H,s),1.21-2.10(5H,m),2.16-2.66(8H,m),3.59-3.72(5H,m),5.50-5.60(1H,m),6.64-6.74(2H,m),7.16-7.23(2H,m),7.30-7.48(6H,m), 7.60-7.69(4H,m),7.80-7.87(1H,m),8.17-8.25(2H,m),9.14(1H,s),10.27(1H,br s).MS(m/z)：740(M+H)+.
(步驟3)4,4-二氟-N-[(2R)-4-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丁烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺
於上述步驟2所獲得的化合物(188mg)之四氫呋喃(3.2mL)溶液中，於0℃添加氟化氫吡啶(純度70%、390μL)，於室溫攪拌2小時半。於反應液中添加冰、飽和碳酸鈉水溶液後，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨2次，以10%檸檬酸水溶液洗淨3次，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(109mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.65-2.72(13H,m),3.37-3.82(5H,m),5.20-5.31(1H,m),6.81(2H,d,J=8.5Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.94-8.05(1H,m),8.05-8.21(2H,m).MS(m/z)：502(M+H)+.
實施例70
(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)(2R,4R)-4-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸 9H-茀-9-基甲酯
使用參考例B-2之步驟2所獲得的化合物(500mg)及吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(214mg)，進行與參考例B-6之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(587mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.34(1H,dd,J=20.1,14.6Hz),2.51-2.69(1H,m),3.08(1H,s),3.66-3.83(2H,m),4.17-4.35(3H,m),4.63(1H,d,J=7.9Hz),5.31(1H,d,J=53.7Hz),6.77(1H,td,J=7.0,1.4Hz),6.82(1H,br s),7.13-7.18(1H,m),7.14-7.29(1H,m),7.35(2H,br s),7.54(1H,d,J=8.5Hz),7.63(2H,d,J=6.1Hz),7.82(2H,d,J=6.7Hz),8.44(1H,d,J=6.7Hz),10.48(1H,br s).MS(m/z)：471(M+H)+.
(步驟2)(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基-D-脯胺酸醯胺
使用1-(4-甲氧基苯基)環己烷甲酸(398mg)及上述步驟1所獲得的化合物(585mg)，進行與實施例66之步驟4相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(87mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.17-1.31(1H,m),1.46-1.80(6H,m),1.93-2.05(1H,m),2.17-2.42(3H,m),3.04-3.30(2H,m),3.42(1H,br s),3.76(3H,s),4.71(1H,dd,J=9.8,3.1Hz),5.02(1H,d,J=53.7Hz),6.78-6.84(2H,m),6.94(2H,d,J=8.5Hz),7.18(1H,dd,J=8.5,6.1Hz), 7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.57(1H,d,J=9.2Hz),8.53(1H,d,J=6.7Hz),10.60(1H,s).MS(m/z)：465(M+H)+.
實施例71
(4S)-4-羥基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-({(4S)-4-(苄氧基)-1-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯
使用(4S)-4-(苄氧基)-1-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-D-脯胺酸(1.00g)及參考例A-6所獲得的化合物(0.581g)，進行與實施例45之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.37g)。
MS(m/z)：660(M+H)+.
(步驟2)5-{[(4S)-4-(苄氧基)-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(1.37g)，進行與參考例B-15之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.762g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.66(9H,s),1.87-1.94(1H,m),2.27-2.34(1H,m),2.92(1H,dd,J=12.1,3.6Hz),3.12(1H,d,J=12.1Hz),3.96-4.01(1H,m),4.10-4.14(1H,m),4.49(2H,s),7.26-7.38(5H,m),8.40-8.49(3H,m),10.56(1H,s).
(步驟3)5-{[(4S)-4-(苄氧基)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用1-(4-甲氧基苯基)環己烷甲酸(0.520g)及上述步驟2所獲得的化合物(0.762g)，進行與實施例45之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.02g)。
MS(m/z)：654(M+H)+.
(步驟4)5-{[(4S)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-羥基-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
將上述步驟3所獲得的化合物(1.02g)、10%鈀-碳(0.22g)、乙醇(30mL)、乙酸乙酯(5mL)1mol/L鹽酸(3mL)之混合物，氫氣環境下於室溫攪拌5小時。矽藻土過濾，於濃縮的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取3次。將獲得的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將濃縮而獲得的固體以乙酸乙酯/己烷混合溶媒噴霧洗淨，獲得呈固體之標題化合物(0.681g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.19-1.28(1H,m),1.44-1.78(8H,m),1.66(9H,s),1.95-2.01(1H,m),2.16-2.31(2H,m),2.90(1H,d,J=10.3Hz),3.06(1H,dd,J=10.3,3.9Hz),3.74(3H,s),4.07-4.11(1H,m),4.70-4.81(2H,m),6.89(2H,d,J=9.1Hz),7.21(2H,d,J=9.1Hz),8.36-8.52(3H,m),10.87(1H,s).
(步驟5)(4S)-4-羥基-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟4所獲得的化合物(0.681g)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.293g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.15-1.31(1H,m),1.44-2.04(9H,m),2.13-2.34(2H,m),2.82-3.10(2H,m),3.74(3H,s),3.99-4.12(1H,m),4.64-4.85(2H,m),6.89(2H,d,J=9.1Hz),7.21(2H,d,J=9.1Hz),7.99-8.23(3H,m),10.60(1H,s),13.26(1H,s).
實施例72
4,4-二氟-N-(2-羥基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-N-[2-側氧基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)乙基]環己烷甲醯胺
(步驟1)N-(2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}乙基)甘胺酸 三級丁酯
於2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}乙胺(Tetrahedron，68、6329-6337(2012)；5.50g)、三乙基胺(3.60mL)、四氫呋喃(16mL)之混合物中，於0℃添加溴乙酸三級丁酯(2.70mL)，於室溫攪拌3日。於反應液中添加冰後，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(6.20g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(9H,s),1.48(9H,s),1.89-2.09(1H,m),2.76(2H,t,J=5.2Hz),3.33(2H,s),3.76(2H,t,J=5.2Hz),7.35-7.45(6H,m),7.65-7.71(4H,m).MS(m/z)：414(M+H)+.
(步驟2)N-(2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}乙基)-N-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}甘胺酸三級丁酯
使用參考例C-4所獲得的化合物(334mg)及上述步驟1所獲得的化合物(501mg)，進行與實施例39相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(700mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(9H,s),1.35-1.47(9H,m),1.81-2.11(4H,m),2.11-2.36(4H,m),3.11-3.99(9.H,m),6.76-6.90(2H,m),7.12-7.23(2H,m),7.34-7.48(6H,m),7.50-7.62(4H,m).MS(m/z)：666(M+H)+.
(步驟3)N-(2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}乙基)-N-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}甘胺酸
於上述步驟2所獲得的化合物(386mg)、2,6-二甲吡啶(271μL)、二氯甲烷(6mL)之混合物中，於0℃歷經5分鐘滴加三氟甲磺酸三甲基矽基酯(315μL)，於0℃攪拌1小時。於反應液中添加冰、0.25mol/L鹽酸後，以二乙基醚提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶媒濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(321mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(9H,s),1.80-2.45(8H,m),3.10-4.23(9H,m),6.72-6.90(2H,m),7.07-7.25(2H,m),7.32-7.47(6H,m),7.48-7.63(4H,m).MS(m/z)：608(M-H)-.
(步驟4)5-{[N-(2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}乙基)-N-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}甘胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟3所獲得的化合物(320mg)及參考例A-6所獲得的化合物(246mg)，進行與實施例27之步驟6相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(391mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(9H,s),1.74(9H,s),1.87-2.42(8H,m),3.10-3.81(7H,m),4.14-4.26(2H,m),6.78-6.83(2H,m),7.14-7.22(2H,m),7.32-7.46(6H,m),7.49-7.60(4H,m),8.15-8.66(4H,m).MS(m/z)：826(M+H)+.
(步驟5)N-(2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}乙基)-4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)-N-[2-側氧基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)乙基]環己烷甲醯胺
使用上述步驟4所獲得的化合物(290mg)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(177mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(9H,s),1.86-2.08(4H,m),2.15-2.43(4H,m),3.07-3.81(7H,m),4.15-4.25(2H,m),6.82(2H,d,J=9.2Hz),7.20(2H,d,J=9.2Hz),7.32-7.47(6H,m),7.49-7.59(4H,m),7.78-7.87(1H,m),8.13(1H,s),8.19-8.43(2H,m),10.54(1H,s).MS(m/z)：726(M+H)+.
(步驟6)4,4-二氟-N-(2-羥基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-N-[2-側氧基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)乙基]環己烷甲醯胺
使用上述步驟5所獲得的化合物(177mg)，進行與實施例69之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(91mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.79-2.04(5H,m),2.11-2.42(5H,m),3.11-3.38(2H,m),3.72(3H,s),4.06-4.19(2H,m),4.41-4.48(1H,m),6.91(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz),7.91-8.09(3H,m),10.24(1H,s),13.04(1H,s).MS(m/z)：488(M+H)+.
實施例73
(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺
於參考例C-4所獲得的化合物(555mg)之二氯甲烷(10mL)溶液中，添加亞硫醯氯(0.3mL)及N,N-二甲基甲醯胺(7μL)，於40℃攪拌1小時。將反應混合物濃縮後，添加甲苯，再度濃縮後、乾燥。於獲得的殘渣中添加四氫呋喃(5mL)，獲得醯氯之四氫呋喃溶液。於另外方式，將實施例66之步驟3所獲得的化合物(250mg)之四氫呋喃(10mL)溶液冷卻至0℃後，添加DBU(0.153mL)。攪拌15分鐘後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，於其中一點一點添加上述所獲得的醯氯之四氫呋喃溶液。於反應混 合物中添加水後，以乙酸乙酯提取。有機層以水、及飽和食鹽水的順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(52mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.60-1.73(1H,m),1.86-2.48(9H,m),2.92-3.09(1H,m),3.21-3.35(1H,m),3.57(2H,s),3.76(3H,s),4.69-4.78(1H,m),4.92-5.14(1H,m),6.95(2H,d,J=8.5Hz),7.17(1H,d,J=8.5Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.87(1H,d,J=8.5Hz),10.24(1H,s),10.46(1H,s).MS(m/z)：517(M+H)+.
實施例74
(3R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-3-羥基-N-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-({(3R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-3-[(三乙基矽基)氧基]-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-4所獲得的化合物(189mg)及參考例B-9所獲得的化合物(248mg)，進行與參考例D-2之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(333mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.58(6H,q,J=7.9Hz),0.91(9H,t,J=7.9Hz),1.62-2.14(6H,m),1.68(9H,s), 2.15-2.42(2H,m),2.43-2.57(2H,m),3.04-3.21(2H,m),3.81(3H,s),4.47-4.54(1H,m),4.55-4.60(1H,m),6.62-6.65(1H,m),6.90(2H,d,J=8.5Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.75-7.83(1H,m),8.08-8.15(1H,m),8.26-8.40(1H,m),8.81(1H,s).MS(m/z)：713(M+H)+.
(步驟2)(3R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-3-羥基-N-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物(317mg)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(186mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.45-1.57(1H,m),1.66-2.45(9H,m),2.89-2.99(1H,m),3.11-3.19(1H,m),3.76(3H,s),4.07-4.14(1H,m),4.45-4.51(1H,m),5.13-5.18(1H,m),6.41-6.45(1H,m),6.95(2H,d,J=7.9Hz),7.26(2H,d,J=7.9Hz),7.58-7.62(1H,m),7.78(1H,d,J=8.5Hz),7.86(1H,d,J=8.5Hz),10.28(1H,s),11.26(1H,s).MS(m/z)：499(M+H)+.
實施例75
1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-側氧基-N-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-{[(4S)-4-(苄氧基)-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
將(4S)-4-(苄氧基)-1-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-D-脯胺酸(1.00g)之二氯甲烷(6mL)溶液冷卻至0℃，添加亞硫醯氯(0.590mL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.010mL)，於相同溫度攪拌1.5小時。減壓下餾除溶媒，於殘渣中添加甲苯，減壓下餾除溶媒並獲得粗製之醯氯。於此二氯甲烷(13.2mL)溶液中，冰冷下，添加N,N-二異丙基乙基胺(1.18mL)，接著，滴加參考例A-8所獲得的化合物(0.551g)之二氯甲烷(7mL)溶液，攪拌1.5小時。於反應液中添加1mol/L鹽酸，以乙酸乙酯提取後，以飽和食鹽水洗淨，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)粗純化，獲得中間體。
將上述中間體之四氫呋喃(38mL)溶液冷卻至0℃後，添加DBU(0.680mL)，攪拌20分鐘。反應液以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.842g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68(9H,s),2.01-2.08(1H,m),2.57(2H,dd,J=14.3,8.8Hz),2.89(1H,dd,J=12.6,3.5Hz),3.26(1H,d,J=12.8Hz),4.13(2H,t,J=8.5Hz), 4.51(2H,dd,J=25.1,11.7Hz),6.62(1H,d,J=3.6Hz),7.26-7.38(5H,m),7.80(1H,s),8.27(1H,d,J=8.8Hz),8.34(1H,s),10.28(1H,s).
(步驟2)5-{[(4S)-4-(苄氧基)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-4所獲得的化合物(210mg)及上述步驟1所獲得的化合物(317mg)，進行與實施例45之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(521mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.73(10H,m),1.99(1H,s),2.09-2.46(9H,m),3.15(1H,dd,J=11.4,3.5Hz),3.47(1H,d,J=11.5Hz),3.91(3H,dt,J=52.8,9.3Hz),4.89(1H,t,J=7.9Hz),6.62(1H,d,J=3.9Hz),6.82(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=7.0Hz),7.25(2H,t,J=2.7Hz),7.29-7.34(3H,m),7.80(1H,s),8.13(1H,d,J=9.1Hz),8.33(1H,s),8.83(1H,s).MS(m/z)：689(M+H)+.
(步驟3)5-{[(4S)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-羥基-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟2所獲得的化合物(521mg)，進行與實施例71之步驟4相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(499mg)。
MS(m/z)：599(M+H)+.
(步驟4)5-[(1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-側氧基-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟3所獲得的化合物(347mg)，進行與實施例31之步驟4相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(109mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68(9H,s),1.82-2.49(8H,m),2.50-2.63(1H,m),2.83-2.93(1H,m),3.33-3.47(2H,m),3.79(3H,s),5.34-5.45(1H,m),6.62-6.66(1H,m),6.83-6.87(2H,m),7.14-7.20(2H,m),7.79-7.85(1H,m),8.00-8.08(1H,m),8.36(1H,s),9.06(1H,s).MS(m/z)：597(M+H)+.
(步驟5)1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-側氧基-N-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
於上述步驟4所獲得的化合物(109mg)之二氯甲烷(4mL)溶液中，於0℃添加三氟乙酸(2mL)，於室溫攪拌1小時。於室溫追加三氟乙酸(2mL)，攪拌直到原料消失。減壓下濃縮反應液，於獲得的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯提取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(69mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.87-2.48(1H,m),2.48-2.62(8H,m),2.78-2.88(1H,m),3.35-3.46(2H,m),3.78(3H,s),5.30-5.42(1H,m),6.61-6.67(1H,m),6.85(2H,d,J=9.1Hz),7.18(2H,d,J=9.1Hz),7.43-7.47(1H,m),7.67-7.73(1H,m),7.93-7.98(1H,m),8.31(1H,s),8.97(1H,s).MS(m/z)：497(M+H)+.
實施例76
4,4-二氟-N-[(2R)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丙烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-(2H3)甲基環己烷甲醯胺
(步驟1)5-({O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-( 2H 3)甲基-D-絲胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-4所獲得的化合物(806mg)及參考例B-10所獲得的化合物(391mg)，進行與參考例D-2之步驟1相同之操作，藉此定量地獲得呈油狀物之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(9H,s),1.70-2.57(8H,m),1.73(9H,s),3.71(3H,s),3.90-4.02(1H,m),4.16-4.29 (1H,m),5.03-5.15(1H,m),6.75(2H,d,J=8.5Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz),7.34-7.50(6H,m),7.61-7.72(4H,m),8.25(1H,s),8.31(1H,d,J=9.4Hz),8.41(1H,d,J=9.4Hz),9.37(1H,s).MS(m/z)：829(M+H)+.
(步驟2)5-{[N-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-( 2H 3)甲基-D-絲胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(559mg)，進行與實施例69之步驟3相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(380mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(9H,s),1.76-2.59(8H,m),3.73(3H,s),3.84-4.01(1H,m),4.16-4.27(1H,m),4.90-5.15(1H,m),6.85(2H,d,J=8.5Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz),8.26(1H,s),8.35(1H,d,J=9.2Hz),8.44(1H,d,J=9.2Hz),9.09(1H,br s).MS(m/z)：591(M+H)+.
(步驟3)4,4-二氟-N-[(2R)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丙烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-( 2H 3)甲基環己烷甲醯胺
使用上述步驟2所獲得的化合物(380mg)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(240mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-2.58(8H,m),2.70-3.00(1H,m),3.74(3H,s),3.82-3.99(1H,m),4.16-4.29(1H,m), 4.91-5.09(1H,m),6.87(2H,d,J=8.5Hz),7.28(2H,d,J=8.5Hz),7.86(1H,d,J=9.2Hz),8.18(1H,s),8.24(1H,d,J=9.2Hz),8.98(1H,br s),10.44(1H,br s).MS(m/z)：491(M+H)+.
實施例77
4,4-二氟-N-[(2R)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基胺基)丙烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-(2H3)甲基環己烷甲醯胺
(步驟1)5-({O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-( 2H 3)甲基-D-絲胺醯基}胺基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
於參考例C-4所獲得的化合物(213mg)之甲苯(4mL)懸浮液中，於0℃添加亞硫醯氯(171μL)、N,N-二甲基甲醯胺(10μL)，於75℃攪拌1小時。減壓下餾除溶媒，獲得粗製之醯氯。將參考例B-11所獲得的化合物(411mg)溶解於二氯甲烷(8mL)，於0℃添加上述所獲得的粗製之醯氯之二氯甲烷(2mL)溶液。然後添加吡啶(230μL)、4-二甲基胺基吡啶(8.9mg)，於室溫攪拌16小時。由參考例C-4所獲得的化合物(637mg)、甲苯(12mL)、亞硫醯氯 (513μL)、N,N-二甲基甲醯胺(10μL)再次調製粗製之醯氯，作為二氯甲烷(2mL)溶液，於0℃添加至反應液中。再添加吡啶(690μL)、4-二甲基胺基吡啶(26.3mg)，於室溫攪拌5小時。於反應液中添加冰後，以二乙基醚提取，將有機層以10%檸檬酸水溶液洗淨3次，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，然後以胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(460mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(9H,s),1.67(9H,s),1.70-2.62(8H,m),3.70(3H,s),3.92-4.06(1H,m),4.15-4.27(1H,m),5.12-5.26(1H,m),6,60-6.67(1H,m),6.75(2H,d,J=8.8Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz),7.32-7.49(6H,m),7.59-7.72(4H,m),7.76-7.85(1H,m),8.02(1H,d,J=9.1Hz),8.24-8.37(1H,m),9.09(1H,s).MS(m/z)：828(M+H)+.
(步驟2)5-{[N-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-( 2H 3)甲基-D-絲胺醯基]胺基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(457mg)，進行與實施例69之步驟3相同之操作，藉此定量地獲得呈固體之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68(9H,s),1.72-2.59(8H,m),2.69-2.99(1H,m),3.73(3H,s),3.80-4.01(1H,m), 4.14-4.27(1H,m),4.92-5.18(1H,m),6.62-6.67(1H,m),6.86(2H,d,J=8.5Hz),7.28(2H,d,J=8.5Hz),7.74-7.88(1H,m),8.07(1H,d,J=9.1Hz),8.26-8.42(1H,m),8.85(1H,br s).MS(m/z)：590(M+H)+.
(步驟3)4,4-二氟-N-[(2R)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基胺基)丙烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-( 2H 3)甲基環己烷甲醯胺
使用上述步驟2所獲得的化合物(325mg)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(206mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.55-2.47(8H,m),3.65-3.80(1H,m),3.73(3H,s),3.87-3.99(1H,m),4.88-5.04(1H,m),5.11-5.23(1H,m),6.38-6.46(1H,m),6.90(2H,d,J=7.9Hz),7.25(2H,d,J=7.9Hz),7.54-7.65(1H,m),7.70-7.88(2H,m),9.92(1H,s),11.26(1H,s).MS(m/z)：490(M+H)+.
實施例78
4,4-二氟-N-[(2R,3R)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丁烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺
(步驟1)5-[(O-[三級丁基(二甲基-)矽基]-N-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-甲基-D-別蘇胺醯基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-4所獲得的化合物(609mg)及參考例B-12所獲得的化合物(455mg)，進行與實施例45之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(238mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：-0.02(3H,s),0.07(3H,s),0.80(9H,s),1.12(3H,d,J=6.1Hz),1.67(9H,s),1.74-1.85(1H,m),1.89-2.14(5H,m),2.35-2.45(2H,m),2.62(3H,s),3.68(3H,s),4.43(1H,dd,J=8.5,6.1Hz),4.87(1H,d,J=8.5Hz),6.82(2H,d,J=9.2Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz),8.19-8.23(1H,m),8.38(2H,d,J=9.2Hz),9.91(1H,s).MS(m/z)：716(M+H)+.
(步驟2)N-[(2R,3R)-3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丁烷-2-基]-4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物(282mg)，進行與實施例1之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(242mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.00(3H,s),0.08(3H,s),0.81(9H,s),1.11(3H,d,J=6.1Hz),1.80(1H,td,J=13.4,3.7Hz),1.88-2.26(5H,m),2.36-2.46(2H,m),2.61(3H,s),3.67(3H,s),4.43(1H,dt,J=14.4,6.1Hz),4.85(1H,d,J=8.5Hz),6.81(2H,d,J=7.9Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz),7.95-8.08(2H,m),8.19(1H,d,J=1.8Hz),9.57(1H,s),13.01(1H,br s).MS(m/z)：616(M+H)+.
(步驟3)4,4-二氟-N-[(2R,3R)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丁烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺
於上述步驟2所獲得的化合物(242mg)中，於0℃加入四丁基氟化銨(1mol/L、四氫呋喃溶液、3.93mL)。於室溫攪拌3小時後，將反應液濃縮，於獲得的殘渣中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿提取。有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣使用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(109mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09(3H,d,J=5.5Hz),1.80-2.06(4H,m),2.12-2.32(2H,m),2.43(2H,d,J=14.0Hz),2.59(3H,s),3.71(3H,s),4.23-4.31(1H,m),4.62(1H,d,J=8.5Hz),5.43(1H,d,J=5.5Hz),6.88(2H,d,J=9.2Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz),7.98(1H,d,J=9.2Hz),8.04-8.10(2H,m),10.00(1H,s),12.98(1H,br s).MS(m/z)：502(M+H)+.
實施例79
(4S)-3-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1,3-四氫噻唑-4-甲醯胺 1,1-二氧化物
使用實施例68之步驟2所獲得的化合物(175mg)及參考例A-9所獲得的化合物(139mg)，進行與實施例41之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(175mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-2.64(10H,m),2.86-3.06(1H,m),3.33-3.52(1H,m),4.80-4.90(1H,m),4.94-5.14(1H,m),7.46-7.62(5H,m),7.94-7.98(2H,m),8.00-8.04(2H,m),8.27(1H,s),8.42-8.49(3H,m).MS(m/z)：712(M+H)+.
實施例80
4,4-二氟-N-[(2R,3S)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丁烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺
(步驟1)5-[(O-[三級丁基(二甲基)矽基]-N-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-甲基-D-蘇胺醯基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-4所獲得的化合物(1.29g)及參考例B-13所獲得的化合物(0.967g)，進行與實施例45之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.38g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：-0.13(3H,s),0.01(3H,d,J=1.8Hz),0.73(9H,d,J=3.0Hz),1.12(3H,br s),1.67(9H,d,J=2.4Hz),1.75-2.20(6H,m),2.43(2H,d,J=12.1Hz),2.90(3H,s),3.61-3.77(3H,m),4.65-4.73(1H,m),5.16(1H,br s),6.83-6.88(2H,m),7.19(2H,dd,J=9.1,2.4Hz),8.17-8.23(1H,m),8.34-8.40(2H,m),10.18(1H,br s).MS(m/z)：716(M+H)+.
(步驟2)N-[(2R,3S)-3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丁烷-2-基]-4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物(1.31g)，進行與實施例1之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.07g)。
MS(m/z)：616(M+H)+.
(步驟3)4,4-二氟-N-[(2R,3S)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丁烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺
使用上述步驟2所獲得的化合物(1.07g)，進行與實施例78之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(86.4mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.18(3H,d,J=6.1Hz),1.67-1.76(1H,m),1.92-2.46(7H,m),2.75(3H,s),3.66(3H,s),4.23(1H,dd,J=13.4,6.1Hz),4.69(1H,dd,J=5.5,1.8Hz),4.91(1H,d,J=7.3Hz),6.80(2H,d,J=9.2Hz),7.21(2H,d,J=9.2Hz),7.96(2H,s),8.09(1H,br s),9.61(1H,br s),12.99(1H,br s).MS(m/z)：502(M+H)+.
實施例81
(4R)-4-氟-1-({1-[4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基]環己基}羰基)-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(81a)、及
4-(1-{[(2R,4R)-4-氟-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺甲醯基)吡咯啶-1-基]羰基}環己基)苯甲酸甲酯(81b)
(步驟1)5-({(4R)-1-[(1-{4-[(苄氧基)羰基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-20所獲得的化合物(100mg)及參考例B-2所獲得的化合物(103mg)，進行與實施例4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(132mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.22-1.34(1H,m),1.49-1.65(5H,m),1.67(9H,s),1.70-1.83(2H,m),2.09(1H,dd,J=21.4,13.4Hz),2.23-2.41(3H,m),3.20-3.40(2H,m),4.77(1H,d,J=10.4Hz),5.04(1H,d,J=56.2Hz),5.33(2H,s),7.32-7.52(7H,m),7.97(2H,d,J=8.5Hz),8.25(1H,d,J=9.2Hz),8.34-8.40(2H,m),10.06(1H,s).MS(m/z)：670(M+H)+.
(步驟2)4-(1-{[(2R,4R)-2-{[1-(三級丁氧基羰基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]羰基}環己基)苯甲酸
使用上述步驟1所獲得的化合物(328mg)，進行與實施例4之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(260mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.25-1.36(1H,m),1.50-1.64(4H,m),1.67(9H,s),1.68-1.84(3H,m),2.04-2.15(1H,m),2.24-2.43(3H,m),3.17-3.37(2H,m),4.78(1H,dd,J=9.2,2.4Hz),5.04(1H,d,J=54.3Hz),7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.93(2H,d,J=8.5Hz),8.26(1H,d,J=9.2Hz),8.37-8.41(2H,m),10.05(1H,s).MS(m/z)：580(M+H)+.
(步驟3)5-{[(4R)-4-氟-1-({1-[4-(甲氧基羰基)苯基]環己基}羰基)-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
於上述步驟2所獲得的化合物(260mg)及碳酸鉀(186mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，於0℃添加碘甲烷(43.9μL)，於室溫攪拌4小時。於反應液中添加水及乙酸乙酯而分配。有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣使用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(227mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.22-1.36(1H,m),1.51-1.65(4H,m),1.67(9H,s),1.69-1.84(3H,m),2.09(1H,dd,J=20.8,14.6Hz),2.25-2.38(3H,m),3.21-3.37(2H,m),3.83(3H,s),4.78(1H,d,J=7.9Hz),5.04(1H,d,J=53.7Hz),7.48(2H,d,J=8.5Hz),7.93(2H,d,J=8.5Hz),8.25(1H,d,J=9.2Hz),8.37(1H,s),8.38(1H,d,J=9.2Hz),10.05(1H,br s).MS(m/z)：594(M+H)+.
(步驟4)(4R)-4-氟-1-({1-[4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基]環己基}羰基)-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(81a)及4-(1-{[(2R,4R)-4-氟-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺甲醯基)吡咯啶-1-基]羰基}環己基)苯甲酸甲酯(81b)
氮氣環境下，於上述步驟3所獲得的化合物(226mg)之四氫呋喃(3.5mL)溶液中，於-78℃滴加甲基氯化鎂(3mol/L、四氫呋喃溶液、0.570mL)。於-30℃攪拌30分鐘後，於0℃攪拌1小時，於室溫攪拌15分鐘。將反應液以四氫呋喃稀釋，以飽和氯化銨水溶液中和，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣使用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之81a(34mg)及81b(58mg)。
81a
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.44(6H,s),1.51-1.81(1H,m),1.56-1.77(7H,m),2.10(1H,dd,J=20.8,14.6Hz),2.22-2.36(3H,m),3.21-3.35(2H,m),4.59(1H,d,J=1.8Hz),4.75(1H,dd,J=10.4,3.7Hz),5.01(1H,d,J=53.7Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.97(1H,d,J=9.2Hz),8.05(1H,s),8.07(1H,d,J=9.2Hz),9.68(1H,s),12.96(1H,br s).MS(m/z)：494(M+H)+.
81b
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.25-1.36(1H,m),1.54-1.84(7H,m),2.10(1H,dd,J=21.4,14.6Hz),2.23-2.39(3H,m),3.22-3.35(2H,m),3.84(3H,s),4.75(1H,dd,J=9.8,2.4Hz),5.04(1H,d,J=53.7Hz),7.49(2H,d,J=8.5Hz),7.94(2H,d,J=8.5Hz),7.96-7.99(1H,m),8.03-8.07(2H,m),9.73(1H,s),12.96(1H,br s).MS(m/z)：494(M+H)+.
實施例82
(4R)-4-氟-1-{[1-(4-羥基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-{[(4R)-1-({1-[4-(苄氧基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-21所獲得的化合物(0.600g)及參考例B-2所獲得的化合物(0.675g)，進行與實施例4之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(1.18g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.39(1H,m),1.50-1.89(17H,m),2.29-2.47(2H,m),2.50-2.64(1H,m), 2.97-3.31(1H,m),3.40-3.61(1H,m),4.71-5.12(4H,m),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.22-7.28(2H,m),7.30-7.46(5H,m),8.21(1H,s),8.41(1H,d,J=9.2Hz),8.48(1H,d,J=9.2Hz),8.69(1H,s).MS(m/z)：642(M+H)+.
(步驟2)5-{[(4R)-4-氟-1-{[1-(4-羥基苯基)環己基]羰基}-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(1.18g)，進行與參考例B-15之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.960g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.20-1.32(1H,m),1.44-1.83(16H,m),2.01-2.46(4H,m),3.05-3.34(2H,m),4.69-4.81(1H,m),4.93-5.16(1H,m),6.76(2H,d,J=7.9Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz),8.33-8.53(3H,m),9.34(1H,s),10.51(1H,s).MS(m/z)：552(M+H)+.
(步驟3)(4R)-4-氟-1-{[1-(4-羥基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟2所獲得的化合物(0.150g)，進行與實施例35之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.120g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.15-1.35(1H,m),1.42-1.83(7H,m),1.93-2.45(4H,m),3.04-3.36(2H,m),4.63-4.82(1H,m),4.91-5.17(1H,m),6.76(2H,d,J=8.5Hz),7.13 (2H,d,J=7.9Hz),7.99-8.22(3H,m),9.34(1H,s),10.18(1H,s),13.26(1H,s).MS(m/z)：452(M+H)+.
實施例83
(4R)-1-{[1-(4-乙醯基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-({(4R)-4-氟-1-[(1-{4-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]苯基}環己基)羰基]-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
於實施例81之步驟2所獲得的化合物(300mg)、1H-苯并三唑(91mg)及WSC鹽酸鹽(129mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，於0℃添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(61mg)及N,N-二異丙基乙基胺(225μL)。於室溫攪拌14小時後，添加水，並以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(296mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.25-1.40(1H,m),1.50-1.64(4H,m),1.67(9H,s),1.70-1.86(3H,m),2.10(1H,dd,J=20.8,14.6Hz),2.24-2.42(3H,m),3.19-3.35(2H,m),3.24(3H,s),3.53(3H,s),4.78(1H,dd,J=9.5,2.7Hz),5.04(1H,d,J=53.7Hz),7.42(2H,d,J=8.5Hz),7.61(2H,d,J=8.5Hz),8.26(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s), 8.39(1H,d,J=9.8Hz),10.04(1H,br s).MS(m/z)：623(M+H)+.
(步驟2)(4R)-1-{[1-(4-乙醯基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
氮氣環境下，於上述步驟1所獲得的化合物(295mg)之四氫呋喃(4mL)溶液中，於0℃滴加甲基氯化鎂(3mol/L、四氫呋喃溶液、0.470mL)。於室溫攪拌30分鐘後，再度冷卻至0℃，滴加甲基氯化鎂(3mol/L、四氫呋喃溶液、0.160mL)。於室溫攪拌60小時後，再度冷卻至0℃，追加甲基氯化鎂(3mol/L、四氫呋喃溶液、0.160mL)，而於室溫攪拌2小時。反應混合液以四氫呋喃稀釋，以飽和氯化銨水溶液中和，以乙酸乙酯提取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(61mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.24-1.36(1H,m),1.52-1.83(7H,m),2.10(1H,dd,J=21.4,14.6Hz),2.23-2.39(3H,m),2.53(3H,s),3.21-3.37(2H,m),4.76(1H,dd,J=9.8,3.1Hz),5.04(1H,d,J=53.7Hz),7.49(2H,d,J=7.9Hz),7.93(2H,d,J=7.9Hz),7.97(1H,d,J=9.2Hz),8.05(1H,s),8.05(1H,d,J=9.2Hz),9.76(1H,s),12.96(1H,br s).MS(m/z)：478(M+H)+.
實施例84
(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
將參考例C-22所獲得的化合物(175mg)、參考例B-2所獲得的化合物(200mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.200mL)、N,N-二甲基甲醯胺(5.70mL)之混合物冰冷後，添加COMU(294mg)，於室溫攪拌43小時。將反應液濃縮後，以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)粗純化，獲得呈固體之中間體(101mg)。
將上述中間體之甲醇(1.6mL)溶液冰冷後，添加碳酸鉀(44mg)，並於相同溫度攪拌1小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯提取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將獲得的殘渣裝入矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(64mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.65-1.77(1H,m),1.90-2.54(9H,m),2.96-3.12(1H,m),3.23-3.37(1H,m),4.76-4.86(1H,m),4.96-5.17(1H,m),7.07-7.49(5H,m),8.01-8.18(3H,m),10.59(1H,br s),13.28(1H,br s).MS(m/z)：538(M+H)+.
實施例84A
(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-{[(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
將參考例C-22所獲得的化合物(0.800g)、參考例B-2所獲得的化合物(1.01g)、N,N-二異丙基乙基胺(0.910mL)、N,N-二甲基甲醯胺(26mL)之混合物冰冷後，添加COMU(1.35g)，並於室溫攪拌48小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯提取3次。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化後，以乙酸乙酯/己烷再結晶，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.967g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(9H,s),1.96-2.63(10H,m),2.99-3.19(1H,m),3.40-3.56(1H,m),4.80-4.92(1H,m),5.07(1H,d,J=52.8Hz),6.55(1H,t,J=73.5Hz),7.20 (2H,d,J=8.5Hz),7.35(2H,d,J=9.1Hz),8.23(1H,s),8.43-8.56(3H,m).
(步驟2)(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
將上述步驟1所獲得的化合物(1.25g)、碳酸鉀(0.542g)、甲醇(30mL)、THF(10mL)之混合物於0℃攪拌2小時半。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將減壓濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，然後裝入胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(0.965g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.67-1.78(1H,m),1.94-2.47(9H,m),2.98-3.12(1H,m),3.23-3.31(1H,m),4.77-4.85(1H,m),4.98-5.15(1H,m),7.21(2H,d,J=8.5Hz),7.28(1H,t,J=74.1Hz),7.44(2H,d,J=8.5Hz),8.03-8.16(3H,m),10.58(1H,s),13.28(1H,s).MS(m/z)：538(M+H)+.
作為元素分析值C25H24N5O3F5
計算值；C：55.86%、H：4.50%、N：13.03%、F：17.67%
實測值；C：55.75%、H：4.64%、N：12.99%、F：17.87%
將獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖4。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖4中最大波峰強度設為100的情形之相對強度11以上之波峰示於表10。
實施例85
(4R)-1-({4,4-二氟-1-[3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-{[(4R)-1-({4,4-二氟-1-[3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-23所獲得的化合物(175mg)及參考例B-2所獲得的化合物(200mg)，進行與實施例4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(172mg)。
MS(m/z)：638(M+H)+.
(步驟2)(4R)-1-({4,4-二氟-1-[3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
於上述步驟1所獲得的化合物(170mg)之甲醇(2.5mL)溶液中，冰冷下，添加碳酸鉀(74mg)，於相同溫度攪拌1小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(66mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.74-1.77(1H,m),2.05-2.37(9H,m),3.11-3.26(2H,m),4.84-5.12(2H,m),5.92(2H,d,J=53.5Hz),7.15-7.37(3H,m),8.05-8.14(3H,m),10.60(1H,s),13.28(1H,s).MS(m/z)：538(M+H)+.
藉由使用下述中間體進行相同之操作，合成以下之化合物。
實施例91
(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{3-氟-4-[(2H3)甲基氧基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-{[(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-29所獲得的化合物(300mg)及參考例B-2所獲得的化合物(210mg)，進行與實施例4之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(351mg)。
MS(m/z)：623(M+H)+.
(步驟2)(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{3-氟-4-[( 2H 3)甲基氧基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物(340mg)，進行與實施例1之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(193mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.72-2.42(10H,m),3.08(1H,dd,J=28.1,10.2Hz),3.30-3.32(1H,m),4.81(1H,d,J=9.4Hz),5.02-5.15(1H,m),7.13-7.24(3H,m),8.06-8.11(3H,m),10.58(1H,s),13.28(1H,s).MS(m/z)：523(M+H)+.
實施例92
(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{4-[(2H3)甲基氧基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-{[(4R)-1-({1-[4-(苄氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-9之步驟3所獲得的化合物(400mg)及參考例B-2所獲得的化合物(423mg)，進行與實施例4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(527mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.66(9H,s),1.69-2.47(10H,m),3.00-3.07(1H,m),3.28-3.31(1H,m),4.89-5.03(4H,m),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.42(7H,m),8.34-8.51(3H,m),10.84(1H,s).MS(m/z)：678(M+H)+.
(步驟2)5-{[(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-羥基苯基)環己基]羰基}-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(527mg)，進行與實施例4之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(492mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.67(11H,s),1.95-2.40(8H,m),2.99-3.06(1H,m),3.29(1H,d,J=12.5Hz),4.81(1H,d,J=10.0Hz),5.07(1H,d,J=53.8Hz),6.79(2H,d,J=8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),8.34-8.51(3H,m),9.51(1H,s),10.77(1H,s).MS(m/z)：588(M+H)+.
(步驟3)5-({(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{4-[( 2H 3)甲基氧基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
將上述步驟2所獲得的化合物(250mg)、碳酸鉀(118mg)、碘(2H3)甲烷(53μL)、丙酮(2.1mL)之混合物，於室溫攪拌4小時，升溫至60℃，攪拌4小時。再於反應液中添加碘(2H3)甲烷(50μL)，於60℃攪拌一晚。反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，將獲得的固體溶解於乙酸乙酯後，添加己烷，濾取生成的固體，乾燥，獲得呈固體之標題化合物(188mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.65-1.67(10H,m),2.06-2.37(9H,m),2.96-3.07(1H,m),3.27-3.37(1H,m),4.82(1H,d,J=8.2Hz),5.06(1H,d,J=54.1Hz),6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.29(2H,d,J=8.8Hz),8.33-8.51(3H,m),10.82(1H,s).MS(m/z)：605(M+H)+.
(步驟4)(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{4-[( 2H 3)甲基氧基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟3所獲得的化合物(180mg)，進行與實施例85之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(111mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.67(1H,t,J=12.9Hz),1.91-2.10(4H,m),2.20-2.47(5H,m),2.96-3.07(1H,m),3.27-3.37(1H,m),4.80(1H,d,J=8.8Hz),5.05(1H,d,J=54.4Hz),6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.28(2H,d,J=8.5Hz),8.03-8.15(3H,m),10.53(1H,s),13.28(1H,s).MS(m/z)：505(M+H)+.
實施例93
(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(3-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-{[(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(3-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
於實施例C-30所獲得的化合物(320mg)之四氫呋喃(5mL)溶液中，冰冷下，滴加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(235μL)。將反應混合液於室溫攪拌30分鐘，再次冷卻至0℃後，添加實施例B-2所獲得的化合物(103mg)及三乙基胺(164μL)。反應液於相同溫度攪拌30分鐘後，以水及乙酸乙酯稀釋，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣使用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(672mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.67(9H,s),1.78-2.17(5H,m),2.21-2.45(3H,m),2.80-3.08(2H,m),3.31(2H,d,J=23.2Hz),3.78(3H,s),4.82(1H,d,J=10.4Hz),5.06(1H,d,J=53.7Hz),6.84-6.95(3H,m),7.31(1H,t,J=7.9Hz),8.24(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s),8.39(1H,d,J=9.2Hz),10.29(1H,s).MS(m/z)：602(M+H)+.
(步驟2)(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(3-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物(670mg)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(268mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.85(1H,td,J=12.8,3.1Hz),1.90-2.08(2H,m),2.08-2.46(5H,m),2.89-3.18(2H,m),3.31(2H,d,J=22.0Hz),3.78(3H,s),4.80(1H,dd,J=9.2,3.1Hz),5.05(1H,d,J=54.3Hz),6.86(1H,dd,J=7.9,2.4Hz),6.89(1H,br s),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.31(1H,t,J=7.9Hz),7.96-8.06(3H,m),9.99(1H,s),12.97(1H,br s).MS(m/z)：502(M+H)+.
藉由使用以下之中間體進行相同之操作，合成以下之化合物。
實施例96
(2R,3R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-3-(甲氧基甲氧基)-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吖呾-2-甲醯胺
(步驟1)5-({[(2R,3R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-3-(甲氧基甲氧基)吖呾-2-基]羰基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-4所獲得的化合物(136mg)及參考例B-14所獲得的化合物(145mg)，進行與參考例D-2之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(200mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-2.58(8H,m),1.73(9H,s),3.17-3.28(1H,m),3.33(3H,s),3.82(3H,s),3.86-3.94(1H,m),4.42-4.50(1H,m),4.61(1H,d,J=6.7Hz),4.68(1H,d,J=6.7Hz),4.83-4.92(1H,m),6.90-6.96(2H,m),7.24-7.31(2H,m),8.27(1H,s),8.39-8.47(2H,m),9.99(1H,br s).MS(m/z)：630(M+H)+.
(步驟2)(2R,3R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-3-(甲氧基甲氧基)-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吖呾-2-甲醯胺
於上述步驟1所獲得的化合物(66mg)、乙醇(2.5mL)、四氫呋喃(2.5mL)之混合物中，於0℃添加碳酸鉀(15mg)，於室溫攪拌1小時。添加甲醇(2.5mL)後，於0℃添加碳酸鉀(44mg)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加乙酸乙酯、水後，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化2次，獲得呈固體之標題化合物(43mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51-2.60(8H,m),3.15-3.31(1H,m),3.34(3H,s),3.82(3H,s),3.87-3.97(1H,m),4.35-4.49(1H,m),4.61(1H,d,J=7.3Hz),4.68(1H,d,J=7.3Hz),4.80-4.90(1H,m),6.89-6.96(2H,m),7.27-7.32(2H,m),7.81-7.85(1H,m),8.17(1H,s),8.25-8.30(1H,m),9.67(1H,br s),10.38(1H,br s).MS(m/z)：530(M+H)+.
實施例97
(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)(4R)-1-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-4-氟-D-脯胺醯基-(4R)-4-氟-N-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺
使用參考例B-2之步驟2所獲得的化合物(345mg)及參考例A-9所獲得的化合物(186mg)，進行與參考例B-2之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(402mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.27-2.45(4H,m),2.57-2.73(1H,m),3.72-3.81(2H,m),4.16-4.35(3H,m),4.65(1H,dd,J=74.3,9.6Hz),5.33(1H,d,J=53.8Hz),6.14(1H,s),7.04(1H,dt,J=32.0,7.5Hz),7.29-7.44(3H,m),7.58-7.93(6H,m),10.16(1H,d,J=113.6Hz),11.12(1H,s).MS(m/z)：485(M+H)+.
(步驟2)(4R)-4-氟-N-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物(386mg)，進行與參考例B-15之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(172mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.24-2.34(2H,m),2.40(3H,s),3.07-3.23(2H,m),3.46(1H,s),3.82(1H,d,J=6.7Hz),5.24(1H,d,J=54.7Hz),6.11(1H,s),7.62(1H,d,J=8.5Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),10.11(1H,s),11.11(1H,s).MS(m/z)：263(M+H)+.
(步驟3)(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺
使用參考例C-4所獲得的化合物(85mg)及上述步驟2所獲得的化合物(82mg)，進行與實施例93之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(100mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.03-2.37(13H,m),2.98-3.04(1H,m),3.26-3.38(1H,m),3.76(3H,s),4.76(1H,d,J=7.3Hz),5.03(1H,d,J=53.5Hz),6.14(1H,s),6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=8.8Hz),7.77(1H,d,J=8.8Hz),10.09(1H,s),11.10(1H,s).MS(m/z)：515(M+H)+.
實施例98
(4R)-1-({4,4-二氟-1-[4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)4,4-二氟-1-(4-羥基苯基)環己烷甲酸
使用參考例C-9之步驟3所獲得的化合物(10.0g)，進行與實施例4之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(6.51g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.80-2.05(6H,m),2.31-2.45(2H,m),6.73(2H,d,J=8.5Hz),7.20(2H,d,J=8.5Hz),9.42(1H,s),12.69(1H,br s).
(步驟2)4,4-二氟-1-(4-羥基苯基)環己烷甲酸 苄酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(350mg)，進行與參考例C-9之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(397mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-2.11(6H,m),2.56(2H,d,J=14.0Hz),4.90(1H,d,J=19.5Hz),5.10(2H,s),6.78(2H,d,J=9.2Hz),7.16-7.19(2H,m),7.24(2H,d,J=9.2Hz),7.28-7.32(3H,m).
(步驟3)4,4-二氟-1-(4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基)環己烷甲酸 苄酯
使用上述步驟2所獲得的化合物(1.70g)，進行與參考例C-31之步驟3相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(2.44g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.83-2.13(6H,m),2.57-2,64(2H,m),5.12(2H,s),7.15(2H,dd,J=6.1,3.1Hz),7.22(2H,d,J=9.2Hz),7.28-7.32(3H,m),7.43(2H,d,J=9.2Hz).
(步驟4)4-{1-[(苄氧基)羰基]-4,4-二氟環己基}苯甲酸甲酯
於上述步驟3所獲得的化合物(2.00g)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(171mg)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)混合液中，添加三乙基胺(1.16mL)及甲醇(15mL)，於一氧化碳氣體環境下，於80℃攪拌9小時。將反應液回到室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣使用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(1.60g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.82-1.98(2H,m),2.03-2.13(4H,m),2.60(2H,d,J=14.0Hz),3.92(3H,s),5.11(2H,s),7.17(2H,dd,J=6.4,3.4Hz),7.30(3H,t,J=3.4Hz),7.43(2H,d,J=8.5Hz),7.98(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟5)4,4-二氟-1-[4-(甲氧基羰基)苯基]環己烷甲酸
使用上述步驟4所獲得的化合物(1.19g)，進行與實施例4之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(0.881g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.86-2.07(6H,m),2.40-2.49(2H,m),3.85(3H,s),7.59(2H,d,J=8.5Hz),7.96(2H,d,J=8.5Hz),13.02(1H,s).
(步驟6)5-{[(4R)-1-({4,4-二氟-1-[4-(甲氧基羰基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟5所獲得的化合物(65mg)及參考例B-2所獲得的化合物(76mg)，進行與實施例93之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(123mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.68(9H,s),1.83-2.39(10H,m),3.18-3.38(2H,m),3.84(3H,s),4.79-4.87(1H,m),5.05(1H,d,J=53.7Hz),7.51(2H,d,J=8.5Hz),7.96(2H,d,J=8.5Hz),8.19-8.25(1H,m),8.37-8.40(2H,m),10.28(1H,s).MS(m/z)：630(M+H)+.
(步驟7)(4R)-1-({4,4-二氟-1-[4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟6所獲得的化合物(121mg)，進行與實施例81之步驟4相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(123mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.44(6H,s),1.79-2.45(10H,m),3.13-3.42(2H,m),4.63(1H,s),4.77-4.83(1H,m),5.03(1H,d,J=54.3Hz),7.28(2H,d,J=8.5Hz),7.49(2H,d,J=8.5Hz),7.97(1H,d,J=9.2Hz),8.04(1H,d,J=9.2Hz),8.05(1H,s),9.95(1H,s),12.97(1H,br s).MS(m/z)：530(M+H)+.
實施例99
(4R)-N-(4-氰基-1H-吲唑-5-基)-1-({4,4-二氟-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)4-氰基-5-{[(4R)-1-({4,4-二氟-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-32(90mg)所獲得的化合物及參考例B-15所獲得的化合物(88mg)，進行與實施例93之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(157mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.67(9H,s),1.75-1.89(1H,m),1.93-2.61(10H,m),2.97-3.16(1H,m),3.23(3H,s),4.78-4.90(1H,m),4.99-5.24(1H,m),7.67(2H,d,J=8.5Hz),7.81(1H,d,J=8.5Hz),7.94(2H,d,J=8.5Hz),8.39(1H,d,J=9.2Hz),8.56(1H,s),10.53(1H,br s).MS(m/z)：696(M+Na)+.
(步驟2)(4R)-N-(4-氰基-1H-吲唑-5-基)-1-({4,4-二氟-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物(155mg)，進行與實施例85之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(92mg)。
1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δ：1.83-2.08(4H,m),2.12-2.55(6H,m),3.16(3H,s),3.22-3.43(2H,m),4.66-4.82(1H,m),4.98-5.19(1H,m),7.51(1H,d,J=8.5Hz),7.64(2H,d,J=8.5Hz),7.83-7.95(3H,m),8.14(1H,s),9.92(1H,br s),13.40(1H,br s).MS(m/z)：574(M+H)+.
以相同方法合成以下之化合物。
實施例101
(4R)-1-({1-[4-(乙醯基胺基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)4-[1-(三級丁氧基羰基)-4,4-二氟環己基]苯甲酸甲酯
於實施例98之步驟5所獲得的化合物(881mg)之四氫呋喃(15mL)溶液中，冰冷下，滴加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(586μL)。將反應液於室溫攪拌30分鐘，再次冷卻至0℃後，添加三級丁醇鉀(1mol/L四氫呋喃溶液、3.54mL)及三乙基胺(491μL)。反應混合液於相同溫度攪拌30分鐘後，添加水，以乙酸乙酯提取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣使用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(500mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(9H,s),1.88-2.14(6H,m),2.50-2.57(2H,m),3.92(3H,s),7.46(2H,d,J=8.5Hz),8.01(2H,d,J=8.5Hz).
(步驟2)4-[1-(三級丁氧基羰基)-4,4-二氟環己基]苯甲酸
使用上述步驟1所獲得的化合物(498mg)，進行與參考例C-2之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(376mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(9H,s),1.88-2.17(6H,m),2.54(2H,s),7.50(2H,d,J=7.9Hz),8.08(2H,d,J=7.9Hz).
(步驟3)1-(4-{[(苄氧基)羰基]胺基}苯基)-4,4-二氟環己烷甲酸 三級丁酯
於上述步驟2所獲得的化合物(225mg)及三乙基胺(183μL)之甲苯(4mL)溶液中，於室溫添加疊氮磷酸二苯酯(diphenyl phosphoryl azide)(199μL)，於100℃攪拌2小時。將反應液回到室溫後，添加苄基醇(0.400mL)，再次加熱至100℃，攪拌2小時。將反應液回到室溫後，添加飽和硫酸鈉水溶液而以乙酸乙酯提取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣使用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(214mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(9H,s),1.87-2.10(6H,m),2.44-2.53(2H,m),5.20(2H,s),6.61(1H,s),7.30-7.42(9H,m).
(步驟4)1-(4-{[(苄氧基)羰基]胺基}苯基)-4,4-二氟環己烷甲酸
使用上述步驟3所獲得的化合物(212mg)，進行與參考例C-16之步驟8相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(136mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.89-2.12(6H,m),2.49-2.60(2H,m),5.19(2H,s),6.80(1H,br s),7.31-7.46(9H,m).MS(m/z)：388(M-H)-.
(步驟5)5-{[(4R)-1-{[1-(4-{[(苄氧基)羰基]胺基}苯基)-4,4-二氟環己基]羰基}-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟4所獲得的化合物(134mg)及參考例B-2所獲得的化合物，進行與實施例93之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(214mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.66(9H,s),1.76-2.20(7H,m),2.21-2.44(3H,m),3.19-3.37(2H,m),4.81(1H,d,J=7.9Hz),5.05(1H,d,J=55.5Hz),5.15(2H,s),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.29-7.42(5H,m),7.49(2H,d,J=8.5Hz),8.23(1H,d,J=9.2Hz),8.37-8.40(2H,m),9.46(1H,s),10.16(1H,s).MS(m/z)：721(M+H)+.
(步驟6)5-{[(4R)-1-{[1-(4-胺基苯基)-4,4-二氟環己基]羰基}-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟5所獲得的化合物(231mg)，進行與實施例4之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(163mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.67(9H,s),1.73-2.45(10H,m),3.34(2H,d,J=23.8Hz),4.80(1H,dd,J=9.8,3.4Hz),5.06(1H,d,J=54.3Hz),6.63(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),8.24(1H,d,J=9.2Hz),8.39(1H,s),8.39(1H,d,J=9.2Hz),10.14(1H,s).MS(m/z)：587(M+H)+.
(步驟7)5-{[(4R)-1-({1-[4-(乙醯基胺基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
於上述步驟6所獲得的化合物(80mg)之1,2-二氯乙烷(1.5mL)溶液中，添加乙酸酐(20μL)及4-二甲基胺基吡啶(2mg)。於室溫攪拌64小時後，使用矽膠管柱層析(甲醇/氯仿)將反應液純化而獲得呈固體之標題化合物(56mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.67(9H,s),1.77-2.00(4H,m),2.02(3H,s),2.03-2.23(3H,m),2.27-2.46(3H,m),3.22-3.37(2H,m),4.81(1H,d,J=7.3Hz),5.06(1H,d,J=53.7Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.59(2H,d,J=8.5Hz),8.24(1H,d,J=9.2Hz),8.39(1H,d,J=9.2Hz),8.39(1H,s),9.63(1H,s),10.18(1H,s).MS(m/z)：629(M+H)+.
(步驟8)(4R)-1-({1-[4-(乙醯基胺基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟7所獲得的化合物(55mg)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(35mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.73-2.00(4H,m),2.09-2.42(6H,m),2.97(3H,d,J=1.2Hz),3.18-3.37(2H,m),4.79(1H,d,J=6.7Hz),5.05(1H,d,J=53.7Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.59(2H,d,J=8.5Hz),7.94-8.09(3H,m),9.64(1H,s),9.90(1H,s),12.96(1H,s).MS(m/z)：529(M+H)+.
實施例102
(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{4-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-({(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{4-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
於實施例101之步驟6所獲得的化合物(80mg)及吡啶(24μL)之二氯甲烷(1.5mL)溶液中，於0℃滴加甲磺醯氯(22mg)。於相同溫度攪拌2小時後，將反應液以二氯甲烷稀釋，使用矽膠管柱層析(甲醇/氯仿)純化，而獲得呈固體之標題化合物(65mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.67(9H,s),1.78-2.16(6H,m),2.20-2.45(4H,m),2.96(3H,s),3.30(2H,d,J=24.4Hz),4.81(1H,d,J=8.5Hz),5.07(1H,d,J=54.3Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.5Hz),8.24(1H,d,J=9.2Hz),8.40(1H,d,J=9.2Hz),8.39(1H,s),9.47(1H,s),10.20(1H,s).MS(m/z)：665(M+H)+.
(步驟2)(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{4-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物(64mg)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(18mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.81-2.43(10H,m),2.95(3H,s),3.23-3.37(2H,m),4.78(1H,d,J=9.2Hz),5.06(1H,d,J=54.3Hz),7.25(2H,t,J=4.3Hz),7.31(2H,t,J=4.3Hz),7.96-8.07(3H,m),9.46-9.67(1H,m),9.91(1H,br s),13.00(1H,br s).MS(m/z)：565(M+H)+.
實施例103
(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-{2-[(甲基胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)[(5-{[(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]甲基胺甲酸 苄酯
使用參考例C-22所獲得的化合物(9mg)及參考例B-17所獲得的化合物(13mg)，進行與實施例4之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(20mg)。
MS(m/z)：714(M+H)+.
(步驟2)(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-{2-[(甲基胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物(20mg)，進行與參考例A-3之步驟2相同的操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(5mg)。
MS(m/z)：580(M+H)+.
實施例104
(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{4-[(苯基磺醯基)胺基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)5-({(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{4-[(苯基磺醯基)胺基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用實施例101之步驟6所獲得的化合物(190mg)及苯磺醯氯(89mg)，進行與實施例102之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(214mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.67(9H,s),1.69-2.19(6H,m),2.23-2.42(4H,m),3.08-3.24(2H,m),4.77(1H,d,J=9.8Hz),4.99(1H,d,J=54.3Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.22(2H,d,J=8.5Hz),7.47(2H,t,J=7.3Hz),7.55(1H,t,J=7.6Hz),7.73(2H,d,J=7.3Hz),8.23(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s),8.39(1H,d,J=9.2Hz),9.95(1H,s),10.19(1H,br s).MS(m/z)：727(M+H)+.
(步驟2)(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{4-[(苯基磺醯基)胺基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物(214mg)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(122mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.70-2.02(4H,m),2.06-2.41(6H,m),3.01-3.23(2H,m),4.75(1H,d,J=9.2Hz),4.98(1H,d,J=54.3Hz),7.14(2H,d,J=8.5Hz),7.22(2H,d,J=8.5Hz),7.47(2H,t,J=7.3Hz),7.55(1H,t,J=7.3Hz),7.71-7.75(2H,m),7.97(1H,d,J=9.2Hz),8.03(1H,d,J=9.2Hz),8.06(1H,s),9.89(1H,s),9.94(1H,s),12.97(1H,br s).MS(m/z)：627(M+H)+.
實施例105
(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-[2-(甲氧基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-D-脯胺酸醯胺
(步驟1)(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-{2-(羥基甲基)-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}-D-脯胺酸醯胺
使用參考例C-22所獲得的化合物(0.550g)及參考例B-18所獲得的化合物(1.18g)，進行與實施例4之步驟1相同之操作，藉此各自獲得呈固體之標題化合物(0.154g)、及(4R)-N-{2-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-D-脯胺酸醯胺(0.771g)。
(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-{2-(羥基甲基)-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}-D-脯胺酸醯胺1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.81-2.43(13H,m),3.27-3.30(2H,m),4.76(1H,s),4.88(2H,d,J=5.8Hz),5.04(1H,d,J=26.9Hz),5.37(1H,t,J=5.5Hz),6.70(1H,s),6.96-7.33(3H,m),7.37-7.41(4H,m),7.78(2H,d,J=8.5Hz),7.98(1H,d,J=9.1Hz),8.32(1H,d,J=9.1Hz),10.16(1H,s).MS(m/z)：721(M+H)+.
(4R)-N-{2-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-D-脯胺酸醯胺(OTBS體)
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.11(6H,s),0.93(9H,s),1.96-2.30(13H,m),3.06-3.26(2H,m),4.78(1H,s),5.02-5.09(3H,m),6.69(1H,s),6.96-7.33(3H,m),7.37-7.42(4H,m),7.77(2H,d,J=8.2Hz),8.00(1H,d,J=9.1Hz),8.32(1H,d,J=9.1Hz),10.10(1H,s).MS(m/z)：835(M+H)+.
(步驟2)(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-[2-(甲氧基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-D-脯胺酸醯胺
於上述步驟1所獲得的(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-{2-(羥基甲基)-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}-D-脯胺酸醯胺(137mg)之二氯甲烷(3.8mL)溶液中，滴加亞硫醯氯(69μL)，而於室溫攪拌1小時。將反應液濃縮，於殘渣中添加甲醇(1.9mL)、甲醇鈉(28%甲醇溶液、0.38mL)，而於50℃攪拌1小時。將反應液回到室溫，以乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後、殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(42mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.81-2.45(10H,m),3.05(3H,s),3.15-3.37(3H,m),4.56(2H,s),4.77(1H,s),5.05(1H,d,J=53.8Hz),6.35(1H,s),6.96-7.33(3H,m),7.42(2H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,d,J=8.8Hz),9.76(1H,s).MS(m/z)：581(M+H)+.
實施例106
(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-[2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-D-脯胺酸醯胺
將實施例105之步驟1所獲得的OTBS體(0.728g)、四氫呋喃(8.7mL)、甲醇(8.7mL)、碳酸銫(1.42g)之混合物，於60℃攪拌4小時。將反應液回到室溫，添加水，以乙酸乙酯提取3次。提出液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.160g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.79-2.45(10H,m),3.28-3.33(2H,m),4.65(2H,d,J=5.5Hz),4.76(1H,d,J=7.6Hz),5.02-5.07(2H,m),6.27(1H,d,J=1.2Hz),6.94-7.31(3H,m),7.42(2H,t,J=4.4Hz),7.65(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,d,J=8.5Hz),9.65(1H,s),10.87(1H,s).MS(m/z)：567(M+H)+.
實施例107
4,4-二氟-N-[(2R)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丙烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺
(步驟1)5-[(O-[三級丁基(二苯基)矽基]-N-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-甲基-D-絲胺醯基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例C-4所獲得的化合物(233mg)及參考例B-19所獲得的化合物(450mg)，進行與參考例D-2之步驟1相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(420mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(9H,s),1.70-2.66(8H,m),1.73(9H,s),2.57(3H,s),3.71(3H,s),3.91-4.02(1H,m),4.17-4.30(1H,m),5.03-5.16(1H,m),6.75(2H,d,J=8.5Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz),7.35-7.50(6H,m),7.62-7.72(4H,m),8.25(1H,s),8.31(1H,d,J=9.1Hz),8.41(1H,d,J=9.1Hz),9.38(1H,s).MS(m/z)：826(M+H)+.
(步驟2)5-[(N-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-甲基-D-絲胺醯基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟1所獲得的化合物(420mg)，進行與實施例69之步驟3相同之操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(295mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.74(9H,s),1.76-2.59(8H,m),2.71(3H,s),3.73(3H,s),3.83-4.02(1H,m),4.17-4.29(1H,m),4.93-5.13(1H,m),6.85(2H,d,J=8.5Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),8.27(1H,s),8.35(1H,d,J=9.1Hz),8.44(1H,d,J=9.1Hz),9.05(1H,br s).MS(m/z)：588(M+H)+.
(步驟3)4,4-二氟-N-[(2R)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丙烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺
使用上述步驟2所獲得的化合物(295mg)，進行與實施例4之步驟5相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(225mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.77-2.61(8H,m),2.72(3H,s),2.77-2.96(1H,m),3.74(3H,s),3.79-4.00(1H,m),4.17-4.29(1H,m),4.91-5.14(1H,m),6.87(2H,d,J=8.5Hz),7.28(2H,d,J=8.5Hz),7.86(1H,d,J=9.1Hz),8.19(1H,s),8.25(1H,d,J=9.1Hz),8.98(1H,s),10.42(1H,s).MS(m/z)：488(M+H)+.
實施例108
[6-(1H-吲唑-4-基甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷(oxazepan)-4-基][1-(4-甲氧基苯基)環戊基]甲酮
(步驟1)6-次甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸 三級丁酯
於氫化鈉(純度>55%、11.4g)之N,N-二甲基甲醯胺(150mL)懸浮液中，冰冷下，加入3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(12.7mL)，並於相同溫度攪拌10分鐘後，歷經1小時半滴加2-(三級丁氧基羰基胺基)-1-乙醇(19.3g)之四氫呋喃(150mL)溶液，於室溫攪拌2小時半。將反應液冰冷後，添加水，以二乙基醚提取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(16.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.06-4.95(2H,m),4.19-4.06(4H,m),3.76-3.69(2H,m),3.54-3.48(2H,m),1.46(9H,s).MS(m/z)：114(M-CO2tBu+H)+.
(步驟2)6-次甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸 苄酯
於上述步驟1所獲得的化合物(5.00g)中，添加氯化氫(2mol/L、甲醇溶液、100mL)，於室溫攪拌整晚。追加氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、20mL)，於室溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮後，於獲得的殘渣之二氯甲烷(80mL)懸浮液中，冰冷下，添加N,N-二異丙基乙基胺(10.2mL)、氯甲酸苄酯(3.67mL)，於相同溫度攪拌30分鐘。於反應液中添加1mol/L鹽酸，以二氯甲烷提取3次，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(5.70g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.29(5H,m),5.15(2H,s),5.10-4.99(2H,m),4.21-4.16(4H,m),3.77-3.69(2H,m),3.62-3.56(2H,m).
(步驟3)4-({4-[(苄氧基)羰基]-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基}甲基)-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
氮氣環境下，於上述步驟2所獲得的化合物(5.63g)中，添加9-硼二環[3.3.1]壬烷(0.50mol/L、四氫呋喃溶液、46mL)，加熱回流下，攪拌3小時後，放置冷卻至室溫。於反應液中，添加N,N-二甲基甲醯胺(92mL)、水(9.2mL)、碳酸鉀(3.93g)、4-溴吲唑-1-甲酸 三級丁酯(5.64g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.775g)，於65℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，於反應液中添加水，以乙酸乙酯提取3次，有機層 以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化後，以胺基矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(7.53g)。
1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δ：8.41(1H,s),7.92(1H,d,J=8.5Hz),7.45(1H,t,J=7.9Hz),7.33-7.14(6H,m),5.02(2H,s),3.71-3.61(5H,m),3.44(2H,dd,J=12.4,7.0Hz),3.27(1H,dd,J=14.2,8.2Hz),2.93-2.81(2H,m),2.33-2.27(1H,m),1.66(9H,s).MS(m/z)：366(M-CO2tBu+H)+.
(步驟4)4-(1,4-氧氮雜環庚烷-6-基甲基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯
使用上述步驟3所獲得的化合物(7.53g)，進行與參考例A-3之步驟2相同的操作，藉此獲得呈油狀物之標題化合物(5.02g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.22(1H,s),8.03(1H,d,J=8.5Hz),7.44(1H,dd,J=8.5,7.3Hz),7.11(1H,d,J=7.3Hz),3.86(1H,dd,J=12.4,5.1Hz),3.78-3.68(2H,m),3.60-3.53(1H,m),3.02-2.90(5H,m),2.72-2.67(1H,m),2.35-2.25(1H,m),1.73(9H,s).MS(m/z)：332(M+H)+.
(步驟5)4-[(4-{[1-(4-甲氧基苯基)環戊基]羰基}-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)甲基]-1H-吲唑-1-甲酸 三級丁酯
使用上述步驟4所獲得的化合物(2.00g)及1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸(1.73g)，進行與實施例1之步驟1相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(2.65g)。
1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δ：8.32(1H,s),7.95(1H,d,J=8.5Hz),7.48(1H,td,J=7.9,2.6Hz),7.06(1H,d,J=5.4Hz),6.95(2H,d,J=7.9Hz),6.78(2H,d,J=8.5Hz),3.71-3.28(9H,m),3.19-3.13(1H,m),2.91(1H,br s),2.77-2.61(2H,m),2.29-2.18(2H,m),1.97(1H,br s),1.85-1.82(1H,m),1.71-1.67(10H,m),1.57-1.55(4H,m).MS(m/z)：534(M+H)+.
(步驟6)[6-(1H-吲唑-4-基甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基][1-(4-甲氧基苯基)環戊基]甲酮
使用上述步驟5所獲得的化合物(2.65g)，進行與實施例7之步驟2相同之操作，藉此獲得呈固體之標題化合物(2.11g)。
1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δ：12.77(1H,s),7.97(1H,s),7.37(1H,d,J=8.5Hz),7.22(1H,t,J=7.6Hz),6.98(2H,d,J=7.9Hz),6.82-6.76(3H,m),3.72(3H,s),3.68-3.54(2H,m),3.45-3.27(4H,m),3.20-3.14(1H,m),2.93-2.87(1H,m),2.70-2.60(2H,m),2.33-2.25(1H,m),2.20-2.04(2H,m),1.86-1.72(2H,m),1.60-1.50(4H,m).MS(m/z)：434(M+H)+.
藉由將獲得的化合物(600mg)以下列條件進行光學分割，各自獲得呈固體之(108a、第1波峰、281mg)、獲得呈固體之(108b、第2波峰、282mg)。
分割條件
管柱：Daicel CHIRALPAK IA 20×250mm
溶出溶媒：己烷/乙醇=70/30
流速：20mL/min
溫度：40℃
108a(第1波峰)
光學純度：99.8% ee以上
[α]D 20 -38.861°(c=1.004,MeOH)
108b(第2波峰)
光學純度：99.3% ee
[α]D 20 37.941°(c=1.009,MeOH)
實施例109
(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺 鹽酸鹽
於實施例35記載之(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(19.76mg)中，於室溫加入乙醇(375μL)、5.788mol/L之鹽酸水溶液(7.58μL)、水(12.2μL)。於40℃攪拌約24小時後，利用減壓濃縮去除溶媒，並獲得固體。之後，於室溫乾燥整晚，獲得標題化合物。
將獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖5。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖5中最大波峰強度設為100的情形之相對強度31以上之波峰示於表14。
實施例110
(4R)-4-氟-1-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺鹽酸鹽
於實施例37記載之(4R)-4-氟-1-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(20.33mg)中，於室溫添加乙醇(386μL)、5.788mol/L之鹽酸水溶液(7.51μL)、水(12.8μL)。於40℃攪拌約24小時後，利用減壓濃縮去除溶媒，獲得固體。之後，於室溫乾燥整晚，獲得標題化合物。
將獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖6。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖6中，最大波峰強度設為100的情形之相對強度33以上之波峰示於表15。
實施例111
(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺 鹽酸鹽
於實施例84記載之(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(20.49mg)中，於室溫添加乙醇(389μL)、5.788mol/L之鹽酸水溶液(6.81μL)、水(13.7μL)。於40℃攪拌約24小時後，於室溫攪拌約30分鐘，獲得析出的固體。之後，於室溫乾燥整晚，獲得6.10mg之標題化合物。
將獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖7。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖7中最大波峰強度設為100的情形之相對強度15以上之波峰示於表16。
實施例112
(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺鹽酸鹽
於實施例60所獲得的(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(49.0g)之THF(466mL)懸浮液中，於室溫歷經5分鐘滴加水(7.35mL)，接者6mol/L鹽酸(17.1mL)。於相同溫度攪拌1小時後，濃縮而獲得固體。於獲得的固體中添加乙酸乙酯(466mL)並攪拌3小時後，以桐山漏斗進行吸引過濾，乾燥，藉此獲得呈固體之標題化合物(52.0g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.62-1.74(1H,m),1.91-2.13(4H,m),2.17-2.56(5H,m),2.94-3.08(1H,m),3.26-3.37(1H,m),3.76(3H,s),4.74-4.85(1H,m),4.98-5.14(1H,m),6.96(2H,d,J=9.2Hz),7.29(2H,d,J=9.2Hz),8.05-8.18(3H,m),10.57-10.63(1H,m).MS(m/z)：502(M+H)+.
作為元素分析值C25H26N5O3F3．HCl
計算值；C：55.81%、H：5.06%、N：13.02%、F：10.60%、Cl：6.59%
實測值；C：55.62%、H：5.17%、N：12.76%、F：10.59%、Cl：6.70%
將獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖8。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖8中最大波峰強度設為100的情形之相對強度37以上的波峰示於表17。
實施例113
(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺氫溴酸鹽
於實施例60記載之(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(20.66mg)中，於室溫添加1-丙醇(393μL)、6.024mol/L之氫溴酸水溶液(7.18μL)、水(13.48μL)。於40℃攪拌約24小時後，於室溫攪拌約30分鐘，獲得析出的固體。之後，於室溫乾燥整晚，獲得標題化合物。
作為元素分析值C25H26N5O3F3．HBr
計算值；C：51.56%、H：4.67%、N：12.02%、F：9.79%、Br：13.72%
實測值；C：51.01%、H：4.54%、N：11.77%、F：10.79%、Br：13.67%
將獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖9。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖9中最大波峰強度設為100的情形之相對強度50以上之波峰，示於表18。
實施例114
(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺硝酸鹽(第1型)
於實施例60記載之(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(20.82mg)中，於室溫添加1-丙醇(396μL)、6.001mol/L之硝酸水溶液(7.26μL)、水(13.56μL)。於40℃攪拌約24小時後，於室溫攪拌約30分鐘，獲得析出的固體。之後，於室溫乾燥整晚，獲得標題化合物。
作為元素分析值C25H26N5O3F3．HNO3
計算值；C：53.19%、H：4.82%、N：14.89%、F：10.10%
實測值；C：53.06%、H：4.75%、N：14.70%、F：10.16%
將獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖10。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖10中最大波峰強度設為100的情形之相對強度46以上之波峰，示於表19。
實施例115
(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺硝酸鹽(第2型)
於實施例60記載之(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(20.54mg)中，於室溫添加乙醇(390μL)、6.001mol/L之硝酸水溶液(7.17μL)、水(13.37μL)。於40℃攪拌約24小時後，於室溫攪拌約30分鐘，獲得析出的固體。之後，於室溫乾燥整晚，獲得標題化合物。
作為元素分析值C25H26N5O3F3．HNO3
計算值；C：53.19%、H：4.82%、N：14.89%、F：10.10%
實測值；C：53.25%、H：4.77%、N：14.87%、F：10.19%
將獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖11。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖11中最大波峰強度設為100的情形之相對強度33以上之波峰，示於表20。
實施例116
(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺硫酸鹽
於實施例60記載之(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(20.74mg)中，於室溫添加1-丙醇(394μL)、5.789mol/L之硫酸水溶液(7.50μL)、水(13.24μL)。於40℃攪拌約24小時後，於室溫攪拌約30分鐘，獲得析出的固體。之後，於室溫乾燥整晚，獲得標題化合物。
作為元素分析值C25H26N5O3F3．H2SO4．0.8H2O
計算值；C：48.90%、H：4.86%、N：11.41%、F：9.28%、S：5.22%
實測值；C：48.29%、H：4.59%、N：11.12%、F：10.40%、S：5.14%
將獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖12。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖12中最大波峰強度設為100的情形之相對強度28以上之波峰，示於表21。
實施例117
(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺甲磺酸鹽
於實施例60記載之(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(20.78mg)中，於室溫添加1-丙醇(395μL)、5.932mol/L之甲磺酸水溶液(7.33μL)、水(13.45μL)。於40℃攪拌約24小時後，於室溫攪拌約30分鐘，獲得析出的固體。之後，於室溫乾燥整晚，獲得標題化合物。
作為元素分析值C25H26N5O3F3．CH4O3S．H2O
計算值；C：50.73%、H：5.24%、N：11.38%、F：9.26%、S：5.21%
實測值；C：50.45%、H：5.09%、N：11.23%、F：9.48%、S：5.18%
將獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖13。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖13中最大波峰強度設為100的情形之相對強度30以上之波峰，示於表22。
實施例118
(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺乙磺酸鹽
於實施例60記載之(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(19.94mg)中，於室溫添加1-丙醇(379μL)、6.013mol/L之乙磺酸磺酸水溶液(6.94μL)、水(13.00μL)。於40℃攪拌約24小時後，於室溫攪拌約30分鐘，獲得析出的固體。之後，於室溫乾燥整晚，獲得標題化合物。
作為元素分析值C25H26N5O3F3．C2H6O3S．H2O
計算值；C：51.50%、H：5.44%、N：11.12%、F：9.05%、S：5.09%
實測值；C：51.50%、H：5.20%、N：11.86%、F：9.66%、S：3.80%
將獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖14。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖14中最大波峰強度設為100的情形之相對強度52以上之波峰，示於表23。
實施例119
(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺苯磺酸鹽
於實施例60記載之(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(19.98mg)中，於室溫添加1-丙醇(380μL)、4.014mol/L之苯磺酸水溶液(10.42μL)、水(9.56μL)。於40℃攪拌約24小時後，於室溫攪拌約30 分鐘，獲得析出的固體。之後，於室溫乾燥整晚，獲得標題化合物。
作為元素分析值C25H26N5O3F3．C6H6O3S
計算值；C：56.44%、H：4.89%、N：10.62%、F：8.64%、S：4.86%
實測值；C：55.58%、H：4.68%、N：10.55%、F：9.49%、S：4.78%
將獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖15。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖15中最大波峰強度設為100的情形之相對強度15以上之波峰，示於表24。
實施例120
(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺p-甲苯磺酸鹽
於實施例60記載之(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(20.30mg)中，於室溫添加1-丙醇 (386μL)、4.016mol/L之p-甲苯磺酸水溶液(10.58μL)、水(9.72μL)。於40℃攪拌約24小時後，於室溫攪拌約30分鐘，獲得析出的固體。之後，於室溫乾燥整晚，獲得標題化合物。
作為元素分析值C25H26N5O3F3．C7H8O3S
計算值；C：57.05%、H：5.09%、N：10.40%、F：8.46%、S：4.76%
實測值；C：56.80%、H：4.93%、N：10.33%、F：8.43%、S：4.83%
將獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖16。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖16中最大波峰強度設為100的情形之相對強度8以上之波峰，示於表25。
實施例121
(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺1,2-乙二磺酸鹽
於實施例60記載之(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(20.65mg)中，於室溫添加1-丙醇(392μL)、4.005mol/L之1,2-乙磺酸二磺酸水溶液(5.40μL)、水(15.25μL)。於40℃攪拌約24小時後，於室溫攪拌約30分鐘，獲得析出的固體。之後，於室溫乾燥整晚，獲得標題化合物。
作為元素分析值C25H26N5O3F3．0.5C2H6O6S2．1.2H2O
計算值；C：50.51%、H：5.12%、N：11.33%、F：9.22%、S：5.19%
實測值；C：50.34%、H：4.90%、N：11.32%、F：10.09%、S：5.15%
將獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖17。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖17中最大波峰強度設為100的情形之相對強度40以上之波峰，示於表26。
實施例122
(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺1,5-萘二磺酸鹽(第1型)
於實施例60記載之(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(20.28mg)中，於室溫添加1-丙醇(377μL)、0.802mol/L之1,5-萘二磺酸水溶液(26.47μL)、水(1.92μL)。於40℃攪拌約24小時後，於室溫攪拌約30分鐘，獲得析出的固體。之後，於室溫乾燥整晚，獲得標題化合物。
作為元素分析值C25H26N5O3F3．0.5C10H8O6S2．1.5H2O
計算值；C：53.57%、H：4.94%、N：10.41%、F：8.47%、S：4.77%
實測值；C：53.16%、H：4.67%、N：10.21%、F：9.04%、S：4.74%
將獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖18。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖18中最大波峰強度設為100的情形之相對強度18以上之波峰，示於表27。
實施例123
(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺1,5-萘二磺酸鹽(第2型)
於實施例60記載之(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺(20.08mg)中，於室溫添加1-丙醇(321μL)、0.802mol/L之1,5-萘二磺酸水溶液(52.42μL)、水(27.90μL)。於40℃攪拌約24小時後，於室溫攪拌約30分鐘，獲得析出的固體。之後，於室溫乾燥整晚，獲得標題化合物。
作為元素分析值C25H26N5O3F3．0.5C10H8O6S2．1.2H2O
計算值；C：54.00%、H：4.89%、N：10.50%、F：8.54%、S：4.81%
實測值；C：53.74%、H：4.66%、N：10.21%、F：9.59%、S：4.86%
將獲得的固體之粉末X射線繞射示於圖19。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖式圖19中最大波峰強度設為100的情形之相對強度37以上之波峰，示於表28。
(製劑例) 製劑例1(注射劑)
將1.5重量%之實施例化合物，於10容量%之丙二醇中攪拌，接著，以注射用水調整為一定容量後，滅菌而作成注射劑。
製劑例2(硬膠囊劑)
將100mg之粉末狀實施例化合物、128.7mg之乳糖、70mg之纖維素及1.3mg之硬脂酸鎂混合，通過60網孔之篩後，將獲得的粉末置入250mg之3號明膠膠囊，作成膠囊劑。
製劑例3(錠劑)
將100mg之粉末狀實施例化合物、124mg之乳糖、25mg之纖維素及1mg之硬脂酸鎂混合，利用打錠機打錠，作成1錠250mg之錠劑。此錠劑因應需要可施予糖衣。
(試驗例)
本發明之化合物之藥理活性係利用以下之試驗加以確認。
[試驗例1]EP300及CREBBP組蛋白乙醯基轉移酶抑制活性評價
將含有不同濃度之實施例1~108b之化合物的10μL之反應液(50mM Tris-HCl(pH8.0)、0.1mM EDTA、1mM二硫蘇糖醇(dithiothreitol)、0.01% Tween-20、0.01%牛血清白蛋白、330nM曲古黴素A(trichostatin A)、2μM乙醯輔酶A(Acetyl-CoA)(Sigma-Aldrich，#A2056)、100nM組織蛋白(Histone)H4(1-25)-GSGSK(Biotin)(Anaspec，#65242-1)、1%二甲亞碸、10-0.0006μM化合物、50ng/mL EP300或125ng/mL CREBBP)，添加於384-井盤之各井，並於28℃培養1小時。之後，溶解於LANCE偵測緩衝液(Perkin Elmer，#CR97-100)的30μM Lys-CoA(第一三共股份有限公司)，於各井中各添加5μL，又於各井中各添加5μL之含有2nM Eu-anti pan-Ac(Perkin Elmer,#TRF0412)及50nM之Sta-Ulight(Perkin Elmer,#TRF0102)的LANCE偵測緩衝液後，於室溫培養一晚。以EnVision(Perkin Elmer，2104-0020型)，測定ULight訊號。基於測定的ULight訊號，測定各濃度中的實施例1~108b之化合物之酵素抑制率，將獲得的資料以醫療統計解析軟體GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.)解析而算出IC50值。EP300及CREBBP係由DAIICHI SANKYO RD NOVARE股份有限公司生產及純化。
[試驗例2]細胞內H3K27Ac抑制活性評價
將源自人類肺扁平上皮癌的LK2細胞，以40000個細胞/100μL/井，接種於96井盤，於37℃、5%CO2下， 培養一晚。LK2細胞係購自Human Science Research Resource Bank。之後，添加實施例1~108b之化合物溶液11μL(二甲亞碸之最終濃度為0.1%)，於37℃、5%CO2下，培養3小時。丟棄上清液，添加4%三聚甲醛(paraformaldehyde)使成為100μL/井，於室溫靜置15分鐘。丟棄4%三聚甲醛，以PBS-T洗淨。添加淬熄緩衝液(Quenching buffer)(含有1%H2O2的PBS-T)使成為100μL/井，於室溫靜置10分鐘。以PBS-T洗淨後，添加封阻緩衝液(Blocking Buffer)(StartingBlocK T20(TBS)Blocking Buffer(Thermo SCIENTIFIC，#37543))200μL/井，於室溫靜置1小時。丟棄上清液，添加50μL/well以封阻緩衝液稀釋的Acetyl-Histone H3(Lys27)(D5E4)XP(註冊商標)兔mAb(Cell Signaling，#8173)，於4℃培養一晚。以PBS-T洗淨後，以添加50μL/井之封阻緩衝液稀釋的抗兔IgG-HRP(Cell Signaling，#7074S)，於室溫培養1小時。以PBS-T洗淨後，以50μL/井添加SuperSignal(註冊商標)ELISA Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo SCIENTIFIC，#37069)，以EnVision測定訊號。基於測定的訊號，測定各濃度中的實施例1~108b之化合物的酵素抑制率，將獲得的資料以醫療統計解析軟體GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.)解析而算出IC50值。
[試驗例3]細胞增殖抑制活性評價
作為各細胞之培養用培養基，使用添加10%FBS的RPMI1640培養基(LK-2細胞、源自人類食道癌之TE-8細胞)。LK2細胞係購自Human Science Research Resource Bank，TE-8細胞係購自理化學研究所細胞開發銀行。藉由Freedom EVO 150(Tecan Trading AG)將實施例1~108b之化合物稀釋調製(4倍稀釋、10階段、10mM-38nM)。使用Echo555(Labcyte Inc.)，於384井盤中添加於各井使成為40nL/井。於該盤中接種LK2或TE-8細胞使成為400個細胞/40μL/井(第0日)，培養3日。化合物添加當日(第0日)及化合物添加3日後(第3日)，於各井中添加10μL/井之為ATP測定用試藥的CellTiter-Glo(註冊商標)2.0 Assay(Promega,#G9242)，以EnVision測定各井之發光量。由化合物添加當日之發光量(C0)、3日培養後之化合物非添加組(C3)及化合物添加組(T3)之發光量，基於下式算出細胞生存率。
細胞生存率(%)=(T3-C0)/(C3-C0)×100
各化合物之50%抑制TE-8及LK-2細胞之增殖的濃度(GI50值)係將各濃度中的細胞生存率及化合物濃度作半對數作圖而算出。
將試驗例1至3之結果示於表29-1~表29-3。
[試驗例4]對LK2細胞皮下移植模型的抗腫瘤活性評價
將LK2細胞以2×106個細胞/頭之比率，移植於雌性BALB/c-nu/nu小鼠之右側腹部皮下，7日後基於推定腫瘤體積(長徑×短徑×短徑/2)及體重，進行分組使成為各組5隻。LK2細胞係購自Human Science Research Resource Bank。雌性BALB/c-nu/nu小鼠係購自Charles River Japan股份有限公司。自分組當日，實施例35之化合物以12.5mg/kg/日之用量設定，或者將實施例37之化合物以6.25mg/kg/日之用量設定，以1日2次，連續每日投予11日(BID×11)之預定計畫，經口投予。自將個體別推定腫瘤體積分組日至移植18日後(試驗結束日)測定。
[試驗例5]對TE-8細胞皮下移植模型的抗腫瘤活性評價
將TE-8細胞以1×107個細胞/頭之比率，移植至雌性BALB/c-nu/nu小鼠之右側腹部皮下，於9日(實施例73)或10日後(實施例35、84)，基於推定腫瘤體積(長徑×短徑×短徑/2)及體重進行分組使成為每組5隻。TE-8細胞係購自理化學研究所細胞開發銀行。雌性BALB/c-nu/nu小鼠係購自Charles River Japan股份有限公司。
自實施例73之化合物分組當日，以2mg/kg/日之用量設定，以1日2次、連續每日投予9日(BID×9)之預定計畫，經口投予。自將個體別推定腫瘤體積分組日至移植18日後(試驗結束日)測定。
自實施例35之化合物分組當日，以6mg/kg/日之用量設定，1日2次(BID)、5日投予、2日停藥、4日投予的預定計畫，經口投予。又，自實施例66之化合物分組當日，以2mg/kg/day之用量設定，1日2次、連續每日投予11日(BID×11)之預定計畫，經口投予。自將個體別推定腫瘤體積分組日至移植21日後(試驗結束日)測定。
[試驗例6]對KARPAS-422細胞皮下移植模型的抗腫瘤活性評價
將人類瀰漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma)KARPAS-422細胞以2×107個細胞/頭之比率移植至雌性SCID小鼠之右側腹部皮下，10日後基於推定腫瘤體積(長徑×短徑×短徑/2)及體重，進行分組使成為每組5隻。KARPAS-422細胞係購自德國微生物菌種保存中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)。雌性SCID小鼠係購自Charles River Japan股份有限公司。自分組當日，將實施例35之化合物以6mg/kg/日之用量設定，1日2次，5日投予、2日停藥、5日投予、2日停藥、4日投予的預定計畫，經口投予。自將個體別推定腫瘤體積分組日至移植28日後(試驗結束日)測定。
[試驗例7]對NMC10-15細胞皮下移植模型的抗腫瘤活性評價
將源自人類nut中線癌(NUT midline carcinoma)之NMC10-15細胞以5×106個細胞/頭之比率，移植至雌性BALB/c-nu/nu小鼠之右側腹部皮下，6日後基於推定腫瘤體積(長徑×短徑×短徑/2)及體重，進行分組使成為各組5隻。NMC10-15細胞係讓渡自布列根和婦女醫院(The Brigham and Women’s Hospital,Inc.)。雌性BALB/c-nu/nu小鼠係購自Charles River Japan股份有限公司。自分組當日，將實施例60之化合物以3mg/kg/日之用量設定，或將實施例84之化合物以0.3mg/kg/日之用量設定，1日1次、連續9日投予(QD×9)之預定計畫，經口投予。自將個體別推定腫瘤體積分組日至移植15日後(試驗結束日)測定。
[試驗例8]對VCaP細胞皮下移植模型的抗腫瘤活性評價
將源自人類前列腺癌的vCaP細胞，以1×107個細胞/頭之比率，移植至雄性NSG小鼠之右側腹部皮下，於8日後，基於推定腫瘤體積(長徑×短徑×短徑/2)及體重，進行分組使成為每組5隻。VCaP細胞係購自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection)。雄性NSG小鼠係購自Charles River Japan股份有限公司。自分組當日，將實施例60之化合物以6mg/kg/日之用量設定，1日1次，連續16日投予(QD×16)，或者將實施例84之化合物以10mg/kg/日之用量設定，2日1次，8次投予(QOD×8)之預定計畫，經口投予。將自個體別推定腫瘤體積分組日至移植24日後(試驗結束日)測定。
試驗例4之對LK2細胞皮下移植模型的抗腫瘤活性、試驗例5之對TE-8細胞皮下移植模型的抗腫瘤活性、試驗例6之對KARPAS-422細胞皮下移植模型的抗腫瘤活性、試驗例7之對NMC10-15細胞皮下移植模型的抗腫瘤活性、試驗例8之對VCaP細胞皮下移植模型的抗腫瘤活性係各自於試驗結束日利用下式算出。
腫瘤增殖抑制率%=(1-TVCt/TVCc)×100
TVC=(試驗結束日之每個個體的腫瘤體積)-(分組日之每個個體的腫瘤體積)
TVCt：投藥組之TVC平均值
TVCc：非投藥組之TVC平均值
將試驗例4至8之結果示於表30。
產業上之可利用性
本發明之通式(1)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽因具有優異的EP300/CREBBP之組蛋白乙醯基轉移酶抑制活性，而有用於作為抗腫瘤的治療藥。 具體而言，本發明之通式(1)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽係有用於作為腫瘤之治療藥，較適合為前列腺癌、肝癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、血癌、胰腺癌、食道癌、膀胱癌、胃腸道基質腫瘤、NUT中線癌、或卵巢癌，更較適合為前列腺癌、肺癌、血癌、食道癌、NUT中線癌。

Claims (31)

  1. 一種下述通式(1)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽， [式中，環Q 1係表示可具有1至3個獨立選自下述A群的取代基的苯基、或具有1至3個獨立選自下述A群的取代基之環內具有1至3個氮原子的5員或6員之芳香族雜環基，環Q 2係表示可具有1至3個獨立選自下述B群的取代基的苯基、可具有1至3個獨立選自下述B群的取代基的萘基、可具有1至3個獨立選自下述B群的取代基之環內具有1至3個氮原子的5員或6員之芳香族雜環基、或可具有1至3個獨立選自下述B群的取代基之環內可具有1至4個獨立選自包含氮原子、氧原子及硫原子的群組的雜原子的8員至10員之二環性芳香族雜環基，R 1及R 2係各自獨立表示C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基，或R 1及R 2係與R 1及R 2所鍵結的碳原子一起，形成可具有1至3個獨立選自下述C群的取代基的3員至7 員之環烷基環、可具有1至3個獨立選自下述C群的取代基的四氫哌喃環、或可具有1至3個獨立選自下述C群的取代基的二 烷環，R 3係表示氫原子、C 1-6烷基、或羥基C 2-6烷基，R 4係表示氫原子、C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、或C 1-6烷基磺醯基C 1-6烷基，或R 3及R 4係與R 3所鍵結的氮原子及R 4所鍵結的碳原子一起，形成可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的吖呾環、可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的吡咯啶環、可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的六亞甲基亞胺環、可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的四氫噻唑(thiazolidine)環、可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的1-側氧基四氫噻唑環、可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的1,1-二側氧基四氫噻唑環、或可具有1至3個獨立選自下述D群的取代基的4-側氧基吡咯啶環]；A群：鹵素原子、羥基、羧基、C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基羰基、C 2-7烷醯基(C 2-7 alkanoyl)、鹵C 2-7烷醯基、C 2-7烷醯基胺基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基磺醯基胺基、C 3-7環烷基磺醯基胺基、苯基、苯基磺醯基胺基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二C 1-6烷基胺甲醯基、苄氧基羰基、C 3-7環烷基磺醯基胺甲醯基、鹵C 1-6烷基磺醯基氧基、苯基磺醯基； B群：鹵素原子、氰基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基胺基C 1-6烷基、 啉基C 1-6烷基氧基、苯基、苄氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、羥基、鹵C 1-6烷基、C 1-6烷氧基羰基、C 2-7烷醯基胺基、鹵C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基磺醯基胺基、 啉基C 1-6烷基、C 1-6烷基磺醯基；C群：鹵素原子、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；D群：鹵素原子、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 2-6炔基、C 2-7烷醯基胺基、胺基、二C 1-6烷基胺基。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q 1係表示下述式(2A)至(2D)之任一者： [式中，R 5、R 6及R 7係各自獨立表示氫原子、鹵素原子、羥基、羧基、C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基羰基、C 2-7烷醯基、鹵C 2-7烷醯基、C 2-7烷醯基胺基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基磺醯基胺基、C 3-7環烷基磺醯基胺基、苯基、或苯基磺醯基胺基， R 8、R 9及R 11係各自獨立表示氫原子、或C 1-6烷氧基，R 10係表示氫原子、或羧基]。
  3. 如請求項1之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q 1為p-羥基苯基、p-甲氧基苯基、p-氟甲氧基苯基、p-二氟甲氧基苯基、p-乙醯基苯基、p-三氟乙醯基苯基、p-(2-羥基丙烷-2-基)苯基、6-甲氧基-3-吡啶基、m-氟-p-甲氧基苯基、或m-氟-p-二氟甲氧基苯基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q 2為可具有1個或2個獨立選自下述E群的取代基的苯基、可具有1個或2個獨立選自下述F群的取代基的吡啶基、嘧啶基、或1-甲基吡唑基；E群：鹵素原子、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、 啉基C 1-6烷基氧基、苄氧基；F群：胺基、C 1-6烷基胺基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q 2為可具有1個或2個獨立選自包含羥基、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、及苄氧基的群組的取代基的苯基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q 2係表示下述式(3A)至(3F)之任一者： [式中，X係表示氮原子、或-CR 13，Y係表示氮原子、或-CR 14，Z係各自於式(3B)表示-NH、或-CH 2，於式(3C)表示氮原子、或-CH，W係表示氧原子、或-CH 2，R 12係表示氫原子、或C 1-6烷基，R 13係表示氫原子、氟原子、或氰基，R 14係表示氫原子、C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷基胺基C 1-6烷基、或苯基]。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q 2係表示下述式(4A)至(4D)之任一者： [式中，R 15係表示氫原子、甲基、羥基甲基、或甲基胺基甲基]。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R 1及R 2係各自獨立為甲基。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R 1及R 2係與R 1及R 2所鍵結的碳原子一起，形成環丁烷環、3,3-二鹵環丁烷環、3,3-二C 1-6烷基環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、4,4-二鹵環己烷環、四氫哌喃環、環庚烷環、或螺[3.3]庚烷環。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R 1及R 2係與R 1及R 2所鍵結的碳原子一起，形成3,3-二氟環丁烷環、3,3-二甲基環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、4,4-二氟環己烷環、或4-四氫哌喃環。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R 3為甲基，R 4為羥基甲基、或1-羥基乙基。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R 3及R 4係與R 3所鍵結的氮原子及R 4所鍵結的碳原子一起，而表示下述式(5A)至(5D)之任一者， [式中，R 16係表示氫原子、鹵素原子、羥基、C 1-6烷氧基、或C 1-6烷基胺基，R 17係表示氫原子、或羥基，R 18係表示C 1-6烷基或C 2-6炔基]。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R 3及R 4係與R 3所鍵結的氮原子及R 4所鍵結的碳原子一起，而表示下述式(6A)至(6C)之任一者， [式中，R 19係表示氫原子、氟原子、或羥基，R 20係表示氫原子、或羥基]。
  14. 如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R 3及R 4係與R 3所鍵結的氮原子及R 4所鍵結的碳原子一起，而表示下述式(6A-2)，
  15. 如請求項1之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中環Q 1為p-羥基苯基、p-甲氧基苯基、p-氟甲氧基苯基、p-二氟甲氧基苯基、p-乙醯基苯基、p-三氟乙醯基苯基、p-(2-羥基丙烷-2-基)苯基、6-甲氧基-3-吡啶基、m-氟-p-甲氧基苯基、或m-氟-p-二氟甲氧基苯基；環Q 2係表示下述式(4A)至(4D)之任一者； [式中，R 15係表示氫原子、甲基、羥基甲基、或甲基胺基甲基]；R 1及R 2係與R 1及R 2所鍵結的碳原子一起，形成3,3-二氟環丁烷環、3,3-二甲基環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、4,4-二氟環己烷環、或4-四氫哌喃環；R 3及R 4係與R 3所鍵結的氮原子及R 4所鍵結的碳原子一起，而表示下述式(6A)至(6C)之任一者； [式中，R 19係表示氫原子、氟原子、或羥基，R 20係表示氫原子、或羥基]。
  16. 一種選自下述群組之任一者之化合物或其藥理上可容許的鹽，(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基]-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、 (4R)-4-氟-1-({1-[4-(氟甲氧基)苯基]環戊基}羰基)-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-1-({1-[4-(三氟乙醯基)苯基]環己基}羰基)-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺、4,4-二氟-N-[(2R)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丙烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺、(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺、4,4-二氟-N-[(2R)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基胺基)丙烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-( 2H 3)甲基環己烷甲醯胺、 (4R)-4-氟-1-{2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙醯基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、4,4-二氟-N-[(2R,3S)-3-羥基-1-側氧基-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基胺基)丁烷-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基環己烷甲醯胺、(4R)-4-氟-1-({1-[4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基]環己基}羰基)-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-{[1-(4-乙醯基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({4,4-二氟-1-[3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({3,3-二氟-1-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]環丁基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{3-氟-4-[( 2H 3)甲基氧基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-[(4,4-二氟-1-{4-[( 2H 3)甲基氧基]苯基}環己基)羰基]-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、 (4R)-1-({4,4-二氟-1-[4-(氟甲氧基)苯基]環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3,3-二氟環丁基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(3S,4S)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-3-羥基-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺、(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-[2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-D-脯胺酸醯胺、(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基-D-脯胺酸醯胺、(4S)-3-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1,3-四氫噻唑-4-甲醯胺1,1-二氧化物。
  17. 一種(4R)-4-氟-1-{[1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺或其藥理上可容許的鹽。
  18. 一種(4R)-4-氟-1-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺或其藥理上可容許的鹽。
  19. 一種(4R)-1-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟環己基}羰基)-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺或其藥理上可容許的鹽。
  20. 一種如請求項17至19中任一項之化合物之鹽酸鹽。
  21. 一種(4R)-1-{[4,4-二氟-1-(4-甲氧基苯基)環己基]羰基}-4-氟-N-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基-D-脯胺酸醯胺或其藥理上可容許的鹽。
  22. 一種如請求項21之化合物之鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、1,2-乙二磺酸鹽或1,5-萘二磺酸鹽。
  23. 一種如請求項21之化合物之鹽酸鹽。
  24. 一種醫藥組成物，其以如請求項1至23中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
  25. 一種EP300及/或CREBBP抑制劑，其以如請求項1至23中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
  26. 一種抗腫瘤劑，其以如請求項1至23中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
  27. 如請求項26之抗腫瘤劑，其中腫瘤為前列腺癌、肝癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、血癌、胰腺癌、食道癌、膀胱癌、胃腸道基質腫瘤(gastrointestinal stromal tumor)、NUT中線癌(NUT midline carcinoma)、或卵巢癌。
  28. 一種腫瘤之治療方法，其包含投予如請求項1至23中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽。
  29. 如請求項28之治療方法，其中腫瘤為前列腺癌、肝癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、血癌、胰腺癌、食道癌、膀胱癌、胃腸道基質腫瘤、NUT中線癌、或卵巢癌。
  30. 一種用於治療腫瘤之如請求項1至23中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽。
  31. 如請求項30之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中腫瘤為前列腺癌、肝癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、血癌、胰腺癌、食道癌、膀胱癌、胃腸道基質腫瘤、NUT中線癌、或卵巢癌。
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