WO2007028520A1 - Iminooxazolidin-derivate und ihre verwendung - Google Patents

Iminooxazolidin-derivate und ihre verwendung Download PDF

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WO2007028520A1
WO2007028520A1 PCT/EP2006/008390 EP2006008390W WO2007028520A1 WO 2007028520 A1 WO2007028520 A1 WO 2007028520A1 EP 2006008390 W EP2006008390 W EP 2006008390W WO 2007028520 A1 WO2007028520 A1 WO 2007028520A1
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amino
mmol
formula
phenyl
carbonyl
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PCT/EP2006/008390
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French (fr)
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Susanne Röhrig
Mario Jeske
Metin Akbaba
Elisabeth Perzborn
Christoph Gerdes
Karl-Heinz Schlemmer
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Bayer Healthcare Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present application relates to novel iminooxazolidine derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular thromboembolic diseases.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can quickly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and bleeding after vascular injury is essentially through the coagulation system, which involves an enzymatic cascade It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one distinguishes between the intrinsic and the extrinsic system of blood coagulation, which culminate in a final common pathway, in which factor Xa, which is formed by the proenzyme factor X, plays a key role, since it coagulates both The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin.
  • thrombin in turn splits fibrinogen to fibrin. Subsequent cross-linking of the fibrin monomers leads to the formation of blood clots and thus to haemostasis. In addition, thrombin is a potent trigger of platelet aggregation, which also makes a significant contribution to hemostasis.
  • Hemostasis is subject to a complex regulatory mechanism.
  • An uncontrolled activation of the coagulation system or a defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or embolisms in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thromboembolic diseases.
  • hypercoagulability - systemically - in case of consumption coagulopathy can lead to disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • thromboembolic disease is the leading cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, WB Saunders Company, Philadelphia].
  • the known from the prior art anticoagulants, ie substances for the inhibition or prevention of blood clotting, have various, often serious disadvantages.
  • An efficient method of treatment or prophylaxis of thromboembolic diseases therefore proves to be very difficult and unsatisfactory in practice.
  • heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, this also the known disadvantages described below can not be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. Since heparin simultaneously inhibits several factors of the blood coagulation cascade, there is an unselective effect.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R.
  • factor Xa is one of the most important targets for anticoagulant drugs [J. Hauptmann, J. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S., Thrombosis Research 1999, 93, 203; SAV Raghavan, M. Dikshit, "Recent Advances in the Status and Targets of Antithrombotic Agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; HA Wieland, V. Laux, D. Kozian, M.
  • the object of the present invention is to provide novel substances for controlling diseases, in particular thromboembolic diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • n is the number 1, 2 or 3
  • R 1 represents hydrogen, hydroxy, (C r C4) alkyl, (C r C 4) is alkanoyl or cyano,
  • R 2 and R 3 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, mono - or di (C r C 4) -alkylamino,
  • A is a phenylene or 5- or 6-membered heteroarylene ring, wherein the two groups -CO-NH-phenyl and -NH-CO-Z on adjacent ring atoms of the Phenylene and heteroarylene ring are and phenylene and heteroarylene additionally by substituents selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (Ci -C 6) alkoxy, trifluoromethoxy, amino, mono- and di- (Ci-C 6) alkylamino, (C 3 -C 7) cycloalkylamino, (Ci-C 6) alkanoylamino, (Ci- C 6) (6 Ci-C) may be substituted alkylaminocarbonyl alkoxycarbonylamino, (Ci-C 6) -alkylthio, (C r C6)
  • Z is phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or thienyl, which in each case one or two times, identically or differently, by substituents selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methoxy, (Ci-C 4 ) alkyl, which in turn by Amino may be substituted, ethynyl and amino may be substituted,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are suitable for pharmaceutical applications themselves are not suitable, but can be used for example for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • (C j -CfiVAlkyl and (Ci-Ca) -alkyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Exemplary and The following are preferably mentioned: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethyl-propyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 7 or 3 to 5 carbon atoms Preference is given to a cycloalkyl radical having 3 to 5 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • (C 1 -Cg) -AlkoxyV and (C 1 -Ca) -alkoxy in the context of the invention are a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • (C, -C ⁇ ) alkanoyl [(C 1 -Q) -acyl] and (C r Gi) alkanoyl [(C r C 4) acyl] are in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which carries a doubly bonded oxygen atom in the 1-position and is linked via the 1-position. Preference is given to a straight-chain or branched alkanoyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl and pivaloyl.
  • (Ci-Cfi) -Alkoxycarbonyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group.
  • Di- (C 1 -C ⁇ ) -alkylamino and DHQ-QValkylamino are in the context of the invention an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals having in each case 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • N N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • (Cj-C7) -Cvcloalk ⁇ lamino and ( "G-CsVCvcloalkylamino are in the context of the invention for an amino group having a cycloalkyl substituent has from 3 to 7 or 3 to 5 carbon atoms.
  • Preferred is a cycloalkylamino radical containing 3 to The following may be mentioned by way of example and preferably: cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino and cycloheptylamino.
  • fG-C 1-4 -alkanoylamino represents an amino group having a straight-chain or branched alkanoyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms and is linked via the carbonyl group.
  • formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido By way of example and by way of preference: formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.
  • C 3 -C 4 -alkoxycarbonylamino represents an amino group having a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy radical and is linked via the carbonyl group.
  • An alkoxycarbonylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred in the alkoxy group, by way of example and by way of preference: methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino and tert-butoxycarbonylamino.
  • Mono-fCr-GO-alkylaminocarbonyl and mono-CCi-CaValkylaminocarbonyl in the context of the invention are a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group. Preference is given to a straight-chain or branched monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkylamino group. Examples which may be mentioned by way of example include: methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl and tert-butylaminocarbonyl.
  • a straight-chain or branched dialkylamino radical having in each case 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms which is linked via a carbonyl group.
  • Straight-chain or branched dialkylaminocarbonyl radicals having in each case 1 to 4 carbon atoms in the alkylamino group are preferred.
  • N N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl -N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminocarbonyl and Nn-hexyl-N-methylaminocarbonyl.
  • a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms Preference is given to a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • exemplary and Methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio are preferably mentioned.
  • a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical having 1 to 6 carbon atoms is a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, te / Y-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.
  • 5- or 6-membered heteroarylene is a bivalent, monocyclic, aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 or 6 ring atoms and up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which is linked via adjacent ring carbon atoms or optionally ring nitrogen atoms.
  • 5- or 6-membered heteroarylene groups having up to two heteroatoms from the series N, O and / or S, for example furylene, pyrrolylene, thienylene, thiazolylene, oxazolylene, isoxazolylene, isothiazolylene, imidazolylene, pyrazolylene, pyridylene, Pyrimidinylene, pyridazinylene, pyrazinylene.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • a particular embodiment of the invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • n is the number 1, 2 or 3
  • R 1 represents hydrogen, hydroxy, (dC 4) -alkyl, (C r C 4) is alkanoyl or cyano,
  • R 2 and R 3 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, amino , Mono- or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino,
  • A is a phenylene or 5- or 6-membered heteroarylene ring, wherein the two groups -CO-NH-phenyl and -NH-CO-Z are on adjacent ring atoms of the phenylene or heteroarylene ring and phenylene and Heteroarylen additionally by substituents selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (C] -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, mono - and di (C r C6) alkylamino, (C 3 -C 7) cycloalkylamino, (C] -C6) alkanoylamino, (C r C 6) alkoxycarbonylamino, hydroxycarbonyl, (Ci-C 6) Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- and di- (C
  • Z is phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or thienyl, which in each case one or two times, identically or differently, by substituents selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methoxy, (Ci-C 4 ) alkyl, which in turn by Amino may be substituted, ethynyl and amino may be substituted,
  • n for the number 1 or 2
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine or methyl.
  • A is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, (C r C6) alkyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 7), aminocarbonyl, mono- or di- (Ci -C 6) -cycloalkyl alkylaminocarbonyl,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, (C, -C 6) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 1 -C 6) - alkoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, amino, mono- or di - (Ci-C6) alkylamino, (C 3 -C 7) cycloalkylamino, (Ci-C6) alk; anoylamino, (Ci-C 6) alkoxycarbonylamino, hydroxycarbonyl or aminocarbonyl,
  • R 9 is hydrogen, (C r C6) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C, -C 6) -alkylthio or (C 1 -C 6) -
  • Alkylsulfonyl means
  • # and * denote the sites of attachment to the -CO-NH-phenyl and -NH-CO-Z moieties.
  • a particular embodiment of the invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • A is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, (C r C6) alkyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 7), aminocarbonyl, mono- or di- (Ci-C 6) -cycloalkyl means alkylaminocarbonyl,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, (C r C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, amino, mono- or di-alkyl (C 1 -C 6 ) -alkylamino, (C 3 -C 7 ) -cycloalkylammo, (Q -C 6 ) -alkanoylamino, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonylamino, hydroxycarbonyl or aminocarbonyl,
  • R 6 is hydrogen, (C r C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl
  • # and * denote the sites of attachment to the -CO-NH-phenyl and -NH-CO-Z moieties.
  • Z is a group of the formula
  • R 7 is fluorine, chlorine, methyl or ethynyl
  • n for the number 1 or 2
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, aminocarbonyl or di- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy or mono- or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino,
  • R 6 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl,
  • R 9 is hydrogen, (C, -C 4) alkyl, (C 3 -C 5) cycloalkyl, (C, -C 4) -alkylthio or (C 1 -C 4) -
  • Z is a group of the formula
  • a particular embodiment of the invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • n for the number 1 or 2
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine or methyl
  • A is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, (Ci-C 4) -alkyl, trifluoromethyl, aminocarbonyl or di- (C i -C 4) alkylaminocarbonyl,
  • R 5 is hydrogen, fluoro, cyano, (C r C4) alkyl, (Ci-C 4) alkoxy, or mono- or di- (C i -C 4) -alkylamino
  • R 6 is hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl
  • Z is a group of the formula
  • n for the number 1 or 2
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine or methyl
  • A is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, aminocarbonyl or di- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl,
  • R 5 is hydrogen, fluoro, cyano, (C r C4) alkyl, (C r C 4) alkoxy, or mono- or di- (Ci -C 4) alkylamino,
  • R 6 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl,
  • R 9 is hydrogen, (C r C4) alkyl, (C 3 -C 5) cycloalkyl, (C, -C 4) -alkylthio or (C 1 -C 4) - alkylsulfonyl,
  • Z is a group of the formula
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention in which R 1 is hydrogen, which comprises reacting compounds of the formula (II)
  • R 8 is hydrogen, methyl or ethyl
  • n, R 2 and R 3 have the meanings given above and
  • PG is a hydroxy-protecting group, preferably trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl,
  • n, A, PG, Z, R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • n, A, Z, R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • n, A, PG, Z, R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • n, A, Z, R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • Inert solvents for process step (II) + (HI) - »(IV) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane , Tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as ethyl acetate, pyridine, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, N, N-dilithopropylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP), acetonitrile or acetone. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range of 0 0 C to +40 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • DCC N-(2-dimethylamino-isopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • EDC N-(2-dimethylamino-isopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • phosgene derivatives such as NN'-carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline , or isobutyl chloroformate, propanephosphonic anhydride, diethyl cyanophosphonate, bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride, benzotriazol-1-y
  • organic bases such as trialkylamines, eg triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine or N, N-diisopropylethylamine.
  • TBTU is used in combination with N, N-diisopropylethylamine.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • reaction sequence (VI) -> (VD) - »(IA) in total is particularly preferred using an acid labile hydroxy protecting group, such as trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl, in the presence of an excess of an acid as a one-pot reaction, without isolation of Intermediate (VU) performed.
  • an acid labile hydroxy protecting group such as trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl
  • Suitable inert solvents for process steps (V) ⁇ (IA), (IV) ⁇ (VI) and (VII) ⁇ (IA) are in particular tetrahydrofuran, dichloromethane or acetonitrile or mixtures of these solvents. These process steps are generally carried out in a temperature range of -20 0 C to +50 0 C, preferably from 0 ° C to +40 0 C is performed. The reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable acids in process steps (V) - »(IA) and (VII) -» (IA) and the reaction sequence (VI) -> (VH) - »(IA) are, in particular, strong inorganic or organic acids, such as, for example, hydrogen fluoride, Hydrogen chloride, hydrogen bromide, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • the process step (IV) -> (VI) is preferably carried out in the presence of a base.
  • a base for this purpose, in particular inorganic bases such as alkali or alkaline earth metal carbonates or bicarbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate or sodium or potassium bicarbonate, or alkali metal hydrides such as sodium hydride are suitable.
  • inorganic bases such as alkali or alkaline earth metal carbonates or bicarbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate or sodium or potassium bicarbonate, or alkali metal hydrides such as sodium hydride are suitable.
  • the compounds of the formula (II) can be prepared by methods customary in the literature, for example by reacting a compound of the formula (VJS)
  • R 8A is methyl or ethyl
  • X is hydroxy or a leaving group such as chlorine or bromine
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable spectrum of pharmacological activity. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa, which act in particular as anticoagulants.
  • the compounds of the invention have favorable physicochemical properties, such as good solubility in water and physiological media, which is advantageous for their therapeutic use.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of thromboembolic diseases and / or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and Restenosis following coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, deep venous thrombosis and renal vein thrombosis, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • stable angina pectoris such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • unstable angina pectoris unstable angina pectoris
  • reocclusions and Restenosis following coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass
  • the substances are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention also come for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such rheumatic diseases of the musculoskeletal system, in addition, also for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, especially those that undergo major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • the compounds of the invention may also be used to prevent coagulation ex vivo, e.g. for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, for the coating of artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical devices and devices or for biological samples containing factor Xa.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing factor Xa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Lipid-lowering agents in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors; • Coronary / vasodilators, especially ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors; AII (angiotensin II) receptor antagonists; beta-adrenoceptor antagonists; alpha-1-adrenoceptor antagonists; diuretics; Calcium channel blockers; Substances that cause an increase in cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as soluble guanylate cyclase stimulators;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis enhancing compounds such as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (P AI inhibitors) or inhibitors of thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors);
  • anticoagulant substances anticoagulants
  • platelet aggregation inhibiting substances platelet aggregation inhibitors, antiplatelet agents
  • Fibrinogen receptor antagonists (glycoprotein IIb / IHa antagonists);
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention), tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example hard- or Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity
  • films / lyophilisates for example hard- or Soft gelatin capsules
  • dragees dragees, granules, pellets, powders, e
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min .1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B ⁇ 3.0 min 95% B ⁇ 4.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min ⁇ 3.0 min 3.0 ml / min ⁇ 4.0 min 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Method 7:
  • the title compound is prepared by reacting 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid with thionyl chloride, see R. Aitken et al, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1998, 331, 405-411.
  • the title compound is prepared by reaction of 5-chloropyridine-2-carboxylic acid with thionyl chloride, see Gräf et al., J. Prakt. Chem. 1932, 133, 36-49.
  • reaction mixture is made alkaline with 1.4 ml of I N sodium hydroxide solution and treated with water and ethyl acetate. After phase separation, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Iminooxazolidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.

Description

Iminooxazolidin-Derivate und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Iminooxazolidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden bzw. minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommt dem Faktor Xa, der aus dem Proenzym Faktor X gebildet wird, eine Schlüsselrolle zu, da er beide Gerinnungswege verbindet. Die aktivierte Serin- protease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin. Das entstandene Thrombin wiederum spaltet seinerseits Fibrinogen zu Fibrin. Durch anschließende Quervernetzung der Fibrin-Monomere kommt es zur Bildung von Blutgerinnseln und damit zur Blutstillung. Darüber hinaus ist Thrombin ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet.
Die Hämostase unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine Hyperkoagulabilität - systemisch - bei einer Verbrauchskoagulo- pathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]. Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medico- mentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort „Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"].
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al, „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al, „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al, „Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683].
In jüngster Zeit ist ein neuer Therapieansatz für die Behandlung und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen beschrieben worden. Ziel dieses neuen Therapieansatzes ist die Inhibierung von Faktor Xa. Entsprechend der zentralen Rolle, die Faktor Xa in der Blutgerinnungskaskade spielt, stellt Faktor Xa eines der wichtigsten Targets für antikoagulatorische Wirkstoffe dar [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S. A. V. Raghavan, M. Dikshit, „Recent advances in the Status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, „Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-21 \; UJ. Ries, W. Wienen, „Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, „New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-11 (online- Publikation August 2004)].
Dabei ist gezeigt worden, dass verschiedene, sowohl peptidische wie nicht-peptidische Verbindungen in Tiermodellen als Faktor Xa-Inhibitoren wirksam sind. Eine große Anzahl von direkten Faktor Xa-Inhibitoren ist bislang bekannt [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, „Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, „New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781- 797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, „The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]. Weiterhin sind nicht-peptidische, niedermolekulare Faktor Xa-Inhibitoren beispielsweise auch in WO 03/047520, WO 02/079145, WO 02/000651 und WO 02/000647 beschrieben.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung neuer Substanzen zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkanoyl oder Cyano steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (d-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluor- methoxy, Amino, Mono- oder Di-(CrC4)-alkylamino stehen,
A für einen Phenylen- oder 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylen-Ring steht, wobei sich die beiden Gruppierungen -CO-NH-Phenyl und -NH-CO-Z an benachbarten Ringatomen des Phenylen- bzw. Heteroarylen-Ringes befinden und Phenylen und Heteroarylen zusätzlich durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (CrC6)-Alkyl, (C3- C7)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(Ci-C6)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkylamino, (Ci-C6)-Alkanoylamino, (Ci- C6)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C6)-Alkylthio, (CrC6)-Alkylsulfonyl, Hydroxycarbonyl, (Cj-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Ci-C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können,
wobei (C1-Ce)-AIlCyI, (Ci-C6)-Alkoxy, Mono- und Di-(Ci -C6)-alkylamino ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C i-C4)-alkylamino oder (C3-C5)- Cycloalkylamino substituiert sein können,
und
Z für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Thienyl steht, die jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methoxy, (Ci-C4)-Alkyl, welches seinerseits durch Amino substituiert sein kann, Ethinyl und Amino substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische An- wendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Cj-CfiVAlkyl und (Ci-Ca)-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethyl- propyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Figure imgf000007_0001
stehen im Rahmen der Erfindung für eine mono- cyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Cyclo- alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopro- pyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
(C1-Cg)-AIkOXV und (C1-Ca)-AIkOXy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy.
(C,-C≤)-Alkanoyl [(C1-Q)-ACyI] und (CrGi)-Alkanoyl [(CrC4)-Acyl] stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl und Pivaloyl.
(Ci-Cfi)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Figure imgf000007_0002
stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
Di-(C1-C≤)-alkylamino und DHQ-QValkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind gerad- kettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methyl- amino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. - T -
(C-j-C7)-Cvcloalkγlamino und ("G-CsVCvcloalkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem Cycloalkyl-Substituenten, der 3 bis 7 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein Cycloalkylamino-Rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino, Cyclo- hexylamino und Cycloheptylamino.
fG-C^-Alkanoylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem gerad- kettigen oder verzweigten Alkanoyl-Substituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkanoylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n- Butyramido und Pivaloylamido.
("CVCfiVAlkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der im Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und tert.- Butoxycarbonylamino.
Mono-fCr-GO-alkylaminocarbonyl und Mono-CCi-CaValkylaminocarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylaminocarbonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyl- amino-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylamino- carbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl und tert.-Butylaminocarbonyl.
Figure imgf000008_0001
stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Dialkylamino-Rest mit jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylaminocarbonyl-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylamino- Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethyl- aminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopro- pyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino- carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
Figure imgf000008_0002
stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, tert.- Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Figure imgf000009_0001
steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, te/Y.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
5- oder 6-gliedriges Heteroarylen steht im Rahmen der Erfindung für einen bivalenten, mono- cyclischen, aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen und bis zu drei gleichen oder verschiedenen Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der über benachbarte Ring-Kohlenstoffatome oder gegebenenfalls Ring-Stickstoffatome verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furylen, Pyrrolylen, Thienylen, Pyrazolylen, Imidazolylen, Thia- zolylen, Oxazolylen, Isoxazolylen, Isothiazolylen, Triazolylen, Oxadiazolylen, Thiadiazolylen, Pyridylen, Pyrimidinylen, Pyridazinylen, Pyrazinylen. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige Hetero- arylen-Gruppen mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furylen, Pyrrolylen, Thienylen, Thiazolylen, Oxazolylen, Isoxazolylen, Isothiazolylen, Imidazolylen, Pyrazolylen, Pyridylen, Pyrimidinylen, Pyridazinylen, Pyrazinylen.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl, (CrC4)-Alkanoyl oder Cyano steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Trifiuormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluor- methoxy, Amino, Mono- oder Di-(Ci -C4)-alkylamino stehen,
A für einen Phenylen- oder 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylen-Ring steht, wobei sich die beiden Gruppierungen -CO-NH-Phenyl und -NH-CO-Z an benachbarten Ringatomen des Phenylen- bzw. Heteroarylen-Ringes befinden und Phenylen und Heteroarylen zusätzlich durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (C]-C6)-Alkyl, (C3- C7)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(CrC6)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkylamino, (C]-C6)-Alkanoylamino, (Cr C6)-Alkoxycarbonylamino, Hydroxycarbonyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Ci-C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können,
wobei (C1-Co)-AIlCyI, (Ci-C6)-Alkoxy, Mono- und Di-(Ci -C6)-alkylamino ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(CrC4)-alkylamino oder (C3-C5)- Cycloalkylamino substituiert sein können,
und
Z für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Thienyl steht, die jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methoxy, (Ci-C4)-Alkyl, welches seinerseits durch Amino substituiert sein kann, Ethinyl und Amino substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl 1 oder 2,
R1 für Wasserstoff,
R2 für Wasserstoff und
R3 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
steht, worin
R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (CrC6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cyclo- alkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(Ci -C6)-alkylaminocarbonyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(Ci -C6)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkylamino, (Ci-C6)-Alk;anoylamino, (Ci-C6)-Alkoxycarbonylamino, Hydroxycarbonyl oder Aminocarbonyl bedeutet,
wobei (Ci-C6)-Alkyl, (Ci -C6)-Alkoxy, Mono- und Di-(Ci-C6)-alkylamino ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Ci -C4)-alkylamino oder (C3-C5)-Cycloalkylamino substituiert sein können, R6 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
R9 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C,-C6)-Alkylthio oder (C1-C6)-
Alkylsulfonyl bedeutet
und
# und * die Verknüpfungsstellen mit der -CO-NH-Phenyl- und der -NH-CO-Z-Gruppierung bedeuten.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung umfasst hierbei Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
oder
Figure imgf000012_0004
steht, worin
R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (CrC6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cyclo- alkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(Ci-C6)-alkylaminocarbonyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(C1 -C6)-alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkylammo, (Q -C6)-Alkanoylamino, (C1 -C6)-Alkoxycarbonylamino, Hydroxycarbonyl oder Aminocarbonyl bedeutet,
wobei (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Mono- und Di-(C]-C6)-alkylamino ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino oder (C3-C5)-Cycloalkylamino substituiert sein können,
R6 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet
und
# und * die Verknüpfungsstellen mit der -CO-NH-Phenyl- und der -NH-CO-Z-Gruppierung bedeuten.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), in welcher
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
steht, worin
R7 Fluor, Chlor, Methyl oder Ethinyl
und
$ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonylgruppe bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl 1 oder 2,
R1 für Wasserstoff, R2 für Wasserstoff,
R3 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
woπn
R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (C]-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Aminocarbonyl oder Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl,
R5 Wasserstoff, Fluor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder Mono- oder Di- (Ci-C4)-alkylamino,
R6 Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl,
R9 Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, (C,-C4)-Alkylthio oder (C1-C4)-
Alkylsulfonyl
und
# und * die Verknüpfungsstellen mit der -CO-NH-Phenyl- und der -NH-CO-Z-Gruppierung bedeuten,
und
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
worin $ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonylgruppe bedeutet,
stehen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung umfasst hierbei Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl 1 oder 2,
R1 für Wasserstoff,
R2 für Wasserstoff,
R3 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl,
A für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
woπn
R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Aminocarbonyl oder Di-(C i -C4)-alkylaminocarbonyl ,
R5 Wasserstoff, Fluor, Cyano, (CrC4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder Mono- oder Di- (C i -C4)-alkylamino, R6 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl
und
# und * die Verknüpfungsstellen mit der -CO-NH-Phenyl- und der -NH-CO-Z-Gruppierung bedeuten,
und
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0001
worin $ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonylgruppe bedeutet,
stehen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl 1 oder 2,
R1 für Wasserstoff,
R2 für Wasserstoff,
R3 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl,
A für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
worin
R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Aminocarbonyl oder Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl,
R5 Wasserstoff, Fluor, Cyano, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder Mono- oder Di- (Ci -C4)-alkylamino,
R6 Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl,
R9 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, (C,-C4)-Alkylthio oder (C1-C4)- Alkylsulfonyl,
# die Verknüpfungsstelle mit der -CO-NH-Phenyl-Gruppierung
und
die Verknüpfungsstelle mit der -NH-CO-Z-Gruppierung
bedeuten,
und
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0001
worin $ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonylgruppe bedeutet,
stehen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (IT)
Figure imgf000018_0002
in welcher A und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel unter Aktivierung der Ester- bzw. der Carbonsäure- Funktion mit einer Verbindung der Formel (H-)
Figure imgf000018_0003
in welcher n, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise für Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethyl- silyl, steht,
zu Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000019_0001
in welcher n, A, PG, Z, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
anschließend entweder
[A] durch Abspaltung der Schutzgruppe PG unter üblichen Bedingungen zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000019_0002
in welcher n, A, Z, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gelangt und die Verbindungen der Formel (V) dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure mit Bromcyan in Verbindungen der Formel (I- A)
Figure imgf000019_0003
in welcher n, A, Z, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, überfuhrt
oder
[B] zuerst in einem inerten Lösungsmittel mit Bromcyan, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, zu Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000020_0001
in welcher n, A, PG, Z, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
anschließend durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000020_0002
in welcher n, A, Z, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gelangt und dann die Verbindungen der Formel (VII) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure zu Verbindungen der Formel (I-A) cyclisiert
und die Verbindungen der Formel (I-A) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 nicht für Wasserstoff steht, können ausgehend von den Verbindungen der Formel (V) in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. z.B. für R1 = Alkanoyl: D. Douglass, J. Amer. Chem. Soc. 1934, 56, 719 und T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576; für R1 = Cyano: a) R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699-710; N. Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, Tetrahedron 2001, 57, 9309-9316; G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kaiman, J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 319-326; b) R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1988, 321, 221-227; für R1 = Alkyl: a) V.A. Vaillancourt et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1231-1248; b) F.B. Dains et al, J. Amer. Chem. Soc. 1925, 47, 1981-1989; J. Amer. Chem. Soc. 1922, 44, iβ^l-lβAT) und T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576].
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (HI) -» (IV) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlor- ethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, NN -Dirne thylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methyl- pyrrolidon (ΝMP), Acetonitril oder Aceton. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Als Aktivierungsmittel für die Amidbildung aus Carbonsäureestern im Verfahrensschritt (II) + (DI) → (IV) [R8 in (II) = Methyl oder Ethyl] eignet sich bevorzugt Trimethylaluminium. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 00C bis +400C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Kondensationsmittel für die Amidbildung aus Carbonsäuren im Verfahrensschritt (ü) + (IE) -» (FV) [R8 in (D) = Wasserstoff] eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie NN'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), oder Phosgen-Derivate wie NN'-Carbonyldi- imidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2- tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l- ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-1- yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidi- no)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-NNN',N -tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TBTU), O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexa- fluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), O-(7-Azabenzotriazol-l -yl)-NNN',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (ΗATU) oder O-( lH-6-Chlorbenzotriazol- 1 -yl)- 1 , 1 ,3 ,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Ηilfsstoffen wie 1 -Ηydroxybenzotriazol (ΗOBt) oder N-Ηydroxysuccinimid (ΗOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kalium- carbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin oder N.N-Diisopropylethylamin. Bevorzugt wird TBTU in Kombination mit N.N-Diisopropylethylamin verwendet.
Die Kondensation (II) + (HI) -» (IV) [R8 in (II) = Wasserstoff] wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +6O0C, bevorzugt von O0C bis +400C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
In den Verfahrensschritten (IV) -» (V) bzw. (VI) -» (VIT) kann die Abspaltung von Trimethylsilyl oder terΛ-Butyldimethylsilyl als bevorzugt verwendeten Hydroxy-Schutzgruppen (PG) vorzugsweise mit Hilfe von Tetra-n-butylammoniumfluorid (TBAF) oder im Falle der Reaktion (IV) — > (V) auch mit Fluorwasserstoff erfolgen. Die Umsetzungen werden im Allgemeinen in Tetrahydro- furan als Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 00C bis +400C durchgeführt.
Die Reaktionssequenz (VI) -> (VD) -» (I-A) insgesamt wird besonders bevorzugt unter Verwendung einer säurelabilen Hydroxy-Schutzgruppe, wie beispielsweise Trimethylsilyl oder tert.- Butyldimethylsilyl, in Gegenwart eines Überschusses einer Säure als Eintopf-Reaktion, ohne Isolierung der Zwischenstufe (VU), durchgeführt.
Als inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (V) → (I-A), (IV) → (VI) und (VII) → (I-A) eignen sich insbesondere Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel. Diese Verfahrensschritte werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +500C, bevorzugt von O0C bis +400C, durchgeführt. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Säuren eignen sich bei den Verfahrensschritten (V) -» (I-A) und (VII) -» (I-A) und der Reaktionssequenz (VI) -> (VH) -» (I-A) insbesondere starke anorganische oder organische Säuren wie beispielsweise Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Trifluor- methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure.
Der Verfahrensschritt (IV) -> (VI) wird bevorzugt in Gegenwart einer Base durchgeführt. Hierfür eignen sich insbesondere anorganische Basen wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalicarbonate oder -hydrogencarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid. Die Verbindungen der Formel (II) können nach literaturüblichen Verfahren beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VJS)
Figure imgf000023_0001
in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat und
R8A für Methyl oder Ethyl steht,
mit einer Verbindung der Formel (DC)
Figure imgf000023_0002
in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat und
X für Hydroxy oder eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor oder Brom steht,
und - im Falle, dass R8 in (II) für Wasserstoff steht - nachfolgende Hydrolyse der Estergruppierung -COOR8A erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (HI) können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (X)
Figure imgf000023_0003
in welcher R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Verbindungen der Formel (XI)
(XI),
Figure imgf000023_0004
in welcher n die oben angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (XII)
Figure imgf000024_0001
in welcher n, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
nachfolgende Einführung der Hydroxy-Schutzgruppe PG und anschließende Reduktion der Nitro- Gruppe zum Amin erhalten werden.
Die Verbindungen der Formeln (VIII), (IX), (X) und (XI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema veranschaulicht werden:
Schema
Figure imgf000025_0001
1BuMe2SiO 1BuMe2SiO
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000025_0004
[Abkürzungen: 'Bu = tert.-Butyl; DMAP = 4-N,N-Dimethylaminopyridin; Et = Ethyl; Me = Methyl; 1Pr = Isopropyl].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa, die insbesondere als Antikoagulantien wirken.
Darüber hinaus verfugen die erfindungsgemäßen Verbindungen über günstige physikochemische Eigenschaften, wie beispielsweise eine gute Löslichkeit in Wasser und physiologischen Medien, was für ihre therapeutische Anwendung von Vorteil ist.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST- Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusio- nen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thrombo- embolischer Hirnschlag.
Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thrombo- embolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren; • Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren; AII-(Angiotensin II)-Rezeptor-Antagonisten; ß-Adrenozeptor-Antagonisten; alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten; Diuretika; Calciumkanal-Blocker; Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase;
• Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (P AI-Inhibitoren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren);
• antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien);
• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer);
• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-IIb/IHa-Antagonisten);
• sowie Antiarrhythmika.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
DC Dünnschicht-Chromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d Tag(e) d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ee Enantiomerenüberschuss eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TBTU O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-
Tetrafluoroborat
THF Tetrahydrofuran
LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 2:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min .1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3:
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm. (
Methode 4:
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5:
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B → 3.0 min 95% B → 4.0 min 95% B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 3.0 min 3.0 ml/min → 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 7:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 3O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 15 min 90% B → 15.2 min 2% B → 16 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Allgemeine Methode I: Veresterung von Carbonsäuren
5 mmol der Carbonsäure werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Es wird 14-24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung auf Eis gegossen und mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 6 eingestellt. Nach Zugabe von 100 ml Dichlormethan wird die wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Dichlor- methan nachextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Allgemeine Methode II: Acylierung von Aminoverbindungen der Formel (VIH)
Eine Lösung der Aminoverbindung in THF (ca. 2 ml/mmol) wird bei 55°C nacheinander mit Pyridin (2 eq.), 4-NN-Dimethylaminopyridin (0.1 mmol) und einer Lösung des entsprechenden Säurechlorids (1.5 eq.) in THF (ca. 1 ml/mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 h unter Rückfluss gerührt und dann auf RT abgekühlt. Nach Zugabe von Wasser/Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird entweder mit Acetonitril verrührt oder mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Allgemeine Methode III: Basische Spaltung von Carbonsäureestern
1 mmol des Carbonsäureesters wird mit 10 ml eines Wasser/THF-Gemisches (4:1) versetzt. 3 mmol Lithiumhydroxid-Monohydrat werden hinzugefügt und die Lösung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3 ml (3 mmol) 1 N Salzsäure wird das THF im Vakuum entfernt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser und anschließend mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wird im Hochvakuum getrocknet.
Beispiel IA
S-Chlorthiophen^-carbonsäurechlorid
Figure imgf000034_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt durch Umsetzung von 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure mit Thionylchlorid, siehe R. Aitken et ai, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1998, 331, 405-411.
Beispiel 2A
5-Chlorpyridin-2-carbonsäurechlorid
Figure imgf000035_0001
Die Darstellung der Titel Verbindung erfolgt durch Umsetzung von 5-Chlorpyridin-2-carbonsäure mit Thionylchlorid, siehe Gräf e/ al., J. Prakt. Chem. 1932, 133, 36-49.
Beispiel 3A
N-(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)benzol- 1 ,4-diamin
Figure imgf000035_0002
Stufe a): 2-[(4-Νitrophenyl)amino]ethanol
Figure imgf000035_0003
Eine Lösung von 101 g (716 mmol) 4-Fluornitrophenol in 500 ml Ethanol wird mit 130 ml (2.15 mol, 3 eq.) 2-Aminoethanol und 274 ml (1.57 mol, 2.2 eq.) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 5O0C über Nacht gerührt, anschließend mit weiteren 86 ml (1.43 mol, 2.0 eq.) 2-Aminoethanol und 249 ml (1.43 mol, 2.0 eq.) N,N-Diisopropylethylamin versetzt und erneut 12 h bei 5O0C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 600 ml Wasser verrührt. Der entstandene Niederschlag wird abfϊltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 127 g (97% d. Th.)
LC-MS (Methode 5): R, = 2.32 min;
MS (ESIpos): m/z = 183 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.99 (d, 2H), 7.30 (t, IH), 6.68 (d,~ 2H), 4.82 (t, IH), 3.63- 3.52 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, 2H).
Stufe b): N-(I- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)-4-nitroanilin
Figure imgf000036_0001
Eine Lösung von 30.8 g (169 mmol) 2-[(4-Nitrophenyl)amino]ethanol in 300 ml DMF wird bei RT mit 30.6 g (203 mmol, 1.2 eq.) tert.-Butyldimethylchlorsilan und 17.3 g (254 mmol, 1.5 eq.) Imid- azol versetzt und bei RT 2.5 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 200 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser gelöst. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase dreimal mit jeweils 80 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 49.7 g (quant.)
LC-MS (Methode 3): R, = 3.09 min;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.98 (d, 2H), 7.29 (t, IH), 6.68 (d, 2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
Stufe c): N-(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)benzol- 1 ,4-diamin
Figure imgf000036_0002
Eine Lösung von 59.5 g (201 mmol) N-(2-{[ter/.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-nitroanilin in 500 ml Ethanol wird unter Argon mit 4 g Palladium auf Aktivkohle (10%-ig) versetzt und in einer Wasserstoffatmosphäre bei RT und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird über eine Filterschicht abgetrennt, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 53 g (quant.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.83 min;
MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 6.42-6.30 (m, 4H), 4.48 (t, IH), 4.21 (br. s, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
Beispiel 4A
N-(3- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}propyl)benzol-1 ,4-diamin
Figure imgf000037_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 3A beschrieben.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.73 min;
MS (ESIpos): m/z = 281 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.39 (d, 2H), 6.30 (d, 2H), 4.56 (br. s, IH), 4.19 (br. s, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
Beispiel 5A
2- { [(5 -Chlor-2-thienyl)carbonyl] amino } benzoesäuremethylester
Figure imgf000038_0001
Nach der Allgemeinen Methode II werden 723 mg (4.78 mmol) Anthranilsäuremethylester mit 1.30 g (7.17 mmol, 1.5 eq.) S-Chlorthiophen^-carbonsäurechlorid umgesetzt. Verrühren des Rohproduktes mit Acetonitril ergibt die Titelverbindung.
Ausbeute: 650 mg (46% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.76 min;
MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.40 (s, IH), 8.29 (d, IH), 7.98 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.67 (t, IH), 7.32 (d, IH), 7.27 (t, IH), 3.89 (s, 3H).
Beispiel 6A
2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-methylbenzoesäuremethylester
Figure imgf000038_0002
Nach der Allgemeinen Methode π werden 1.83 g (11.05 mmol) 2-Ammo-4-methylbenzoesäure- methylester [Darstellung siehe G. Mayer, Chem. Ber. 1930, 63, 1455] mit 3.00 g (16.57 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Verrühren des Rohproduktes mit Acetonitril ergibt die Titelverbindung.
Ausbeute: 2.86 g (83% d. Th.)
HPLC (Methode 7): R, = 5.41 min;
MS (DCI, NH3): m/z = 327 [M+NK,]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.49 (s, IH), 8.20 (s, IH), 7.90 (d, IH), 7.69 (d, IH), 7.32 (d, IH), 7.09 (d, IH), 3.88 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
Beispiel 7A
2- { [(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino} -4-(trifluormethyl)benzoesäuremethylester
Figure imgf000039_0001
Nach der Allgemeinen Methode II werden 1.79 g (8.17 mmol) 2-Amino-4-(trifluormethyl)benzoe- säuremethylester [Darstellung siehe F.T. Hill et al, J. Med. Chem. 1983, 26, 865-869] mit 2.22 g (12.25 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Verrühren des Rohproduktes mit Acetonitril ergibt die Titelverbindung.
Ausbeute: 1.95 g (66% d. Th.)
HPLC (Methode 7): R, = 5.52 min;
MS (DCI, NH3): m/z = 381 [M+NH4]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.39 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.15 (d, IH), 7.75 (d, IH), 7.64 (d, IH), 7.35 (d, IH), 3.90 (s, 3H).
Beispiel 8A
4-Chlor-2-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}benzoesäuremethylester
Figure imgf000039_0002
Nach der Allgemeinen Methode II werden 800 mg (4.31 mmol) 2-Amino-4-chlorbenzoesäure- methylester mit 1.17 g (6.47 mmol, 1.5 eq.) S-Chlorthiophen^-carbonsäurechlorid umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Ausfallen mittels Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch isoliert.
Ausbeute: 1.37 g (96% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 3.24 min;
MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
Beispiel 9A
4-Chlor-2-[(4-chlorbenzoyl)amino]benzoesäurernethylester
Figure imgf000040_0001
Nach der Allgemeinen Methode II werden 2.07 g (11.13 mmol) 2-Amino-4-chlorbenzoesäure- methylester mit 2.92 g (16.69 mmol, 1.5 eq.) 4-Chlorbenzoylchlorid umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 200:1) isoliert.
Ausbeute: 2.71 g (75% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 2.99 min;
MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+.
Beispiel IQA
2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-fluorbenzoesäuremethylester
Figure imgf000040_0002
Nach der Allgemeinen Methode II werden 300 mg (1.46 mmol) 2-Amino-4-fluorbenzoesäure- methylester [A. Cagir et al, Bioorg. Med. Chem. LeU. 2004, 14, 2051-2054] mit 396 mg (2.19 mmol, 1.5 eq.) S-Chlorthiophen^-carbonsäurechlorid umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 98:2) isoliert.
Ausbeute: 307 mg (89% Reinheit, 60% d. Th.>
LC-MS (Methode 1): R, = 2.88 min;
MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+.
Beispiel IIA
4-Methoxy-2-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}benzoesäuremethylester
Figure imgf000041_0001
Stufe a): 2-Amino-4-methoxybenzoesäuremethylester
Figure imgf000041_0002
Nach der Allgemeinen Methode I werden 1000 mg (6.0 mmol) 2-Amino-4-methoxybenzoesäure umgesetzt.
Ausbeute: 400 mg (37% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.96 min;
MS (ESIpos): m/z = 182 [M+H]+. Stufe b): 4-Methoxy-2-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}benzoesäuremethylester
Figure imgf000042_0001
Nach der Allgemeinen Methode II werden 650 mg (3.6 mmol) 2-Amino-4-methoxybenzoesäure- methylester mit 974 mg (5.4 mmol, 1.5 eq.) S-Chlorthiophen^-carbonsäurechlorid umgesetzt. Die Titelverbindung wird säulenchromatographisch an Kiesel gel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 4: 1).
Ausbeute: 377 mg (31% d. Th.)
HPLC (Methode 7): R, = 5.30 min;
MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+.
Beispiel 12A
2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-cyanobenzoesäuremethylester
Figure imgf000042_0002
Stufe a): 2-Amino-4-cyanobenzoesäure
Figure imgf000042_0003
Eine Lösung von 4000 mg (20.82 mmol) 4-Cyano-2-nitrobenzoesäure [Chan, R.L., Bruice, T.C., J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6721-6730] in 50 ml Ethanol wird mit 20 mg Palladium (5% auf Aktiv- kohle) versetzt. Nach Zutropfen von 2.5 ml Hydrazin-Monohydrat wird das Reaktionsgemisch 18 h unter Rückfluss gerührt. Der Katalysator wird über Kieselgur abfϊltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml 5%-iger Natriumcarbonat-Lösung gelöst und mit 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Der ausfallende Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2220 mg (80% Reinheit, 53% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.19 min;
MS (ESIpos): m/z = 163 [M+H]+.
Stufe b): 2-Amino-4-cyanobenzoesäuremethylester
Figure imgf000043_0001
Nach der Allgemeinen Methode I werden 2000 mg (9.87 mmol) 2-Amino-4-cyanobenzoesäure umgesetzt.
Ausbeute: 750 mg (84% Reinheit, 43% d. Th.)
LC-MS (Methode 5): R, = 3.38 min;
MS (ESIpos): m/z = 177 [M+H]+.
Stufe c): 2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-cyanobenzoesäuremethylester
Figure imgf000043_0002
Nach der Allgemeinen Methode II werden 818 mg (4.64 mmol) 2-Amino-4-cyanobenzoesäure- methylester mit 1261 mg (6.97 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Die Titelverbindung fällt als Niederschlag aus der Reaktionsmischung aus. Ausbeute: 970 mg (85% Reinheit, 55% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.87 min;
MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]+.
Beispiel 13A
3- { [(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-2 -carbonsäure
Figure imgf000044_0001
Stufe a): 3-Aminopyridin-2-carbonsäuremethylester
Figure imgf000044_0002
Nach der Allgemeinen Methode I werden 300 mg (6.0 mmol) 3-Ammopyridin-2-carbonsäure umgesetzt.
Ausbeute: 154 mg (45% d. Th.)
LC-MS (Methode 5): R, = 1.62 min;
MS (ESIpos): m/z = 153 [M+H]+.
Stufe b): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-2-carbonsäuremethylester
Figure imgf000044_0003
Nach der Allgemeinen Methode II werden 150 mg (1.0 mmol) 2-Aminopyridin-3-carbonsäure- methylester mit 268 mg (1.5 mmol, 1.5 eq.) S-Chlorthiophen^-carbonsäurechlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan aufgenommen und mit 25 ml 0.5 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Ausbeute: 233 mg (80% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.37 min;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]+.
Stufe c): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-2 -carbonsäure
Figure imgf000045_0001
Nach der Allgemeinen Methode DI werden 212 mg (0.71 mmol) 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]- amino}pyridin-2-carbonsäuremethylester mit 90 mg Lithiumhydroxid-Monohydrat (2.14 mmol, 3 eq.) umgesetzt.
Ausbeute: 161 mg (77% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.62 min;
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]+.
Beispiel 14A
4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]arnino}pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000045_0002
Stufe a): 4-Aminopyridin-3-carbonsäuremethylester
Figure imgf000046_0001
12 ml eisgekühlte konzentrierte Schwefelsäure werden portionsweise mit 4400 mg (31.86 mmol) 4-Aminopyridin-3 -carbonsäure versetzt. Anschließend werden 70 ml Methanol langsam hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 20 h unter Rückfluss (Ölbadtemperatur 75°C) gerührt. Die Reaktionslösung wird auf ca. 120 g Eis gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Nach Extraktion mit Dichlormethan wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert nach 24 h Stehen die Titelverbindung aus.
Ausbeute: 3310 mg (67% d. Th.)
LC-MS (Methode 9): R, = 1.59 min;
MS (ESIpos): m/z = 153 [M+H]+.
Stufe b): 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-3-carbonsäuremethylester
Figure imgf000046_0002
Nach der Allgemeinen Methode II werden 2000 mg (13.15 mmol) 4-Aminopyridin-3-carbonsäure- methylester mit 3570 mg (19.72 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Aus dem eingeengten Filtrat kristallisiert durch Verrühren mit Diethylether die Titelverbindung aus.
Ausbeute: 1370 mg (35% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.45 min;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]+. Stufe c): 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000047_0001
Nach der Allgemeinen Methode IE werden 2.04 g (6.88 mmol) 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]- amino}pyridin-3-carbonsäuremethylester mit 0.87 g Lithiumhydroxid-Monohydrat (20.63 mmol, 3 eq.) umgesetzt.
Ausbeute: 1.94 g (99% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.30 min;
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]+.
Beispiel 15A
3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-4-carbonsäure
Figure imgf000047_0002
Stufe a): 3 -Aminopyridin-4-carbonsäuremethylester
Figure imgf000047_0003
Nach der Allgemeinen Methode I werden 1030 mg (7.46 mmol) 3-Aminopyridin-4-carbonsäure umgesetzt.
Ausbeute: 1040 mg (89% d. Th.) LC-MS (Methode 5): Rt = 1.90 min;
MS (ESIpos): m/z = 153 [M+H]+.
Stufe b): 3 - { [(5 -Chlor-2-thienyl)carbonyl] amino } pyridin-4-carbonsäuremethylester
Figure imgf000048_0001
Nach der Allgemeinen Methode II werden 3.00 g (19.72 mmol) 3-Aminopyridin-4-carbonsäure- methylester mit 5.35 g (29.58 mmol, 1.5 eq.) S-Chlorthiophen^-carbonsäurechlorid umgesetzt.
Ausbeute: 5.91 g (98% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R1 = 2.52 min;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]+.
Stufe c): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-4-carbonsäure
Figure imgf000048_0002
Nach der Allgemeinen Methode HI werden 6.0 g (20 mmol) 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]- amino}pyridin-4-carbonsäuremethylester mit 2.5 g Lithiumhydroxid-Monohydrat (60 mmol, 3 eq.) umgesetzt.
Ausbeute: 4.4 g (74% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.62 min;
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]+. Beispiel 16A
3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]isonicotinsäuremethylester
Figure imgf000049_0001
Nach der Allgemeinen Methode II werden 445 mg (2.93 mmol) 3-Aminoisonicotin-säuremethyl- ester [Darstellung siehe S.L. Gwaltney et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1359-1362] mit 768 mg (4.39 mmol, 1.5 eq.) 4-Chlorbenzoylchlorid umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) isoliert.
Ausbeute: 365 mg (43% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.09 min;
MS (ESIpos): m/z = 291 [M+H]+.
Beispiel 17A
2- { [(5 -Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino} nicotinsäure
Figure imgf000049_0002
Stufe a): 2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}nicotinsäuremethylester
Figure imgf000049_0003
Nach der Allgemeinen Methode II werden 1000 mg (6.6 mmol) 2-Aminonicotinsäuremethylester mit 1785 mg (9.9 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan aufgenommen und mit 25 ml 0.5 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Acetonitril aufgenommen und der verbleibende Feststoff abfiltriert. Dieser wird anschließend mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 630 mg (32% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 2.97 min;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]+.
Stufe b): 2- { [(5 -Chlor-2-thienyl)carbonyl] amino } nicotinsäure
Figure imgf000050_0001
Nach der Allgemeinen Methode IQ werden 352 mg (1.2 mmol) 2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]- ammojnicotinsäuremethylester mit 149 mg Lithiumhydroxid-Monohydrat (3.6 mmol, 3 eq.) umgesetzt.
Ausbeute: 320 mg (90% Reinheit, 86% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.38 min;
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]+.
Beispiel 18A
3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]pyrazin-2-carbonsäure
Figure imgf000050_0002
Stufe a): 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]pyrazin-2-carbonsäuremethylester
Figure imgf000051_0001
2.0 g (13.0 mmol) 3-Aminopyrazin-2-carbonsäuremethylester werden mit 11.4 g (65.3 mmol, 5.0 eq.) 4-Chlorbenzoesäurechlorid in 20 ml Acetonitril unter Rückfluss erhitzt. Nach 24 Stunden wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Suspension mit 25 ml Diethylether versetzt. Der Feststoff wird abgetrennt. Aus dem Filtrat fallt die Titelverbindung aus und wird durch Filtration isoliert.
Ausbeute: 2.9 g (71% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.69 min;
MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+.
Stufe b): 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]pyrazin-2-carbonsäure
Figure imgf000051_0002
Nach der Allgemeinen Methode JR werden 583 mg (2.0 mmol) 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]pyrazin- 2-carbonsäuremethylester mit 252 mg Lithiurnhydroxid-Monohydrat (6.0 mmol, 3 eq.) umgesetzt.
Ausbeute: 61 mg (11% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R1 = 1.18 min;
MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+.
Beispiel 19A
4- { [(5 -Chlor-2-thienyl)carbonyl] amino} -2-methylpyrimidin-5 -carbonsäuremethylester
Figure imgf000052_0001
Nach der Allgemeinen Methode II werden 1500 mg (9.0 mmol) 4-Amino-2-methylpyrimidin-5- carbonsäuremethylester mit 2437 mg (13.5 mmol, 1.5 eq.) S-Chlorthiophen^-carbonsäurechlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit 50 ml 0.5 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Di- chlormethan/Methanol 95:5).
Ausbeute: 294 mg (10% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.23 min;
MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+.
Beispiel 2OA
4- { [(5 -Chlor-2-thienyl)carbonyl] amino } thiophen-3 -carbonsäure
Figure imgf000052_0002
Stufe a): 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}thiophen-3-carbonsäuremethylester
Figure imgf000052_0003
Nach der Allgemeinen Methode II werden 1000 mg (5.2 mmol) 3-Aminothiophen-2-carbonsäure- methylester mit 1402 mg (7.7 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit 50 ml 0.5 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Ausbeute: 1770 mg (74% Reinheit, 86% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.48 min;
MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+.
Stufe b): A- { [(5 -Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino } thiophen-3 -carbonsäure
Figure imgf000053_0001
Nach der Allgemeinen Methode IE werden 1539 mg (5.1 mmol) 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]- arnino}thiophen-3-carbonsäuremethylester mit 642 mg Lithiumhydroxid-Monohydrat (15.3 mmol, 3 eq.) umgesetzt.
Ausbeute: 1350 mg (88% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.84 min;
MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
Beispiel 21 A
4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}isothiazol-3-carbonsäure
Figure imgf000053_0002
Stufe a): 4-Aminoisothiazol-3-carbonsäuremethylester
Figure imgf000054_0001
Nach der Allgemeinen Methode I werden 1000 mg (5.5 mmol) 4-Aminoisothiazol-3-carbonsäure umgesetzt.
Ausbeute: 690 mg (79% d. Th.)
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.11 min;
MS (ESIpos): m/z = 159 [M+H]+.
Stufe b): 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}isothiazol-3-carbonsäuremethylester
Figure imgf000054_0002
Nach der Allgemeinen Methode II werden 680 mg (4.3 mmol) 4-Aminoisothiazol-3-carbonsäure- methylester mit 1167 mg (6.4 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Der verbleibende Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit 25 ml 0.5 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.50 min;
MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+.
Stufe c): 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]ammo}isothiazol-3-carbonsäure
Figure imgf000054_0003
Nach der Allgemeinen Methode HI werden 1150 g (3.8 mmol) 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]- amino}isothiazol-3-carbonsäuremethylester mit 478 mg Lithiumhydroxid-Monohydrat (11.4 mmol, 3 eq.) umgesetzt.
Ausbeute: 1020 mg (93% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.19 min;
MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+.
Beispiel 22A
3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-l-methyl-lH-pyrazol-4-carbonsäureethylester
Figure imgf000055_0001
Nach der Allgemeinen Methode II werden 554 mg (3.28 mmol) 3-Amino-l-methyl-lH-pyrazol-4- carbonsäureethylester [K. Morimoto et al., J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 537-540] mit 889 mg (4.91 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1) isoliert.
Ausbeute: 623 mg (61% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.31 min;
MS (ESIpos): m/z = 314 [M+Η]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.35 (s, IH), 8.28 (s, IH), 7.81 (d, IH), 7.36 (d, IH), 4.10 (qd, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).
Beispiel 23A
3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}thiophen-2 -carbonsäure
Figure imgf000056_0001
Stufe a): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}thiophen-2-carbonsäuremethylester
Figure imgf000056_0002
Nach der Allgemeinen Methode II werden 500 mg (3.18 mmol) 3-Aminothiophen-2-carbonsäure- methylester mit 864 mg (4.77 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Verrühren des Rohproduktes mit Acetonitril ergibt die Titelverbindung.
Ausbeute: 818 mg (74% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.89 min;
MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
Stufe b): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}thiophen-2-carbonsäure
Figure imgf000056_0003
Eine Lösung von 412 mg (1.37 mmol) 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}thiophen-2-carbon- säuremethylester und 65.4 mg (2.73 mmol, 2 eq.) Lithiumhydroxid in 20 ml THF/Wasser (3:1) wird 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird vom THF befreit und mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 368 mg (94% d. Th.) LC-MS (Methode 2): R, = 2.47 min;
MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+.
Beispiel 24A
2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-5-(dimethylamino)-4-methylbenzoesäuremethylester
Figure imgf000057_0001
Stufe a) : 2-Amino-4-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester
Figure imgf000057_0002
Nach der Allgemeinen Methode I werden 5.7 g (29.1 mmol) 2-Amino-4-methyl-5-nitrobenzoesäure umgesetzt.
Ausbeute: 5.3 g (91% Reinheit, 79% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.29 min;
MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+. Stufe b): 2- { [(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino} -4-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester
Figure imgf000058_0001
Nach der Allgemeinen Methode II werden 5.3 g (22.7 mmol) 2-Amino-4-methyl-5-nitrobenzoe- säuremethylester mit 6.2 g (34.0 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Acetonitril verrührt, erneut filtriert, mit Cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 7.8 g (76% Reinheit, 74% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 2.94 min;
MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+.
Stufe c): 5-Amino-2-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-methylbenzoesäuremethylester
Figure imgf000058_0002
Eine Lösung von 100 mg (0.28 mmol) 2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-methyl-5-nitro- benzoesäuremethylester in 2 ml THF wird bei Raumtemperatur mit einer katalytischen Menge Raney-Nickel versetzt. Unter kräftigem Rühren werden 21 μl (0.42 mmol, 1.5 eq.) Hydrazinhydrat zugetropft und anschließend unter DC-Kontrolle bis zur vollständigen Umsetzung noch zweimal katalytische Mengen Raney-Nickel zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumsulfat versetzt, über Kieselgur filtriert und das Kieselgur sorgfältig mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 45 mg (73% Reinheit, 36% d. Th.) LC-MS (Methode 3): R, = 2.53 min;
MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.88 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.63 (s, IH), 7.33-7.19 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
Stufe d): 2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-5-(dimethylamino)-4-methylbenzoesäure- methylester
Figure imgf000059_0001
Eine Lösung von 330 mg (1.02 mmol) 5-Amino-2-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}~4-rnethyl- benzoesäuremethylester in 8 ml THF wird bei Raumtemperatur mit 231 mg (6.10 mmol, 6 eq.) Natriumborhydrid versetzt. Dieses Gemisch wird unter kräftigem Rühren zu einer Mischung von 322 μl (4.06 mmol, 4 eq.) 35%-iger Formalinlösung und 0.7 eq. 3 N Schwefelsäure in 8 ml THF getropft, wobei nach der Hälfte der Zugabe weitere 0.7 eq. 3 N Schwefelsäure parallel zugetropft werden. 5 min nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch mit 1.4 ml I N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 341 mg (92% Reinheit, 88% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 2.77 min;
MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.19 (s, IH), 8.07 (s, IH), 7.67 (d, IH), 7.56 (s, IH), 7.31 (d, IH), 3.86 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 2.33 (s, 3H).
Beispiel 25A
2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-5-fluor-4-methylbenzoesäuremethylester
Figure imgf000060_0001
Stufe a) : 2- Amino-5 -fluor-4-methylbenzoesäuremethylester
Figure imgf000060_0002
Nach der Allgemeinen Methode I werden 1.28 g (7.57 mmol) 2 -Amino-5 -fluor-4-methylbenzoe- säure umgesetzt.
Ausbeute: 1.04 g (96% Reinheit, 72% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.29 min;
MS (ESIpos): m/z = 184 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.32 (d, IH), 6.65 (d, IH), 6.47 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
Stufe b): 2- { [(5 -Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino } -5 -fluor-4-methylbenzoesäuremethylester
Figure imgf000060_0003
Nach der Allgemeinen Methode II werden 500 mg (2.73 mmol) 2- Amino-5 -fluor-4-methylbenzoe- säuremethylester mit 741 mg (4.09 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid umge- setzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und die Titelverbindung durch Verrühren des Rohproduktes mit Acetonitril isoliert.
Ausbeute: 560 mg (63% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 3.32 min;
MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.15 (s, IH), 8.13 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.32 (d, IH), 3.86 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
Beispiel 26A
3- { [(5 -Chlorpyridin-2-yl)carbonyl]amino} - 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
Figure imgf000061_0001
Nach der Allgemeinen Methode II werden 63 mg (0.37 mmol) 3-Amino-l-methyl-lH-pyrazol-4- carbonsäureethylester [K. Morimoto et al., J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 537-540] mit 98 mg (0.56 mmol, 1.5 eq.) 5-Chlorpyridin-2-carbonsäurechlorid umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 50:1) isoliert.
Ausbeute: 95 mg (83% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.87 min;
MS (ESIpos): m/z = 309 [M+Η]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.15 (s, IH), 8.80 (d, IH), 8.30 (s, IH), 8.21 (dd, IH), 8.16 (d, IH), 4.27 (qd, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
Beispiel 27A
2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-5-cyano-4-methylbenzoesäuremethylester
Figure imgf000062_0001
Stufe a): 2-Amino-4-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester
Figure imgf000062_0002
5.7 g (29.1 mmol) 2-Amino-4-methyl-5-nitrobenzoesäure [F. W. Lichtenthaler et al, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 4397-4400] werden in 250 ml Methanol vorgelegt und mit 28.5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Es wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann nach Abkühlen auf Raumtemperatur auf Eis gegossen. Mit festem Natriumhydrogencarbonat wird ein pH-Wert von 6 eingestellt, das Methanol im Vakuum entfernt und der Niederschlag abgetrennt. Der Feststoff wird im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 5.3 g (87% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R1 = 2.29 min;
MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+.
Stufe b) : 2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester
Figure imgf000062_0003
Eine Lösung von 5.3 g (22.7 mmol) 2-Amino-5-cyano-4-methylbenzoesäuremethylester in 25 ml THF wird auf 550C erwärmt und mit 3.7 ml (3.6 g, 2.0 eq.) Pyridin sowie 277 mg (2.3 mmol, 0.1 eq.) 4-NN-Dimethylaminopyridin versetzt. Anschließend werden 6.2 g (34.0 mmol, 1.5 eq.) der Verbindung aus Beispiel IA, gelöst in 25 ml THF, zugetropft. Es wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 250 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, in Acetonitril verrührt, erneut filtriert, mit Cyclo- hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 7.8 g (97% d. Th.)
HPLC (Methode 9): R, = 5.07 min;
MS (ESIneg): m/z = 353 [M-H]".
Stufe c): 5-Amino-2-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-methylbenzoesäuremethylester
Figure imgf000063_0001
3.7 g (10.4 mmol) 2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-4-methyl-5-nitrobenzoesäuremethyl- ester werden in 74 ml THF gelöst und mit einer Spatelspitze Raney-Nickel versetzt. Unter kräftigem Rühren werden 0.8 ml (15.6 mmol, 1.5 eq.) Hydrazinhydrat zugetropft. Dreimal wird nach je einer Stunde Reaktionszeit eine weitere Spatelspitze Raney-Nickel zugegeben. Nach insgesamt vier Stunden wird Natriumsulfat zugegeben, das Gemisch über Kieselgur filtriert, mit Dichlor- methan nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 3.3 g (96% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 2.32 min;
MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.89 (s, IH), 7.79 (s, IH), 7.63 (d, IH), 7.27 (d, IH), 7.24 (s, IH), 5.11 (br. s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). Stufe d): 2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-5-cyano-4-methylbenzoesäuremethylester
Figure imgf000064_0001
In 3 ml DMSO werden 358 mg (4.0 mmol, 1.3 eq.) Kupfer(I)cyanid und 1.1 ml (952 mg, 3.0 eq.) ter/.-Butylnitrit vorgelegt. Bei 500C werden portionsweise 1.0 g (3.1 mmol) 5-Amino-2-{[(5-chlor- 2-thienyl)carbonyl]amino}-4-methylbenzoesäuremethylester zugesetzt. Es wird eine Stunde bei 600C gerührt, anschließend 6 ml Acetonitril zugegeben und der feste Rückstand abgetrennt. Das Filtrat wird mittels RP-HPLC gereinigt.
Ausbeute: 58 mg (5% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.82 min;
MS (ESIneg): m/z = 333 [M-H]';
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.62 (s, IH), 8.43 (s, IH), 8.31 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.33 (d, IH), 3.90 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
Beispiel 28A
4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-(methylthio)-l,3-thiazol-5-carbonsäuremethylester
Figure imgf000064_0002
4.0 g (19.6 mmol) 4-Amino-2-(methylthio)-l,3-thiazol-5-carbonsäuremethylester werden in 25 ml THF vorgelegt und auf 550C erwärmt. Die Lösung wird mit 3.2 ml (3.1 g, 2.0 eq.) Pyridin und 239 mg (2.0 mmol, 0.1 eq.) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt. Anschließend werden 5.3 g (29.4 mmol, 1.5 eq.) der Verbindung aus Beispiel IA, gelöst in 25 ml THF, zugetropft. Es wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 250 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, in Acetonitril verrührt, erneut filtriert, mit Cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 5.7 g (72% Reinheit, 60% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.60 min;
MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+.
Beispiel 29A
2- { [(5 -Chlorpyridin-2-yl)carbonyl] amino } -4-methylbenzoesäuremethylester
Figure imgf000065_0001
Eine Lösung von 200 mg (1.2 mmol) 2-Amino-4-methylbenzoesäuremethylester [G. Reissenweber et al, Angew. Chem. 1981, 93, 914-915] in 6 ml Dioxan und 0.25 ml Pyridin wird mit 234 mg (1.3 mmol, 1.1 eq.) der Verbindung aus Beispiel 2A versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 163 mg (44% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.90 min;
MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+. Ausführungsbeispiele:
Allgemeine Methode 1 : Amid-Kupplung mit Carbonsäuren
Eine Lösung aus der betreffenden Carbonsäure und N,N-Diisopropylethylamin (1.05 eq.) in Di- chlormethan (5 ml/mmol) wird 15 min bei RT gerührt und dann mit einer Lösung des Anilin- Derivats (1.0 eq.) in Dichlormethan (5 ml/mmol) und mit 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetra- methyluronium-Tetrafluoroborat (TBTU, 1.05 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit Pentan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel oder mittels präparativer RP- HPLC gereinigt.
Allgemeine Methode 2: Amid-Kupplung mit Carbonsäureestern
Eine Lösung des Anilins (2 eq.) in Dichlormethan (4 ml/mmol) wird unter Argon bei 00C tropfenweise mit Trimethylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 5 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT kommen gelassen, 15 min bei RT nachgerührt, erneut auf O0C gekühlt und dann mit einer Lösung des betreffenden Carbonsäureesters in Dichlormethan (8 ml/mmol) versetzt. Das Gemisch wird weiter bei RT gerührt und anschließend tropfenweise mit 20%-iger Kaliumtartrat-Lösung (Vorsicht: starkes Aufschäumen !) versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgt mittels präparativer RP-HPLC oder säulenchromatographisch an Kieselgel.
Allgemeine Methode 3: Umsetzung mit Bromcyan
Eine Lösung des Kupplungsprodukts in THF (10 ml/mmol) wird unter Argon mit Natriumhydro- gencarbonat (3 eq.) und Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, ca. 1.2 eq.) versetzt und bei 4O0C gerührt. Nach Zugabe von Wasser/Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die jeweilige Aufreinigung des Rohprodukts wird bei den Beispielen beschrieben. Allgemeine Methode 4: Ringschluss zum Iminooxazolidin-Derivat in Gegenwart von Methan- sulfonsäure
Eine Lösung der N-Cyanoverbindung in Acetonitril (ca. 100 ml/mmol) wird bei RT mit 2.1-2.2 eq. Methansulfonsäure versetzt und bis zur vollständigen Umsetzung des Eduktes bei RT gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch entweder eingeengt und das Rohprodukt mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel gereinigt oder, falls sich ein Niederschlag in der Reaktionsmischung gebildet hat, dieser abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Beispiel 1
5-Chlor-N-[2-({[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)phenyl]thiophen-2-carb- oxamid-Methansulfonat
Figure imgf000067_0001
Stufe a): N- {2-[( {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)amino]phenyl} amino)- carbonyl]phenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000067_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 638 mg (2.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 A und 1.15 g (4.32 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 5.4 ml Tri- methylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 10.8 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 400:1) isoliert.
Ausbeute: 476 mg (40% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 3.34 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.07 (s, IH), 10.20 (s, IH), 8.31 (d, IH), 7.89 (d, IH), 7.57- 7.49 (d, IH und t, IH), 7.33 (d, 2H), 7.24 (d, IH), 7.21 (t, IH), 6.55 (d, 2H), 5.42 (t, IH), 3.68 (t, 2H), 3.10 (qd, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
Stufe b): N- {2-[( {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)(cyano)amino]phenyl } - amino)carbonyl]phenyl } -5 -chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000068_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 458 mg (0.86 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy} ethyl)amino]phenyl} amino)carbonyl]phenyl} -5-chlorthiophen-2-carboxamid mit insgesamt 519 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 1.56 mmol, 1.8 eq.) in Gegenwart von 218 mg (2.59 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatograhie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 300:1) isoliert.
Ausbeute: 338 mg (87% Reinheit, 61% d. Th.)
HPLC (Methode 8): R, = 5.42 min;
MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.64 (s, IH), 10.55 (s, IH), 8.25 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.77 (d, 2H), 7.63 (d, IH), 7.61 (t, IH), 7.31 (t, IH), 7.30 (d, IH), 7.21 (d, 2H), 3.79-3.90 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H). Stufe c): 5-Chlor-N-[2-({[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)phenyl]- thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000069_0001
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 216 mg (0.39 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy} ethyl)(cyano)amino]phenyl} amino)carbonyl]phenyl} -5-chlorthiophen-2-carbox- amid mit 53 μl (0.82 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril und Trocknen im Vakuum isoliert.
Ausbeute: 100 mg (48% d. Th.)
HPLC (Methode 9): R1 = 4.31 min;
MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.38 (s, IH), 10.72 (s, IH), 9.59 (br. s, IH), 8.82 (br. s, IH), 8.11 (d, IH), 7.91-7.83 (2d, 3H), 7.68 (d, IH), 7.62 (t, IH), 7.51 (d, 2H), 7.35 (t, IH), 7.30 (d, IH), 4.87 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).
Beispiel 2
5-Chlor-N-[2-( { [4-(2-imino- 1 ,3 -oxazolidin-3 -yl)phenyl] amino } carbonyl)-5 -methylphenyl] thio- phen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000070_0001
Stufe a): N- {2-[( {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)amino]phenyl} amino)- carbonyl]-5-methylphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000070_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 800 mg (2.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 1.38 g (5.17 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 6.5 ml Tri- methylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 12.9 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 400:1) isoliert.
Ausbeute: 560 mg (40% d. Th.)
HPLC (Methode 8): Rt = 4.95 min;
MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.32 (s, IH), 10.18 (s, IH), 8.28 (s, IH), 7.85 (d, IH), 7.54 (d, IH), 7.36 (d, 2H), 7.28 (d, IH), 7.07 (d, IH), 6.59 (d, 2H), 5.46 (t, IH), 3.71 (t, 2H), 3.13 (qd, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H). Stufe b): N- {2-[( {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)(cyano)amino]phenyl } - amino)carbonyl]-5-methylphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000071_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 560 mg (1.03 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[/er/.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-methylphenyl}-5-chlorthiophen-2-carb- oxamid mit insgesamt 481 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 1.44 mmol, 1.4 eq.) in Gegenwart von 260 mg (3.09 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes in Diisopropylether isoliert.
Ausbeute: 499 mg (85% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R1 = 3.52 min;
MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.89 (s, IH), 10.49 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.87 (d, IH), 7.75 (d, 2H), 7.61 (d, IH), 7.29 (d IH), 7.22 (d, 2H), 7.13 (d, IH), 3.89-3.79 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
Stufe c): 5-Chlor-N-[2-({[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-5- methylphenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000071_0002
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 499 mg (0.88 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[/ert.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-methylphenyl}-5-chlorthiophen- 2-carboxamid mit 120 μl (1.84 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril und Trocknen im Vakuum isoliert.
Ausbeute: 366 mg (74% d. Th.)
HPLC (Methode 9): R, = 4.35 min;
MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.62 (s, IH), 10.68 (s, IH), 9.60 (br. s, IH), 8.84 (br. s, IH), 8.08 (s, IH), 7.89 (d, 2H), 7.85 (d, IH), 7.64 (d, IH), 7.53 (d, 2H), 7.31 (d, IH), 7.17 (d, IH), 4.89 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
Beispiel 3
5-Chlor-N-[2-({[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-5-(trifluormethyl)- phenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000072_0001
Stufe a): N-[2-[( {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)amino]phenyl} amino)- carbonyl] -5 -(trifluormethyl)phenyl]-5 -chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000072_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 800 mg (2.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A und 1.17 g (4.40 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3 A in Gegenwart von 5.5 ml Tri- methylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 11.0 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufrnittel: Dichlormethan) isoliert. Ausbeute: 612 mg (44% d. Th.)
HPLC (Methode 8): R, = 5.05 min;
MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.00 (s, IH), 10.41 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.64- (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.39 (d, 2H), 7.30 (d, IH), 6.59 (d, 2H), 5.50 (t, IH), 3.70 (t, 2H), 3.13 (qd, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
Stufe b): N-[2-[( {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)(cyano)amino]phenyl } - amino)carbonyl]-5-(trifluormethyl)phenyl]-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000073_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 612 mg (1.02 mmol) N-[2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-(trifluormethyl)phenyl]-5-chlorthiophen- 2-carboxamid mit insgesamt 545 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 1.64 mmol, 1.6 eq.) in Gegenwart von 258 mg (3.07 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes in Diisopropylether isoliert.
Ausbeute: 436 mg (66% d. Th.)
HPLC (Methode 8): R, = 3.56 min;
MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.53 (s, IH), 10.71 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.09 (d, IH), 7.77 (d, 2H), 7.71 (d, IH), 7.69 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.22 (d, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H). Stufe c): 5-Chlor-N-[2-( { [4-(2-imino-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino} carbonyl)-5-(tri- fluormethyl)phenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000074_0001
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 436 mg (0.70 mmol) N-[2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-(trifluormethyl)phenyl]-5-chlor- thiophen-2-carboxamid mit 95 μl (1.47 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril und Trocknen im Vakuum isoliert.
Ausbeute: 181 mg (43% d. Th.)
HPLC (Methode 9): R, = 4.48 min;
MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.31 (s, IH), 10.81 (s, IH), 9.56 (br. s, IH), 8.84 (br. s, IH), 8.39 (s, IH), 8.04 (d, IH), 7.88 (d, 2H), 7.73 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 7.31 (d, IH), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).
Beispiel 4
5-Chlor-N-[5-chlor-2-({[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)phenyl]thiophen- 2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000075_0001
Stufe a): N- {2-[( {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)amino]phenyl } amino)- carbonyl] -5 -chlorphenyl } -5 -chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000075_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 700 mg (2.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 A und 1.13 g (4.24 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3 A in Gegenwart von 5.3 ml Tn- methylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 10.6 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohproduktes isoliert.
Ausbeute: 541 mg (45% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 3.44 min;
MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+.
Stufe b): N- {2-[( {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)(cyano)amino]phenyl} - amino)carbonyl]-5-chlθφhenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000075_0003
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 140 mg (0.25 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-chloφhenyl}-5-chlorthiophen-2-carbox- amid mit insgesamt 124 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.37 mmol, 1.5 eq.) in Gegenwart von 62 mg (0.74 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes in Diisopropylether isoliert.
Ausbeute: 116 mg (79% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R4 = 3.56 min;
MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]+.
Stufe c): S-Chlor-N-tS-chlor^^l^^-imino-l^-oxazolidin-S-y^pheny^aminoJcarbonyl)- phenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000076_0001
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 116 mg (0.20 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[/e^.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-chlorphenyl}-5-chlorthiophen-2- carboxamid mit 27 μl (0.41 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und die Titelverbindung durch Verrühren des Rohproduktes in Di- ethylether isoliert.
Ausbeute: 94 mg (84% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.71 min;
MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.58 (s, IH), 10.80 (s, IH), 9.60 (br. s, IH), 8.83 (br. s, IH), 8.28 (s, IH), 7.92 (d, IH), 7.86 (d, 2H), 7.65 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 7.42 (d, IH), 7.31 (d, IH), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).
Beispiel 5
4-Chlor-2-[(4-chlorbenzoyl)amino]-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]benzamid-Methan- sulfonat
Stufe a): N- {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)amino]phenyl} -4-chlor-2-[(4- chlorbenzoyl)amino]benzamid
Figure imgf000077_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 300 mg (0.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 493 mg (1.85 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 2.3 ml Tn- methylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 4.6 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohproduktes isoliert.
Ausbeute: 291 mg (55% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 3.66 min;
MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.28 (s, IH), 10.28 (s, IH), 8.62 (s, IH), 7.93 (d, IH), 7.88 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.31 (d, 3H), 6.55 (d, 2H), 5.47 (t, IH), 3.68 (t, 2H), 3.11 (qd, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H). Stufe b): N- {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)(cyano)amino]phenyl } -4-chlor-2- [(4-chlorbenzoyl)amino]benzamid
Figure imgf000078_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 291 mg (0.52 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-4-chlor-2-[(4-chlorbenzoyl)amino]benzamid mit insgesamt 208 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.63 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 131 mg (1.56 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes in Diethylether isoliert.
Ausbeute: 167 mg (50% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 3.34 min;
MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+.
Stufe c): 4-Chlor-2-[(4-chlorbenzoyl)ammo]-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- benzamid-Methansulfonat
Figure imgf000078_0002
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 135 mg (0.23 mmol) N-{4-[(2-{[/ert.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-4-chlor-2-[(4-chlorbenzoyl)amino]benzamid mit 32 μl (0.49 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril und Trocknen im Vakuum isoliert.
Ausbeute: 131 mg (93% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.61 (s, IH), 10.80 (s, IH), 9.59 (br. s, IH), 8.82 (br. s, IH), 8.43 (s, IH), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.86 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.43 (d, IH), 4.86 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).
Beispiel 6
5-Chlor-N-[5-fluor-2-({[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)phenyl]thiophen- 2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000079_0001
Stufe a): N- {2-[( {4-[(2- { [ter/.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)amino]phenyl } amino)- carbonyl]-5-fluoφhenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000079_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 302 mg (0.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1OA und 513 mg (1.93 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 2.4 ml Tn- methylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 4.81 mmol, 5 eq.) umgesetzt.
Ausbeute: 344 mg (87% Reinheit, 65% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 3.38 min;
MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.53 (s, IH), 10.28 (s, IH), 8.29 (dd, IH), 8.07 (dd, IH), 7.58 (d, IH), 7.38 (d, 2H), 7.30 (d, IH), 7.18-7.10 (m, IH), 6.61 (d, 2H), 5.50 (t, IH), 3.72 (t, 2H), 3.16 (q, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
Stufe b): N-{2-[({4-[(2-{[/eτ-/.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}- amino)carbonyl] -5 -fluorphenyl } -5 -chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000080_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 344 mg (0.63 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy} ethyl)amino]phenyl} amino)carbonyl]-5-fluorphenyl} -5-chlorthiophen-2-carbox- amid mit insgesamt 0.25 ml Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.75 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 158 mg (1.88 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelver- bindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.
Ausbeute: 330 mg (77% Reinheit, 71% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 3.50 min;
MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]+.
Stufe c): 5-Chlor-N-[5-fluor-2-( { [4-(2-imino-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino} carbonyl)- phenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000080_0002
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 328 mg (0.44 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[ter/.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-fluorphenyl}-5-chlorthiophen-2- carboxamid (77%-ig) mit 63 μl (0.97 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelver- bindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril und Trocknen im Vakuum isoliert.
Ausbeute: 10 mg (4% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.61 min;
MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.83 (s, IH), 10.76 (s, IH), 9.60 (br. s, IH), 8.85 (br. s, IH), 8.12 (d, IH), 8.02 (t, 3H), 7.87 (d, 2H), 7.63 (d, IH), 7.53 (d, 2H), 7.32 (d, IH), 7.21 (t, IH), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).
Beispiel 7
S-Chlor-N-P-d^^-imino-l^-oxazolidin-S-y^phenyljaminoJcarbonyO-S-methoxypheny^thio- phen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000081_0001
Stufe a): N- {2-[( (4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)amino]phenyl } amino)- carbonylJ-S-methoxyphenylJ-S-chlorthiophen^-carboxamid
Figure imgf000081_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 300 mg (0.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA und 491 mg (1.8 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 2.3 ml Tri- methylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 4.62 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohproduktes isoliert.
Ausbeute: 185 mg (38% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 3.36 min;
MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+.
Stufe b): N- {2-[( {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)(cyano)amino]phenyl } - amino)carbonyl]-5-methoxyphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000082_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 190 mg (0.3 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-methoxyphenyl}-5-chlorthiophen-2- carboxamid mit insgesamt 170 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.51 mmol, 1.5 eq.) in Gegenwart von 85 mg (1.02 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohproduktes isoliert.
Ausbeute: 38 mg (88% Reinheit, 17% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 3.53 min;
MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.43 (s, IH), 10.43 (s, IH), 8.11 (d, IH), 8.00 (d, IH), 7.73 (d, 2H), 7.58 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.22 (d, 2H), 6.88 (dd, IH), 3.94-3.83 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H). Stufe c): 5-Chlor-N-[2-({[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-5-meth- oxyphenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000083_0001
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 35 mg (0.06 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[^r/.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-methoxyphenyl}-5-chlorthio- phen-2-carboxamid mit 9 μl (0.13 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbin- dung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril und Diethyl- ether sowie Trocknen im Vakuum isoliert.
Ausbeute: 27 mg (76% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.61 min;
MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.18 (s, IH), 10.61 (s, IH), 9.58 (br. s, IH), 8.84 (br. s, IH), 8.04 (s, IH), 7.97 (s, IH), 7.87 (d, 2H), 7.59 (s, IH), 7.52 (d, 2H), 7.32 (d, IH), 6.89 (d, IH), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Beispiel 8
5-Chlor-N-[5-cyano-2-({[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)phenyl]thiophen- 2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000084_0001
Stufe a): N- {2-[( {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)amino]phenyl } amino)- carbonyl]-5-cyanophenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000084_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 321 mg (1.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 533 mg (2.00 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 2.5 ml Tri- methylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 5.00 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.
Ausbeute: 323 mg (58% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 3.58 min;
MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+.
Stufe b): N- {2-[( {4-[(2- { [tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)(cyano)amino]phenyl} - amino)carbonyl] -5 -cyanophenyl } -5 -chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000084_0003
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 320 mg (0.58 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[ter/.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy} ethyl)amino]phenyl} amino)carbonyl]-5-cyanophenyl} -5-chlorthiophen-2-carbox- amid mit insgesamt 231 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.70 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 145 mg (1.73 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1) isoliert.
Ausbeute: 330 mg (95% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 3.42 min;
MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.42 (s, IH), 10.72 (s, IH), 8.51 (d, IH), 8.04 (d, IH), 7.82 (d, IH), 7.75 (d, 2H), 7.70 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.22 (d, 2H), 3.85-3.84 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.01
(s, 6H).
Stufe c): 5-Chlor-N-[5-cyano-2-({[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)- phenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000085_0001
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 330 mg (0.48 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[/er/.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-5-cyanophenyl}-5-chlorthiophen-2- carboxamid (85%-ig) mit 69 μl (1.06 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril/Diethyl- ether und Trocknen im Vakuum isoliert.
Ausbeute: 260 mg (91% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.62 min;
MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.22 (s, IH), 10.90 (s, IH), 9.59 (br. s, IH), 8.85 (br. s, IH), 8.36 (br. s, IH), 7.97 (s, IH), 7.87-7.84 (2d, 3H), 7.72 (d, IH), 7.51 (d, 2H), 7.31 (d, IH), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.31 (br. s, 3H). Beispiel 9
3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]pyridin-2- carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000086_0001
Stufe a): N-{4-[(2-{[ter/.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2- thienyl)carbonyl]amino}pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000086_0002
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 161 mg (0.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A und 152 mg (0.6 mmol, 1 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3 A in Gegenwart von 321 mg TBTXJ (0.6 mmol, 1.05 eq.) und 104 μl NN-Diisopropylethylamin (77 mg, 1.05 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.
Ausbeute: 156 mg (58% d. Th.)
HPLC (Methode 8): R, = 5.76 min;
MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.09 (s, IH), 10.64 (s, IH), 8.93 (dd, IH), 8.40 (dd, IH), 7.64 (dd, IH), 7.60 (d, IH), 7.50 (d, 2H), 7.30 (d, IH), 6.56 (d, 2H), 5.48 (t, IH), 3.66 (t, 2H), 3.11 (dt, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). Stufe b): N- {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)(cyano)amino]phenyl} -3- { [(5- chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000087_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 129 mg (0.2 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy } ethyl)amino]phenyl } -3 - { [(5 -chlor-2-thienyl)carbonyl] amino } pyridin-2-carboxamid mit insgesamt 160 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.4 mmol, 2 eq.) in Gegenwart von 61 mg (0.7 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.
Ausbeute: 117 mg (81% Reinheit, 70% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 3.38 min;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+.
Stufe c): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]ammo}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)- phenyl]pyridin-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000087_0002
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 113 mg (0.2 mmol) N-{4-[(2-{[te/-<.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}pyridin-2-carbox- amid mit 29 μl (0.4 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.
Ausbeute: 97 mg (89% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.68 (s, IH), 11.25 (s, IH), 9.60 (br. s, IH), 8.97 (d, IH), 8.88 (br. s, IH), 8.52 (d, IH), 8.06 (d, 2H), 7.77 (dd, IH), 7.67 (d, IH), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, IH), 4.86 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).
Beispiel 10
4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]nicotinamid- Methansulfonat
Figure imgf000088_0001
Stufe a): N-{4-[(2-{[/e^.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2- thienyl)carbonyl]amino}nicotinamid
Figure imgf000088_0002
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 52 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 51 mg (0.19 mmol, 1.05 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3 A in Gegenwart von 62 mg (0.19 mmol, 1.05 eq.) TBTU und 34 μl (0.19 mmol, 1.05 eq.) N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.
Ausbeute: 17 mg (17% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 3.19 min;
MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.39 (s, IH), 10.45 (s, IH), 9.07 (s, IH), 8.64 (d, IH), 8.38 (d, IH), 7.61 (d, 2H), 7.41 (d, IH), 7.33 (d, 2H), 6.61 (d, IH), 5.53 (t, IH), 3.72 (t, 2H), 3.16 (q, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
Stufe b): N- {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)(cyano)amino]phenyl} -4- { [(5- chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}nicotinamid
Figure imgf000089_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 500 mg (0.67 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}nicotinamid mit insgesamt 266 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.80 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 168 mg (2.00 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präpara- tiver RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.
Ausbeute: 140 mg (36% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 3.09 min;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+.
Stufe c): 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)- phenyljnicotinamid-Methansulfonat
Figure imgf000089_0002
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 80 mg (0.14 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}nicotinamid mit 20 μl (0.30 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrührt. Der Feststoff wird abfϊltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 56 mg (75% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.57 min;
MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.86 (s, IH), 10.98 (s, IH), 9.60 (br. s, IH), 9.10 (s, IH), 8.86 (br. s, IH), 8.74 (d, IH), 8.34 (d, IH), 7.88 (d, 2H), 7.69 (d, IH), 7.54 (d, 2H), 7.36 (d, IH), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.31 (s, 3H).
Beispiel 11
3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]isonicotinamid- Methansulfonat
Figure imgf000090_0001
Stufe a): N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2- thienyl)carbonyl]amino}isonicotinamid
Figure imgf000090_0002
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 200 mg (0.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 189 mg (0.71 mmol, 1.00 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3 A in Gegenwart von 239 mg (0.74 mmol, 1.05 eq.) TBTU und 129 μl (0.74 mmol, 1.05 eq.) N^V-Diisopropylethylamin umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.
Ausbeute: 164 mg (44% d. Th.) LC-MS (Methode 1): R, = 3.15 min;
MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.29 (s, IH), 10.31 (s, IH), 9.23 (s, IH), 8.49 (d, IH), 7.73 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.34 (d, 2H), 7.25 (d, IH), 6.54 (d, 2H), 5.45 (t, IH), 3.67 (t, 2H), 3.10 (q, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
Stufe b): N- {4-[(2- { [tert .-Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)(cyano)amino]phenyl } -3- { [(5- chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}isonicotinamid
Figure imgf000091_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 2.70 g (5.01 mmol) N-{4-[(2-{[ter/.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy} ethyl)amino]phenyl} -3- { [(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino} isonicotinamid mit insgesamt 2.0 ml Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 6.10 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 1.28 g (15.25 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes in Diethylether isoliert.
Ausbeute: 750 mg (91% Reinheit, 24% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 2.97 min;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.20 (s, IH), 10.09 (s, IH), 7.69-7.66 (2d, 2H), 7.61 (d, IH), 7.30 (d, IH), 7.20 (d, 2H), 6.79 (d, IH), 6.73 (d, IH), 6.16 (d, IH), 3.84 (d, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H). Stufe c): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-irnino-l,3-oxazolidin-3-yl)- phenyl]isonicotinamid-Methansulfonat
Figure imgf000092_0001
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 2.02 g (3.64 mmol) N-{4-[(2-{[te/7.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}isonicotinamid mit 519 μl (8.00 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril/Diethylether und Trocknen im Vakuum isoliert.
Ausbeute: 2.00 g (98% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min;
MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.89 (s, IH), 10.85 (s, IH), 9.57 (br. s, IH), 8.97 (s, IH), 8.82 (br. s, IH), 8.61 (d, IH), 7.84 (d, 2H), 7.79 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.50 (d, 2H), 7.30 (d, IH), 4.85 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).
Beispiel 12
3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]isonicotinamid-Methan- sulfonat
Figure imgf000093_0001
Stufe a): N- {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)amino]phenyl } -3-[(4-chlor- benzoyl)amino]isonicotinamid
Figure imgf000093_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 292 mg (1.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A und 535 mg (2.0 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 2.5 ml Tri- methylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 5.0 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.
Ausbeute: 421 mg (80% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 3.27 min;
MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+.
Stufe b): N-{4-[(2-{[<er/.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-[(4- chlorbenzoyl)amino]isonicotinamid
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 208 mg (0.40 mmol) N-{4-[(2-{[/ert.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-[(4-chlorbenzoyl)amino]isonicotinamid mit insgesamt 158 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.48 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 100 mg (1.19 mmol, 3 eq.) Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1 -» 100:2) isoliert.
Ausbeute: 39 mg (18% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 2.97 min;
MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]+.
Stufe c): 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]isonicotin- amid-Methansulfonat
Figure imgf000094_0001
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 39 mg (0.07 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-[(4-chlorbenzoyl)amino]isonicotinamid mit 10 μl (0.15 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.
Ausbeute: 16 mg (43% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 1.48 min;
MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.01 (s, IH), 10.92 (s, IH), 9.59 (br. s, IH), 9.11 (s, IH), 8.81 (br. s, IH), 8.67 (d, IH), 7.93 (d, 2H), 7.88-7.80 (2d, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.83 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.38 (s, 3H).
Beispiel 13
2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]nicotinsäure- amid-Methansulfonat
Figure imgf000095_0001
Stufe a): N- {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)amino]phenyl } -2- {[(5-chlor-2- thienyl)carbonyl]amino}nicotinsäureamid
Figure imgf000095_0002
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 330 mg (1.0 mmol, 90%-ig) der Verbindung aus Beispiel 17A und 267 mg (1.0 mmol, 1.05 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 337 mg TBTU (1.1 mmol, 1.1 eq.) und 183 μl N,N-Diisopropylethylamin (134 mg, 1.1 eq.) umgesetzt. Nach 16 Stunden Reaktionszeit wird die gleiche Menge an TBTU und N,N-Diisopropylethyl- amin erneut zugesetzt. Nach insgesamt 48 Stunden wird die Reaktion wie beschrieben aufgearbeitet. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.
Ausbeute: 33 mg (7% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.23 min;
MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.20 (s, IH), 10.01 (s, IH), 8.40 (dd, IH), 8.04 (dd, IH), 7.86 (d, IH), 7.33 (dd, IH), 7.27 (d, 2H), 7.22 (d, IH), 6.50 (d, 2H), 5.32 (br. s, IH), 3.66 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). Stufe b): N- {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)(cyano)amino]phenyl } -2- { [(5- chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}nicotinsäureamid
Figure imgf000096_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 30 mg (0.06 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-2-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}nicotinsäureamid mit insgesamt 28 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.09 mmol, 1.5 eq.) in Gegenwart von 14 mg (0.17 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.
Ausbeute: 27 mg (85% Reinheit, 73% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.95 min;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+.
Stufe c): 2-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)- phenyl]mcotinsäureamid-Methansulfonat
Figure imgf000096_0002
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 25 mg (0.04 mmol, 85%-ig) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl- (dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-2-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}nicotin- säureamid mit 5 μl (0.08 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.
Ausbeute: 20 mg (93% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.20 (s, IH), 10.71 (s, IH), 9.55 (br. s, IH), 8.81 (br. s, IH), 8.58 (d, IH), 8.05 (d, IH), 7.99 (d, IH), 7.81 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.45-7.41 (m, IH), 4.84 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.34 (s, 3H).
Beispiel 14
3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]pyrazin-2-carboxamid- Methansulfonat
Figure imgf000097_0001
Stufe a): N-{4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)amino]phenyl} -3-[(4-chlor- benzoyl)amino]pyrazin-2-carboxamid
Figure imgf000097_0002
46 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A werden in 0.7 ml DMF gelöst und mit 15 mg (0.15 mmol, 0.9 eq.) Triethylamin sowie 21 mg (0.18 mmol, 1.1 eq.) Pivaloylchlorid versetzt. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend setzt man 44 mg (0.17 mmol, 1.0 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3 A zu und läßt die Reaktionsmischung 16 h bei Raumtemperatur rühren. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohproduktes isoliert.
Ausbeute: 16 mg (18% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 3.19 min;
MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+. Stufe b): N-{4-[(2-{[/er/.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-[(4- chlorbenzoyl)amino]pyrazin-2-carboxamid
Figure imgf000098_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 16 mg (0.03 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-[(4-chlorbenzoyl)amino]pyrazin-2-carboxamid mit insgesamt 12 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.04 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 8 mg (0.09 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.
Ausbeute: 15 mg (90% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 3.05 min;
MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+.
Stufe c): 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-[4-(2-imino- 1 ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]pyrazin-2- carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000098_0002
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 15 mg (0.03 mmol) N-{4-[(2-{[/ert.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-[(4-chlorbenzoyl)amino]pyrazin-2-carboxamid mit 4 μl (0.06 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.
Ausbeute: 7 mg (48% d. Th.)
HPLC (Methode 7): Rt = 3.89 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, IH), 9.59 (br. s, IH), 8.83 (br. s, IH), 8.32 (d, IH), 8.02 (d, 2H), 7.96 (d, IH), 7.60 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.83 (t, 2H), 4.25 (t, 2H).
Beispiel 15
4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2-methylpyri- midin-5-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000099_0001
Stufe a): N- {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)amino]phenyl } -4- { [(5-chlor-2- thienyl)carbonyl]amino}-2-methylpyrimidin-5-carboxamid
Figure imgf000099_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 283 mg (0.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A und 484 mg (1.8 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3 A in Gegenwart von 2.3 ml Tri- methylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 4.5 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.
Ausbeute: 178 mg (34% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 3.23 min;
MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.71 (s, IH), 10.14 (s, IH), 8.83 (s, IH), 7.86 (d, IH), 7.32- 7.24 (m, 3H), 6.52 (d, 2H), 5.36 (t, IH), 3.66 (t, 2H), 3.09 (q, 2H), 2.59 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
Stufe b): N- {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)(cyano)amino]phenyl} -4- { [(5- chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-methylpyrimidin-5-carboxamid
Figure imgf000100_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 170 mg (0.3 mmol) N-{4-[(2-{[/erΛ-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-methylpyrimidin-5-carb- oxamid mit insgesamt 125 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.4 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 78 mg (0.9 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.
Ausbeute: 156 mg (79% Reinheit, 69% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 3.20 min;
MS (ESIpos): m/z = 571 [M+H]+.
Stufe c): 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)- phenyl]-2-methylpyrimidin-5-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000100_0002
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 165 mg (0.3 mmol) N-{4-[(2-{[/erf.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-methylpyrimidin- 5-carboxamid mit 41 μl (0.6 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes in Diethylether isoliert. Anschließend wird säulenchroma- tographisch an Kieselgel weiter aufgereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/Triethylamin 90:10:0.1) und der erhaltene Feststoff mit 1.0 eq. Methansulfonsäure in 0.5 ml Acetonitril verrührt. Nach einer Stunde wird der Feststoff abfϊltriert und mit Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 109 mg (65% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.42 min;
MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.65 (s, IH), 10.81 (s, IH), 9.56 (br. s, IH), 8.85 (s, IH), 8.84 (br. s, IH), 8.02 (d, IH), 7.79 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.30 (d, IH), 4.84 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Beispiel 16
5-Chlor-N-[4-({[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-3-thienyl]-thiophen-2- carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000101_0001
Stufe a): N- {4-[( {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)amino]phenyl } amino)- carbonyl]-3-thienyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000101_0002
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 1300 mg (4.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2OA und 1204 mg (4.5 mmol, 1.05 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3 A in Gegenwart von 1523 mg TBTU (4.7 mmol, 1.05 eq.) und 826 μl N,N-Diisopropylethylamin (134 mg, 1.1 eq.) umgesetzt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 7:3). Ausbeute: 1220 mg (50% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.49 min;
MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.90 (s, IH), 10.07 (s, IH), 8.50 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.32 (d, 2H), 7.22 (d, IH), 6.56 (d, 2H), 5.43 (t, IH), 3.67 (t, 2H), 3.11 (q, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
Stufe b): N- {4-[( {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)(cyano)amino]phenyl } - amino)carbonyl] -3 -thienyl } -5 -chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000102_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 1200 mg (2.2 mmol) N-{4-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-3-thienyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit insgesamt 1492 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 4.5 mmol, 2.0 eq.) in Gegenwart von 564 mg (6.7 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.
Ausbeute: 230 mg (18% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 3.43 min;
MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+.
Stufe c): 5 -Chlor-N-[4-( { [4-(2-imino- 1 ,3 -oxazolidin-3 -yl)phenyl]amino } carbonyl)-3 - thienyl]-thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000102_0002
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 43 mg (0.08 mmol) N-{4-[({4-[(2-{[ter/.-Butyl(di- methyl)silyl] oxy } ethyl)(cyano)amino]phenyl } amino)carbonyl]-3 -thienyl } -5 -chlorthiophen-2-carb- oxamid mit 11 μl (0.17 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.
Ausbeute: 32 mg (77% d. Th.)
HPLC (Methode 9): Rt = 4.31 min;
MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.53 (s, IH), 10.63 (s, IH), 9.59 (br. s, IH), 8.85 (br. s, IH), 8.64 (d, IH), 7.97 (d, IH), 7.91 (d, 2H), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.31 (d, IH), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).
Beispiel 17
4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]isothiazol-3- carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000103_0001
Stufe a): N- {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)amino]phenyl} -4- { [(5-chlor-2- thienyl)carbonyl]amino}isothiazol-3-carboxamid
Figure imgf000103_0002
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 289 mg (1.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A und 266 mg (1.0 mmol, 1.0 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3 A in Gegenwart von 321 mg TBTU (1.1 mmol, 1.05 eq.) und 183 μl NN-Diisopropylethylamin (135 mg, 1.05 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert. Ausbeute: 120 mg (22% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 3.60 min;
MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.57 (s, IH), 10.51 (s, IH), 9.31 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.48 (d, 2H), 7.26 (d, IH), 6.55 (d, 2H), 5.47 (t, IH), 3.67 (t, 2H), 3.11 (q, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s,
6H).
Stufe b): N- {4-[(2- {[tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)(cyano)amino]phenyl } -A- { [(5- chlor^-thienytycarbonylJaminoJisothiazol-S-carboxamid
Figure imgf000104_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 139 mg (0.26 mmol) N-{4-[(2-{[te/"/.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}isothiazol-3-carboxamid mit insgesamt 104 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.31 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 65 mg (0.78 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohne Aufreinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 19 mg (13% d. Th.).
Stufe c): 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)- phenyl]isothiazol-3-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000104_0002
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 17 mg (0.03 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}isothiazol-3-carbox- amid mit 4 μl (0.06 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.
Ausbeute: 4 mg (29% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.65 min;
MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.30 (s, IH), 11.17 (s, IH), 9.60 (br. s, IH), 9.39 (s, IH), 8.86 (br. s, IH), 8.04 (d, 2H), 7.64 (d, IH), 7.54 (d, 2H), 7.34 (d, IH), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.34 (s, 3H).
Beispiel 18
S-I^S-Chlor^-thieny^carbonyllaminol-N-^^-imino-l^-oxazolidin-S-y^phenylJ-l-methyl-lH- pyrazol-4-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000105_0001
Stufe a): N-{4-[(2-{[/ert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2- thienyl)carbonyl]amino} - 1 -methyl- lH-pyrazol-4-carboxamid
Figure imgf000105_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 200 mg (0.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und 340 mg (1.28 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3 A in Gegenwart von 1.6 ml Tri- methylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 3.2 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert. Ausbeute: 226 mg (66% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.91 min;
MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
Stufe b): N-{4-[(2-{[/erf.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-3-{[(5- chlor^-thienytycarbonylJaminoJ-l-methyl-lH-pyrazoM-carboxamid
Figure imgf000106_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 226 mg (0.42 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)- silyl] oxy } ethyl)amino]phenyl } -3 - { [(5 -chlor-2-thienyl)carbonyl]amino } - 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4- carboxamid mit insgesamt 169 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.51 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 107 mg (1.27 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelver- bindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.
Ausbeute: 201 mg (85% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.04 min;
MS (ESIpos): m/z = 559 [M+Η]+.
Stufe c): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)- phenyl]-l-methyl-lH-pyrazol-4-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000106_0002
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 200 mg (0.36 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)- silyl] oxy } ethyl)(cyano)amino]phenyl }-3-{[(5 -chlor-2-thienyl)carbonyl] amino } - 1 -methyl- lH-pyra- zol-4-carboxamid mit 49 μl (0.75 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril und Trocknen im Vakuum isoliert.
Ausbeute: 90 mg (47% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.41 min;
MS (ESIpos): m/z = 445 [M+Η]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.63 (s, IH), 10.12 (s, IH), 9.55 (br. s, IH), 8.76 (br. s, IH), 8.33 (s, IH), 7.87-7.76 (2d, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.29 (d, IH), 4.83 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
Beispiel 19
3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-thiophen-2- carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000107_0001
Stufe a): N- {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)amino]phenyl } -3- { [(5-chlor-2- thienyl)carbonyl]amino}-thiophen-2-carboxamid
Figure imgf000107_0002
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 368 mg (1.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 341 mg (1.28 mmol, 1 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 431 mg (1.34 mmol, 1.05 eq.) TBTU und 234 μl (1.34 mmol, 1.05 eq.) N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC des Rohprodukts isoliert.
Ausbeute: 137 mg (18% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 3.58 min;
MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.09 (s, IH), 9.83 (s, IH), 7.96 (d, IH), 7.85 (d, IH), 7.59 (d, IH), 7.46-7.27 (2d, 3H), 6.59 (d, 2H), 5.49 (t, IH), 3.71 (t, 2H), 3.15 (qd, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
Stufe b): N- {4-[(2- {[tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)(cyano)amino]phenyl} -3- {[(5- chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-thiophen-2-carboxamid
Figure imgf000108_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 137 mg (0.26 mmol) N-{4-[(2-{Ort.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-3-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}thiophen-2-carboxamid mit insgesamt 145 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.44 mmol, 1.7 eq.) in Gegenwart von 64 mg (0.77 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.
Ausbeute: 94 mg (66% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 3.27 min;
MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+. Stufe c): 3-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)- phenyl]-thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000109_0001
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 94 mg (0.17 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)- silyljoxy} ethyl)(cyano)amino]phenyl} -3- { [(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino} -thiophen-2-carbox- amid mit 28 μl (0.44 mmol, 2.6 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohprodukts in Diethylether isoliert.
Ausbeute: 70 mg (77% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.50 min;
MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.77 (s, IH), 10.39 (s, IH), 9.59 (br. s, IH), 8.84 (br. s, IH), 7.94 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.62 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 7.32 (d, IH), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.33 (s, 3H).
Beispiel 20
5 -Chlor-N-[4-(dimethylamino)-2-( { [4-(2-imino- 1 ,3 -oxazolidin-3 -yl)phenyl] amino} carbonyl)-5 - methylphenyl]-thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000110_0001
Stufe a): N-[2-[({4-[(2-{[/ert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)- carbonyl]-4-(dimethylamino)-5-methylphenyl]-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000110_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 315 mg (0.89 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 476 mg (1.79 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 2.2 ml Tri- methylalurninium-Lösung (2 M in Hexan, 4.46 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC isoliert.
Ausbeute: 340 mg (65% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 3.55 min;
MS (ESIpos): m/z = 587 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 11.09 (s, IH), 10.10 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.48 (d, IH), 7.44 (s, IH), 7.28 (d, 2H), 7.21 (d, IH), 6.56 (d, 2H), 5.44 (t, IH), 3.67 (t, 2H), 3.11 (qd, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). Stufe b): N-[2-[({4-[(2-{[terΛ-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)ammo]phenyl}- amino)carbonyl]-4-(dimethylamino)-5-methylphenyl]-5-chlorthiophen-2-carbox- amid
Figure imgf000111_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 333 mg (0.57 mmol) N-[2-[({4-[(2-{[/ert.-Butyl- (dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-4-(dimethylamino)-5-methylphenyl]-5- chlorthiophen-2-carboxamid mit insgesamt 227 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.68 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 143 mg (1.70 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 312 mg (90% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R1 = 3.47 min;
MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.45 (s, IH), 10.43 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, IH), 7.47 (s, IH), 7.27 (d, IH), 7.22 (d, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 2.72 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
Stufe c): 5-Chlor-N-[4-(dimethylamino)-2-({[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- amino}carbonyl)-5-methylphenyl]-miophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000111_0002
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 305 mg (0.42 mmol) N-[2-[({4-[(2-{[terΛ-Butyl- (dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-4-(dimethylamino)-5-methyl- phenyl]-5-chlorthiophen-2-carboxamid mit 60 μl (0.93 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril/Diethylether und Trocknen im Vakuum isoliert.
Ausbeute: 207 mg (82% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.50 min;
MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.30 (s, IH), 10.74 (s, IH), 9.61 (br. s, IH), 8.86 (br. s, IH), 7.99 (s, IH), 7.86 (d, 2H), 7.68 (d, IH), 7.53 (d, 2H), 7.30 (d, IH), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.14 (s, 6H), 2.36 (s, 6H).
Beispiel 21
5-Chlor-N-[4-fluor-2-({[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-5-methylphenyl]- thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000112_0001
Stufe a): N- {2-[( {4-[(2- { [tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)amino]phenyl} amino)- carbonylJ^-fluor-S-methylphenylJ-S-chlorthiophen^-carboxamid
Figure imgf000112_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 250 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A und 406 mg (1.53 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3 A in Gegenwart von 1.9 ml Tri- methylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 3.81 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren des Rohproduktes in Diethylether isoliert.
Ausbeute: 141 mg (94% Reinheit, 31% d. Th.)
HPLC (Methode 7): R, = 5.02 min;
MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.98 (s, IH), 10.14 (s, IH), 8.22 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.32 (d, 2H), 7.23 (d, IH), 6.55 (d, 2H), 5.44 (t, IH), 3.67 (t, 2H), 3.10 (qd, 2H), 2.27 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
Stufe b): N- {2-[( {4-[(2- { [tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)(cyano)amino]phenyl} - amino)carbonyl]-4-fluor-5-methylphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000113_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 100 mg (0.18 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[/ert.-Butyl- (dimethyl)silyl]oxy} ethyl)amino]phenyl} amino)carbonyl]-4-fluor-5-methylphenyl} -5-chlorthio- phen-2-carboxamid mit insgesamt 71 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.21 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 45 mg (0.53 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 101 mg (90% Reinheit, 87% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 3.53 min;
MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.53 (s, IH), 10.47 (s, IH), 8.13 (d, IH), 7.78-7.70 (2d, 3H), 7.62 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.21 (d, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). Stufe c): 5-Chlor-N-[4-fluor-2-({[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)- 5-methylphenyl]-thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000114_0001
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 97 mg (0.17 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy} ethyl)(cyano)amino]phenyl} amino)carbonyl]-4-fluor-5-methylphenyl} -5-chlor- thiophen-2-carboxamid mit 24 μl (0.36 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration des entstandenen Niederschlags, Waschen mit Acetonitril/Di- ethylether und Trocknen im Vakuum isoliert.
Ausbeute: 71 mg (96% Reinheit, 73% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.87 min;
MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.27 (s, IH), 10.66 (s, IH), 9.58 (br. s, IH), 8.84 (br. s, IH), 7.99 (d, IH), 7.86 (d, 2H), 7.70 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 7.29 (d, IH), 4.85 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
Beispiel 22
5-Chlor-N-[4-({[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3- yl]pyridin-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000115_0001
Stufe a): N- {4-[( {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)amino]phenyl} amino)- carbonyl]- 1 -methyl- lH-pyrazol-3-yl} -5-chlorpyridin-2-carboxamid
Figure imgf000115_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 95 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A und 164 mg (0.62 mmol, 2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3 A in Gegenwart von 769 μl Tri- methylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 1.54 mmol, 5 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Metha- nol 50:l → 20:1) isoliert.
Ausbeute: 71 mg (43% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 3.01 min;
MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.80 (s, IH), 9.59 (s, IH), 8.77 (d, IH), 8.31 (s, IH), 8.14 (dd, IH), 8.10 (d, IH), 7.28 (d, 2H), 6.54 (d, 2H), 5.34 (t, IH), 3.83 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.10 (qd, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). Stufe b): N- {4-[( {4-[(2- { [ter/.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)(cyano)amino]phenyl } - amino)carbonyl] - 1 -methyl- 1 H-pyrazol-3 -yl}-5 -chlorpyridin-2-carboxamid
Figure imgf000116_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 70 mg (0.13 mmol) N-{4-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl}-5-chlorpyridin- 2-carboxamid mit insgesamt 71 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.21 mmol, 1.6 eq.) in Gegenwart von 33 mg (0.40 mmol, 3 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Die Titelver- bindung wird durch Verrühren des Rohproduktes in Diisopropylether isoliert.
Ausbeute: 50 mg (68% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 2.70 min;
MS (ESIpos): m/z = 554 [M+Η]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.75 (s, IH), 9.99 (s, IH), 8.85 (s, IH), 8.43 (s, IH), 8.24- 8.15 (m, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.80 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
Stufe c): 5-Chlor-N-[4-( { [4-(2-imino-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino} carbonyl)-l - methyl-lH-pyrazol-3-yl]-pyridin-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000116_0002
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 46 mg (0.08 mmol) N-{4-[({4-[(2-{[ter/.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}amino)carbonyl]-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl}-5- chlorpyridin-2-carboxamid mit 11 μl (0.17 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol 9:1 → 4:1) isoliert.
Ausbeute: 13.2 mg (27% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.13 min;
MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.69 (s, IH), 10.18 (s, IH), 9.56 (br. s, IH), 8.82 (s, IH), 8.79 (br. s, IH), 8.47 (s, IH), 8.21 (dd, IH), 8.17 (d, IH), 7.87 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
Beispiel 23
5-Chlor-N-[4-cyano-2-({[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)-5-methyl- phenyl]thiόphen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000117_0001
Stufe a): N- {2-[( {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)amino]phenyl) amino)- carbonyl] -4-cyano-5 -methylphenyl } -5 -chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000117_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 124 mg (0.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A und 197 mg (0.7 mmol, 2.0 eq.) der Verbindung aus Beispiel 5 A in Gegenwart von 0.9 ml Tri- methylaluminium-Lösung (2 M in Hexan, 1.9 mmol, 5.0 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Reinigung mittels RP-HPLC erhalten.
Ausbeute: 77 mg (34% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 3.61 min;
MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.53 (s, IH), 10.31 (s, IH), 8.48 (s, IH), 8.35 (s, IH), 7.53 (d, IH), 7.34 (d, 2H), 7.26 (d, IH), 6.56 (d, 2H), 5.49 (br. s, IH), 3.67 (t, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
Stufe b): N- {2-[( {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)(cyano)amino]phenyl} - amino)carbonyl]-4-cyano-5-methylphenyl}-5-chlorthiophen-2-carboxamid
Figure imgf000118_0001
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 22 mg (0.04 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(di- methyl)silyl] oxy } ethyl)amino]phenyl } amino)carbonyl] -4-cyano-5-methylphenyl } -5 -chlorthiophen- 2-carboxamid mit 15 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.05 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 10 mg (0.12 mmol, 3.0 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Nach Aufarbeitung wie in der Allgemeinen Methode 3 beschrieben wird die Titelverbindung direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 16 mg (68% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 3.35 min;
MS (ESIpos): m/z = 594 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.11 (s, IH), 10.63 (s, IH), 8.44 (s, IH), 8.40 (s, IH), 7.74 (d, 2H), 7.63 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.23 (d, 2H), 3.90-3.78 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H). Stufe c): 5-Chlor-N-[4-cyano-2-({[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]amino}carbonyl)- 5-methylphenyl]thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000119_0001
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 14 mg (0.02 mmol) N-{2-[({4-[(2-{[tert.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy } ethyl)(cyano)amino]phenyl } amino)carbonyl] -4-cyano-5 -methylphenyl } -5 -chlor- thiophen-2-carboxamid mit 3 μl (0.04 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren in Diethylether und anschließende Filtration erhalten.
Ausbeute: 11 mg (95% d. Th.)
HPLC (Methode 7): R, = 4.70 min;
MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.86 (s, IH), 10.80 (s, IH), 9.59 (br. s, IH), 8.86 (br. s, IH), 8.36 (s, IH), 8.34 (s, IH), 7.86 (d, 2H), 7.65 (d, IH), 7.54 (d, 2H), 7.33 (d, IH), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
Beispiel 24
4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2-(methyl- thio)- 1 ,3-thiazol-5-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000119_0002
Stufe a): N- {4-[(2- {[tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)amino]phenyl} -4- {[(5-chlor-2- thienyl)carbonyl]amino}-2-(methylthio)-l,3-thiazol-5-carboxamid
Figure imgf000120_0001
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 3.0 g (6.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A und 3.3 g (12.4 mmol, 2.0 eq.) der Verbindung aus Beispiel 5 A in Gegenwart von 15.5 ml Trimethyl- aluminium-Lösung (2 M in Hexan, 31.0 mmol, 5.0 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Reinigung mittels RP-HPLC erhalten.
Ausbeute: 1.7 g (46% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 3.38 min;
MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.22 (s, IH), 9.68 (s, lii), /.81 (d, IH), l.lϊ-l.lϊ (m, M), 6.51 (d, 2H), 5.40 (br. s, IH), 3.66 (t, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
Stufe b): N- {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)(cyano)amino]phenyl } -4- { [(5- chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-(methylthio)-l,3-thiazol-5-carboxamid
Figure imgf000120_0002
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 200 mg (0.34 mmol) N-{4-[(2-{[<er/.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-(methylthio)-l,3-thiazol- 5-carboxamid mit 137 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.41 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 86 mg (1.03 mmol, 3.0 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Nach Aufarbeitung wie in der Allgemeinen Methode 3 beschrieben wird die Titelverbindung direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 206 mg (94% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 3.14 min;
MS (ESIpos): m/z = 608 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.27 (s, IH), 10.16 (br. s, IH), 7.90 (s, IH), 7.62 (d, 2H), 7.30 (d, IH), 7.17 (d, 2H), 3.85-3.81 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
Stufe c): 4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)- phenyl]-2-(methylthio)-l,3-thiazol-5-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000121_0001
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 195 mg (0.31 mmol) N-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}-4-{[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-(methylthio)-l,3- thiazol-5-carboxamid mit 43 μl (0.67 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren in Diethylether und anschließende Filtration erhalten.
Ausbeute: 146 mg (81% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.43 min;
MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.30 (s, IH), 10.35 (s, IH), 9.55 (br. s, IH), 8.80 (br. s, IH), 7.92 (s, IH), 7.74 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.29 (d, IH), 4.84 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). Beispiel 25
4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2-(methyl- sulfonyl)- 1 ,3-thiazol-5-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000122_0001
34 mg (0.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24 werden in 1 ml konzentrierter Essigsäure gelöst und mit 1.0 ml 30%-iger wässriger Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt. Es wird 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 15 ml THF zugegeben, über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 27 mg (71% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.30 min;
MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.77 (s, IH), 10.82 (s, IH), 9.57 (br. s, IH), 8.81 (br. s, IH), 8.00 (s, IH), 7.75 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.30 (d, IH), 4.82 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
Beispiel 26
4-{[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino}-N-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-2-(methyl- sulfonyl)-l,3-thiazol-5-carboxamid
Figure imgf000123_0001
100 mg (0.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24 werden in 3 ml konzentrierter Essigsäure gelöst und mit 3.0 ml 30%-iger wässriger Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt. Es wird 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 15 ml THF zugegeben, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels RP-HPLC aufgereinigt.
Ausbeute: 28 mg (27% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.53 min;
MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.30 (s, IH), 9.30 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.74 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.24 (d, IH), 4.82-4.76 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.52 (s, 3H).
Beispiel 27
5 -Chlor-N-(2- { [4-(2-imino- 1 ,3 -oxazolidin-3 -yl)phenyl]carbamoyl } -5 -methylphenyl)-pyridin-2- carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000123_0002
Stufe a): N-[2-({4-[(2-{[^r/.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}carbamoyl)-5- methylphenyl]-5-chlorpyridin-2-carboxamid
Figure imgf000124_0001
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 62 mg (0.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A und 108 mg (0.4 mmol, 2.0 eq.) der Verbindung aus Beispiel 3A in Gegenwart von 0.4 ml Trimethyl- aluminium-Lösung (2 M in Toluol, 0.8 mmol, 4.0 eq.) umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Reinigung mittels RP-HPLC erhalten.
Ausbeute: 20 mg (18% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 3.25 min;
MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.61 (s, IH), 10.10 (s, IH), 8.80 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.20- 8.15 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 7.37 (d, 2H), 7.09 (d, IH), 6.60 (d, 2H), 5.44 (t, IH), 3.72 (t, 2H), 3.17- 3.13 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
Stufe b): N-[2-( {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } ethyl)(cyano)amino]phenyl } - carbamoyl)-5-methylphenyl]-5-chloφyridin-2-carboxamid
Figure imgf000124_0002
Nach der Allgemeinen Methode 3 werden 20 mg (0.04 mmol) N-[2-({4-[(2-{[fert.-Butyl(di- methyOsilylJoxyJethyOaminoJphenylJcarbamoyO-S-methylphenylj-S-chlorpyridin^-carboxamid mit 15 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.05 mmol, 1.2 eq.) in Gegenwart von 9 mg (0.11 mmol, 3.0 eq.) Νatriumhydrogencarbonat umgesetzt. Nach Aufarbeitung wie in der Allge- meinen Methode 3 beschrieben wird die Titelverbindung durch Reinigung mittels RP-HPLC erhalten.
Ausbeute: 10 mg (48% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 3.17 min;
MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+.
Stufe c): S-Chlor-N^-l^^-imino-l^-oxazolidin-S-y^phenylJcarbamoylJ-S-methyl- phenyl)-pyridm-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000125_0001
Nach der Allgemeinen Methode 4 werden 10 mg (0.02 mmol) N-[2-({4-[(2-{[/er/.-Butyl(di- methyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)amino]phenyl}carbamoyl)-5-methylphenyl]-5-chlorpyridin-2-carb- oxamid mit 3 μl (0.04 mmol, 2.2 eq.) Methansulfonsäure umgesetzt. Die Titelverbindung wird durch Verrühren in Diethylether und anschließende Filtration erhalten.
Ausbeute: 3 mg (31% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 1.87 min;
MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.37 (s, IH), 10.70 (s, IH), 9.57 (br. s, IH), 8.84 (br. s, IH), 8.79 (s, IH), 8.53 (s, IH), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.82 (d, IH), 7.54 (d, 2H), 7.16 (d, IH), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen wie Plasmin oder Trypsin.
Als „selektiv" werden solche Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die IC50- Werte für die Faktor Xa-Inhibierung gegenüber den IC50- Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Plasmin und Trypsin, um mindestens das 100-fache kleiner sind, wobei bezüglich der Testmethoden für die Selektivität Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden der Beispiele B.a.l) und B.a.2).
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch folgende Methoden festgestellt werden:
a) Testbeschreibungen (in vitro)
a. I) Messung der Faktor Xa-Hemmung:
Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wird über die Umsetzung eines für den FXa-spezifischen chromogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet der Faktor Xa aus dem chromo- genen Substrat p-Nitroanilin ab. Die Bestimmungen werden wie folgt in Mikrotiterplatten durchgeführt:
Die Prüfsubstanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO gelöst und für 10 Minuten mit humanem FXa (0.5 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxy- methyl)aminomethan], 150 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovine serum albumine], pH = 8.3) bei 25°C inkubiert. Als Kontrolle dient reines DMSO. Anschließend wird das chromogene Substrat (150 μmol/1 Pefachrome® FXa der Firma Pentapharm) hinzugefügt. Nach 20 Minuten Inkubationsdauer bei 25°C wird die Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50- Werte berechnet.
Repräsentative Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1
Figure imgf000127_0001
a.2) Bestimmung der Selektivität:
Zum Nachweis der selektiven FXa-Inhibition werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Trypsin (500 mU/ml) und Plasmin (3.2 nmol/1) werden diese Enzyme in Tris-Puffer (100 mmol/1, 20 mmol/1 CaCl2, pH = 8.0) gelöst und für 10 Minuten mit Prüfsubstanz oder Lösungsmittel inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe der entsprechenden spezifischen chromogenen Substrate (Chromozym Trypsin® und Chromozym Plasmin®; Fa. Roche Dia- gnostics) die enzymatische Reaktion gestartet und die Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle Bestimmungen werden bei 37°C durchgeführt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollproben ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50- Werte berechnet.
a.3) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung:
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Kaninchenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1:9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 10 Minuten bei ca. 2500 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Hemoliance® RecombiPlastin, Fa. Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt. b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo)
b.1) Arteriovenöses Shunt-Modell (Kaninchen):
Nüchterne Kaninchen (Stamm: Esd: NZW) werden durch intramuskuläre Gabe einer Rompun/ Ketavet-Lösung narkotisiert (5 mg/kg bzw. 40 mg/kg). Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von CN. Berry et al. [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241] beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Venenkatheders zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Katheder ist in der Mitte in einen weiteren, 4 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160, Becton Dickenson), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthält, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über eine Ohrvene oder oral mittels Schlundsonde verabreicht.
c) Bestimmung der Löslichkeit
Benötigte Reagenzien:
• PBS-Puffer pH 7.4: 90.00 g NaCl p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06404.1000), 13.61 g KH2PO4 p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g 1 N NaOH (z.B. Fa. Bernd Kraft GmbH, Art.-Nr. 01030.4000) in einen 1 Liter-Messkolben einwiegen, mit Wasser auffüllen und ca. 1 Stunde rühren;
• Acetatpuffer pH 4.6: 5.4 g Natriumacetat x 3 H2O p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06267.0500) in einen 100 ml-Messkolben einwiegen, in 50 ml Wasser lösen, mit 2.4 g Eisessig versetzen, auf 100 ml mit Wasser auffüllen, pH- Wert überprüfen und falls notwendig auf pH 4.6 einstellen;
• Dimethylsulfoxid (z.B. Fa. Baker, Art.-Nr. 7157.2500);
• destilliertes Wasser.
Herstellung der Kalibrierlösungen:
Herstellung der Ausgangslösung für Kalibrierlösungen (Stammlösung): In ein 2 ml Eppendorf- Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 0.5 mg der Testsubstanz genau eingewogen, zu einer Konzentration von 600 μg/ml mit DMSO versetzt (z.B. 0.5 mg Substanz + 833 μl DMSO) und bis zur vollständigen Lösung mittels eines Vortexers geschüttelt.
Kalibrierlösung 1 (20 μg/ml): 34.4 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 2 (2.5 μg/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 1 werden mit 700 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Herstellung der Probenlösungen:
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in PBS-Puffer pH 7.4: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit PBS-Puffer pH 7.4 versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl PBS-Puffer pH 7.4).
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in Acetatpuffer pH 4.6: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Acetatpuffer pH 4.6 versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl Acetatpuffer pH 4.6).
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in Wasser: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Wasser versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl Wasser).
Durchführung:
Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z.B. Fa. Eppendorf Thermomixer comfort Art.-Nr. 5355 000.011 mit Wechselblock Art.-Nr. 5362.000.019) bei 2O0C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art.-Nr. 343621) überführt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 x g zentrifugiert (z.B. Fa. Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und 1:5, 1:100 und 1:1000 mit dem jeweils verwendeten Lösungsmittel (Wasser, PBS-Puffer 7.4 oder Acetatpuffer pH 4.6) verdünnt. Es wird von jeder Verdünnung eine Abfüllung in ein geeignetes Gefäß für die HPLC-Analytik vorgenommen. Analytik:
Die Proben werden mittels RP-HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt-Kalibra- tionskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/1 ausgedrückt. Analysensequenz: 1) Kalibrierlösung 2.5 mg/ml; 2) Kalibrierlösung 20 μg/ml; 3) Probenlösung 1:5; 4) Probenlösung 1 : 100; 5) Probenlösung 1 : 1000.
HPLC-Methode für Säuren:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G131 IA), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini Cl 8, 50 mm x 2 mm, 5 μ; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B.
HPLC-Methode für Basen:
Agilent 1100 mit DAD (G 1315 A), quat. Pumpe (G 1311 A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ; Temperatur: 3O0C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/l; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfϊndungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
Lv.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000133_0001
in welcher
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkanoyl oder Cyano steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Cr C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono- oder Di-(C] -C4)-alkylamino stehen,
A für einen Phenylen- oder 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylen-Ring steht, wobei sich die beiden Gruppierungen -CO-NH-Phenyl und -NH-CO-Z an benachbarten Ringatomen des Phenylen- bzw. Heteroarylen-Ringes befinden und Phenylen und Heteroarylen zusätzlich durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Cr C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(Ci-C6)-alkylamino, (C3-C7)- Cycloalkylamino, (Ci-C6)-Alkanoylamino, (Ci-C6)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C6)- Alkylthio, (CrC6)-Alkylsulfonyl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Ci -C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können,
wobei (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, Mono- und Di-(Ci -C6)-alkylamino ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Ci-C4)-alkylamino oder (C3-C5)-Cycloalkylamino substituiert sein können,
und
für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Thienyl steht, die jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methoxy, (Ci-C4)-Alkyl, welches seinerseits durch Amino substituiert sein kann, Ethinyl und Amino substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
A für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0002
Figure imgf000134_0003
steht, worin
R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (C,-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(Ci-C6)-alkylaminocarbonyl bedeutet, R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (Q- C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(Ci-C6)- alkylamino, (C3-C7)-Cycloalkylamino, (CrC^-Alkanoylamino, (Ci-Ce)- Alkoxycarbonylamino, Hydroxycarbonyl oder Aminocarbonyl bedeutet,
wobei (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Mono- und Di-(Cj -C6)-alkylamino ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di- (Ci-C4)-alkylamino oder (C3-C5)-Cycloalkylamino substituiert sein können,
R6 Wasserstoff, (C, -C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
Rs Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C,-C6)-Alkylthio oder (Ci-C6)-Alkylsulfonyl bedeutet
und
# und * die Verknüpfungsstellen mit der -CO-NH-Phenyl- und der -NH-CO-Z- Gruppierung bedeuten.
3. Verbindung der Formel (T) nach Anspruch 1, in welcher
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0002
steht, worin
R7 Fluor, Chlor, Methyl oder Ethinyl
und
die Verknüpfungsstelle mit der Carbonylgruppe bedeutet.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
für die Zahl 1 oder 2, R1 für Wasserstoff,
R2 für Wasserstoff,
R"1 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000136_0003
woπn
R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino- carbonyl oder Di-(Ci -C4)-alkylaminocarbonyl,
R5 Wasserstoff, Fluor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder Mono- oder Di-(Ci -C4)-alkylamino,
R6 Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl,
R9 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, (C,-C4)-Alkylthio oder (C,-C4)-Alkylsulfonyl,
# die Verknüpfungsstelle mit der -CO-NH-Phenyl-Gruppierung
und * die Verknüpfungsstelle mit der -NH-CO-Z-Gruppierung
bedeuten,
und
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000137_0001
worin $ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonylgruppe bedeutet,
stehen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in welcher R1 für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000137_0002
in welcher A und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
zunächst unter Aktivierung der Ester- bzw. der Carbonsäure-Funktion mit einer Verbindung der Formel (EI)
Figure imgf000137_0003
in welcher n, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe steht,
zu Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000138_0001
in welcher n, A, PG, Z, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
anschließend entweder
[A] durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000138_0002
in welcher n, A, Z, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
gelangt und die Verbindungen der Formel (V) dann in Gegenwart einer Säure mit Bromcyan in Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000138_0003
in welcher n, A, Z, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt oder
[B] zuerst mit Bromcyan zu Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000139_0001
in welcher n, A, PG, Z, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
anschließend durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu Verbindungen der Formel
(VH)
Figure imgf000139_0002
in welcher n, A, Z, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
gelangt und dann die Verbindungen der Formel (VE) in Gegenwart einer Säure zu Verbindungen der Formel (I-A) cyclisiert
und die Verbindungen der Formel (I-A) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder SoI- vaten der Salze umsetzt.
6. Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombo- embolischen Erkrankungen.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
13. Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, dadurch gekennzeichnet, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zugegeben wird.
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