DE102005042583A1

DE102005042583A1 - Iminooxazolidin-Derivate und ihre Verwendung

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Publication number: DE102005042583A1
Application number: DE102005042583A
Authority: DE
Inventors: Susanne Dr. Röhrig; Mario Dr. Jeske; Metin Akbaba; Elisabeth Dr. Perzborn; Christoph Dr. Gerdes; Karl-Heinz Dr. Schlemmer
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2005-09-08
Filing date: 2005-09-08
Publication date: 2007-03-15
Also published as: EP1928868A1; CA2621390A1; US20100004292A1; WO2007028520A1; JP2009507055A

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Iminooxazolidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Iminooxazolidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden bzw. minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im Wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommt dem Faktor Xa, der aus dem Proenzym Faktor X gebildet wird, eine Schlüsselrolle zu, da er beide Gerinnungswege verbindet. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin. Das entstandene Thrombin wiederum spaltet seinerseits Fibrinogen zu Fibrin. Durch anschließende Quervernetzung der Fibrin-Monomere kommt es zur Bildung von Blutgerinnseln und damit zur Blutstillung. Darüber hinaus ist Thrombin ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet.
Die Hämostase unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine Hyperkoagulabilität – systemisch – bei einer Verbrauchskoagulopathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.

Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine; Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].

Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.

Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort „Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"].

Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., „Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676–683].

In jüngster Zeit ist ein neuer Therapieansatz für die Behandlung und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen beschrieben worden. Ziel dieses neuen Therapieansatzes ist die Inhibierung von Faktor Xa. Entsprechend der zentralen Rolle, die Faktor Xa in der Blutgerinnungskaskade spielt, stellt Faktor Xa eines der wichtigsten Targets für antikoagulatorische Wirkstoffe dar [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, „Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669–683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, „Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264–271; U.J. Ries, W. Wienen, „Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355–370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, „New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63–77 (online-Publikation August 2004)].

Dabei ist gezeigt worden, dass verschiedene, sowohl peptidische wie nicht-peptidische Verbindungen in Tiermodellen als Faktor Xa-Inhibitoren wirksam sind. Eine große Anzahl von direkten Faktor Xa-Inhibitoren ist bislang bekannt (J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, „Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272–281; J. Ruef, H.A. Katus, „New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781–797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, „The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460–469]. Weiterhin sind nicht-peptidische, niedermolekulare Faktor Xa-Inhibitoren beispielsweise auch in WO 03/047520, WO 02/079145, WO 02/000651 und WO 02/000647 beschrieben.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung neuer Substanzen zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in welcher
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
R¹ für Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkanoyl oder Cyano steht,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl; Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino stehen,
A für einen Phenylen- oder 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylen-Ring steht, wobei sich die beiden Gruppierungen -CO-NH-Phenyl und -NH-CO-Z an benachbarten Ringatomen des Phenylen- bzw. Heteroarylen-Ringes befinden und Phenylen und Heteroarylen zusätzlich durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylamino, (C₃-C₇)-Cycloalkylamino, (C₁-C₆)-Alkanoylamino, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können,
wobei (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylamino ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino oder (C₃-C₅)-Cycloalkylamino substituiert sein können,
und
Z für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Thienyl steht, die jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methoxy, (C₁-C₄)-Alkyl, welches seinerseits durch Amino substituiert sein kann, Ethinyl und Amino substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische An wendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₄)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(C₃-C₇)-Cycloalkyl und (C₃-C₅)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
(C₁-C₆)-Alkoxy und (C₁-C₄)-Alkox stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy.
(C₁-C₆)-Alkanonyl [(C₁-C₆)-Acyl] und C₁-C₄-Alkanoyl [(C₁-C₄)-Acyl] stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl und Pivaloyl.
(C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Mono- C₁-C₆)-alkylamino und Mono-(C₁-C₄)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl-amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
Di-(C₁-C₆)-alkylamino und Di-(C₁-C₄)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
(C₃-C₇)-Cycloalkylamino und (C₃-C₅)-Cycloalkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem Cycloalkyl-Substituenten, der 3 bis 7 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein Cycloalkylamino-Rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino und Cycloheptylamino.
(C₁-C₆)-Alkanoylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl-Substituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkanoylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.
(C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der im Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.
Mono-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl und Mono-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylaminocarbonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylamino-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl und tert.-Butylaminocarbonyl.
Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl und Di-(C₁-C₄)-akylaminocarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Dialkylamino-Rest mit jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylaminocarbonyl-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylamino-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
5- oder 6-gliedriges Heteroarylen steht im Rahmen der Erfindung für einen bivalenten, monocyclischen, aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen und bis zu drei gleichen oder verschiedenen Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der über benachbarte Ring-Kohlenstoffatome oder gegebenenfalls Ring-Stickstoffatome verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furylen, Pyrrolylen, Thienylen, Pyrazolylen, Imidazolylen, Thiazolylen, Oxazolylen, Isoxazolylen, Isothiazolylen, Triazolylen, Oxadiazolylen, Thiadiazolylen, Pyridylen, Pyrimidinylen, Pyridazinylen, Pyrazinylen. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige Heteroarylen-Gruppen mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furylen, Pyrrolylen, Thienylen, Thiazolylen, Oxazolylen, Isoxazolylen, Isothiazolylen, Imidazolylen, Pyrazolylen, Pyridylen, Pyrimidinylen, Pyridazinylen, Pyrazinylen.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl 1 oder 2,
R¹ für Wasserstoff,
R² für Wasserstoff und
R³ für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für eine Gruppe der Formel

steht, worin
R⁴ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₆)-alkylamino, (C₃-C₇)-Cycloalkylamino, (C₁-C₆)-Alkanoylamino, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino, Hydroxycarbonyl oder Aminocarbonyl bedeutet,
wobei (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylamino ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino oder (C₃-C₅)-Cycloalkylamino substituiert sein können,
R⁶ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl bedeutet
und
# und * die Verknüpfungsstellen mit der -CO-NH-Phenyl- und der -NH-CO-Z-Gruppierung bedeuten.

Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), in welcher
Z für eine Gruppe der Formel

steht, worin
R⁷ Fluor, Chlor, Methyl oder Ethinyl
und
$ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonylgruppe bedeutet.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl 1 oder 2,
R¹ für Wasserstoff,
R² für Wasserstoff,
R³ für Wasserstoff, Fluor oder Methyl,
A für eine Gruppe der Formel

worin
R⁴ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Aminocarbonyl oder Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl,
R⁵ Wasserstoff, Fluor, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino,
R⁶ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₃-C₅)-Cycloalkyl
und
# und * die Verknüpfungsstellen mit der -CO-NH-Phenyl- und der -NH-CO-Z-Gruppierung bedeuten,
und
Z für eine Gruppe der Formel

worin $ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonylgruppe bedeutet,
stehen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R¹ für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)

in welcher A und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R⁸ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel unter Aktivierung der Ester- bzw. der Carbonsäure-Funktion mit einer Verbindung der Formel (III)

in welcher n, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise für Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, steht,
zu Verbindungen der Formel (IV)

in welcher n, A, PG, Z, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
anschließend entweder

[A] durch Abspaltung der Schutzgruppe PG unter üblichen Bedingungen zu Verbindungen der Formel (V)
in welcher n, A, Z, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, gelangt und die Verbindungen der Formel (V) dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure mit Bromcyan in Verbindungen der Formel (I-A)
in welcher n, A, Z, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt oder
[B] zuerst in einem inerten Lösungsmittel mit Bromcyan, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, zu Verbindungen der Formel (VI)
in welcher n, A, PG, Z, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, anschließend durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu Verbindungen der Formel (VII)
in welcher n, A, Z, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, gelangt und dann die Verbindungen der Formel (VII) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure zu Verbindungen der Formel (I-A) cyclisiert

und die Verbindungen der Formel (I-A) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R¹ nicht für Wasserstoff steht, können ausgehend von den Verbindungen der Formel (V) in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. z.B. für R¹ = Alkanoyl: D. Douglass, J. Amer. Chem. Soc. 1934, 56, 719 und T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575–576; für R¹ = Cyano: a) R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699–710; N. Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, Tetrahedron 2001, 57, 9309–9316; G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kalman, J. Hetsrocycl. Chem. 2002, 39, 319–326; b) R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1988, 321, 221–227; für R¹ = Alkyl: a) V.A. Vaillancourt et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1231–1248; b) F.B. Dains et al., J. Amer. Chem. Soc. 1925, 47, 1981–1989; J. Amer. Chem. Soc. 1922, 44, 2637–2643 und T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575–576.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III) → (IV) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Acetonitril oder Aceton. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Als Aktivierungsmittel für die Amidbildung aus Carbonsäureestern im Verfahrensschritt (II) + (III) → (IV) [R⁸ in (II) = Methyl oder Ethyl] eignet sich bevorzugt Trimethylaluminium. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 0°C bis +40°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Kondensationsmittel für die Amidbildung aus Carbonsäuren im Verfahrensschritt (II) + (III) → (IV) [R⁸ in (II) = Wasserstoff] eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), oder Phosgen-Derivate wie N,N'-Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, Benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) oder O-(1H-6-Chlorbenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin oder N,N-Diisopropylethylamin. Bevorzugt wird TBTU in Kombination mit N,N-Diisopropylethylamin verwendet.

Die Kondensation (II) + (III) → (IV) [R⁸ in (II) = Wasserstoff) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +60°C, bevorzugt von 0°C bis +40°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

In den Verfahrensschritten (IV) → (V) bzw. (VI) → (VII) kann die Abspaltung von Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl als bevorzugt verwendeten Hydroxy-Schutzgruppen (PG) vorzugsweise mit Hilfe von Tetra-n-butylammoniumfluorid (TBAF) oder im Falle der Reaktion (IV) → (V) auch mit Fluorwasserstoff erfolgen. Die Umsetzungen werden im Allgemeinen in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 0°C bis +40°C durchgeführt.

Die Reaktionssequenz (VI) → (VII) → (I-A) insgesamt wird besonders bevorzugt unter Verwendung einer säurelabilen Hydroxy-Schutzgruppe, wie beispielsweise Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, in Gegenwart eines Überschusses einer Säure als Eintopf-Reaktion, ohne Isolierung der Zwischenstufe (VII), durchgeführt.

Als inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (V) → (IV), (VI) → (VI) und (VII) → (I-A) eignen sich insbesondere Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel. Diese Verfahrensschritte werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +50°C, bevorzugt von 0°C bis +40°C, durchgeführt. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Säuren eignen sich bei den Verfahrensschritten (V) → (I-A) und (VII) → (I-A) und der Reaktionssequenz (VI) → (VII) → (I-A) insbesondere starke anorganische oder organische Säuren wie beispielsweise Fluorwasserstoff Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Trifluoressigsäure.

Der Verfahrensschritt (IV) → (VI) wird bevorzugt in Gegenwart einer Base durchgeführt. Hierfür eignen sich insbesondere anorganische Basen wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalicarbonate oder -hydrogencarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid.

Die Verbindungen der Formel (II) können nach literaturüblichen Verfahren beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII)

in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat und
R^8A für Methyl oder Ethyl steht,
mit einer Verbindung der Formel (IX)

in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat und
X für Hydroxy oder eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor oder Brom steht,
und – im Falle, dass R⁸ in (II) für Wasserstoff steht – nachfolgende Hydrolyse der Estergruppierung -COOR^8A erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (III) können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (X)

in welcher R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Verbindungen der Formel (XI)

in welcher n die oben angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (XII)

in welcher n, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
nachfolgende Einführung der Hydroxy-Schutzgruppe PG und anschließende Reduktion der Nitro-Gruppe zum Amin erhalten werden.

Die Verbindungen der Formeln (VIII), (IX), (X) und (XI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema veranschaulicht werden: Schema

[Abkürzungen: ^tBu = tert.-Butyl; DMAP = 4-Dimethylaminopyridin; Et = Ethyl; Me = Methyl; ⁱPr = Isopropyl].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa, die insbesondere als Antikoagulantien wirken.

Darüber hinaus verfügen die erfindungsgemäßen Verbindungen über günstige physikochemische Eigenschaften, wie beispielsweise eine gute Löslichkeit in Wasser und physiologischen Medien, was für ihre therapeutische Anwendung von Vorteil ist.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.

Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag.

Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.

Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.

Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase-Inhibitoren;
• Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)-Inhibitoren; AII-(Angiotensin II)-Rezeptor-Antagonisten; β-Adrenozeptor-Antagonisten; alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten; Diuretika; Calciumkanal-Blocker; Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase;
• Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibitoren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren);
• antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien);
• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer);
• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten);
• sowie Antiarrhythmika.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:

DC

Dünnschicht-Chromatographie

DCI

direkte chemische Ionisation (bei MS)

DMF

N,N-Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

d

Tag(e)

d.

Th. der Theorie (bei Ausbeute)

ee

Enantiomerenüberschuss

eq.

Äquivalent(e)

ESI

Elektrospray-Ionisation (bei MS)

h

Stunde(n)

HPLC

Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

LC-MS

Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie

min

Minute(n)

MS

Massenspektroskopie

NMR

Kernresonanzspektroskopie

RP

reverse phase (bei HPLC)

RT

Raumtemperatur

R_t

Retentionszeit (bei HPLC)

TBTU

O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Tetrafluoroborat

THF

Tetrahydrofuran

LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1:

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 2:

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 3:

Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.

Methode 4:

Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 5:

Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm × 2.1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 6:

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm × 4.6 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B → 3.0 min 95% B → 4.0 min 95% B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 3.0 min 3.0 ml/min → 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 7:

Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO₄ (70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B. → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 8:

Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO₄ (70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 15 min 90% B → 15.2 min 2% B → 16 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 9:

Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO₄ (70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.

Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Allgemeine Methode I: Veresterung von Carbonsäuren
5 mmol der Carbonsäure werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Es wird 14–24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung auf Eis gegossen und mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 6 eingestellt. Nach Zugabe von 100 ml Dichlormethan wird die wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Allgemeine Methode II: Acylierung von Aminoverbindungen der Formel (VIII)
Eine Lösung der Aminoverbindung in THF (ca. 2 ml/mmol) wird bei 55°C nacheinander mit Pyridin (2 eq.), 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0.1 mmol) und einer Lösung des entsprechenden Säurechlorids (1.5 eq.) in 7HF (ca. 1 ml/mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 h unter Rückfluss gerührt und dann auf RT abgekühlt. Nach Zugabe von Wasser/Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird entweder mit Acetonitril verrührt oder mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Allgemeine Methode III: Basische Spaltung von Carbonsäureestern
1 mmol des Carbonsäureesters wird mit 10 ml eines Wasser/THF-Gemisches (4:1) versetzt. 3 mmol Lithiumhydroxid-Monohydrat werden hinzugefügt und die Lösung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3 ml (3 mmol) 1 N Salzsäure wird das THF im Vakuum entfernt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser und anschließend mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wird im Hochvakuum getrocknet.
Beispiel 1A
5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt durch Umsetzung von 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure mit Thionylchlorid, siehe R. Aitken et al., Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1998, 331, 405–411.
Beispiel 2A
5-Chlorpyridin-2-carbonsäurechlorid
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt durch Umsetzung von 5-Chlorpyridin-2-carbonsäure mit Thionylchlorid, siehe Graf et al., J. Prakt. Chem. 1932, 133, 36–49.
Beispiel 3A
N-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)benzol-1,4-diamin
Stufe a): 2-[(4-Nitrophenyl)amino]ethanol
Eine Lösung von 101 g (716 mmol) 4-Fluornitrophenol in 500 ml Ethanol wird mit 130 ml (2.15 mol, 3 eq.) 2-Aminoethanol und 274 ml (1.57 mol, 2.2 eq.) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C über Nacht gerührt, anschließend mit weiteren 86 ml (1.43 mol, 2.0 eq.) 2-Aminoethanol und 249 ml (1.43 mol, 2.0 eq.) N,N-Diisopropylethylamin versetzt und erneut 12 h bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 600 ml Wasser verrührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 127 g (97% d. Th.)
LC-MS (Methode 5): R_t = 2.32 min;
MS (ESIpos): m/z = 183 [M+H]⁺;
¹H-NMR 300 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.99 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 4.82 (t, 1H), 3.63–3.52 (m, 2H), 3.30–3.19 (m, 2H).

Stufe b): N-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-nitroanilin
Eine Lösung von 30.8 g (169 mmol) 2-[(4-Nitrophenyl)amino]ethanol in 300 ml DMF wird bei RT mit 30.6 g (203 mmol, 1.2 eq:) tert.-Butyldimethylchlorsilan und 17.3 g (254 mmol, 1.5 eq.) Imidazol versetzt und bei RT 2.5 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 200 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser gelöst. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase dreimal mit jeweils 80 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.

Ausbeute: 49.7 g (quant.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.09 min;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]⁺;
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.98 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 3.77–3.66 (m, 2H), 3.35–3.24 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

Eine Lösung von 59.5 g (201 mmol) N-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-nitroanilin in 500 ml Ethanol wird unter Argon mit 4 g Palladium auf Aktivkohle (10%-ig) versetzt und in einer Wasserstoffatmosphäre bei RT und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird über eine Filterschicht abgetrennt, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt.

Ausbeute: 53 g (quant.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.83 min;
MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]⁺;
¹H-NMR 300 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.42–6.30 (m, 4H), 4.48 (t, 1H), 4.21 (br. s, 2H), 3.68–3.58 (m, 2H), 3.04–2.93 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

Beispiel 4A
N-(3-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}propyl)benzol-1,4-diamin
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 3A beschrieben.

LC-MS (Methode 6): R_t = 1.73 min;
MS (ESIpos): m/z = 281 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.39 (d, 2H), 6.30 (d, 2H), 4.56 (br. s, 1H), 4.19 (br. s, 2H), 3.69–3.60 (m, 2H), 2.97–2.88 (m, 2H), 1.70–1.60 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

Beispiel 5A
2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}benzoesäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 723 mg (4.78 mmol) Anthranilsäuremethylester mit 1.30 g (7.17 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Verrühren des Rohproduktes mit Acetonitril ergibt die Titelverbindung.

Ausbeute: 650 mg (46% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.76 min;
MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.40 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (t; 1H), 3.89 (s, 3H).

Beispiel 6A
2-{ (5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-methylbenzoesäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 1.83 g (11.05 mmol) 2-Amino-4-methylbenzoesäuremethylester [Darstellung siehe G. Mayer, Chem. Ber. 1930, 63, 1455] mit 3.00 g (16.57 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Verrühren des Rohproduktes mit Acetonitril ergibt die Titelverbindung.

Ausbeute: 2.86 g (83% d. Th.)
HPLC (Methode 7): R_t = 5.41 min;
MS (DCI, NH₃): m/z = 327 [M+NH₄]⁺;
¹H-NMR 400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.49 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).

Beispiel 7A
2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-(trifluormethyl)benzoesäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 1.79 g (8.17 mmol) 2-Amino-4-(trifluormethyl)benzoesäuremethylester [Darstellung siehe F.T. Hill et al., J. Med. Chem. 1983, 26, 865–869] mit 2.22 g (12.25 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Verrühren des Rohproduktes mit Acetonitril ergibt die Titelverbindung.

Ausbeute: 1.95 g (66% d. Th.)
HPLC (Methode 7): R_t = 5.52 min;
MS (DCI, NH₃): m/z = 381 [M+NH₄]⁺;
¹H-NMR 400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.90 (s, 3H).

Beispiel 8A
4-Chlor-2-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}benzoesäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 800 mg (4.31 mmol) 2-Amino-4-chlorbenzoesäuremethylester mit 1.17 g (6.47 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Ausfällen mittels Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch isoliert.

Ausbeute: 1.37 g (96% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.24 min;
MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]⁺.

Beispiel 9A
4-Chlor-2-[(4-chlorbenzoyl)amino]benzoesäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 2.07 g (11.13 mmol) 2-Amino-4-chlorbenzoesäuremethylester mit 2.92 g (16.69 mmol, 1.5 eq.) 4-Chlorbenzoylchlorid umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 200:1) isoliert.

Ausbeute: 2.71 g (75% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.99 min;
MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]⁺.

Beispiel 10A
2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-fluorbenzoesäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 300 mg (1.46 mmol) 2-Amino-4-fluorbenzoesäuremethylester [A. Cagir et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2051–2054] mit 396 mg (2.19 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 98:2) isoliert.

Ausbeute: 307 mg (89% Reinheit, 60% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.88 min;
MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]⁺.

Beispiel 11A
4-Methoxy-2-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}benzoesäuremethylester
Stufe a): 2-Amino-4-methoxybenzoesäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode I werden 1000 mg (6.0 mmol) 2-Amino-4-methoxybenzoesäure umgesetzt.

Ausbeute: 400 mg (37% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.96 min;
MS (ESIpos): m/z = 182 [M+H]⁺.

Stufe b): 4-Methoxy-2-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}benzoesäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 650 mg (3.6 mmol) 2-Amino-4-methoxybenzoesäuremethylester mit 974 mg (5.4 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Die Titelverbindung wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1).

Ausbeute: 377 mg (31% d. Th.)
HPLC (Methode 7): R_t = 5.30 min;
MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]⁺.

Beispiel 12A
2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-cyanobenzoesäuremethylester
Stufe a): 2-Amino-4-cyanobenzoesäure
Eine Lösung von 4000 mg (20.82 mmol) 4-Cyano-2-nitrobenzoesäure [Chan, R.L., Bruice, T.C., J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6721–6730] in 50 ml Ethanol wird mit 20 mg Palladium (5% auf Aktiv kohle) versetzt. Nach Zutropfen von 2.5 ml Hydrazin-Monohydrat wird das Reaktionsgemisch 18 h unter Rückfluss gerührt. Der Katalysator wird über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml 5%-iger Natriumcarbonat-Lösung gelöst und mit 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Der ausfallende Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 2220 mg (80% Reinheit, 53% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.19 min;
MS (ESIpos): m/z = 163 [M+H]⁺.

Stufe b): 2-Amino-4-cyanobenzoesäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode I werden 2000 mg (9.87 mmol) 2-Amino-4-cyanobenzoesäure umgesetzt.

Ausbeute: 750 mg (84% Reinheit, 43% d. Th.)
LC-MS (Methode 5): R_t = 3.38 min;
MS (ESIpos): m/z = 177 [M+H]⁺.

Nach der Allgemeinen Methode II werden 818 mg (4.64 mmol) 2-Amino-4-cyanobenzoesäuremethylester mit 1261 mg (6.97 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Die Titelverbindung fällt als Niederschlag aus der Reaktionsmischung aus.

Ausbeute: 970 mg (85% Reinheit, 55% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.87 min;
MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]⁺.

Beispiel 13A
3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-2-carbonsäure
Stufe a): 3-Aminopyridin-2-carbonsäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode I werden 300 mg (6.0 mmol) 3-Aminopyridin-2-carbonsäure umgesetzt.

Ausbeute: 154 mg (45% d. Th.)
LC-MS (Methode 5): R_t = 1.62 min;
MS (ESIpos): m/z = 153 [M+H]⁺.

Stufe b): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-2-carbonsäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 150 mg (1.0 mmol) 2-Aminopyridin-3-carbonsäuremethylester mit 268 mg (1.5 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan aufgenommen und mit 25 ml 0.5 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.

Ausbeute: 233 mg (80% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.37 min;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]⁺.

Stufe c): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-2-carbonsäure
Nach der Allgemeinen Methode III werden 212 mg (0.71 mmol) 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]-amino}pyridin-2-carbonsäuremethylester mit 90 mg Lithiumhydroxid-Monohydrat (2.14 mmol, 3 eq.) umgesetzt.

Ausbeute: 161 mg (77% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.62 min;
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]⁺.

Beispiel 14A
4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-3-carbonsäure
Stufe a): 4-Aminopyridin-3-carbonsäuremethylester
12 ml eisgekühlte konzentrierte Schwefelsäure werden portionsweise mit 4400 mg (31.86 mmol) 4-Aminopyridin-3-carbonsäure versetzt. Anschließend werden 70 ml Methanol langsam hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 20 h unter Rückfluss (Ölbadtemperatur 75°C) gerührt. Die Reaktionslösung wird auf ca. 120 g Eis gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Nach Extraktion mit Dichlormethan wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert nach 24 h Stehen die Titelverbindung aus.

Ausbeute: 3310 mg (67% d. Th.)
LC-MS (Methode 9): R_t = 1.59 min;
MS (ESIpos): m/z = 153 [M+H]⁺.

Stufe b): 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-3-carbonsäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 2000 mg (13.15 mmol) 4-Aminopyridin-3-carbonsäuremethylester mit 3570 mg (19.72 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Aus dem eingeengten Filtrat kristallisiert durch Verrühren mit Diethylether die Titelverbindung aus.

Ausbeute: 1370 mg (35% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.45 min;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]⁺.

Nach der Allgemeinen Methode III werden 2.04 g (6.88 mmol) 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]-amino}pyridin-3-carbonsäuremethylester mit 0.87 g Lithiumhydroxid-Monohydrat (20.63 mmol, 3 eq.) umgesetzt.

Ausbeute: 1.94 g (99% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.30 min;
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]⁺.

Beispiel 15A
3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-4-carbonsäure
Stufe a): 3-Aminopyridin-4-carbonsäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode I werden 1030 mg (7.46 mmol) 3-Aminopyridin-4-carbonsäure umgesetzt.

Ausbeute: 1040 mg (89% d. Th.)
LC-MS (Methode 5): R_t = 1.90 min;
MS (ESIpos): m/z = 153 [M+H]⁺.

Stufe b): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-4-carbonsäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 3.00 g (19.72 mmol) 3-Aminopyridin-4-carbonsäuremethylester mit 5.35 g (29.58 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt.

Ausbeute: 5.91 g (98% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.52 min;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]⁺.

Nach der Allgemeinen Methode III werden 6.0 g (20 mmol) 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]-amino}pyridin-4-carbonsäuremethylester mit 2.5 g Lithiumhydroxid-Monohydrat (60 mmol, 3 eq.) umgesetzt.

Ausbeute: 4.4 g (74% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.62 min;
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]⁺.

Beispiel 16A
3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]isonicotinsäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 445 mg (2.93 mmol) 3-Aminoisonicotin-säuremethylester [Darstellung siehe S.L. Gwaltney et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1359–1362] mit 768 mg (4.39 mmol, 1.5 eq.) 4-Chlorbenzoylchlorid umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) isoliert.

Ausbeute: 365 mg (43% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.09 min;
MS (ESIpos): m/z = 291 [M+H]⁺.

Beispiel 17A
2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}nicotinsäure
Stufe a): 2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}nicotinsäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 1000 mg (6.6 mmol) 2-Aminonicotinsäuremethylester mit 1785 mg (9.9 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan aufgenommen und mit 25 ml 0.5 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Acetonitril aufgenommen und der verbleibende Feststoff abfiltriert. Dieser wird anschließend mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute: 630 mg (32% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.97 min;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]⁺.

Nach der Allgemeinen Methode III werden 352 mg (1.2 mmol) 2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]-amino}nicotinsäuremethylester mit 149 mg Lithiumhydroxid-Monohydrat (3.6 mmol, 3 eq.) umgesetzt.

Ausbeute: 320 mg (90% Reinheit, 86% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.38 min;
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]⁺.

Beispiel 18A
3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]pyrazin-2-carbonsäure
Stufe a): 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]pyrazin-2-carbonsäuremethylester
2.0 g (13.0 mmol) 3-Aminopyrazin-2-carbonsäuremethylester werden mit 11.4 g (65.3 mmol, 5.0 eq.) 4-Chlorbenzoesäurechlorid in 20 ml Acetonitril unter Rückfluss erhitzt. Nach 24 Stunden wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Suspension mit 25 ml Diethylether versetzt. Der Feststoff wird abgetrennt. Aus dem Filtrat fällt die Titelverbindung aus und wird durch Filtration isoliert.

Ausbeute: 2.9 g (71% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.69 min;
MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]⁺.

Stufe b): 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]pyrazin-2-carbonsäure
Nach der Allgemeinen Methode III werden 583 mg (2.0 mmol) 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]pyrazin-2-carbonsäuremethylester mit 252 mg Lithiumhydroxid-Monohydrat (6.0 mmol, 3 eq.) umgesetzt.

Ausbeute: 61 mg (11% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.18 min;
MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]⁺.

Beispiel 19A
4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-methylpyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 1500 mg (9.0 mmol) 4-Amino-2-methylpyrimidin-5-carbonsäuremethylester mit 2437 mg (13.5 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit 50 ml 0.5 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5).

Ausbeute: 294 mg (10% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.23 min;
MS (ESIpos): m/z = 3.12 [M+H]⁺.

Beispiel 20A
4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}thiophen-3-carbonsäure
Stufe a): 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}thiophen-3-carbonsäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 1000 mg (5.2 mmol) 3-Aminothiophen-2-carbonsäuremethylester mit 1402 mg (7.7 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt.
Das Rohprodukt wird in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit 50 ml 0.5 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.

Ausbeute: 1770 mg (74% Reinheit, 86% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.48 min;
MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]⁺.

Stufe b): 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}thiophen-3-carbonsäure
Nach der Allgemeinen Methode III werden 1539 mg (5.1 mmol) 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}thiophen-3-carbonsäuremethylester mit 642 mg Lithiumhydroxid-Monohydrat (15.3 mmol, 3 eq.) umgesetzt.

Ausbeute: 1350 mg (88% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.84 min;
MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]⁺.

Beispiel 21A
4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}isothiazol-3-carbonsäure
Stufe a): 4-Aminoisothiazol-3-carbonsäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode I werden 1000 mg (5.5 mmol) 4-Aminoisothiazol-3-carbonsäure umgesetzt.

Ausbeute: 690 mg (79% d. Th.)
LC-MS (Methode 5): R_t = 2.11 min;
MS (ESIpos): m/z = 159 [M+H]⁺.

Nach der Allgemeinen Methode II werden 680 mg (4.3 mmol) 4-Aminoisothiazol-3-carbonsäuremethylester mit 1167 mg (6.4 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Der verbleibende Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit 25 ml 0.5 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.

LC-MS (Methode 3): R_t = 2.50 min;
MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]⁺.

Nach der Allgemeinen Methode III werden 1150 g (3.8 mmol) 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}isothiazol-3-carbonsäuremethylester mit 478 mg Lithiumhydroxid-Monohydrat (11.4 mmol, 3 eq.) umgesetzt.

Ausbeute: 1020 mg (93% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.19 min;
MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]⁺.

Beispiel 22A
3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 554 mg (3.28 mmol) 3-Amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester [K. Morimoto et al., J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 537–540] mit 889 mg (4.91 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1) isoliert.

Ausbeute: 623 mg (61% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.31 min;
MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]⁺;
¹H-NMR 400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.10 (qd, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).

Beispiel 23A
3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}thiophen-2-carbonsäure
Stufe a): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}thiophen-2-carbonsäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 500 mg (3.18 mmol) 3-Aminothiophen-2-carbonsäuremethylester mit 864 mg (4.77 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Verrühren des Rohproduktes mit Acetonitril ergibt die Titelverbindung.

Ausbeute: 818 mg (74% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.89 min;
MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]⁺.

Stufe b): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}thiophen-2-carbonsäure
Eine Lösung von 412 mg (1.37 mmol) 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}thiophen-2-carbonsäuremethylester und 65.4 mg (2.73 mmol, 2 eq.) Lithiumhydroxid in 20 ml THF/Wasser (3:1) wird 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird vom THF befreit und mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 368 mg (94% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.47 min;
MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]⁺.

Beispiel 24A
2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-5-(dimethylamino)-4-methylbenzoesäuremethylester
Stufe a): 2-Amino-4-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode I werden 5.7 g (29.1 mmol) 2-Amino-4-methyl-5-nitrobenzoesäure umgesetzt.

Ausbeute: 5.3 g (91% Reinheit, 79% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.29 min;
MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]⁺.

Stufe b): 2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 5.3 g (22.7 mmol) 2-Amino-4-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester mit 6.2 g (34.0 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Acetonitril verrührt, erneut filtriert, mit Cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 7.8 g (76% Reinheit, 74% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.94 min;
MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]⁺.

Stufe c): 5-Amino-2-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-methylbenzoesäuremethylester
Eine Lösung von 100 mg (0.28 mmol) 2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester in 2 ml THF wird bei Raumtemperatur mit einer katalytischen Menge Raney-Nickel versetzt. Unter kräftigem Rühren werden 21 μl (0.42 mmol, 1.5 eq.) Hydrazinhydrat zugetropft und anschließend unter DC-Kontrolle bis zur vollständigen Umsetzung noch zweimal katalytische Mengen Raney-Nickel zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumsulfat versetzt, über Kieselgur filtriert und das Kieselgur sorgfältig mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt.

Ausbeute: 45 mg (73% Reinheit, 36% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.53 min;
MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]⁺;
¹H-NMR 400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33–7.19 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).

Stufe d: 2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-5-(dimethylamino)-4-methylbenzoesäuremethylester
Eine Lösung von 330 mg (1.02 mmol) 5-Amino-2-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-methylbenzoesäuremethylester in 8 ml THF wird bei Raumtemperatur mit 231 mg (6.10 mmol, 6 eq.) Natriumborhydrid versetzt. Dieses Gemisch wird unter kräftigem Rühren zu einer Mischung von 322 μl (4.06 mmol, 4 eq.) 35%-iger Formalinlösung und 0.7 eq. 3 N Schwefelsäure in 8 ml THF getropft, wobei nach der Hälfte der Zugabe weitere 0.7 eq. 3 N Schwefelsäure parallel zugetropft werden. 5 min nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch mit 1.4 ml 1 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.

Ausbeute: 341 mg (92% Reinheit, 88% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.77 min;
MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 2.33 (s, 3H).

Beispiel 25A
2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-5-fluor-4-methylbenzoesäuremethylester
Stufe a): 2-Amino-5-fluor-4-methylbenzoesäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode I werden 1.28 g (7.57 mmol) 2-Amino-5-fluor-4-methylbenzoesäure umgesetzt.

Ausbeute: 1.04 g (96% Reinheit, 72% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.29 min;
MS (ESIpos): m/z = 184 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.32 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.47 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).

Nach der Allgemeinen Methode II werden 500 mg (2.73 mmol) 2-Amino-5-fluor-4-methylbenzoesäuremethylester mit 741 mg (4.09 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umge setzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und die Titelverbindung durch Verrühren des Rohproduktes mit Acetonitril isoliert.

Ausbeute: 560 mg (63% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.32 min;
MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.15 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).

Beispiel 26A
3-{[(5-Chlorpyridin-2-yl)carbonyl]amino}-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
Nach der Allgemeinen Methode II werden 63 mg (0.37 mmol) 3-Amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester [K. Morimoto et al., J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 537–540] mit 98 mg (0.56 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorpyridin-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 50:1) isoliert.

Ausbeute: 95 mg (83% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.87 min;
MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.15 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 4.27 (qd, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).

Ausführungsbeispiele:
Allgemeine Methode 1: Amid-Kupplung mit Carbonsäuren
Eine Lösung aus der betreffenden Carbonsäure und N,N-Diisopropylethylamin (1.05 eq.) in Dichlormethan (5 ml/mmol) wird 15 min bei RT gerührt und dann mit einer Lösung des Anilin-Derivats (1.0 eq.) in Dichlormethan (5 ml/mmol) und mit O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Tetrafluoroborat (TBTU, 1.05 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit Pentan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel oder mittels präparativer RP-HPLC gereinigt.
Allgemeine Methode 2: Amid-Kupplung mit Carbonsäureestern
Eine Lösung des Anilins (2 eq.) in Dichlormethan (4 ml/mmol) wird unter Argon bei 0°C tropfenweise mit Trimethylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 5 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT kommen gelassen, 15 min bei RT nachgerührt, erneut auf 0°C gekühlt und dann mit einer Lösung des betreffenden Carbonsäureesters in Dichlormethan (8 ml/mmol) versetzt. Das Gemisch wird weiter bei RT gerührt und anschließend tropfenweise mit 20%-iger Kaliumtartrat-Lösung. (Vorsicht: starkes Aufschäumen !) versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgt mittels präparativer RP-HPLC oder säulenchromatographisch an Kieselgel.
Allgemeine Methode 3: Umsetzung mit Bromcyan
Eine Lösung des Kupplungsprodukts in THF (10 ml/mmol) wird unter Argon mit Natriumhydrogencarbonat (3 eq.) und Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, ca. 1.2 eq.) versetzt und bei 40°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser/Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die jeweilige Aufreinigung des Rohprodukts wird bei den Beispielen beschrieben.
Allgemeine Methode 4: Ringschluss zum Iminooxazolidin-Derivat in Gegenwart von Methansulfonsäure
Eine Lösung der N-Cyanoverbindung in Acetonitril (ca. 100 ml/mmol) wird bei RT mit 2.1–2q.2 eq. Methansulfonsäure versetzt und bis zur vollständigen Umsetzung des Eduktes bei RT gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch entweder eingeengt und das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt oder, falls sich ein Niederschlag in der Reaktionsmischung gebildet hat, dieser abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Beispiel 1
5-Chlor-N-[2-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)phenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)-carbonyl]phenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 638 mg (2.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A und 1.15 g (4.32 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 5.4 ml Trimethylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 10.8 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 400:1) isoliert.

Ausbeute: 476 mg (40% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 3.34 min;
MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.07 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.57–7.49 (d, 1H und t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.55 (d, 2H), 5.42 (t, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.10 (qd, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 458 mg (0.86 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]phenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit insgesamt 519 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 1.56 mmol, 1.8 eq.) in Gegenwart von 218 mg (2.59 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatograhie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 300:1) isoliert.

Ausbeute: 338 mg (87% Reinheit, 61% d. Th.)
HPLC (Methode 8): R_t = 5.42 min;
MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]⁺;
¹H-NMR 400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.64 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.3 0 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 3.79–3.90 (m, 4H), 0. 86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

Stufe c): 5-Chlor-N-[2-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)phenyl]-thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 216 mg (0.39 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]phenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit 53 μl (0.82 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril und Trocknen im Vakuum isoliert.

Ausbeute: 100 mg (48% d. Th.)
HPLC (Methode 9): R_t = 4.31 min;
MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.38 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.82 (br. s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.91–7.83 (2d, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.87 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).

Beispiel 2
5-Chlor-N-[2-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-5-methylphenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)-carbonyl]-5-methylphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 800 mg (2.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 1.38 g (5.17 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 6.5 ml Trimethylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 12.9 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 400:1) isoliert.

Ausbeute: 560 mg (40% d. Th.)
HPLC (Methode 8): R_t = 4.95 min;
MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.32 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.46 (t, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.13 (qd, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).

Stufe b: N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-amino)carbonyl]-5-methylphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 560 mg (1.03 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-methylphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit insgesamt 481 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 1.44 mmol, 1.4 eq.) in Gegenwart von 260 mg (3.09 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes in Diisopropylether isoliert.

Ausbeute: 499 mg (85% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.52 min;
MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.89 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.29 (d 1H), 7.22 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 3.89–3.79 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

Stufe c): 5-Chlor-N-[2-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-5-methylphenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 499 mg (0.88 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-methylphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit 120 μl (1.84 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril und Trocknen im Vakuum isoliert.

Ausbeute: 366 mg (74% d. Th.)
HPLC (Methode 9): R_t = 4.35 min;
MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.62 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.89 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).

Beispiel 3
5-Chlor-N-[2-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-5-(trifluormethyl)-phenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-[2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)-carbonyl]-5-(trifluormethyl)phenyl]-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 800 mg (2.20 mmol) der Verbindung. aus Beispiel 7A und 1.17 g (4.40 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 5.5 ml Trimethylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 11.0 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) isoliert.

Ausbeute: 612 mg (44% d. Th.)
HPLC (Methode 8): R_t = 5.05 min;
MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]⁺;
¹H-NMR 400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.00 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.50 (t, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.13 (qd, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).

Stufe b): N-[2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-amino)carbonyl]-5-(trifluormethyl)phenyl]-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 612 mg (1.02 mmol) N-[2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-(trifluormethyl)phenyl]-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit insgesamt 545 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 1.64 mmol, 1.6 eq.) in Gegenwart von 258 mg (3.07 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes in Diisopropylether isoliert.

Ausbeute: 436 mg (66% d. Th.)
HPLC (Methode 8): R_t = 3.56 min;
MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.53 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 3.89–3.80 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 436 mg (0.70 mmol) N-[2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-(trifluormethyl)phenyl]-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit 95 μl (1.47 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril und Trocknen im Vakuum isoliert.

Ausbeute: 181 mg (43% d. Th.)
HPLC (Methode 9): R_t = 4.48 min;
MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.31 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.56 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).

Beispiel 4
5-Chlor-N-[5-chlor-2-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)phenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)-carbonyl]-5-chlorphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 700 mg (2.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 1.13 g (4.24 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 5.3 ml Trimethylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 10.6 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohproduktes isoliert.

Ausbeute: 541 mg (45% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 3.44 min;
MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]⁺.

Stufe b): N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-amino)carbonyl]-5-chlorphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 140 mg (0.25 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-chlorphenyl}-5-chlorthiophen-2-carbox amid mit insgesamt 124 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.37 mmol, 1.5 eq.) in Gegenwart von 62 mg (0.74 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes in Diisopropylether isoliert.

Ausbeute: 116 mg (79% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.56 min;
MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]⁺.

Stufe c): 5-Chlor-N-[5-chlor-2-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-phenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 116 mg (0.20 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-chlorphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit 27 μl (0.41 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und die Titelverbindung durch Verrühren des Rohproduktes in Diethylether isoliert.

Ausbeute: 94 mg (84% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.71 min;
MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.58 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).

Beispiel 5
4-Chlor-2-[(4-chlorbenzoyl)amino]-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]benzamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-4-chlor-2-[(4-chlorbenzoyl)amino]benzamid
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 300 mg (0.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 493 mg (1.85 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 2.3 ml Trimethylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 4.6 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohproduktes isoliert.

Ausbeute: 291 mg (55% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.66 min;
MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]⁺;
¹H-NMR 400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.28 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.31 (d, 3H), 6.55 (d, 2H), 5.47 (t, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.11 (qd, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 291 mg (0.52 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-4-chlor-2-[(4-chlorbenzoyl)amino]benzamid mit insgesamt 208 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.63 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 131 mg (1.56 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes in Diethylether isoliert.

Ausbeute: 167 mg (50% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 3.34 min;
MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]⁺.

Stufe c): 4-Chlor-2-[(4-chlorbenzoyl)amino]-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-benzamid-Methansulfonat
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 135 mg (0.23 mmol) N-{4-[(2-.{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-4-chlor-2-[(4-chlorbenzoyl)amino]benzamid mit 32 μl (0.49 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril und Trocknen im Vakuum isoliert.

Ausbeute: 131 mg (93% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.71 min;
MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.61 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.82 (br. s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98–7.88 (m, 3H), 7.86 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).

Beispiel 6
5-Chlor-N-[5-fluor-2-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)phenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)-carbonyl]-5-fluorphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 302 mg (0.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A und 513 mg (1.93 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 2.4 ml Trimethylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 4.81 mmol, 5 eq.) umgesetzt.

Ausbeute: 344 mg (87% Reinheit, 65% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 3.38 min;
MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]⁺;
¹H-NMR 400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.53 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.18–7.10 (m, 1H), 6.61 (d, 2H), 5.50 (t, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.16 (q, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

Stufe b): N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-amino)carbonyl]-5-fluorphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 344 mg (0.63 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-fluorphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit insgesamt 0.25 ml Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.75 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 158 mg (1.88 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.

Ausbeute: 330 mg (77% Reinheit, 71% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 3.50 min;
MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]⁺.

Stufe c): 5-Chlor-N-[5-fluor-2-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidfn-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-phenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 328 mg (0.44 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-fluorphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid (77%-ig) mit 63 μl (0.97 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelver bindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril und Trocknen im Vakuum isoliert.

Ausbeute: 10 mg (4% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.83 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.02 (t, 3H), 7.87 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).

Beispiel 7
5-Chlor-N-[2-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-5-methoxyphenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)-carbonyl]-5-methoxyphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 300 mg (0.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A und 491 mg (1.8 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 2.3 ml Tri methylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 4.62 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohproduktes isoliert.

Ausbeute: 185 mg (38% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 3.36 min;
MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]⁺.

Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 190 mg (0.3 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-methoxyphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit insgesamt 170 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.51 mmol, 1.5 eq.) in Gegenwart von 85 mg (1.02 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohproduktes isoliert.

Ausbeute: 38 mg (88% Reinheit, 17% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.53 min;
MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.43 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 3.94–3.83 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

Stufe c): 5-Chlor-N-[2-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-5-methoxyphenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 35 mg (0.06 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-methoxyphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit 9 μl (0.13 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril und Diethylether sowie Trocknen im Vakuum isoliert.

Ausbeute: 27 mg (76% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.61 min;
MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.18 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.58 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).

Beispiel 8
5-Chlor-N-[5-cyano-2-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)phenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)-carbonyl]-5-cyanophenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 321 mg (1.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 533 mg (2.00 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 2.5 ml Trimethylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 5.00 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.

Ausbeute: 323 mg (58% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.58 min;
MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]⁺.

Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 320 mg (0.58 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-cyanophenyl}-5-chlorthiophen-2-carbox amid mit insgesamt 231 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.70 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 145 mg (1.73 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1) isoliert.

Ausbeute: 330 mg (95% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.42 min;
MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.42 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 3.85–3.84 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).

Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 330 mg (0.48 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-cyanophenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid (85%-ig) mit 69 μl μl(1.06 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril/Diethylether und Trocknen im Vakuum isoliert.

Ausbeute: 260 mg (91% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.62 min;
MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.22 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.36 (br. s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87–7.84 (2d, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.31 (br. s, 3H).

Beispiel 9
3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]pyridin-2-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 161 mg (0.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A und 152 mg (0.6 mmol, 1 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 321 mg TBTU (0.6 mmol, 1.05 eq.) und 104 μl N,N-Diisopropylethylamin (77 mg, 1.05 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.

Ausbeute: 156 mg (58% d. Th.)
HPLC (Methode 8): R_t = 5.76 min;
MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 13.09 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.56 (d, 2H), 5.48 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.11 (dt, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

Stufe b): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 129 mg (0.2 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-2-carboxamid mit insgesamt 160 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.4 mmol, 2 eq.) in Gegenwart von 61 mg (0.7 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.

Ausbeute: 117 mg (81% Reinheit, 70% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 3.38 min;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]⁺.

Stufe c): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)-phenyl]pyridin-2-carboxamid-Methansulfonat
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 113 mg (0.2 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-2-carboxamid mit 29 μl (0.4 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.

Ausbeute: 97 mg (89% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.67 min;
MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.68 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.88 (br. s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).

Beispiel 10
4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]nicotinamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}nicotinamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 52 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 51 mg (0.19 mmol, 1.05 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 62 mg (0.19 mmol, 1.05 eq.) TBTU und 34 μl (0.19 mmol, 1.05 eq.) N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.

Ausbeute: 17 mg (17% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 3.19 min;
MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.39 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 5.53 (t, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.16 (q, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 500 mg (0.67 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}nicotinamid mit insgesamt 266 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.80 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 168 mg (2.00 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonatumgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.

Ausbeute: 140 mg (36% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 3.09 min;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]⁺.

Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 80 mg (0.14 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}nicotinamid mit 20 μl (0.30 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 56 mg (75% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.57 min;
MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.86 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.31 (s, 3H).

Beispiel 11
3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl] isonicotinamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}isonicotinamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 200 mg (0.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 189 mg (0.71 mmol, 1.00 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 239 mg (0.74 mmol, 1.05 eq.) TBTU und 129 μl (0.74 mmol, 1.05 eq.) N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.

Ausbeute: 164 mg (44% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 3.15 min;
MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.29 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.54 (d, 2H), 5.45 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.10 (q, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

Stufe b): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}isonicotinamid
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 2.70 g (5.01 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}isonicotinamid mit insgesamt 2.0 ml Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 6.10 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 1.28 g (15.25 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes in Diethylether isoliert.

Ausbeute: 750 mg (91% Reinheit, 24% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.97 min;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.20 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.69–7.66 (2d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.84 (d, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).

Stufe c): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)-phenyl]isonicotinamid-Methansulfonat
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 2.02 g (3.64 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}isonicotinamid mit 519 μl (8.00 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril/Diethylether und Trocknen im Vakuum isoliert.

Ausbeute: 2.00 g (98% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.23 min;
MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR 400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.89 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.57 (br. s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.82 (br. s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.85 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).

Beispiel 12
3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]isonicotinamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-[(4-chlorbenzoyl)amino]isonicotinamid
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 292 mg (1.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A und 535 mg (2.0 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 2.5 ml Trimethylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 5.0 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.

Ausbeute: 421 mg (80% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.27 min;
MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]⁺.

Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 208 mg (0.40 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-[(4-chlorbenzoyl)amino]isonicotinamid mit insgesamt 158 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.48 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 100 mg (1.19 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1 → 100:2) isoliert.

Ausbeute: 39 mg (18% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.97 min;
MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]⁺.

Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 39 mg (0.07 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-[(4-chlorbenzoyl)amino]isonicotinamid mit 10 μl (0.15 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.

Ausbeute: 16 mg (43% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): & = 1.48 min;
MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.01 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.81 (br. s, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.88–7.80 (2d, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.83 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.38 (s, 3H).

Beispiel 13
2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]nicotinsäureamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-2-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}nicotinsäureamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 330 mg (1.0 mmol, 90%-ig) der Verbindung aus Beispiel 17A und 267 mg (1.0 mmol, 1.05 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 337 mg TBTU (1.1 mmol, 1.1 eq.) und 183 μl N,N-Diisopropylethylamin (134 mg, 1.1 eq.) umgesetzt. Nach 16 Stunden Reaktionszeit wird die gleiche Menge an TBTU und N,N-Diisopropylethylamin erneut zugesetzt. Nach insgesamt 48 Stunden wird die Reaktion wie beschrieben aufgearbeitet. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.

Ausbeute: 33 mg (7% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.23 min;
MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.20 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.50 (d, 2H), 5.32 (br. s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 30 mg (0.06 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-2-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}nicotinsäureamid mit insgesamt 28 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.09 mmol, 1.5 eq.) in Gegenwart von 14 mg (0.17 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.

Ausbeute: 27 mg (85% Reinheit, 73% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.95 min;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]⁺.

Stufe c): 2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)-phenyl]nicotinsäureamid-Methansulfonat
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 25 mg (0.04 mmol, 85%-ig) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl-(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-2-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}nicotinsäureamid mit 5 μl (0.08 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.

Ausbeute: 20 mg (93% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.57 min;
MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.20 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.55 (br. s, 1H), 8.81 (br. s, 1H), 8.5 8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 4.84 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.34 (s, 3H).

Beispiel 14
3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]pyrazin-2-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-[(4-chlorbenzoyl)amino]pyrazin-2-carboxamid
46 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A werden in 0.7 ml DMF gelöst und mit 15 mg (0.15 mmol, 0.9 eq.) Triethylamin sowie 21 mg (0.18 mmol, 1.1 eq.) Pivaloylchlorid versetzt. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend setzt man 44 mg (0.17 mmol, 1.0 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A zu und läßt die Reaktionsmischung 16 h bei Raumtemperatur rühren. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohproduktes isoliert.

Ausbeute: 16 mg (18% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 3.19 min;
MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]⁺.

Stufe b): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-[(4-chlorbenzoyl)amino]pyrazin-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 16 mg (0.03 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-[(4-chlorbenzoyl)amino]pyrazin-2-carboxamid mit insgesamt 12 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.04 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 8 mg (0.09 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.

Ausbeute: 15 mg (90% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 3.05 min;
MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]⁺.

Stufe c): 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]pyrazin-2-carboxamid-Methansulfonat
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 15 mg (0.03 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-[(4-chlorbenzoyl)amino]pyrazin-2-carboxamid mit 4 μl (0.06 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.

Ausbeute: 7 mg (48% d. Th.)
HPLC (Methode 7): R_t = 3.89 min;
MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR 400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.79 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.83 (t, 2H), 4.25 (t, 2H).

Beispiel 15
4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2-methylpyrimidin-5-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-methylpyrimidin-5-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 283 mg (0.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A und 484 mg (1.8 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 2.3 ml Trimethylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 4.5 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.

Ausbeute: 178 mg (34% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.23 min;
MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.71 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.32–7.24 (m, 3H), 6.52 (d, 2H), 5.36 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.09 (q, 2H), 2.59 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

Stufe b): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-methylpyrimidin-5-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 170 mg (0.3 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-methylpyrimidin-5-carboxamid mit insgesamt 125 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.4 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 78 mg (0.9 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.

Ausbeute: 156 mg (79% Reinheit, 69% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.20 min;
MS (ESIpos): m/z = 571 [M+H]⁺.

Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 165 mg (0.3 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-methylpyrimidin-5-carboxamid mit 41 μl (0.6 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes in Diethylether isoliert. Anschließend wird säulenchroma tographisch an Kieselgel weiter aufgereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/Triethylamin 90:10:0.1) und der erhaltene Feststoff mit 1.0 eq. Methansulfonsäure in 0.5 ml Acetonitril verrührt. Nach einer Stunde wird der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen.

Ausbeute: 109 mg (65% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): & = 1.42 min;
MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR 400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.65 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.56 (br. s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.84 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).

Beispiel 16
5-Chlor-N-[4-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-3-thienyl]-thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{4-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)-carbonyl]-3-thienyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 1300 mg (4.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A und 1204 mg (4.5 mmol, 1.05 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 1523 mg TBTU (4.7 mmol, 1.05 eq.) und 826 μl N,N-Diisopropylethylamin (134 mg, 1.1 eq.) umgesetzt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 7:3).

Ausbeute: 1220 mg (50% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.49 min;
MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]⁺;
¹H-NMR 400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.90 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.56 (d, 2H), 5.43 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.11 (q, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 1200 mg (2.2 mmol) N-{4-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-3-thienyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit insgesamt 1492 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 4.5 mmol, 2.0 eq.) in Gegenwart von 564 mg (6.7 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.

Ausbeute: 230 mg (18% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.43 min;
MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]⁺.

Stufe c): 5-Chlor-N-[4-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-3-thienyl]-thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 43 mg (0.08 mmol) N-{4-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-3-thienyl}-5-chlorihiophen-2-carboxamid mit 11 μl (0.17 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.

Ausbeute: 32 mg (77% d. Th.)
HPLC (Methode 9): R_t = 4.31 min;
MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.53 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).

Beispiel 17
4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]isothiazol-3-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}isothiazol-3-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 289 mg (1.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A und 266 mg (1.0 mmol, 1.0 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 321 mg TBTU (1.1 mmol, 1.05 eq.) und 183 μl N,N-Diisopropylethylamin (135 mg, 1.05 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.

Ausbeute: 120 mg (22% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.60 min;
MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.57 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.55 (d, 2H), 5.47 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.11 (q, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

Stufe b): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}isothiazol-3-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 139 mg (0.26 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}isothiazol-3-carboxamid mit insgesamt 104 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.31 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 65 mg (0.78 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohne Aufreinigung weiter umgesetzt.

Ausbeute: 19 mg (13% d. Th.).

Stufe c): 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)-phenyl]isothiazol-3-carboxamid-Methansulfonat
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 17 mg (0.03 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}isothiazol-3-carbox amid mit 4 μl (0.06 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.

Ausbeute: 4 mg (29% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.65 min;
MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.30 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.34 (s, 3H).

Beispiel 18
3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 200 mg (0.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und 340 mg (1.28 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 1.6 ml Trimethylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 3.2 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.

Ausbeute: 226 mg (66% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.91 min;
MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]⁺.

Stufe b): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 226 mg (0.42 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxamid mit insgesamt 169 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.51 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 107 mg (1.27 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.

Ausbeute: 201 mg (85% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.04 min;
MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]⁺.

Stufe c): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)-phenyl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxamid-Methansulfonat
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 200 mg (0.36 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxamid mit 49 μl (0.75 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril und Trocknen im Vakuum isoliert.

Ausbeute: 90 mg (47% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.41 min;
MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.63 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.55 (br. s, 1H), 8.76 (br. s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87–7.76 (2d, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.83 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

Beispiel 19
3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-thiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 368 mg (1.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 341 mg (1.28 mmol, 1 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 431 mg (1.34 mmol, 1.05 eq.) TBTU und 234 μl (1.34 mmol, 1.05 eq.) N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.

Ausbeute: 137 mg (18% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.58 min;
MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.09 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46–7.27 (2d, 3H), 6.59 (d, 2H), 5.49 (t, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.15 (qd, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

Stufe b): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-thiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 137 mg (0.26 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}thiophen-2-carboxamid mit insgesamt 145 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.44 mmol, 1.7 eq.) in Gegenwart von 64 mg (0.77 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.

Ausbeute: 94 mg (66% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rc = 3.27 min;
MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]⁺.

Stufe c): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)-phenyl]-thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 94 mg (0.17 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-thiophen-2-carboxamid mit 28 μl (0.44 mmol, 2.6 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.

Ausbeute: 70 mg (77% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.50 min;
MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.77 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.33 (s, 3H).

Beispiel 20
5-Chlor-N-[4-(dimethylamino)-2-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-5-methylphenyl]-thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-[2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)-carbonyl]-4-(dimethylamino)-5-methylphenyl]-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 315 mg (0.89 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 476 mg (1.79 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 2.2 ml Trimethylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 4.46 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC isoliert.

Ausbeute: 340 mg (65% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.55 min;
MS (ESIpos): m/z = 587 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.09 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.56 (d, 2H), 5.44 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.11 (qd, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

Stufe b): N-[2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-amino)carbonyl]-4-(dimethylamino)-5-methylphenyl]-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 333 mg (0.57 mmol) N-[2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl-(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-4-(dimethylamino)-5-methylphenyl]-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit insgesamt 227 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.68 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 143 mg (1.70 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.

Ausbeute: 312 mg (90% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.47 min;
MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.45 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 3.89–3.80 (m, 4H), 2.72 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 305 mg (0.42 mmol) N-[2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl-(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-4-(dimethylamino)-5-methylphenyl]-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit 60 μl (0.93 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril/Diethylether und Trocknen im Vakuum isoliert.

Ausbeute: 207 mg (82% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.50 min;
MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.30 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.61 (br. s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.14 (s, 6H), 2.36 (s, 6H).

Beispiel 21
5-Chlor-N-[4-fluor-2-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-5-methylphenyl]-thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)-carbonyl]-4-fluor-5-methylphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 250 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A und 406 mg (1.53 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 1.9 ml Trimethylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 3.81 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes in Diethylether isoliert.

Ausbeute: 141 mg (94% Reinheit, 31% d. Th.)
HPLC (Methode 7): R_t = 5.02 min;
MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.98 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.55 (d, 2H), 5.44 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.10 (qd, 2H), 2.27 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 100 mg (0.18 mmol) N-{2-(({4-[(2-{[tert.-Butyl-(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-4-fluor-5-methylphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit insgesamt 71 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.21 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 45 mg (0.53 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.

Ausbeute: 101 mg (90% Reinheit, 87% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.53 min;
MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.53 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.78–7.70 (2d, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 3.89–3.80 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

Stufe c): 5-Chlor-N-[4-fluor-2-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-5-methylphenyl]-thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 97 mg (0.17 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-4-fluor-5-methylphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit 24 μl (0.36 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril/Diethylether und Trocknen im Vakuum isoliert.

Ausbeute: 71 mg (96% Reinheit, 73% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.87 min;
MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR 400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.27 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.58 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.85 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

Beispiel 22
5-Chlor-N-[4-({[4-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]pyridin-2-carboxamid-Methansulfonat
Stufe a): N-{4-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)-carbonyl]-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-5-chlorpyridin-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 95 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A und 164 mg (0.62 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 769 μl Trimethylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 1.54 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 50:1 → 20:1) isoliert.

Ausbeute: 71 mg (43% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.01 min;
MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.80 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.54 (d, 2H), 5.34 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.10 (qd, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

Stufe b): N-{4-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-amino)carbonyl]-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-5-chlorpyridin-2-carboxamid
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 70 mg (0.13 mmol) N-{4-(({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-5-chlorpyridin-2-carboxamid mit insgesamt 71 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.21 mmol, 1.6 eq.) in Gegenwart von 33 mg (0.40 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes in Diisopropylether isoliert.

Ausbeute: 50 mg (68% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.70 min;
MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.75 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24–8.15 (m, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.80 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 46 mg (0.08 mmol) N-{4-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-5-chlorpyridin-2-carboxamid mit 11 μl (0.17 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 9:1 → 4:1) isoliert.

Ausbeute: 13.2 mg (27% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.13 min;
MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]⁺ (freie Base);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.69 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.56 (br. s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.79 (br. s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen wie Plasmin oder Trypsin.
Als „selektiv" werden solche Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die IC₅₀-Werte für die Faktor Xa-Inhibierung gegenüber den IC₅₀-Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Plasmin und Trypsin, um mindestens das 100-fache kleiner sind, wobei bezüglich der Testmethoden für die Selektivität Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden der Beispiele B.a.1) und B.a.2).
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch folgende Methoden festgestellt werden:
a) Testbeschreibungen (in vitro)
a.1) Messung der Faktor Xa-Hemmung:
Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wird über die Umsetzung eines für den FXa-spezifischen chromogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet der Faktor Xa aus dem chromogenen Substrat p-Nitroanilin ab. Die Bestimmungen werden wie folgt in Mikrotiterplatten durchgeführt:
Die Prüfsubstanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO gelöst und für 10 Minuten mit humanem FXa (0.5 nmol/l gelöst in 50 nmol/l Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)aminomethan], 150 mmol/l NaCl, 0.1% BSA [bovine serum albumine], pH = 8.3) bei 25°C inkubiert. Als Kontrolle dient reines DMSO. Anschließend wird das chromogene Substrat (150 μmol/l Pefachrome^® FXa der Firma Pentapharm) hinzugefügt. Nach 20 Minuten Inkubationsdauer bei 25°C wird die Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC₅₀-Werte berechnet.
Repräsentative Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1
a.2) Bestimmung der Selektivität.
Zum Nachweis der selektiven FXa-Inhibition werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Trypsin (500 mU/ml) und Plasmin (3.2 nmol/l) werden diese Enzyme in Tris-Puffer (100 mmol/l, 20 mmol/l CaCl₂, pH = 8.0) gelöst und für 10 Minuten mit Prüfsubstanz oder Lösungsmittel inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe der entsprechenden spezifischen chromogenen Substrate (Chromozym Trypsin^® und Chromozym Plasmin^®; Fa. Roche Diagnostics) die enzymatische Reaktion gestartet und die Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle Bestimmungen werden bei 37°C durchgeführt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollproben ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC₅₀-Werte berechnet.
a.3) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung:
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Kaninchenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1:9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 10 Minuten bei ca. 2500 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Hemoliance RecombiPlastin, Fa. Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo)
b.1) Arteriovenöses Shunt-Modell (Kaninchen):
Nüchterne Kaninchen (Stamm: Esd: NZW) werden durch intramuskuläre Gabe einer Rompun/Ketavet-Lösung narkotisiert (5 mg/kg bzw. 40 mg/kg). Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von C.N. Berry et al. [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233–241] beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Venenkatheders zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Katheder ist in der Mitte in einen weiteren, 4 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160, Becton Dickenson), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthält, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über eine Ohrvene oder oral mittels Schlundsonde verabreicht.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Verbindung der Formel (I)
in welcher n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht, R¹ für Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkanoyl oder Cyano steht, R² und R³ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino stehen, A für einen Phenylen- oder 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylen-Ring steht, wobei sich die beiden Gruppierungen -CO-NH-Phenyl und -NH-CO-Z an benachbarten Ringatomen des Phenylen- bzw. Heteroarylen-Ringes befinden und Phenylen und Heteroarylen zusätzlich durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylamino, (C₃-C₇)-Cycloalkylamino, (C₁-C₆)-Alkanoylamino, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können, wobei (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylamino ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino oder (C₃-C₅)-Cycloalkylamino substituiert sein können, und Z für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Thienyl steht, die jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methoxy, (C₁-C₄)-Alkyl, welches seinerseits durch Amino substituiert sein kann, Ethinyl und Amino substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für eine Gruppe der Formel
steht, worin R⁴ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl bedeutet, R⁵ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₆)- alkylamino, (C₃-C₇)-Cycloalkylamino, (C₁-C₆)-Alkanoylamino, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino, Hydroxycarbonyl oder Aminocarbonyl bedeutet, wobei (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylamino ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino oder (C₃-C₄)-Cycloalkylamino substituiert sein können, R⁶ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl bedeutet und # und * die Verknüpfungsstellen mit der -CO-NH-Phenyl- und der -NH-CO-Z-Gruppierung bedeuten.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin R⁷ Fluor, Chlor, Methyl oder Ethinyl und $ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonylgruppe bedeutet.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher n für die Zahl 1 oder 2, R¹ für Wasserstoff, R² für Wasserstoff, R³ für Wasserstoff, Fluor oder Methyl, A für eine Gruppe der Formel
worin R⁴ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Aminocarbonyl oder Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl, R⁵ Wasserstoff, Fluor, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino, R⁶ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₃-C₅)-Cycloalkyl und # und * die Verknüpfungsstellen mit der -CO-NH-Phenyl- und der -NH-CO-Z-Gruppierung bedeuten, und Z für eine Gruppe der Formel
worin $ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonylgruppe bedeutet, stehen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in welcher R¹ für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)
in welcher A und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R⁸ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, zunächst unter Aktivierung der Ester- bzw. der Carbonsäure-Funktion mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher n, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe steht, zu Verbindungen der Formel (IV)
in welcher n, A, PG, Z, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, anschließend entweder [A] durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu Verbindungen der Formel (V)
in welcher n, A, Z, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, gelangt und die Verbindungen der Formel (V) dann in Gegenwart einer Säure mit Bromcyan in Verbindungen der Formel (I-A)
in welcher n, A, Z, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt oder [B] zuerst mit Bromcyan zu Verbindungen der Formel (VI)
in welcher n, A, PG, Z, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, anschließend durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu Verbindungen der Formel (VII)
in welcher n, A, Z, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, gelangt und dann die Verbindungen der Formel (VII) in Gegenwart einer Säure zu Verbindungen der Formel (I-A) cyclisiert und die Verbindungen der Formel (I-A) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, dadurch gekennzeichnet, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zugegeben wird.