DE102006001574A1 - Acylaminoimidazole - Google Patents

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Stephan Dr. Siegel
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Die Erfindung betrifft Acylaminoimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen.

Description

  • Die Erfindung betrifft Acylaminoimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen.
  • Die Blutgerinnung (Hämostase) ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So werden im intakten Organismus Blutverluste und Organschäden nach Verletzungen vermieden bzw. minimiert. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt einerseits durch die Aktivierung von Thrombozyten, andererseits durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. In dieser Reaktionskette spaltet die aktivierte Serinprotease Faktor Xa (FXa) beziehungsweise der FXa enthaltende Prothrombinase Komplex schließlich Prothrombin zu Thrombin, welches wiederum das lösliche Fibrinogen spaltet und in die unlösliche Form des Fibrins überführt und somit das eigentliche Blutgerinnsel bildet.
  • Darüber hinaus ist Thrombin über die proteolytische Aktivierung von Plättchenrezeptoren ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet. Weitere Funktionen von Thrombin, die zur Blutgerinnung beitragen, sind die Stabilisierung des Fibringerinnsels über die Aktivierung des Faktors XIII, die Verstärkung der Gerinnungsreaktion über die Aktivierung der Kofaktoren V und VIII, sowie die Hemmung der Fibrinolyse über die Aktivierung der Procarboxypeptidase B (syn. TAFI). Schließlich kann Thrombin durch die proteolytische Aktivierung des Protein C einer zu starken Aktivität der Gerinnungskaskade und damit einer überschießenden Hämostase (Thrombose) entgegenwirken
  • Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es jedoch infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflussveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.
  • Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend (D. A. Lane, et al, Directing Thrombin. Blood 106, 2605–2612, 2005; D. Gustafsson, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3, 649–659, 2004; L. Wallentin, et al., The Lancet 362, 789–797, 2003).
  • Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen finden zum einen Heparine Verwendung, die parenteral oder subkutan appliziert werden. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt, allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombocytopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen.
  • Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben.
  • Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung bzw. im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen als Thrombininhibitoren zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.
    •
  • WO 98/00408 und WO 05/047281 beschreiben strukturell ähnliche Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Herbizide. WO 02/053161 beschreibt die Verwendung von Imidazol-Derivaten zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    in welcher
    A für eine Bindung, Methylen, Ethan-1,2-diyl, Carbonyl oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00030002
    steht,
    wobei * für die Anknüpfstellen an die Carbonylgruppe und R5 steht, und
    wobei Methylen, Ethandiyl und die Gruppe der Formel
    Figure 00030003
    substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyloxy und C1-C6-Alkylcarbonylamino,
    worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy und Alkylcarbonylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und C1-C6-Alkylamino,
    R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio und C1-C4-Alkylcarbonyl,
    R2 für C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 3- bis 10-gliedriges N- oder C-verknüpftes Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonylamino,
    und
    wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonylamino,
    R3 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R4 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl,
    R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylcarbonyloxy,
    und
    wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino und C1-C4-Alkylcarbonyloxy,
    worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Alkyl-carbonyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und C1-C6-Alkylamino,
    und
    wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkylsulfinyl,
    worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Alkylcarbonyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und C1-C6-Alkylamino,
    oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3-Dioxolan-Ring oder 1,4-Dioxan-Ring,
    R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylcarbonyloxy, Alkylaminocarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4, besonders bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Alkyl, n-Prop-1-en-1-yl und n-But-2-en-1-yl.
  • Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy.
  • Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methyl-amino. C1-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Koh lenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
  • Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.
  • Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert-Butylcarbonylamino.
  • Alkylcarbonyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, iso-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy und tert-Butylcarbonyloxy.
  • Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylamino-carbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. C1-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylamino-carbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert-Butylsulfonyl.
  • Alkylsulfinyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, iso-Propylsulfinyl, n-Butylsulfinyl und tert-Butylsulfinyl.
  • Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
  • Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonyl-amino, n-Propoxycarbonylamino, iso-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, tert-Butoxy-carbonylamino, n-Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.
  • Cycloalkyl steht für eine mono- oder bicyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Heterocyclyl steht für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 3 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
  • Aryl steht für einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl und Naphthyl.
  • Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
  • In der Formel der Gruppe, für die A stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu der Carbonylgruppe oder R5, an das A gebunden ist.
  • Wenn Reste in den Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für eine Bindung, Methylen, Ethan-1,2-diyl, Carbonyl oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00100001
    steht,
    wobei * für die Anknüpfstellen an die Carbonylgruppe und R5 steht, und
    wobei Methylen und Ethandiyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und C1-C4-Alkylcarbonyloxy,
    worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und C1-C6-Alkylamino,
    R1 für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht,
    wobei Phenyl, Pyridyl und Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy,
    R2 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges C-verknüpftes Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R4 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und Cyclopropyl,
    R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkylsulfinyl, oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3-Dioxolan-Ring oder 1,4-Dioxan-Ring,
    R6 für Wasserstoff steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für eine Bindung, Methylen, Ethan-1,2-diyl, Carbonyl oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00120001
    steht,
    wobei * für die Anknüpfstellen an die Carbonylgruppe und R5 steht, und
    wobei Methylen substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Methylcarbonyloxy,
    worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Amino,
    R1 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Methyl,
    R2 für C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy,
    R3 für Wasserstoff steht,
    R4 für C1-C6-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten Halogen,
    R5 für C5-C6-Cycloalkyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy,
    und
    wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio und C1-C4-Alkylcarbonyl,
    oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3-Dioxolan-Ring oder 1,4-Dioxan-Ring,
    R6 für Wasserstoff steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für Methylen oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00130001
    steht,
    wobei * für die Anknüpfstellen an die Carbonylgruppe und R5 steht, und
    wobei Methylen substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Methoxy,
    R1 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Methyl,
    R2 für Methyl, Cyclopropyl oder Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Methyl, Methoxy und Ethoxy,
    R3 für Wasserstoff steht,
    R4 für iso-Propyl steht,
    R5 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio und Methylcarbonyl,
    oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3-Dioxolan-Ring,
    R6 für Wasserstoff steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Methylen oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00140001
    steht,
    wobei * für die Anknüpfstellen an die Carbonylgruppe und R5 steht, und
    wobei Methylen substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Methoxy.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Methylen steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Fluor.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Methyl, Cyclopropyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Methyl, Methoxy und Ethoxy.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für iso-Propyl steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methoxy oder einem Substituenten Fluor.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für Wasserstoff steht.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei nach Verfahren
    • [A] Verbindungen der Formel
      Figure 00150001
      in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel X1-R3 (II),in welcher R3 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkylamino, und X1 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht, zu Verbindungen der Formel
      Figure 00160001
      in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und R3 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkylamino, umgesetzt werden, oder
    • [B] Verbindungen der Formel
      Figure 00160002
      in welcher R1, R2, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
      Figure 00160003
      in welcher A und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und X2 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, oder Hydroxy steht, zu Verbindungen der Formel (Ia) umgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) bilden zusammen die Verbindungen der Formel (I).
  • Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin
  • Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt, falls X1 gleich Halogen ist, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Ntrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Ntrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt, falls X1 gleich Hydroxy ist, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HOBt und EDC durchgeführt.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
  • Die Verbindungen der Formeln (II) und (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00180001
    in welcher
    R1, R2 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und
    X3 für Halogen, bevorzugt Iod, Brom oder Chlor, steht,
    mit Verbindungen der Formel H2N-R4 (VI),in welcher
    R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt nach Verfahren [A].
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00190001
    in welcher
    R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00190002
    in welcher
    R6 die oben angegebene Bedeutung hat,
    X3 für Halogen, bevorzugt Iod, Brom oder Chlor, steht, und
    X4 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, oder Hydroxy steht,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt nach Verfahren [B].
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. Die Herstellung von substituierten 2-Aminoimidazolen aus Phenacylbromiden über die Zwischenstufe der teilweise nur mäßig stabilen Aminoketone, welche mit S-Ethylthioharnstoff oder Cyanamid zum Imidazol cyclisiert werden, ist beispielsweise von O. S. Radchenko et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3581-3584 beziehungsweise von B. Cavalleri et al. Arzneimittel Forschung 1977, 27 (10), 1889-1895 beschrieben.
  • In einer bevorzugten Herstellungsmethode für Verbindungen der Formel (VII), in denen R2 für einen gegebenenfalls substituieren Phenylring steht, werden Phenacylbromide oder -chloride mit einem Arylguanidin der Formel R2-NHC(NH)NH2 umgesetzt.
  • Eine weitere Herstellungsmethode für Verbindungen der Formel (VII) ist die Alkylierung vom N'-unsubstituierten Aminoimidazolen, welche ihrerseits beispielsweise gemäß T.L. Little, S.E. Webber J. Org. Chem. 1994, 59, 7299-7305 synthetisiert werden können.
  • Alternativ zum vorhergehend beschriebenen Verfahren können die Amine (III) auch durch reduktive Aminierung der primären Amine mit einem geeigneten Keton oder Aldehyd hergestellt werden. Die primären Amine werden dabei durch Acylierung der Aminoimidazole (VII) erhalten, wobei die primäre Aminfunktion während der Acylierung mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie beispielsweise einer Boc-Gruppe, geschützt ist, die nach der Umsetzung nach dem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen abgespalten wird. Bevorzugte Acylierungsmittel sind dabei die N-geschützten Aminosäuren, die unter Verwendung eines Kupplungsreagenzes aktiviert werden.
  • Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden.
  • Schema 1:
    Figure 00210001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinprotease Thrombin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnung und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen.
  • Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
  • Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
  • Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
  • Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Bevorzugt ist die orale Applikation.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
    •
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
  • A) Beispiele
  • Abkürzungen:
    • abs.
      absolut
      Boc
      tert-Butoxycarbonyl
      CDCl3
      Deuterochloroform
      CO2
      Kohlendioxid
      d
      Tag
      DIEA
      N,N-Diisopropylethylamin
      DMAP
      4-N,N-Dimethylaminopyridin
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      d. Th.
      der Theorie
      EDC
      N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
      eq.
      Äquivalent
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      ges.
      gesättigt
      h
      Stunde
      HOBt
      1-Hydroxy-1H-benzotriazol × H2O
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      konz.
      konzentriert
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
      min.
      Minuten
      MS
      Massenspektrometrie
      MW
      Molekulargewicht [g/mol]
      NMR
      Kernresonanzspektroskopie
      PyBOP
      1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat
      Rf
      Retentionsindex (bei DC)
      RP-HPLC
      Reverse Phase HPLC
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      TFA
      Trifluoressigsäure
      THF
      Tetrahydrofuran
  • HPLC Methoden:
    • Methode 1: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B, 6.7 min 2%B, 7.5 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 2: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kro,asil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B, 9.2 min 2%B, 10 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • LC-MS Methoden:
    • Methode 1: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 2: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 min; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208-400 nm.
    • Methode 3: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm × 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure/l; Eluent B: Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure/l; Gradient: 0.0 min 10%B → 7.0 min 95%B → 9.0 min 95%B; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 7.0 min 2.0 ml/min → 9.0 min 2.0 ml/min; Ofen: 35°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 4: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Ausgangsverbindungen
  • Beispiel 1A 1,4-Diphenyl-1H-imidazol-2-amin
    Figure 00280001
  • Eine Lösung von 15 g (74 mmol) Phenylguanidinium Hydrogencarbonat und 15 g (74 mmol) Phenacylbromid in 225 ml Ethanol wird mit 30.6 g (221 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 1.5 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und mit heißem Ethanol nachgewaschen, das Filtrat anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wird zunächst in Ethylacetat aufgenommen und über eine Kieselgelfritte gegeben und mit Ethylacetat eluiert. Anschließend werden die eingeengten produkthaltingen Eluate in Dichlormethan/Ethanol (0-5%) an einer Kieselgelsäule geflasht. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 9.1 g (51 % d. Th.) Kristalle.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.91 min
    MS (DCIpos): m/z = 236 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.7 (d, 2H), 7.5 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.1 (t, 1H), 5.6 (s, 2H).
  • Beispiel 2A 2-Chlor-N-(1,4-diphenyl-1H-imidazol-2-yl)acetamid
    Figure 00290001
  • 10.0 g (42.5 mmol) 1,4-Diphenyl-1H-imidazol-2-amin werden in 190 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und mit 8.90 ml (63.7 mmol) Triethylamin und 4.40 ml (55.3 mmol) Chloracetylchlorid versetzt und anschließend über Nacht bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird in Cyclohexan/Ethylacetat (25-75%) an einer Kieselgelsäule geflasht. Man erhält 11.0 g (83% d. Th.) des Produktes.
    HPLC (Methode 2): Rt = 3.98 min
    MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.55-7.35 (m, 7H), 7.25 (t, 1H), 4.2 (s, 2H).
  • Beispiel 3A N-(1,4-Diphenyl-1H-imidazol-2-yl)-N2-isopropylglycinamid
    Figure 00290002
  • 11.0 g (35.3 mmol) 2-Chlor-N-(1,4-diphenyl-1H-imidazol-2-yl)acetamid werden in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 15.2 ml (177 mmol) Isopropylamin versetzt. Anschließend wird über Nacht bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird zweimal aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 8.89 g (75% d. Th.) des Produktes.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.705 min
    MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.55-7.35 (m, 7H), 7.2 (t, 1H), 6.05 (s breit, 1-2H), 3.1 (s, 2H), 2.5-2.4 (m, 1H), 0.9 (d, 6H).
  • Beispiel 4A 2-[(2-Methylphenyl)amino]-1-phenylethanon
    Figure 00300001
  • Eine Lösung von 1.17 g (10.8 mmol) ortho-Toluidin in einem Gemisch von 10 ml Diethylether und 10 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 1.0 g (4.9 mmol) Phenacylbromid in 10 ml Diethylether versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 0.77 g (70% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.67 min.
    MS (ESIpos): m/z = 226 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.1 (d, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.0 (t, 2H), 6.55 (t, 2H), 5.1 (t, 1H), 4.75 (d, 2H), 2.2 (s, 3H).
  • Beispiel 5A 1-(2-Methylphenyl)-4-phenyl-1H-imidazol-2-amin
    Figure 00310001
  • Eine Lösung von 0.75 g (3.33 mmol) 2-[(2-Methylphenyl)amino]-1-phenylethanon in 4 ml Isopropanol wird mit 0.99 g (23.3 mmol) Cyanamid versetzt und über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 30 ml Wasser zugegeben und das organische Lösemittel am Rotationsverdampfer in Vakuum weitgehend entfernt und die zurückbleibende wässrige Lösung mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 0.56 g (68% d. Th.) der Titelverbindung.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.04 min.
    MS (ESIpos): m/z = 250 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.7 (d, 2H), 7.4-7.25 (m, 6H), 7.2 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.3 (s, 2H), 2.2 (s, 3H).
  • Die Aminoimidazole der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1A (Methode A) oder analog zur Herstellung von Beispiel 4A/5A (Methode B) hergestellt.
  • Figure 00310002
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Beispiel 12A 1-Methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-amin
    Figure 00330002
  • Eine Lösung von 0.720 g (4.52 mmol) 4-Phenyl-1H-imidazol-2-amin in 10 ml DMF wird auf 0°C gekühlt und anschließend mit 0.271 g (6.78 mmol) einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nach 5 min wird 0.778 g (5.43 mmol) Methyliodid zugegeben und die Reaktionslösung langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht nachgerührt. Anschließend wird die Reaktion mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 0.31 g (39% d. Th.) der Titelverbindung. HPLC (Methode 1): Rt = 3.32 min.
    MS (ESIpos): m/z = 174 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.5 (s, 2H), 3.4 (s, 3H).
  • Beispiel 13A 1-Ethyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-amin
    Figure 00340001
  • Die Herstellung erfolgt analog zur Herstellung von Beispiel 12A.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.32 min.
    MS (ESIpos): m/z = 174 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.05 (m, 4H), 5.5 (s, 2H), 3.7 (q, 2H), 1.25 (t, 1H).
  • Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 2A aus den entsprechenden Aminoimidazolen (Beispiel 6A bis 13A) hergestellt.
  • Figure 00340002
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 3A aus den entsprechenden Chloracetylderivaten hergestellt.
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Ausführungsbeispiele
  • Beispiel 1 N2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-N-(1,4-diphenyl-1H-imidazol-2-yl)-N2-isopropylglycinamid
    Figure 00410001
  • Zu einer Lösung von 200 mg (0.598 mmol) N-(1,4-Diphenyl-1H-imidazol-2-yl)-N2-isopropylglycinamid in 5 ml DMF wird mit 132 mg (0.658 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure und 97 mg (0.748 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wird 342 mg (0.658 mmol) PyBOP als Kupplungsreagenz zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch direkt über eine präparative HPLC getrennt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Diethylether/Pentan verrührt und der Feststoff abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 271 mg (88% d. Th.) des Produktes.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.33 min.
    MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): Es werden zwei Signalsätze im Verhältnis von ungefähr 1:1 beobachtet; δ = 10.4 (s, breit, 0.5H), 10.1 (s breit, 0.5H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 6.9-6.5 (m, 3H), 4.5 (m, 0.5H), 4.05 (m, 0.5H), 3.95 (s, 1H), 3.8 (s, 1H), 3.65 (m, 7H), 3.2 (s, 1H), 0.9 (m, 6H).
  • Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 unter Verwendung des geeigneten Amins und der geeigneten Carbonsäure hergestellt.
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Beispiel 35-1
  • Die Verbindung des Beispiels 35 wird durch präparative HPLC an einer chiralen stationären Phase auf Basis von Poly-(N-methacryloyl-L-leucin-tert-butylamid) ( EP 0379917 , Bayer AG) unter Verwendung von Essigsäureethylester als Eluat in die Enantiomere getrennt. Beispiel 35-1 ist das schneller eluierende Enantiomer.
  • Beispiel 35-2
  • Die Verbindung des Beispiels 35 wird durch präparative HPLC an einer chiralen stationären Phase auf Basis von Poly-(N-methacryloyl-L-leucin-tert-butylamid) ( EP 0379917 , Bayer AG) unter Verwendung von Essigsäureethylester als Eluat in die Enantiomere getrennt. Beispiel 35-2 ist das langsamer eluierende Enantiomer.
  • Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 unter Verwendung des geeigneten Amins und der geeigneten Carbonsäure hergestellt.
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
  • In vitro Enzym Assay
  • Messung der Thrombin-Hemmung
  • Zur Bestimmung der Thrombin-Hemmung der oben aufgeführten Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines Thrombin-Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Thrombin benutzt wird. Dabei spaltet Thrombin aus dem peptischen Substrat Aminomethylcoumarin ab, das fluoreszent gemessen wird. Die Bestimmungen wird in Mikrotiterplatten durchgeführt.
  • Zu testende Substanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gelöst und 15 min mit humanem Thrombin (0.06 nmol/l gelöst in 50 mmol/l Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/l NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], pH 7.4) bei 22°C inkubiert. Anschließend wird das Substrat (5 μmol/l Boc-Asp(OBzI)-Pro-Arg-AMC von der Firma Bachem) hinzugefügt. Nach einer Inkubation von 30 min wird die Probe bei einer Wellenlänge von 360 nm angeregt und die Emission bei 460 nm gemessen. Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50-Werte berechnet.
  • Bestimmung der Selektivität
  • Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich Thrombin-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Faktor XIa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/l von Kordia), Faktor XIa (0.4 nmol/l von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/l Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/l NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/l Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μmol/l Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 5 μmol/l Boc-Glu(OBzI)-Ala-Arg-AMC von Bachem für Faktor XIa, 50 μmol/l MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50-Werte berechnet.
  • Thrombin Plasma Assay
  • In einer 96-Well Flachbodenplatte werden 20 μl Substanzverdünnung (in Wasser) mit 20 μl Ecarin (Ecarin Reagenz, Firma Sigma E-0504, Endkonz. 20 mU/ml, 20 mU Endkonzentration im Well) in Ca-Puffer (200 mM Hepes + 560 mM NaCl + 10 mM CaCl2 + 0.4% PEG) gemischt. In den ersten oberen 3 Well's A1-A3 wird nur Ca-Puffer beigefügt, diese Proben dienen als unstimulierte Kontrollen. Desweiteren wird in jedes Well 20 μl Fluorogenes Thrombinsubstrat (Firma Bachem I-1120, 50 μM Endkonz. im Well) und 20 μl Citratplasma (Firma Octapharma) zugegeben und gut homogenisiert. Die Platte wird im Spectra fluor plus Reader mit einem Excitationsfilter 360 nm und Emissionsfilter 465 nm über 20 Min. jede Minute gemessen. Die IC50 Wert Ermittlung erfolgt nach ca. 12 Minuten, wenn 70% des Maximalwertes erreicht ist.
  • Thrombin Generation Assay (Thrombogram)
  • Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.
  • Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats I-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (PPP Reagenz: 30 pM recombinant tissue factor, 24 μM phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μl der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μl Plasma und 20 μl PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μl 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM CaCl2 wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist.
  • Durch die Verwendung der „thrombinoscope software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und start tail.
  • Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
  • Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human-, Kaninchen- und Rattenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.
  • Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
  • Die Thrombinzeit (TT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Thrombin Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe des Thrombin Reagenz die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Thrombinzeit bewirkt.
  • Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (PTT Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von 25 mM CaCl2 die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der APTT bewirkt.
  • Venöses Stase-Modell (Ratte)
  • Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 200-250 g werden mit einer Rompun/Ketavet Lösung (12 mg/kg/50 mg/kg) oder mit Inactin (150-180 mg/kg) narkotisiert. Die Thrombusbildung wird in einem abgeklemmten Segment der Vena cava in Anlehnung an die von S. Wessler et al. in J. Appl. Physiol (1959), 14, 943-946 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu wird unmittelbar vor der Stase-Induktion Thromboplastin (Neoplastin Plus, Diagnostica Stago, 0,5 mg/kg) über einen Katheter in der V. femoralis injiziert. Die V. cava wird 10-15 Sekunden nach der Thromboplastin-Injektion durch 0.8-1 cm voneinander entfernte Ligaturen abgebunden. 15 Minuten nach der Thromboplastin-Injektion werden die Thrombon entnommen und gewogen. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanz- oder Penisvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
  • Arteriovenöses Shunt-Modell (Ratte)
  • Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 200-250 g werden mit einer Rompun/Ketavet Lösung (12 mg/kg/50 mg/kg) oder mit Inactin (150-180 mg/kg) narkotisiert. Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Polyethylenschlauchs (PE 60) zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Polyethylenschlauch ist in der Mitte in einen weiteren 3 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthielt, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanz- oder Penisvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
  • C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
  • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
  • Orale Suspension:
  • Zusammensetzung:
  • 1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
  • Intravenös applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
  • 1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
  • Herstellung:
  • Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00770001
    in welcher A für eine Bindung, Methylen, Ethan-1,2-diyl, Carbonyl oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00770002
    steht, wobei * für die Anknüpfstellen an die Carbonylgruppe und R5 steht, und wobei Methylen, Ethandiyl und die Gruppe der Formel
    Figure 00770003
    substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyloxy und C1-C6-Alkylcarbonylamino, worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyloxy und Alkylcarbonylamino ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und C1-C6-Alkylamino, R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio und C1-C4-Alkylcarbonyl, R2 für C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 3- bis 10-gliedriges N- oder C-verknüpftes Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonylamino, und wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl-amino, R3 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R4 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl, R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylcarbonyloxy, und wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino und C1-C4-Alkylcarbonyloxy, worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxy-carbonylamino und Alkylcarbonyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und C1-C6-Alkylamino, und wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkylsulfinyl, worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkoxy-carbonylamino und Alkylcarbonyloxy ihrerseits substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und C1-C6-Alkylamino, oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3-Dioxolan-Ring oder 1,4-Dioxan-Ring, R6 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Bindung, Methylen, Ethan-1,2-diyl, Carbonyl oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00800001
    steht, wobei * für die Anknüpfstellen an die Carbonylgruppe und R5 steht, und wobei Methylen und Ethandiyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und C1-C4-Alkylcarbonyloxy, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und C1-C6-Alkylamino, R1 für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht, wobei Phenyl, Pyridyl und Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy, R2 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges C-verknüpftes Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R4 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und Cyclopropyl, R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkylsulfinyl, oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3-Dioxolan-Ring oder 1,4-Dioxan-Ring, R6 für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Bindung, Methylen, Ethan-1,2-diyl, Carbonyl oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00830001
    steht, wobei * für die Anknüpfstellen an die Carbonylgruppe und R5 steht, und wobei Methylen substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Methylcarbonyloxy, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Amino, R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Methyl, R2 für C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy, R3 für Wasserstoff steht, R4 für C1-C6-Alkyl oder Cyclopropyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten Halogen, R5 für C5-C6-Cycloalkyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy, und wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio und C1-C4-Alkylcarbonyl, oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3-Dioxolan-Ring oder 1,4-Dioxan-Ring, R6 für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass A für Methylen oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00840001
    steht, wobei * für die Anknüpfstellen an die Carbonylgruppe und R5 steht, und wobei Methylen substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Methoxy, R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Methyl, R2 für Methyl, Cyclopropyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Methyl, Methoxy und Ethoxy, R3 für Wasserstoff steht, R4 für iso-Propyl steht, R5 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio und Methylcarbonyl, oder zwei benachbarte Substituenten an einem Phenyl-Ring bilden einen 1,3-Dioxolan-Ring, R6 für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren [A] eine Verbindung der Formel
    Figure 00850001
    in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel X1-R3 (II), in welcher R3 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkylamino, und X1 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht, zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00860001
    in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und R3 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkylamino, umgesetzt wird, oder [B] eine Verbindung der Formel
    Figure 00860002
    in welcher R1, R2, R4 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00870001
    in welcher A und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und X2 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, oder Hydroxy steht, zu einer Verbindung der Formel (Ia) umgesetzt wird.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
  9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  10. Arzneimittel nach Anspruch 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  11. Verfahren zur Bekämpfung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eines Arzneimittels nach Anspruch 9 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels.
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