JP2009507055A

JP2009507055A - イミノオキサゾリジン誘導体およびその使用

Info

Publication number: JP2009507055A
Application number: JP2008529504A
Authority: JP
Inventors: ズザンネ・レーリヒ; マリオ・イェスケ; メティン・アクババ; エリーザベト・ペルツボルン; クリストフ・ゲルデス; カール−ハインツ・シュレマー
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2005-09-08
Filing date: 2006-08-26
Publication date: 2009-02-19
Also published as: US20100004292A1; DE102005042583A1; WO2007028520A1; CA2621390A1; EP1928868A1

Abstract

本出願は、新規なイミノオキサゾリジン誘導体、その製造方法、疾患の処置および／または予防のためのその使用、および、また疾患、特に血栓塞栓症を処置および／または予防する薬剤を製造するためのその使用に関する。

Description

血液凝固は、生物の保護機構であり、それは、すばやく、確実に血管壁の欠損をシールする働きをする。従って、血液の損出を避けるか、または最小限に維持することができる。血管の損傷後の止血は、主として凝固機構によって行われ、そこで血漿タンパク質の複雑な反応の酵素カスケードが引き起こされる。多数の血液凝固因子が、このプロセスに関係しており、各因子は、活性化されると次の不活性な前駆体をそれぞれその活性な形に変換する。カスケードの最後では、可溶性フィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換し、血液クロットを形成するに至る。血液凝固においては、最終的には、共通反応経路になるけれども、通常、内因系と外因系に区別される。ここで酵素前駆体因子Ｘから形成されるＸａ因子は、この二つの凝固経路をつなぐので、重要な役割を演じる。この活性化されたセリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンを切断してトロンビンにする。この結果生じるトロンビンは、今度はフィブリノーゲンを切断してフィブリンにする。引き続いてフィブリンモノマーの架橋結合によって、血液クロットの形成、すなわち止血がもたらされる。加えて、トロンビンは、同様に顕著に止血の一翼を担う血小板凝集の強力なエフェクターである。

止血は、複雑な調節機構の支配下にある。凝固機構の制御されない活性化あるいは活性化プロセスの欠陥のある阻害によって、血管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔の局所的な血栓または塞栓の形成が引き起こされうる。この結果、重篤な血栓塞栓症がもたらされうる。加えて、消費性血液凝固障害の場合には、過凝固状態は、全身的に、播種性血管内凝固症候群に繋がりうる。この血栓塞栓合併症は、更に細血管溶血性貧血、血液透析のような体外血液循環で、および、また人工心臓弁に関連して発生する。

先進工業国での罹患および死亡の原因で最も多いのは、血栓塞栓症である。[心臓疾患(Heart Disease): A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. edition, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]。

抗凝血剤、すなわち、血液凝固を抑制または防止する物質は、先行技術からも知られているが、種々の、しばしば重篤なデメリットを有している。それ故、実際には、血栓塞栓症の効果的な処置方法または予防は、非常に困難で満足すべきものではない。

血栓塞栓症の治療および予防では、最初は、ヘパリンが使用され、非経口的または皮下的に投与される。しかしながら、より好ましい薬物動態学的特性のため、現在ますます低分子量のヘパリンが優先されている；低分子量ヘパリンの場合でも、ヘパリン治療に関連している下記に述べられている公知のデメリットを避けることは不可能である。すなわち、ヘパリンは、経口的に投与される場合には有効ではなく、そして比較的短い半減期を有している。ヘパリンは血液凝固カスケードの複数の因子を同時抑制するので、その作用は非選択的である。更に、出血の危険性が高い；特に、脳出血および胃腸管系出血が起こる可能性があり、最終的には血小板減少、薬物誘発脱毛症または骨粗鬆症に至る可能性がある[Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, entry “ヘパリン(Heparin)”; Roempp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry “ヘパリン(Heparin)”]。

二番目の抗凝固剤群は、ビタミンＫアンタゴニストである。これらには、たとえば、１,３−インダンジオン、そして特にワーファリン、フェンプロクモン(phenprocoumon)、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体が含まれ、これらは肝臓中のある種のビタミンＫ依存性凝固因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する。しかしながら、作用メカニズムの結果として、作用の開始が大変遅い（３６〜４８時間の作用開始の潜伏時間）。これらの化合物を経口投与することは可能である；しかしながら、出血の危険性が高いことおよび治療係数が狭いことのため、患者個々の調整に時間を要することおよび患者をモニタリングすることが必要である[J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., “経口抗凝固剤(Oral anticoagulants): 作用メカニズム(Mechanism of action), 臨床効果(clinical effectiveness), および最適治療期(optimal therapeutic range)” Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., “経口抗凝固剤治療の管理(Managing oral anticoagulant therapy)” Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., “ワーファリンと薬物および食品の相互作用(Interactions of warfarin with drugs and food)” Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]。

最近、血栓塞栓症の処置および予防のための新規な治療アプローチが述べられてきた。こうした新規な治療アプローチは、Ｘａ因子を阻害することを目的とする。Ｘａ因子が血液凝固カスケード中で演じる中心的役割のために、Ｘａ因子は抗凝固剤としての最も重要な標的の一つである[J. Hauptmann, J. Stuerzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, “抗血栓剤の現状と目標における最近の進歩(Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents)” Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, “抗凝固のアプローチ：ターゲットポジショニングの原理(Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning)” Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, “抗血栓療法のターゲットとしてのセリンプロテアーゼ(Serine proteases as targets for antithrombotic therapy)” Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, “新しい抗凝固療法(New anticoagulant therapy)” Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77 (online publication August 2004)]。

動物モデルにおいて、様々なペプチドおよび非ペプチド化合物の両方がＸａ因子阻害剤として有効であることが示されてきた。多くの数の直接的なＸａ因子阻害剤は既に知られている[J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, “Ｘａ因子阻害剤:今日と今後(Factor Xa Inhibitors: Today and beyond)” Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, “出現途上の新しい抗血栓薬(New antithrombotic drugs on the horizon)” Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, “経口的に活性なＸａ因子阻害剤の競争:最近の進歩(The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances)” Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]。更に、非ペプチド低分子Ｘａ因子阻害剤もまた、たとえば、ＷＯ０３／０４７５２０、ＷＯ０２／０７９１４５、ＷＯ０２／０００６５１およびＷＯ０２／０００６４７に述べられている。

疾患、特に血栓塞栓症を制御するための新規な物質を提供することが本発明の目的である。

本発明は、一般式（Ｉ）：

｛式中、
ｎは、数１、２または３を表し、
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはシアノを表し、
Ｒ^２およびＲ^３は、同一または異なり、そして、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノを表し、
Ａは、フェニレン環または５−または６−員のヘテロアリーレン環を表し、二つのグループ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルおよび−ＮＨ−ＣＯ−Ｚは、フェニレンまたはヘテロアリーレン環の隣接する環原子に位置し、そしてフェニレンおよびヘテロアリーレンは、更に、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される置換基によって置換されていてもよい
［ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノは、その部分で(for their parts)、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたは（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルアミノによって置換されていてもよい］
そして、
Ｚは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニル［これらは、それぞれの場合に、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（これは、その部分で(for its part)アミノによって置換されていてもよい）、エチニルおよびアミノから成る群より選択される同一または異なる置換基によってモノ−またはジ置換されていてもよい］を表す｝、
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。

本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物；式（Ｉ）によって含まれ、下記に述べられている式の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物；そして式（Ｉ）によって含まれ、代表的な実施形態として下記に述べられている化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物である（式（Ｉ）によって含まれ、下記に述べられている化合物が、まだ、塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物ではない場合）。

本発明による化合物は、その構造によっては、立体異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）として存在しうる。それ故、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーならびにそれらのそれぞれの混合物を含んでなる。エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこうした混合物から、公知の方法で立体異性的に均一な成分を単離することができる。

本発明による化合物が互変異性体形態として存在しうる場合は、本発明は互変異性体形態のすべてを含んでなる。

本発明では、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。本発明は、また、それとしては薬剤適用には適切ではないが、たとえば、本発明による化合物を単離または精製するために使用されうる塩をも含んでなる。

本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

本発明による化合物の生理的に許容される塩には、また、例証かつ好ましいものとして、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアから誘導されるアンモニウム塩または、例証かつ好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンのような１から１６個までの炭素原子を有する有機アミンのような通例の塩基の塩が含まれる。

本発明では、溶媒和物は、溶媒分子と配位結合して複合体を固体または液体状態で形成する本発明による化合物のそれらの形態である。水和物は、配位結合が水との間でおこなわれる溶媒和物の特定の形態である。本発明では、好ましい溶媒和物は水和物である。

更に、本発明は、また本発明による化合物のプロドラッグも含んでなる。“プロドラッグ”という用語は、それとしては生物学的に活性であってもよいし、あるいは不活性であってもよいが、それらが体内で費やされる時間の間に本発明による化合物に変換される（たとえば、代謝的あるいは加水分解で）化合物を含む。

本発明では、別途明記しない限り、置換基は次の意味を有する：

本発明では、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルは、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基が優先される。例証かつ好ましいものしては、次の基が言及されうる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。

本発明では、（Ｃ _３ −Ｃ _７）−シクロアルキルおよび（Ｃ _３ −Ｃ _５）−シクロアルキルは、それぞれ、３〜７個および３〜５個の炭素原子を有する単環のシクロアルキル基を表す。３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。

本発明では、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルコキシおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシは、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。

本発明では、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルカノイル［（Ｃ_１−Ｃ_６）−アシル］および（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルカノイル［（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシル］は、１の位置で二重結合している酸素原子を持ち、そして１の位置を介して結合している、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルカノイル基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリルおよびピバロイル。

本発明では、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基を表す。アルコキシ基中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシカルボニル基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。

本発明では、モノ−（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノは、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を持つ直鎖または分枝状のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のモノアルキルアミノ基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。

本発明では、ジ−（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノは、それぞれの場合に、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を持つ、二つの同一または異なる直鎖または分枝状のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。それぞれの場合、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のジアルキルアミノ基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。

本発明では、（Ｃ _３ −Ｃ _７）−シクロアルキルアミノおよび（Ｃ _３ −Ｃ _５）−シクロアルキルアミノは、それぞれ、３〜７個および３〜５個の炭素原子を有する、シクロアルキル置換基を有するアミノ基を表す。３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキルアミノ基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノおよびシクロヘプチルアミノ。

本発明では、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルカノイルアミノは、１〜６個の炭素原子を有し、そしてカルボニル基を介して結合している、直鎖または分枝状のアルカノイル置換基を有しているアミノ基を表す。１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびピバロイルアミド。

本発明では、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルコキシカルボニルアミノは、アルコキシ基中に１〜６個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝状のアルコキシカルボニル置換基をを有するアミノ基を表す。アルコキシ基中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミノ基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ。

本発明では、モノ−（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルアミノカルボニルおよびモノ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝状のモノアルキルアミノ基を表す。アルキルアミノ基中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のモノアルキルアミノカルボニル基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル。

本発明では、ジ−（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、それぞれの場合、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝状のジアルキルアミノ基を表す。それぞれの場合に、アルキルアミノ基中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のジアルキルアミノカルボニル基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。

本発明では、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルチオおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルチオは、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルチオ基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルチオ基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオ。

本発明では、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルスルホニルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルスルホニル基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルスルホニル基が優先される。例証かつ好ましいものとしては、次の基が言及されうる：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニル。

本発明では、５−または６−員のヘテロアリーレンは、合計して５または６個の環原子を有し、そしてＮ、ＯおよびＳから成る群からの３個までの同一または異なる環へテロ原子を有する２価の単環式芳香族へテロ環（ヘテロ芳香族の）を表し、これは、隣接する環炭素原子または、適切な場合には、環窒素原子を介して結合している。例証としては、次の基が言及されうる：フリレン、ピロリレン、チエニレン、ピラゾリレン、イミダゾリレン、チアゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、トリアゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレン。たとえば、フリレン、ピロリレン、チエニレン、チアゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピレジニレンのような、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からの２個までのヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロアリーレン基が優先される。

本発明による化合物においてラジカルが置換されている場合は、このラジカルは、別途明記しない限り、一回または多数回置換されていてもよい。この発明では、一回を超えて存在するラジカルの意味は、互いに独立している。一つ、二つまたは三つの同一または異なった置換基による置換が好ましい。一つの置換基による置換が特に大いに好ましい。

本発明の特別な実施形態としては、式（Ｉ）において、
ｎは、数１、２または３を表し、
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはシアノを表し、
Ｒ^２とＲ^３は、同一または異なり、そして、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノを表し、
Ａは、フェニレン環または５−または６−員のヘテロアリーレン環を表し、二つのグループ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルおよび−ＮＨ−ＣＯ−Ｚは、フェニレンまたはヘテロアリーレン環の隣接する環原子に位置し、そしてフェニレンおよびヘテロアリーレンは、更に、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される置換基によって置換されていてもよい
［ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノは、その部分で、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたは（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルアミノによって置換されていてもよい］
そして、
Ｚは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニル［これらは、それぞれの場合に、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（これは、その部分でアミノによって置換されていてもよい）、エチニルおよびアミノから成る群より選択される同一または異なる置換基によってモノ−またはジ置換されていてもよい］を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を含んでなる。

式（Ｉ）において、
ｎが数１または２を表し、
Ｒ^１が、水素を表し、
Ｒ^２が、水素を表し、そして、
Ｒ^３が、水素、フッ素またはメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物が優先される。

式（Ｉ）において、
Ａが、
式：

｛式中、
Ｒ^４は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ^５は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたはアミノカルボニル
［ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノは、その部分で、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたは（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルアミノによって置換されていてもよい］
を表し、
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルを表し、
Ｒ^９は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニルを表し、
そして、
＃および^＊は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニル−および−ＮＨ−ＣＯ−Ｚグループへの結合部位を表す｝の基を表す、
式（Ｉ）の化合物も優先される。

ここで、本発明の特別な実施形態は、式（Ｉ）において、
Ａが、式：

｛式中、
Ｒ^４は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ^５は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシルカルボニルまたはアミノカルボニル
［ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノは、その部分で、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたは（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルアミノによって置換されていてもよい］
を表し、
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルを表し、
そして、
＃および^＊は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニル−および−ＮＨ−ＣＯ−Ｚグループへの結合部位を表す｝の基を表す、
式（Ｉ）の化合物を含んでなる。

更に、式（Ｉ）において、
Ｚが、式：

（式中、
Ｒ^７は、フッ素、塩素、メチルまたはエチニルを表し、
そして、
＄は、カルボニル基への結合部位を表す）
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物が優先される。

式（Ｉ）において、
ｎが、数１または２を表し、
Ｒ^１が、水素を表し、
Ｒ^２が、水素を表し、
Ｒ^３が、水素、フッ素またはメチルを表し、
Ａが、式：

（式中、
Ｒ^４は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノカルボニルまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ^５は、水素、フッ素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはモノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノを表し、
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルを表し、
Ｒ^９は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルを表し、
そして、
＃および^＊は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニル−および−ＮＨ−ＣＯ−Ｚグループへの結合部位を表す）の基を表し、
そして、
Ｚは、式：

（式中、＄は、カルボニル基への結合部位を表す）の基を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が特に優先される。

ここで、本発明の特別な実施形態では、式（Ｉ）において、
ｎが、数１または２を表し、
Ｒ^１が、水素を表し、
Ｒ^２が、水素を表し、
Ｒ^３が、水素、フッ素またはメチルを表し、
Ａが、式：

（式中、
Ｒ^４は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノカルボニルまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ^５は、水素、フッ素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはモノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノを表し、
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルを表し、
そして、
＃および^＊は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニル−および−ＮＨ−ＣＯ−Ｚグループへの結合部位を表す）の基を表し、
そして、
Ｚは、式：

（式中、＄は、カルボニル基への結合部位を表す）の基を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を含んでなる。

（式中、
Ｒ^４は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノカルボニルまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ^５は、水素、フッ素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはモノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノを表し、
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルを表し、
Ｒ^９は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルを表し、
＃は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニルグループへの結合部位を表し、
そして、
^＊は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｚグループへの結合部位を表す）の基を表し、
そして、
Ｚは、式：

（式中、＄は、カルボニル基への結合部位を表す）の基を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が特に極めて優先される。

ラジカルのそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて与えられている特定のラジカルの定義は、ラジカルのそれぞれの与えられている組み合わせとは無関係に、他の組み合わせの任意のラジカルの定義によって置き換えることができる。

上記に言及された二つまたはそれ以上の好ましい範囲の組み合わせが特に一層優先される。

本発明は、更に、
式（Ｉ）においてＲ^１が水素を表す、本発明による式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、最初に、式（ＩＩ）：

（式中、ＡおよびＺは、上記に与えられている意味を有し、そして、
Ｒ^８は、水素、メチルまたはエチルを表す）の化合物を、不活性溶媒中でエステルまたはカルボン酸官能基を活性化し、式（ＩＩＩ）：

（式中、ｎ、Ｒ^２およびＲ^３は、上記に与えられている意味を有し、
ＰＧは、ヒドロキシルの保護基、好ましくは、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）の化合物により、
式（ＩＶ）：

（式中、ｎ、Ａ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ^２およびＲ^３は、上記に与えられている意味を有する）
の化合物に変換せしめ、

次いで、
［Ａ］通例の条件下で保護基ＰＧを除去することによって、式（Ｖ）：

（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ^２およびＲ^３は、上記に与えられている意味を有する）
の化合物に変換せしめ、
そして、次いで式（Ｖ）の化合物を不活性溶媒中、酸の存在下で、臭化シアンにより、式（Ｉ−Ａ）：

（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ^２およびＲ^３は、上記に与えられている意味を有する）
の化合物に変換するか、

あるいは、
［Ｂ］最初に、不活性溶媒中で臭化シアンにより、好ましくは塩基の存在下で式（ＶＩ）：

（式中、ｎ、Ａ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ^２およびＲ^３は、上記に与えられている意味を有する）
の化合物に変換せしめ、
次いで保護基ＰＧを除去することによって、式（ＶＩＩ）：

（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ^２およびＲ^３は、上記に与えられている意味を有する）
の化合物に変換し、
そして、
次いで式（ＶＩＩ）の化合物を不活性溶媒中、酸の存在下で環化せしめて式（Ｉ−Ａ）の化合物にし、
次いで、式（１−Ａ）の化合物を、
必要ならば、
適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸により、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、
Ｒ^１が水素を表す本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。

式（Ｉ）において、Ｒ^１が水素を表さない本発明による式（Ｉ）の化合物は、文献[たとえば、Ｒ^１＝アルカノイルの場合: D. Douglass, J. Amer. Chem. Soc. 1934, 56, 719 and T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576; Ｒ^１＝シアノの場合: a) R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699-710; N. Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, Tetrahedron 2001, 57, 9309-9316; G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kalman, J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 319-326; b) R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1988, 321, 221-227; Ｒ^１＝アルキルの場合 : a) V.A. Vaillancourt et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1231-1248; b) F.B. Dains et al., J. Amer. Chem. Soc. 1925, 47, 1981-1989; J. Amer. Chem. Soc. 1922, 44, 2637-2643 and T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576 参照]から知られている方法に準じて式（Ｖ）の化合物から製造することができる。

工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適した不活性溶媒には、たとえば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分のような炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはアセトンのような他の溶媒がある。こうした溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこうした溶媒の混合物が優先される。

方法工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）［（ＩＩ）においてＲ^８＝メチルまたはエチル］において、カルボン酸エステルからアミド形成に適した好ましい活性化剤は、トリメチルアルミニウムである。この反応は、０℃から＋４０℃までの温度範囲で行うのが好ましい。この反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５−５バール）下で行うことができる。通例、この反応は、大気圧下で行われる。

方法工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）［（ＩＩ）においてＲ^８＝水素］におけるカルボン酸からアミド形成に適した好適な縮合剤には、たとえば、Ｎ,Ｎ'−ジエチルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジプロピルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド類、またはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールのようなホスゲン誘導体類、または２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−スルファートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩のような１,２−オキサゾリウム化合物類、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物類、またはクロロギ酸イソブチル、プロパンホスホニックアンヒドリド(propanephosphonic anhydride)、ジエチルシアノホスホナート、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、（必要な場合は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）のような更なる助剤、そして、また、塩基として、たとえば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムであるアルカリ金属炭酸塩、またはたとえば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであるトリアルキルアミンのような有機塩基を組み合わせる）がある。優先するものとしては、ＴＢＴＵをＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとの組み合わせての使用が挙げられる。

縮合（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）［（ＩＩ）においてＲ^８＝水素］は、通例−２０℃から＋６０℃までの温度範囲で行われるが、好ましくは、０℃から＋４０℃である。この反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５−５バール）で行うことができる。通例、この反応は、大気圧下で行われる。

方法工程（ＩＶ）→（Ｖ）および（ＶＩ）→（ＶＩＩ）においては、好適なヒドロキシル保護基（ＰＧ）としてのトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを除去することは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を使用し、あるいは、反応（ＩＶ）→（Ｖ）の場合は、またフッ化水素を加えて行うのが好ましい。この反応は、通例、溶媒としてテトラヒドロフラン中で、０℃から＋４０℃までの温度範囲で行われる。

一連反応（ＶＩ）→（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ａ）は、中間体（ＶＩＩ）を単離することなく、過剰の酸の存在下でワンポット反応として、たとえば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのような酸に不安定なヒドロキシル保護基を用いて行うのが特に極めて好ましい。

方法工程（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）、（ＩＶ）→（ＶＩ）および（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ａ）に適した好適な不活性溶媒は、特に、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルまたはこうした溶媒の混合物である。こうした方法工程は、通例、−２０℃から＋５０℃までの温度範囲で行われるが、好ましくは、０℃から＋４０℃である。この反応は、大気圧、高圧または減圧下（たとえば、０.５−５バール）で行うことができる。通例、この反応は、大気圧下で行われる。

方法工程（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）および（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ａ）および一連反応（ＶＩ）→（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ａ）に適した好適な酸は、特に、たとえば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸のような無機または有機の強酸である。

方法工程（ＩＶ）→（ＶＩ）は、塩基の存在下で反応させるのが好ましい。この目的には、特に、無機塩基、たとえば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩または重炭酸塩、あるいは水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物が適切である。

式（ＩＩ）の化合物は、文献中の通例の方法、たとえば、式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ａは、上記に与えらている意味を有し、そして、
Ｒ^８Ａは、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、
式（ＩＸ）：

（式中、Ｚは上記に与えられている意味を有し、そして、
Ｘは、ヒドロキシルまたは、たとえば、塩素または臭素のような脱離基を表す）
の化合物と反応させて、そして、（ＩＩ）のＲ^８が、水素を表す場合は、引き続いてこのエステル基−ＣＯＯＲ^８Ａを加水分解することによって得ることができる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、文献から知られいるている方法に準じて、たとえば、式（Ｘ）：

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、上記に与えられている意味を有する）
の化合物を、
式（ＸＩ）：

（式中、ｎは、上記に与えられている意味を有する）
の化合物と反応させ、
式（ＸＩＩ）：

（式中、ｎ、Ｒ^２およびＲ^３は、上記に与えられている意味を有する）
の化合物を生成し、
引き続いて、ヒドロキシルの保護基ＰＧを導入し、そして、引き続いて、ニトロ基を還元してアミンとする。

式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能であり、文献から知られているか、または文献から知られている方法に準じて製造することができる。

本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームによって図解される：
スキーム

[略語: ^ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；ＤＭＡＰ＝４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン；Ｅｔ＝エチル；Ｍｅ＝メチル；^ｉＰｒ＝イソプロピル］

本発明による化合物は、予測できない有用な薬理学的活性スペクトルを有する。従って、これらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防のための薬剤として使用するのに適している。

本発明による化合物は、血液凝固因子Ｘａの選択的阻害剤であり、特に抗凝固剤として作用する。

加えて、本発明による化合物は、たとえば、水および生理的媒体中で十分な溶解性を有することのような好ましい物理化学的特性を有しており、このことはこれらを治療に適用するのに有利である。

更に、本発明は、疾患、好ましくは血栓塞栓症および／または血栓塞栓合併症の処置おおよび／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。

この発明では、“血栓塞栓症”は、特にＳＴ−上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ−上昇型心筋梗塞（ｎｏｎ−ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈−冠状動脈バイパスのような冠状動脈処置後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症および腎臓静脈血栓症、一過性脳虚血発作およびまた血栓性および血栓塞栓性卒中のような疾患を特に含む。

従って、この物質は、また、たとえば、心房細動のような急性、断続性または持続性心不整脈に罹患している患者、およびカルジオバージョンを受けている人たち、更に心臓弁膜症に罹患しているまたは人口心臓弁を着けている患者における、たとえば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓および虚血のような心臓性血栓塞栓疾患を防止および処置するのに適切である。加えて、本発明による化合物は、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置に適している。

更に、血栓塞栓合併症は、微小血管性溶血性貧血、血液透析のような体外血液循環の間、および心臓代用弁に関連して起こる。

更に、本発明による化合物は、また運動器官のリューマチ性障害のようなアテローム硬化性血管障害および炎症性障害の予防および／または処置に、そして加えてアルツハイマー病の予防および／または処置にも適切である。その上、本発明による化合物は、腫瘍増殖および転移形成の抑制のため、最小血管障害、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、および他の微小血管疾患のため、および、また、たとえば、腫瘍患者、特に大規模な外科インターベンションまたは化学療法若しくは放射線療法を受けている患者における静脈血栓塞栓症のような血栓塞栓合併症の防止および処置のために使用することができる。

本発明による化合物は、更に、また、たとえば、血液および血漿製品を保存するため、カテーテルおよび他の医療用具および器具を洗浄／前処理するため、インビボまたはエキソビボに使用される医療用具および器具の人工の表面を被覆するため、またはＸａ因子を含んでいる生物学的サンプルのため、エキソビボの凝固を防止するために用いることもできる。

更に、本発明は、疾患、特に上記に述べられている疾患の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。

更に、本発明は、疾患、特に上記に述べられている疾患を処置および／または予防する薬剤を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。

更に、本発明は、抗凝固的に有効な量の本発明による化合物を使用して、疾患、特に上記に述べられている疾患を処置および／または予防する方法を提供する。

更に、本発明は、インビトロ、特に、Ｘａ因子を含んでいる、保存血または生物学的サンプルにおける血液凝固を防止する方法であって、その方法が抗凝固的に有効な量の本発明による化合物を添加することを特徴とする方法を提供する。

更に、本発明は、特に、上記に述べられている疾患の処置および／または予防のための、本発明による化合物と、一つまたはそれ以上の別の活性化合物を含んでなる薬剤を提供する。次の化合物が、組み合わせに適した活性化合物の例証かつ好ましいものとして挙げることができる：

・脂質低下剤、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）還元酵素阻害剤；
・冠状動脈治療剤／血管拡張剤、特にＡＣＥ（アンギオテンシン転換酵素）阻害剤；ＡＩＩ（アンギオテンシンＩＩ）受容体拮抗剤；β−アドレノセプター拮抗剤；アルファ−１−アドレノセプター拮抗剤；利尿薬；カルシウムチャンネル遮断薬；たとえば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激薬のような環状グアノシンリン酸（ｃＧＭＰ）濃度の増加を引き起こす薬剤；
・プラスミノーゲン活性化因子（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を高める化合物（たとえば、プラスミノーゲン活性化因子抑制因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン−活性化線維素溶解抑制因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤））；
・抗凝固剤；
・血小板凝集抑制薬剤(platelet aggregation inhibiting substances)（血小板凝集抑制剤(platelet aggregation inhibitors)、血小板凝集抑制剤(thrombocyte aggregation inhibitors)）;
・フィブリノーゲン受容体拮抗剤（グリコプロテイン−ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤）；
・およびまた抗不整脈剤。

本発明は、更に、少なくとも一つの本発明による化合物を、通例、一つまたはそれ以上の不活性な非毒性の薬学的に許容される助剤と一緒に含んでなる薬剤、および上記に述べられている目的のためのその使用を提供する。

本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、それは、たとえば、経口、非経口、肺、鼻内、舌下、舌、口内、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳の経路ような適切な方法で、またはインプラントまたはステントとして投与することができる。

こうした投与ルートに、本発明による化合物は適切な投与形態で投与することができる。

たとえば、錠剤（非被覆錠剤および被覆錠剤、たとえば、腸溶性コーティング、または遅延溶解であるか、不溶性であるか、および本発明による化合物の放出を制御するコーティングを施した錠剤）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウェハ(wafers)、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（たとえば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または溶液のような、先行技術に述べられた機能を果たし、本発明による化合物を急速および／または改変された方法で送達し、そして結晶および／または非晶および／または溶解形態で本発明による化合物を含んでいる投与形態が経口投与に適切である。

非経口投与は、吸収ステップを回避するか（たとえば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内）、または吸収を介在（たとえば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）しておこなうことができる。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥剤、または無菌散剤の形態での注射および点滴製剤がある。

他の投与ルートの適切な例としては、吸入医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザ）、点鼻用滴剤／溶液／スプレー；舌、舌下、または口内へ投与する錠剤、フィルム／ウェハまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液（ローション、振蕩剤（shaking mixtures)）、脂肪親和性懸濁液（lipophilic suspensions)、軟膏、クリーム、経皮治療系（たとえば、貼付剤）、ミルク、ペースト、発泡剤、ダスティングパウダー（dusting powders）、インプラントまたはステントがある。

経口または非経口投与、特に経口投与が優先される。

本発明による化合物は、上述した投与形態に変換することができる。これは、不活性な非毒性の薬学的に好適な助剤と混和することによって、それ自体公知の方法で行うことができる。こうした助剤には、とりわけ、担体（たとえば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子(たとえば、アルブミン）、安定化剤（たとえば、アスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（たとえば、酸化鉄のような無機色素）および矯味および／または矯臭剤が含まれる。

通例、約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇ（体重）の非経口投与量で投与し、有効な結果を達成することが有利であることが判明している。経口投与での投与量は、約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、そして更に特に好ましくは０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。

しかしながら、適切な場合には、特に、体重、投与ルート、活性化合物に対するそれぞれ個々の応答、製剤の特質および投与がなされる時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも必要であり得る。したがって、上述の最小量より少ない量で済ますことで十分である場合もあり得ることであり、一方、他の場合では、上限を超えなければならないこともあり得る。より多い量を投与する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回のそれぞれ個々の投与量に分割することが望ましいといえる。

本発明は、下記の実施例によって説明される。この発明は、こうした実施例に限定されることはない。

以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に述べない限り、重量パーセンテージであり；部（パート）は重量による部である。溶媒比、希釈比、および液体／液体溶液の濃度データは、それぞれの場合、容積に基づくものである。

Ａ．実施例
略語および頭字語

ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１：
ＭＳ機種: Micromass ZQ; ＨＰＬＣ機種: Waters Alliance 2795; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ; 移動相Ａ:水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ, 移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２：
ＭＳ機種：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ機種：ＨＰ１１００Ｓｅｒｉｅｓ；ＵＶＤＡＤ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ,移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法３：
機器：HPLC Agilent Series 1100付Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ,移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法４：
機器：HPLC Agilent Series 1100付Micromass Platform LCZ ;カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ,移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法５：
機器： HPLC Agilent Series 1100付Micromass Platform LCZ ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ ５０ｍｍ×２.１ｍｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ,移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法６：
ＭＳ機種：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ機種： Waters Alliance 2795；カラム： Merck Chromolith SpeedROD RP-18e ５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ,移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法７：
機器： DAD detection付HP 1100 ；カラム： Kromasil 100 RP-18, ６０ｍｍ×２.１ｍｍ,３.５μｍ；移動相Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ_４（７０％強度）／ｌ水,移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法８：
機器： DAD detection 付HP 1100 ；カラム： Kromasil 100 RP-18, ６０ｍｍ×２.１ｍｍ,３.５μｍ；移動相Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ_４（７０％強度）／ｌ水,移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法９：
機器：DAD detection 付HP 1100 ；カラム： Kromasil 100 RP-18, ６０ｍｍ×２.１ｍｍ,３.５μｍ；移動相Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ_４（７０％強度）／ｌ水,移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

出発物質および中間体：
一般的方法Ｉ：カルボン酸のエステル化
カルボン酸５ｍｍｏｌを５０ｍｌのメタノールに溶解し、そして５ｍｌの濃硫酸を加える。この混合物を１４−２４時間、還流下で加熱する。室温に冷却した後、この溶液を氷に注ぎ、そして重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ６に調整する。１００ｍｌのジクロロメタンを添加した後、水相をろ別し、そしてそれぞれの場合に５０ｍｌのジクロロメタンで２回再抽出する。集められた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。

一般的方法ＩＩ：式（ＶＩＩＩ）のアミノ化合物のアシル化
５５℃で、ピリジン（２当量）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０.１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（約１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の当該酸クロリド（１.５当量）の溶液をＴＨＦ（約２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のアミノ化合物の溶液に加える。この反応混合物を還流下で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却する。水／ジクロロメタンを添加し、して相分離の後、この水相をジクロロメタンで再抽出する。集められた有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮する。この粗生成物をアセトニトリルでトリチュレートするか、またはシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。

一般的方法ＩＩＩ：カルボン酸エステルの塩基性開裂(basic cleavage)
１０ｍｌの水／ＴＨＦ混合液（４：１）を、カルボン酸エステル１ｍｍｏｌに加える。水酸化リチウム一水和物３ｍｍｏｌを加え、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌する。３ｍｌ（３ｍｍｏｌ）の１Ｎ塩酸を加えた後、ＴＨＦを減圧下で除き、そして形成される析出物をろ別し、そして水、次いでジエチルエーテルで洗浄する。この固形物を高真空下で乾燥する。

実施例１Ａ
５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド

この表題化合物は、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸をチオニルクロリドと反応させることによって製造される（R. Aitken et al., Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1998, 331, 405-411参照）。

実施例２Ａ
５−クロロピリジン−２−カルボニルクロリド

この表題化合物は、５−クロロピリジン−２−カルボン酸をチオニルクロリドと反応させることによって製造される(Graf et al., J. Prakt. Chem. 1932, 133, 36-49参照）。

実施例３Ａ
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ベンゼン−１,４−ジアミン

工程ａ）：２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エタノール

１３０ｍｌ（２.１５ｍｏｌ、３当量）の２−アミノエタノールおよび２７４ｍｌ（１.５７ｍｏｌ、２.２当量）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを５００ｍｌのエタノール中の４−フルオロニトロフェノール１０１ｇ（７１６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、次いで、更に８６ｍｌ（１.４３ｍｏｌ、２.０当量）の２−アミノエタノールおよび２４９ｍｌ（１.４３ｍｏｌ、２.０当量）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、この混合物を再び５０℃で１２時間撹拌する。次いでこの反応溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣を６００ｍｌの水でトリチュレートする。形成される析出物をろ別し、水で繰り返し洗浄し、そして乾燥する。
収量: 127 g (理論量の97%)
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 2.32 分;
MS (ESIpos): m/z = 183 [M+H]^＋;
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 7.99 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 4.82 (t, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, 2H).

工程ｂ）：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ニトロアニリン

室温で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３０.６ｇ（２０３ｍｍｏｌ、１.２当量）およびイミダゾール１７.３ｇ（２５４ｍｍｏｌ、１.５当量）を３００ｍｌのＤＭＦ中の２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エタノール３０.８ｇ（１６９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこの混合物を室温で２.５時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を２００ｍｌのジクロロメタンおよび１００ｍｌの水に溶解する。相分離の後、この水相をそれぞれの場合に８０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。
収量: 49.7 g (定量的)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.09 分;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]^＋;
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 7.98 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

工程ｃ）：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ベンゼン−１,４−ジアミン

アルゴン下で、４ｇのパラジウム・活性炭（１０％）を５００ｍｌのエタノール中のＮ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ニトロアニリン５９.５ｇ（２０１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこの混合物に室温、大気圧、水素雰囲気中で水素添加する。この触媒をフィルター層で分別し、そしてエタノールで洗浄し、次にこのろ液を減圧下で濃縮する。
収量: 53 g (定量的)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 1.83 分;
MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]^＋;
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 6.42-6.30 (m, 4H), 4.48 (t, 1H), 4.21 (br. s, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

実施例４Ａ
Ｎ−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）ベンゼン−１,４−ジアミン

表題化合物は、実施例３Ａに述べられている順序に準じる反応順序によって製造される。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 1.73 分;
MS (ESIpos): m/z = 281 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 6.39 (d, 2H), 6.30 (d, 2H), 4.56 (br. s, 1H), 4.19 (br. s, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

実施例５Ａ
メチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート

一般的方法ＩＩに従って、メチルアントラニラート７２３ｍｇ（４.７８ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド１.３０ｇ（７.１７ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。粗生成物をアセトニトリルでトリチュレーションすると、表題化合物が得られる。
収量: 650 mg (理論量の46%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 2.76 分;
MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.40 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.89 (s, 3H).

実施例６Ａ
メチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−メチルベンゾアート

一般的方法ＩＩに従って、メチル２−アミノ−４−メチルベンゾアート１.８３ｇ（１１.０５ｍｍｏｌ）［製造は、G. Mayer, Chem. Ber. 1930, 63, 1455参照]１.８３ｇ（１１.０５ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド３.００ｇ（１６.５７ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。粗生成物をアセトニトリルでトリチュレーションすると、表題化合物が得られる。
収量: 2.86 g (理論量の83%)
HPLC (方法 7): R_ｔ = 5.41 分;
MS (DCI, NH_３): m/z = 327 [M+NH4]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.49 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).

実施例７Ａ
メチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアート

一般的方法ＩＩに従って、メチル２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアート１.７９ｇ（８.１７ｍｍｏｌ）［製造は、F.T. Hill et al., J. Med. Chem. 1983, 26, 865-869参照]を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド２.２２ｇ（１２.２５ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。粗生成物をアセトニトリルでトリチュレーションすると、表題化合物が得られる。
収量: 1.95 g (理論量の66%)
HPLC (方法 7): R_ｔ = 5.52 分;
MS (DCI, NH_３): m/z = 381 [M+NH_４]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.90 (s, 3H).

実施例８Ａ
メチル４−クロロ−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート

一般的方法ＩＩに従って、メチル２−アミノ−４−クロロベンゾアート８００ｍｇ（４.３１ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド１.１７ｇ（６.４７ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物を、この反応混合物に水を加えて析出させることによって単離する。
収量: 1.37 g (理論量の96%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.24 分;
MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]^＋.

実施例９Ａ
メチル４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンゾアート

一般的方法ＩＩに従って、メチル２−アミノ−４−クロロベンゾアート２.０７ｇ（１１.３ｍｍｏｌ）を、４−クロロベンゾイルクロリド２.９２ｇ（１６.６９ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール２００：１）によって単離する。
収量: 2.71 g (理論量の75%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 2.99 分;
MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]^＋.

実施例１０Ａ
メチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−フルオロベンゾアート

一般的方法ＩＩに従って、メチル２−アミノ−４−フルオロベンゾアート３００ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）[A. Cagir et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2051-2054]を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド３９６ｍｇ（２.１９ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール９８：２）によって単離する。
収量: 307 mg (純度89%, 理論量の60%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 2.88 分;
MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]^＋.

実施例１１Ａ
メチル４−メトキシ−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート

工程ａ）：メチル２−アミノ−４−メトキシベンゾアート

２−アミノ−４−メトキシ安息香酸１０００ｍｇ（６.０ｍｍｏｌ）を一般的方法Ｉに従って、反応させる。
収量: 400 mg (理論量の37%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.96 分;
MS (ESIpos): m/z = 182 [M+H]^＋.

工程ｂ）：メチル４−メトキシ−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート

一般的方法ＩＩに従って、メチル２−アミノ−４−メトキシベンゾアート６５０ｍｇ（３.６ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド９７４ｍｇ（５.４ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロへキサン／酢酸エチル４：１）によって精製する。
収量: 377 mg (理論量の31%)
HPLC (方法 7): R_ｔ = 5.30 分;
MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]^＋.

実施例１２Ａ
メチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−シアノベンゾアート

工程ａ）：２−アミノ−４−シアノ安息香酸

パラジウム(活性炭５％)２０ｍｇを５０ｍｌのエタノール中の４−シアノ−２−ニトロ安息香酸[Chan, R.L., Bruice, T.C., J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6721-6730]４０００ｍｇ（２０.８２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。２.５ｍｌのヒドラジン一水和物を滴下後、この反応混合物を還流下で１８時間撹拌する。この触媒をキーゼルグール(kieselguhr)でろ別し、ろ液を減圧下で濃縮する。この残渣を２０ｍｌの５％強度の炭酸ナトリウム溶液に溶解し、そして１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整する。この結果生じる析出物を分離し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥する。
収量: 2220 mg (純度80%, 理論量の53%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.19 分;
MS (ESIpos): m/z = 163 [M+H]^＋

工程ｂ）：メチル２−アミノ−４−シアノベンゾアート

一般的方法Ｉに従って、２−アミノ−４−シアノ安息香酸２０００ｍｇ（９.８７ｍｍｏｌ）を反応させる。
収量: 750 mg (純度84%, 理論量の43%)
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 3.38 分;
MS (ESIpos): m/z = 177 [M+H]^＋.

工程ｃ）：メチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−シアノベンゾアート

一般的方法ＩＩに従って、メチル２−アミノ−４−シアノベンゾアート８１８ｍｇ（４.６４ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド１２６１ｍｇ（６.９７ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物を、この反応混合物から析出させる。
収量: 970 mg (純度85%, 理論量の55%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.87 分;
MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]^＋

実施例１３Ａ
３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸

工程ａ）：メチル３−アミノピリジン−２−カルボキシラート

３−アミノピリジン−２−カルボン酸３００ｍｇ（６.０ｍｍｏｌ）を一般的方法Ｉに従って、反応させる。
収量: 154 mg (理論量の45%)
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 1.62 分;
MS (ESIpos): m/z = 153 [M+H]^＋.

工程ｂ）：メチル３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシラート

一般的方法ＩＩに従って、メチル２−アミノピリジン−３−カルボキシラート１５０ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド２６８ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。粗生成物をジクロロメタンに加え、２５ｍｌの０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。
収量: 233 mg (理論量の80%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 2.37 分;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]^＋.

工程ｃ）：３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸

一般的方法ＩＩＩに従って、メチル３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシラート２１２ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、９０ｍｇの水酸化リチウム一水和物（２.１４ｍｍｏｌ、３当量）と反応させる。
収量: 161 mg (理論量の77%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.62 分;
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]^＋.

実施例１４Ａ
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸

工程ａ）：メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシラート

４−アミノピリジン−３−カルボン酸４４００ｍｇ（３１.８６ｍｍｏｌ）を、１２ｍｌの氷で冷却した濃硫酸に一度に少しずつ加える。次いで７０ｍｌのメタノールをゆっくり加える。この反応混合物を還流下（油浴温度７５℃）で２０時間撹拌する。この反応溶液を約１２０ｇの氷に注ぎ、そして炭酸ナトリウムで中和する。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過する。２４時間放置すると、表題化合物がろ液から結晶化する。
収量: 3310 mg (理論量の67%)
LC-MS (方法 9): R_ｔ = 1.59 分;
MS (ESIpos): m/z = 153 [M+H]^＋.

工程ｂ）：メチル４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキシラート

一般的方法ＩＩに従って、メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシラート２０００ｍｇ（１３.１５ｍｍｏｌ）を５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド３５７０ｍｇ（１９.７２ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。ジエチルエーテルとトリチュレーションした後、表題化合物を濃縮ろ液から結晶化させる。
収量: 1370 mg (理論量の35%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 2.45 分;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]^＋.

工程ｃ）：４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸

一般的方法ＩＩＩに従って、メチル４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキシラート２.０４ｇ（６.８８ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム一水和物０.８７ｇ（２０.６３ｍｍｏｌ、３当量）と反応させる。
収量: 1.94 g (理論量の99%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.30 分;
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H] ^＋.

実施例１５Ａ
３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸

工程ａ）：メチル３−アミノピリジン−４−カルボキシラート

３−アミノピリジン−４−カルボン酸１０３０ｍｇ（７.４６ｍｍｏｌ）を一般的方法Ｉに従って反応させる。
収量: 1040 mg (理論量の89%)
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 1.90 分;
MS (ESIpos): m/z = 153 [M+H] ^＋.

工程ｂ）：メチル３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート

一般的方法ＩＩに従って、メチル３−アミノピリジン−４−カルボキシラート３.００ｇ（１９.７２ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド５.３５ｇ（２９.５８ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。
収量: 5.91 g (理論量の98%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 2.52 分;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H] ^＋.

工程ｃ）：３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸

一般的方法ＩＩＩに従って、メチル３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート６.０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、２.５ｇの水酸化リチウム一水和物（６０ｍｍｏｌ、３当量）と反応させる。
収量: 4.4 g (理論量の74%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.62 分;
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]^＋.

実施例１６Ａ
メチル３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］イソニコチナート

一般的方法ＩＩに従って、メチル３−アミノイソニコチナート［製造は、S.L. Gwaltney et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1359-1362 参照］４４５ｍｇ（２.９３ｍｍｏｌ）を４−クロロベンゾイルクロリド７６８ｍｇ（４.３９ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィ（移動相：ジクロロメタン）によって単離する。
収量: 365 mg (理論量の43%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 2.09 分;
MS (ESIpos): m/z = 291 [M+H]^＋.

実施例１７Ａ
２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチン酸

工程a):メチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチナート

一般的方法ＩＩに従って、メチル２−アミノニコチナート１０００ｍｇ（６.６ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド１７８５ｍｇ（９.９ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。粗生成物をジクロロメタン中に加え、次に２５ｍｌの０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を、１０ｍｌのアセトニトリル中に加え、そして残存する固形物をろ別する。次いでこの固形物をジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥する。
収量: 630 mg (理論量の32%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 2.97 分;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]^＋.

工程ｂ): ２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチン酸

一般的方法ＩＩＩに従って、メチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチナート３５２ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）を、１４９ｍｇの水酸化リチウム一水和物（３.６ｍｍｏｌ、３当量）と反応させる。
収量: 320 mg (純度90% , 理論量の86%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.38 分;
MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]^＋.

実施例１８Ａ
３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸

工程a): メチル３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシラート

２０ｍｌのアセトニトリル中のメチル３−アミノピラジン−２−カルボキシラート２.０ｇ（１３.０ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゾイルクロリド１１.４ｇ（６５.３ｍｍｏｌ、５.０当量）を還流下で加熱する。２４時間後、この混合物を室温に冷却し、そして、２５ｍｌのジエチルエーテルをこの懸濁液に加える。この固形物を分離する。表題化合物をろ液から析出し、次にろ過によって単離する。
収量: 2.9 g (理論上の71%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.69 分;
MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]^＋.

工程ｂ): ３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸

一般的方法ＩＩＩに従って、５８３ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）のメチル３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシラートを２５２ｍｇの水酸化リチウム一水和物（６.０ｍｍｏｌ、３当量）と反応させる。
収量: 61 mg (理論量の11%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.18 分;
MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]^＋.

実施例１９Ａ
メチル４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−５−カルボキシラート

一般的方法ＩＩに従って、メチル４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−カルボキシラート１５００ｍｇ（９.０ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド２４３７ｍｇ（１３.５ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。粗生成物をジクロロメタン中に加え、そして、５０ｍｌの０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）によって精製する。
収量: 294 mg (理論量の10%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 2.23 分;
MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]^＋.

実施例２０Ａ
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボン酸

工程ａ）：メチル４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシラート

一般的方法ＩＩに従って、メチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシラート１０００ｍｇ（５.２ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド１４０２ｍｇ（７.７ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。粗生成物をジクロロメタンに加え、５０ｍｌの０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。
収量: 1770 mg (純度74%, 理論量の86%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 2.48 分;
MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]^＋.

工程ｂ）：４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボン酸

一般的方法ＩＩＩに従って、メチル４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシラート１５３９ｍｇ（５.１ｍｍｏｌ）を、６４２ｍｇの水酸化リチウム一水和物（１５.３ｍｍｏｌ、３当量）と反応させる。
収量: 1350 mg (理論量の88%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.84 分;
MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]^＋.

実施例２１Ａ
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−３−カルボン酸

工程ａ）：メチル４−アミノイソチアゾール−３−カルボキシラート

４−アミノイソチアゾール−３−カルボン酸１０００ｍｇ（５.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ｉに従って、反応させる。
収量: 690 mg (理論量の79%)
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 2.11 分;
MS (ESIpos): m/z = 159 [M+H]^＋.

工程ｂ）：メチル４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−３−カルボキシラート

一般的方法ＩＩに従って、メチル４−アミノイソチアゾール−３−カルボキシラート６８０ｍｇ（４.３ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド１１６７ｍｇ（６.４ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。残存する残渣をジクロロメタンに加え、そして２５ｍｌの０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物は、精製せずに次の工程に使用される。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.50 分;
MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]^＋.

工程ｃ）：４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−３−カルボン酸

一般的方法ＩＩＩに従って、メチル４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−３−カルボキシラート１１５０ｇ（３.８ｍｍｏｌ）を、４７８ｍｇの水酸化リチウム一水和物（１１.４ｍｍｏｌ、３当量）と反応させる。
収量: 1020 mg (理論量の93%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 2.19 分;
MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]^＋.

実施例２２Ａ
エチル３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート

一般的方法ＩＩに従って、エチル３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート [K. Morimoto et al., J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 537-540]５５４ｍｇ（３.２８ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド８８９ｍｇ（４.９１ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１）によって単離する。
収量: 623 mg (理論量の61%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 2.31 分;
MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 10.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.10 (qd, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).

実施例２３Ａ
３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸

工程ａ）：メチル３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシラート

一般的方法ＩＩに従って、メチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシラート５００ｍｇ（３.１８ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド８６４ｍｇ（４.７７ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。粗生成物をアセトニトリルでトリチュレーションすると、表題化合物が得られる。
収量: 818 mg (理論量の74%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.89 分;
MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]^＋.

工程ｂ）：３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸

２０ｍｌのＴＨＦ／水（３：１）中のメチル３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシラート４１２ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）および６５.４ｍｇ（２.７３ｍｍｏｌ、２当量）の水酸化リチウムの溶液を、室温で４時間撹拌する。この反応混合物をＴＨＦから遊離させ、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ１に調整する。この結果生じる析出物をろ別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥する。
収量: 368 mg (理論量の94%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 2.47 分;
MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]^＋.

実施例２４Ａ
メチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−５−（ジメチルアミノ）−４−メチルベンゾアート

工程ａ）：メチル２−アミノ−４−メチル−５−ニトロベンゾアート

２−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸５.７ｇ（２９.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ｉに従って反応させる。
収量: 5.3 g (純度91%, 理論量の79%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 2.29 分;
MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]^＋.

工程ｂ）：メチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−メチル−５−ニトロベンゾアート

一般的方法ＩＩに従って、メチル２−アミノ−４−メチル−５−ニトロベンゾアート５.３ｇ（２２.７ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド６.２ｇ（３４.０ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。水をこの反応混合物に加える。この結果生じる析出物をろ別し、アセトニトリルと共に撹拌し、再びろ過し、シクヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥する。
収量: 7.8 g (純度76%, 理論量の74%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 2.94 分;
MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H] ^＋.

工程ｃ）：メチル５−アミノ−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−メチルベンゾアート

室温で、触媒量のラニーニッケルを２ｍｌのＴＨＦ中のメチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−メチル−５−ニトロベンゾアート１００ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。激しく撹拌して、２１μｌ（０.４２ｍｍｏｌ、１.５当量）のヒドラジン水和物を滴下し、次いで反応が完了するまでＴＬＣでモニタリングしながら、更に２回触媒量のラニーニッケルを加える。この反応混合物に硫酸ナトリウムを加え、この混合物をキーゼルグールによってろ過し、次にこのキーゼルグールをジクロロメタンで完全に洗浄する。集められたろ液を減圧下で濃縮する。
収量: 45 mg (純度73%, 理論量の36%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.53 分;
MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H] ^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 10.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).

工程ｄ）：メチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−５−（ジメチルアミノ）−４−メチルベンゾアート

室温で、２３１ｍｇ（６.１０ｍｍｏｌ、６当量）の水素化ホウ素ナトリウムを、８ｍｌのＴＨＦ中のメチル５−アミノ−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−メチルベンゾアート３３０ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。激しく撹拌しながら、この混合物を３２２μｌ（４.０６ｍｍｏｌ、４当量）の３５％強度ホルムアルデヒド溶液および８ｍｌのＴＨＦ中の０.７当量の３Ｎ硫酸の混合物に滴下し、半分を添加した後、更に０.７当量の３Ｎ硫酸を同時に滴下する。この添加の５分後にこの反応混合物を１.４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、次に水および酢酸エチルを加える。相分離後、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。
収量: 341 mg (純度92%, 理論量の88%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 2.77 分;
MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 2.33 (s, 3H).

実施例２５Ａ
メチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−メチルベンゾアート

工程ａ）：メチル２−アミノ−５−フルオロ−４−メチルベンゾアート

２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル安息香酸１.２８ｇ（７.５７ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ｉに従って反応させる。
収量: 1.04 g (純度96%, 理論量の72%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 2.29 分;
MS (ESIpos): m/z = 184 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 7.32 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.47 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).

工程ｂ）：メチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−メチルベンゾアート

一般的方法ＩＩに従って、メチル２−アミノ−５−フルオロ−４−メチルベンゾアート５００ｍｇ（２.７３ｍｍｏｌ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド７４１ｍｇ（４.０９ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして表題化合物をこの粗生成物をアセトニトリルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 560 mg (理論量の63%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 3.32 分;
MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.15 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).

実施例２６Ａ
エチル３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート

一般的方法ＩＩに従って、エチル３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート [K. Morimoto et al., J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 537-540] ６３ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、５−クロロピリジン−２−カルボニルクロリド９８ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール５０：１）によって単離する。
収量: 95 mg (理論量の83%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.87 分;
MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.15 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 4.27 (qd, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).

実施例２７Ａ
メチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−５−シアノ−４−メチルベンゾアート

２−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸 [F. W. Lichtenthaler et al., Tetrahedron Lett. 1981, 22, 4397-4400] ５.７ｇ（２９.１ｍｍｏｌ）を、最初に２５０ｍｌのメタノール中に加え、次に２８.５ｍｌの濃硫酸を加える。この混合物を還流下で１６時間加熱し、次いで室温に冷却後、氷の上に注ぐ。ｐＨを固体の重炭酸ナトリウムを用いて６に調整し、メタノールを減圧下で除去し、析出物を分離する。固形物を高真空下で乾燥する。
収量: 5.3 g (理論量の87%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 2.29 分;
MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]^＋.

２５ｍｌのＴＨＦ中のメチル２−アミノ−５−シアノ−４−メチルベンゾアート５.３ｇ（２２.７ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃に温め、次に３.７ｍｌ（３.６ｇ、２.０当量）のピリジンおよび４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２７７ｍｇ（２.３ｍｍｏｌ、０.１当量）を加える。次いで２５ｍｌのＴＨＦに溶解した実施例１Ａの化合物６.２ｇ（３４.０ｍｍｏｌ、１.５当量）を滴下する。この混合物を還流下で１８時間加熱する。室温に冷却後、２５０ｍｌの水を加える。析出物を分離し、水で洗浄し、アセトニトリルでトリチュレートし、再びろ過し、シクロヘキサンで洗浄し、次に減圧下で乾燥する。
収量: 7.8 g (理論量の97%)
HPLC (方法 9): R_ｔ = 5.07 分;
MS (ESIneg): m/z = 353 [M-H]⁻.

メチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−メチル−５−ニトロベンゾアート３.７ｇ（１０.４ｍｍｏｌ）を７４ｍｌのＴＨＦに溶解し、スパーテルの先端部ほどのラニーニッケルを加える。激しく撹拌しながら、０.８ｍｌ（１５.６ｍｍｏｌ、１.５当量）のヒドラジン水和物を滴下する。１時間の反応時間後に３回、それぞれの場合に、更にスパーテルの先端部ほどのラニーニッケルを加える。全体で４時間後に、硫酸ナトリウムを加え、この混合物をキーゼルグールによってろ過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。
収量: 3.3 g (理論量の96%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 2.32 分;
MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 10.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.11 (br. s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

工程ｄ）：メチル２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−５−シアノ−４−メチルベンゾアート

シアン化銅（Ｉ）３５８ｍｇ（４.０ｍｍｏｌ、１.３当量）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル１.１ｍｌ（９５２ｍｇ、３.０当量）を最初に３ｍｌのＤＭＳＯに加える。５０℃でメチル５−アミノ−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−４−メチルベンゾアート１.０ｇ（３.１ｍｍｏｌ）を一回に少しずつ加える。この混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで６ｍｌのアセトニトリルを加え、次に固形残留物を分離する。このろ液をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。
収量: 58 mg (理論量の5%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 2.82 分;
MS (ESIneg): m/z = 333 [M-H]⁻;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.62 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).

実施例２８Ａ
メチル４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボキシラート

メチル４−アミノ−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボキシラート４.０ｇ（１９.６ｍｍｏｌ）を、最初に２５ｍｌのＴＨＦに加え、次に５５℃に温める。ピリジン３.２ｍｌ（３.１ｇ、２.０当量）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２３９ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ、０.１当量）をこの溶液に加える。次いで２５ｍｌのＴＨＦに溶解した実施例１Ａの化合物５.３ｇ（２９.４ｍｍｏｌ、１.５当量）を滴下する。この混合物を還流下で１８時間加熱する。室温に冷却後、２５０ｍｌの水を加える。析出物を分離し、水で洗浄し、アセトニトリルでトリチュレートし、再びろ過し、シクロヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥する。
収量: 5.7 g (純度72%, 理論量の60%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.60 分;
MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H] ^＋.

実施例２９Ａ
メチル２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−メチルベンゾアート

実施例２Ａの化合物２３４ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ、１.１当量）を、６ｍｌのジオキサンおよび０.２５ｍｌのピリジン中のメチル２−アミノ−４−メチルベンゾアート[G. Reissenweber et al., Angew. Chem. 1981, 93, 914-915] ２００ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この反応混合物を室温で１２時間撹拌する。水を添加した後、形成される析出物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥する。
収量: 163 mg (理論量の44%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.90 分;
MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H] ^＋.

実施例：
一般的方法１：カルボン酸とのアミドカップリング
ジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の当該カルボン酸およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.０５当量）の溶液を室温で１５分間撹拌し、次いでジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のアニリン誘導体（１.０当量）の溶液およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、１.０５当量）を加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いでこの反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして再び水で洗浄する。有機相を減圧下で濃縮し、次に酢酸エチルをこの残渣に加える。析出固形物をろ別し、次にペンタンで洗浄する。このろ液を減圧下で濃縮し、次にこの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。

一般的方法２：カルボン酸エステルとのアミドカップリング
アルゴン下０℃で、トリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、５当量）をジクロロメタン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のアニリン（２当量）の溶液に滴下する。この反応混合物を室温に温め、室温で１５分間撹拌し、再び０℃に冷却し、次いでジクロロメタン（８ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の当該カルボン酸エステル溶液を加える。この混合物をさらに室温で撹拌し、次いで２０％強度酒石酸カリウム溶液を滴下する（注意深く：激しい発泡！）。ジクロロメタンの添加そして相分離の後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。

一般的方法３：臭化シアンとの反応
アルゴン下で、重炭酸ナトリウム（３当量）および臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、約１.２当量）をＴＨＦ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のカップリング・プロダクトの溶液に加え、この混合物を４０℃で撹拌する。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、水相をジクロロメタンで再抽出する。集められた有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物の詳細な精製については、実施例に述べられている。

一般的方法４：メタンスルホン酸の存在下でのイミノオキサゾリジン誘導体への環化
室温で、メタンスルホン酸２.１−２.２当量をアセトニトリル中（約１００ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＮ−シアノ化合物の溶液に加え、次にこの混合物を室温で、出発物質の完全な変換が達成されるまで撹拌する。次いでこの反応混合物を濃縮し、その粗生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製するか、あるいは、この反応混合物中に析出物が形成する場合は、この析出物をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥する。

実施例１
５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−カルボニル］フェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法２に従って、実施例５Ａの化合物６３８ｍｇ（２.１６ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１.１５ｇ（４.３２ｍｍｏｌ、２当量）を、５.４ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、１０.８ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール４００：１）によって単離する。
収量: 476 mg (理論量の40%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.34 分;
MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.07 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.57-7.49 (d, 1H および t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.55 (d, 2H), 5.42 (t, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.10 (qd, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−アミノ）−カルボニル］フェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド４５８ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム２１８ｍｇ（２.５９ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で、全量５１９μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、１.５６ｍｍｏｌ、１.８当量）と反応させる。表題化合物をシリカゲルを用いるフラッシュククロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール３００：１）によって単離する。
収量: 338 mg (純度87%, 理論量の61%)
HPLC (方法 8): R_ｔ = 5.42 分;
MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H] ^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ= 11.64 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 3.79-3.90 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド２１６ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、５３μｌ（０.８２ｍｍｏｌ、２.１当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を形成される析出物をろ過、アセトニトリルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 100 mg (理論量の48%)
HPLC (方法 9): R_ｔ = 4.31 分;
MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H] ^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ= 11.38 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.82 (br. s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.91-7.83 (2d, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.87 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).

実施例２
５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法２に従って、実施例６Ａの化合物８００ｍｇ（２.５８ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１.３８ｇ（５.１７ｍｍｏｌ、２当量）を、６.５ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、１２.９ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール４００：１）によって単離する。
収量: 560 mg (理論量の40%)
HPLC (方法 8): R_ｔ = 4.95 分;
MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.32 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.46 (t, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.13 (qd, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−アミノ）カルボニル］−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド５６０ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム２６０ｍｇ（３.０９ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で、全量４８１μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、１.４４ｍｍｏｌ、１.４当量）と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 499 mg (理論量の85%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.52 分;
MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.89 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 3.89-3.79 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド４９９ｍｇ（０.８８ｍｍｏｌ）を、１２０μｌ（１.８４ｍｍｏｌ、２.１当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を形成される析出物のろ過、アセトニトリルでの洗浄、減圧下での乾燥によって単離する。
収量: 366 mg (理論量の74%)
HPLC (方法 9): R_ｔ = 4.35 分;
MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.62 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.89 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).

実施例３
５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−［２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法２に従って、実施例７Ａの化合物８００ｍｇ（２.２０ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１.１７ｇ（４.４０ｍｍｏｌ、２当量）を、５.５ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、１１.０ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）によって単離する。
収量: 612 mg (理論量の44%)
HPLC (方法 8): R_ｔ = 5.05 分;
MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.00 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.50 (t, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.13 (qd, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−［２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−［２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド６１２ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム２５８ｍｇ（３.０７ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で、全量５４５μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、１.６４ｍｍｏｌ、１.６当量）と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 436 mg (理論量の66%)
HPLC (方法 8): R_ｔ = 3.56 分;
MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.53 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

工程ｃ）：
５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−［２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド４３６ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）を、９５μｌ（１.４７ｍｍｏｌ、２.１当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を形成される析出物のろ過、アセトニトリルでの洗浄、減圧下での乾燥によって単離する。
収量: 181 mg (理論量の43%)
HPLC (方法 9): R_ｔ = 4.48 分;
MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.31 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.56 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).

実施例４
５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−カルボニル］−５−クロロフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法２に従って、実施例８Ａの化合物７００ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１.１３ｇ（４.２４ｍｍｏｌ、２当量）を、５.３ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、１０.６ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 541 mg (理論量の45%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.44 分;
MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]^＋.

工程ｂ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−アミノ）カルボニル］−５−クロロフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−クロロフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド１４０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム６２ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１２４μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.３７ｍｍｏｌ、１.５当量と反応させる。表題化合物を粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 116 mg (理論量の79%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.56 分;
MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]^＋.

工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］チオフェンｅ−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、１１６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）のＮ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−クロロフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドを、メタンスルホン酸２７μｌ（０.４１ｍｍｏｌ、２.１当量）と反応させる。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 94 mg (理論量の84%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.71 分;
MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.58 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).

実施例５
４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ベンズアミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンズアミド

一般的方法２に従って、実施例９Ａの化合物３００ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物４９３ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ、２当量）を、２.３ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、４.６ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 291 mg (理論量の55%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 3.66 分;
MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.28 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.31 (d, 3H), 6.55 (d, 2H), 5.47 (t, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.11 (qd, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンズアミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンズアミド２９１ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１３１ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量２０８μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.６３ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 167 mg (理論量の50%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.34 分;
MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]^＋.

工程ｃ）：４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ベンズアミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンズアミド１３５ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸３２μｌ（０.４９ｍｍｏｌ、２.１当量）と反応させる。表題化合物を形成される析出物をろ過、アセトニトリルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 131 mg (理論量の93%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.71 分;
MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.61 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.82 (br. s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.86 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).

実施例６
５−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−フルオロフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法２に従って、３０２ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）の実施例１０Ａの化合物と実施例３Ａの化合物５１３ｍｇ（１.９３ｍｍｏｌ、２当量）を、２.４ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、４.８１ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。
収量: 344 mg (純度87%, 理論量の65%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.38 分;
MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.53 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.61 (d, 2H), 5.50 (t, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.16 (q, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−フルオロフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−フルオロフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド３４４ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１５８ｍｇ（１.８８ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量０.２５ｍｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.７５ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。表題化合物を粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 330 mg (純度77%, 理論量の71%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.50 分;
MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]^＋.

工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−フルオロフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（純度７７％）３２８ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）を、６３μｌ（０.９７ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を形成される析出物をろ過、アセトニトリルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 10 mg (理論量の4%）
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.61分;
MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.83 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.02 (t, 3H), 7.87 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).

実施例７
５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メトキシフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−メトキシフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法２に従って、３００ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）の実施例１１Ａの化合物と実施例３Ａの化合物４９１ｍｇ（１.８１ｍｍｏｌ、２当量）を、２.３ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、４.６２ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 185 mg (理論量の38%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.36 分;
MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]^＋.

工程ｂ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−メトキシフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−メトキシフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド１９０ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム８５ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１７０μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.５１ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。表題化合物を、粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 38 mg (純度88%, 理論量の17%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 3.53 分;
MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.43 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 3.94-3.83 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メトキシフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−メトキシフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド３５ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を、９μｌ（０.１３ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を形成される析出物をろ過、アセトニトリルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 27 mg (理論量の76%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.61 分;
MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.18 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.58 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).

実施例８
５−クロロ−Ｎ−［５−シアノ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−シアノフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法２に従って、実施例１２Ａの化合物３２１ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物５３３ｍｇ（２.００ｍｍｏｌ、２当量）を、２.５ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、５.００ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 323 mg (理論量の58%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 3.58 分;
MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]^＋.

工程ｂ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−アミノ）カルボニル］−５−シアノフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−シアノフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド３２０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１４５ｍｇ（１.７３ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量２３１μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.７０ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）によって単離する。
収量: 330 mg (理論量の95%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.42 分;
MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.42 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 3.85-3.84 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).

工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［５−シアノ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−シアノフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（純度８５％）３３０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を、６９μｌ（１.０６ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を形成される析出物をろ過、アセトニトリル／ジエチルエーテルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 260 mg (理論量の91%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.62 分;
MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.22 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.36 (br. s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87-7.84 (2d, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.31 (br. s, 3H).

実施例９
３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド

一般的方法１に従って、実施例１３Ａの化合物１６１ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１５２ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ、１当量）を、３２１ｍｇのＴＢＴＵ（０.６ｍｍｏｌ、１.０５当量）と１０４μｌのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７ｍｇ、１.０５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 156 mg (理論量の58%)
HPLC (方法 8): R_ｔ = 5.76 分;
MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 13.09 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.56 (d, 2H), 5.48 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.11 (dt, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド１２９ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム６１ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で、全量１６０μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.４ｍｍｏｌ、２当量）と反応させる。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 117 mg (純度81%, 理論量の70%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.38 分;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]^＋.

工程ｃ）：３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド１１３ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を２９μｌ（０.４ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 97 mg (理論量の89%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.67 分;
MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.68 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.88 (br. s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).

実施例１０
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ニコチンアミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド

一般的方法１に従って、実施例１４Ａの化合物５２ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物５１ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ、１.０５当量）を、６２ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ、１.０５当量）のＴＢＴＵと３４μｌ（０.１９ｍｍｏｌ、１.０５当量）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させる。表題化合物を粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 17 mg (理論量の17%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.19 分;
MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.39 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 5.53 (t, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.16 (q, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド５００ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１６８ｍｇ（２.００ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量２６６μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.８０ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。表題化合物を粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 140 mg (理論量の36%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.09 分;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]^＋.

工程ｃ）：４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ニコチンアミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド８０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を、２０μｌ（０.３０ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次にこの残渣をジエチルエーテルでトリチュレートする。固形物をろ別し、アセトンで洗浄し、そして減圧下で乾燥する。
収量: 56 mg (理論量の75%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.57 分;
MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.86 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.31 (s, 3H).

実施例１１
３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］イソニコチンアミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソニコチンアミド

一般的方法１に従って、実施例１５Ａの化合物２００ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１８９ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ、１.００当量）を、２３９ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ、１.０５当量）のＴＢＴＵと１２９μｌ（０.７４ｍｍｏｌ、１.０５当量）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させる。表題化合物を粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 164 mg (理論量の44%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.15 分;
MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.29 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.54 (d, 2H), 5.45 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.10 (q, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソニコチンアミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソニコチンアミド２.７０ｇ（５.０１ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１.２８ｇ（１５.２５ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量２.０ｍｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、６.１０ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。表題化合物を粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 750 mg (純度91%, 理論量の24%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 2.97 分;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.20 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.69-7.66 (2d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.84 (d, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).

工程ｃ）：３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］イソニコチンアミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソニコチンアミド２.０２ｇ（３.６４ｍｍｏｌ）を、５１９μｌ（８.００ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を形成される析出物をろ過、アセトニトリル／ジエチルエーテルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 2.00 g (理論量の98%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.23 分;
MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 10.89 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.57 (br. s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.82 (br. s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.85 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).

実施例１２
３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］イソニコチンアミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］イソニコチンアミド

一般的方法２に従って、実施例１６Ａの化合物２９２ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物５３５ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ、２当量）を、２.５ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、５.０ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 421 mg (理論量の80%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.27 分;
MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]^＋.

工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］イソニコチンアミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］イソニコチンアミド２０８ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１００ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１５８μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。表題化合物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１→１００：２）によって単離する。
収量: 39 mg (理論量の18%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 2.97 分;
MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]^＋.

工程ｃ）：３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］イソニコチンアミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］イソニコチンアミド３９ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を、１０μｌ（０.１５ｍｍｏｌ、２.１当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 16 mg (理論量の43%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 1.48 分;
MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.01 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.81 (br. s, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.88-7.80 (2d, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.83 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.38 (s, 3H).

実施例１３
２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ニコチンアミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド

一般的方法１に従って、実施例１７Ａの化合物３３０ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ、純度９０％）と実施例３Ａの化合物２６７ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ、１.０５当量）を、３３７ｍｇのＴＢＴＵ（１.１ｍｍｏｌ、１.１当量）と１８３μｌのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３４ｍｇ、１.１当量）の存在下で反応させる。１６時間の反応時間後、同量のＴＢＴＵおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを再び加える。通算４８時間後、この反応を述べられているように後処理する。表題化合物を、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 33 mg (理論量の7%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.23 分;
MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.20 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.50 (d, 2H), 5.32 (br. s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド３０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量２８μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.０９ｍｍｏｌ、１.５当量）と反応させる。この粗生成物は、更に精製させることなく反応させる。
収量: 27 mg (純度85%, 理論量の73%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 2.95 分;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]^＋.

工程ｃ）：２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ニコチンアミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド２５ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ、純度８５％）を、５μｌ（０.０８ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 20 mg (理論量の93%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 1.57 分;
MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.20 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.55 (br. s, 1H), 8.81 (br. s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 4.84 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.34 (s, 3H).

実施例１４
３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド

実施例１８Ａの化合物４６ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を０.７ｍｌのＤＭＦに溶解し、次にトリエチルアミン１５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ、０.９当量）とピバロイルクロリド２１ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ、１.１当量）を加える。この混合物を室温で１時間撹拌する。次いで実施例３Ａの化合物４４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ、１.０当量）を加え、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌する。表題化合物を粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 16 mg (理論量の18%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.19 分;
MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]^＋

工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド１６ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム８ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１２μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.０４ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 15 mg (理論量の90%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.05 分;
MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]^＋.

工程ｃ）：３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド１５ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を、４μｌ（０.０６ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 7 mg (理論量の48%)
HPLC (方法 7): R_ｔ = 3.89 分;
MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 10.79 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.83 (t, 2H), 4.25 (t, 2H).

実施例１５
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド

一般的方法２に従って、実施例１９Ａの化合物２８３ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物４８４ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ、２当量）を、２.３ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、４.５ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 178 mg (理論量の34%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.23 分;
MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.71 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.52 (d, 2H), 5.36 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.09 (q, 2H), 2.59 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド１７０ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム７８ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１２５μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.４ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 156 mg (純度79%, 理論量の69%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 3.20 分;
MS (ESIpos): m/z = 571 [M+H]^＋.

工程ｃ）：４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド１６５ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、４１μｌ（０.６ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションして単離する。次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン９０：１０：０.１）によって更に精製し、そして得られた固形物を０.５ｍｌのアセトニトリル中の１.０当量のメタンスルホン酸でトリチュレートする。１時間後、この固形物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量: 109 mg (理論量の65%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.42 分;
MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.65 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.56 (br. s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.84 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).

実施例１６
５−クロロ−Ｎ−［４−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３−チエニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛４−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−３−チエニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法１に従って、実施例２０Ａの化合物１３００ｍｇ（４.５ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１２０４ｍｇ（４.５ｍｍｏｌ、１.０５当量）を、１５２３ｍｇのＴＢＴＵ（４.７ｍｍｏｌ、１.０５当量）と８２６μｌのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３４ｍｇ、１.１当量）の存在下で反応させる。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）によって精製する。
収量: 1220 mg (理論量の50%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.49 分;
MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.90 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.56 (d, 2H), 5.43 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.11 (q, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−３−チエニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−３−チエニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド１２００ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム５６４ｍｇ（６.７ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１４９２μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、４.５ｍｍｏｌ、２.０当量）と反応させる。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 230 mg (理論量の18%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.43 分;
MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]^＋.

工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［４−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３−チエニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−３−チエニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド４３ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を、１１μｌ（０.１７ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 32 mg (理論量の77%)
HPLC (方法 9): R_ｔ = 4.31 分;
MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.53 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).

実施例１７
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］イソチアゾール−３−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−３−カルボキサミド

一般的方法１に従って、実施例２１Ａの化合物２８９ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物２６６ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ、１.０当量）を３２１ｍｇのＴＢＴＵ（１.１ｍｍｏｌ、１.０５当量）と１８３μｌのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３５ｍｇ、１.０５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 120 mg (理論量の22%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.60 分;
MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.57 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.55 (d, 2H), 5.47 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.11 (q, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−３−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−３−カルボキサミド１３９ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム６５ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１０４μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.３１ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 19 mg (理論量の13%).

工程ｃ）：４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］イソチアゾール−３−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝イソチアゾール−３−カルボキサミド１７ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を、４μｌ（０.０６ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 4 mg (理論量の29%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.65 分;
MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.30 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.60 (br. s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.34 (s, 3H).

実施例１８
３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

一般的方法２に従って、実施例２２Ａの化合物２００ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物３４０ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ、２当量）を、１.６ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、３.２ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 226 mg (理論量の66%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 2.91 分;
MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]^＋.

工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２２６ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１０７ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１６９μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.５１ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 201 mg (理論量の85%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.04 分;
MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]^＋.

工程ｃ）：３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を４９μｌ（０.７５ｍｍｏｌ、２.１当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、形成される析出物をろ過、アセトニトリルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 90 mg (理論量の47%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 1.41 分;
MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.63 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.55 (br. s, 1H), 8.76 (br. s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87-7.76 (2d, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.83 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

実施例１９
３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−１−チオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法１に従って、実施例２３Ａの化合物３６８ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物３４１ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ、１当量）を、４３１ｍｇ（１.３４ｍｍｏｌ、１.０５当量）のＴＢＴＵと２３４μｌ（１.３４ｍｍｏｌ、１.０５当量）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物の分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 137 mg (理論量の18%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 3.58 分;
MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.09 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46-7.27 (2d, 3H), 6.59 (d, 2H), 5.49 (t, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.15 (qd, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−チオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−カルボキサミド１３７ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム６４ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量１４５μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.４４ｍｍｏｌ、１.７当量）と反応させる。表題化合物を粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 94 mg (理論量の66%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.27 分;
MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]^＋.

工程ｃ）：３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−チオフェン−２−カルボキサミド９４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、２８μｌ（０.４４ｍｍｏｌ、２.６当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物をジエチルエーテルで粗生成物をトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 70 mg (理論量の77%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.50 分;
MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.77 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.33 (s, 3H).

実施例２０
５−クロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−［２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−（ジメチルアミノ）−５−メチルフェニル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法２に従って、実施例２４Ａの化合物３１５ｍｇ（０.８９ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物４７６ｍｇ（１.７９ｍｍｏｌ、２当量）を２.２ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、４.４６ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離する。
収量: 340 mg (理論量の65%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.55 分;
MS (ESIpos): m/z = 587 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.09 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.56 (d, 2H), 5.44 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.11 (qd, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−［２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−アミノ）カルボニル］−４−（ジメチルアミノ）−５−メチルフェニル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−［２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−（ジメチルアミノ）−５−メチルフェニル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド３３３ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１４３ｍｇ（１.７０ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量２２７μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.６８ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。この粗生成物は、更に精製することなく次の工程で使用する。
収量: 312 mg (理論量の90%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.47 分;
MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.45 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 2.72 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−［２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−（ジメチルアミノ）−５−メチルフェニル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド３０５ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を、６０μｌ（０.９３ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、形成される析出物をろ過、アセトニトリル／ジエチルエーテルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 207 mg (理論量の82%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.50 分;
MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.30 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.61 (br. s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.14 (s, 6H), 2.36 (s, 6H).

実施例２１
５−クロロ−Ｎ−［４−フルオロ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法２に従って、実施例２５Ａの化合物２５０ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物４０６ｍｇ（１.５３ｍｍｏｌ、２当量）を、１.９ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、３.８１ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 141 mg (純度94%, 理論量の31%)
HPLC (方法 7): R_ｔ = 5.02 分;
MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.98 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.55 (d, 2H), 5.44 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.10 (qd, 2H), 2.27 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−アミノ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド１００ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム４５ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量７１μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.２１ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。この粗生成物は更に精製することなく次の工程で使用される。
収量: 101 mg (純度90%, 理論量の87%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.53 分;
MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.53 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.78-7.70 (2d, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［４−フルオロ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド９７ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、２４μｌ（０.３６ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、形成される析出物をろ過、アセトニトリル／ジエチルエーテルで洗浄、そして減圧下で乾燥することによって単離する。
収量: 71 mg (純度96%, 理論量の73%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.87 分;
MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.27 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.58 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.85 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

実施例２２
５−クロロ−Ｎ−［４−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛４−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド

一般的方法２に従って、実施例２６Ａの化合物９５ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１６４ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ、２当量）を、７６９μｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、１.５４ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、粗生成物のシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール５０：１→２０：１）によって単離する。
収量: 71 mg (理論量の43%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 3.01 分;
MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.80 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.54 (d, 2H), 5.34 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.10 (qd, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド７０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム３３ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ、３当量）の存在下で全量７１μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.２１ｍｍｏｌ、１.６当量）と反応させる。表題化合物を、粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることによって単離する。
収量: 50 mg (理論量の68%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 2.70 分;
MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.75 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24-8.15 (m, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.80 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［４−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド４６ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を、１１μｌ（０.１７ｍｍｏｌ、２.１当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、のシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール９：１→４：１）によって単離する。
収量: 13.2 mg (理論量の27%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.13 分;
MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.69 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.56 (br. s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.79 (br. s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

実施例２３
５−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−シアノ−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法２に従って、実施例２７Ａの化合物１２４ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）と実施例５Ａの化合物１９７ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ、２.０当量）を、０.９ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、１.９ｍｍｏｌ、５.０当量）の存在下で反応させる。表題化合物は、ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって得られる。
収量: 77 mg (理論量の34%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.61 分;
MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.53 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.56 (d, 2H), 5.49 (br. s, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−シアノ−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−シアノ−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド２２ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム１０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ、３.０当量）の存在下で１５μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.０５ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。一般的方法３に述べられているように後処理した後は、表題化合物は直接更に反応させる。
収量: 16 mg (理論量の68%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.35 分;
MS (ESIpos): m/z = 594 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.11 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 3.90-3.78 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).

工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛２−［（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−シアノ−５−メチルフェニル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド１４ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、３μｌ（０.０４ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、ジエチルエーテルでトリチュレーションし、そして次にろ過することによって単離する。
収量: 11 mg (理論量の95%)
HPLC (方法 7): R_ｔ = 4.70 分;
MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.86 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).

実施例２４
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

一般的方法２に従って、実施例２８Ａの化合物３.０ｇ（６.２ｍｍｏｌ）と実施例５Ａの化合物３.３ｇ（１２.４ｍｍｏｌ、２.０当量）を、１５.５ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２Ｍ、３１.０ｍｍｏｌ、５.０当量）の存在下で反応させる。表題化合物が、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製することにより得られる。
収量: 1.7 g (理論量の46%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.38 分;
MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.22 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.25-7.21 (m, 3H), 6.51 (d, 2H), 5.40 (br. s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド２００ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム８６ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ、３.０当量）の存在下で１３７μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.４１ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。一般的方法３に述べられているように後処理した後は、表題化合物は直接更に反応させる。
収量: 206 mg (理論量の94%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.14 分;
MS (ESIpos): m/z = 608 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.27 (s, 1H), 10.16 (br. s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 3.85-3.81 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).

工程ｃ）：４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド１９５ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を、４３μｌ（０.６７ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物を、ジエチルエーテルでトリチュレーションし、そして次にろ過することによって得る。
収量: 146 mg (理論量の81%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.43 分;
MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.30 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.55 (br. s, 1H), 8.80 (br. s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.84 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).

実施例２５
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−（メチルスルホニル）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

実施例２４の化合物３４ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を、１ｍｌの濃酢酸に溶解し、そして１.０ｍｌの３０％強度過酸化水素水溶液を加える。この混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで１５ｍｌのＴＨＦを加え、この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。
収量: 27 mg (理論量の71%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 1.30 分;
MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.77 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.57 (br. s, 1H), 8.81 (br. s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.82 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).

実施例２６
４−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−（メチルスルホニル）−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

実施例２４の化合物１００ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を、３ｍｌの濃酢酸に溶解し、そして３.０ｍｌの３０％強度過酸化水素溶液を加える。この混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで１５ｍｌのＴＨＦを加え、この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。
収量: 28 mg (理論量の27%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.53 分;
MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 11.30 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.82-4.76 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.52 (s, 3H).

実施例２７
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

工程ａ）：Ｎ−［２−（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−５−メチルフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド

一般的方法２に従って、実施例２９Ａの化合物６２ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）と実施例３Ａの化合物１０８ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ、２.０当量）を、０.４ｍｌのトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ、０.８ｍｍｏｌ、４.０当量）の存在下で反応させる。表題化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製することによって得られる。
収量: 20 mg (理論量の18%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.25 分;
MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]^＋;
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.61 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.60 (d, 2H), 5.44 (t, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

工程ｂ）：Ｎ−［２−（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−５−メチルフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド

一般的方法３に従って、Ｎ−［２−（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−５−メチルフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド２０ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム９ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ、３.０当量）の存在下で１５μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ、０.０５ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させる。一般的方法３に述べられているように後処理した後、表題化合物がＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって得られる。
収量: 10 mg (理論量の48%)
LC-MS (方法 1): R_ｔ = 3.17 分;
MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]^＋.

工程ｃ）：５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

一般的方法４に従って、Ｎ−［２−（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−５−メチルフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド１０ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、３μｌ（０.０４ｍｍｏｌ、２.２当量）のメタンスルホン酸と反応させる。表題化合物はジエチルエーテルでトリチュレーションし、そして次にろ過することによって得られる。
収量: 3 mg (理論量の31%)
LC-MS (方法 2): R_ｔ = 1.87 分;
MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]^＋ (遊離塩基);
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.37 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.57 (br. s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).

Ｂ．薬理学的活性の評価
本発明による化合物は、特に血液凝固因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、プラスミンまたはトリプシンのような他のセリンプロテアーゼを阻害しないか、あるいは著しく高濃度でのみ阻害する。

血液凝固因子Ｘａの阻害剤は、Ｘａ因子阻害のＩＣ_５０値が、他のセリンプロテアーゼ（特にプラスミンおよびトリプシン）の阻害のＩＣ_５０値と比較して少なくとも１００倍小さい場合、“選択的”であるといわれている（ここでは、選択性の有無を試験する方法の目的で下記に述べられている実施例Ｂ.ａ.１）およびＢ.ａ.２）の試験方法が言及されている）。

本発明による化合物のこの有利な薬理学的特性は、次の方法によって見極めることができる：
ａ）試験内容（インビトロ）
ａ.１）Ｘａ因子阻害の判定：
ヒトＸａ（ＦＸａ）因子の酵素活性が、ＦＸａに特異的な発色性基質変換を用いて測定される。Ｘａ因子によって、発色性基質からｐ−ニトロアニリンが分解される。この判定は、次のようにマイクロタイタープレート中で行われる：
試験薬物を、様々な濃度でＤＭＳＯに溶解し、２５℃で１０分間、ヒトＦＸａ（０.５ｎｍｏｌ／ｌ、５０ｍｍｏｌ／ｌのトリスバッファーに溶解［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、１５０ｍｍｏｌ／ｌＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ＝８.３）と共に.インキュベートする。純粋ＤＭＳＯが対照として使用される。次いで発色性基質（１５０μｍｏｌ／ｌ Pefachrome^{（登録商標）} PentapharmからのＦＸａ)を加える。２５℃で２０分間インキュベーションした後、４０５ｎｍでの吸光度が測定される。試験薬物を含んでいる試験混合物の吸光度を、試験薬物を含まない対照混合物と比較し、ＩＣ_５０値をこれらのデータから計算する。

この試験からの代表的な活性データを下記の表１に挙げる：
表１

ａ.２）選択性の判定：
選択的ＦＸａ阻害を評価するために、試験薬物についてトリプシンおよびプラスミンのような他のヒトセリンプロテアーゼの阻害の有無が検討される。トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３.２ｎｍｏｌ／ｌ）の酵素活性を決定するために、これらの酵素をトリスバッファー（１００ｍｍｏｌ／ｌ,２０ｍｍｏｌ／ｌＣａＣｌ_２,ｐＨ＝８.０）に溶解し、次に試験薬物または溶媒と共に１０分間インキュベートする。次いで酵素反応を対応する特異的な発色物質(Chromozym Trypsin（登録商標）およびChromozym Plasmin（登録商標）;Roche Diagnosticsから)を加えることによって開始させ、次に４０５ｎｍでの吸光度が２０分後に測定される。すべての測定は３７℃で行われる。試験薬物を含んでいる試験混合物の吸光度を、試験薬物を含まない対照サンプルと比較し、ＩＣ_５０値をこれらのデータから計算する。

ａ.３）抗凝固作用の判定：
試験薬物の抗凝固作用が、ヒトおよびウサギの血漿中、インビトロで判定される。この目的のために、レシーバーとしてクエン酸ナトリウムの０.１１モル溶液を用いて、クエン酸ナトリウム／血液の混合割合１：９に血液を取る。血液が取った後ただちに完全に混合し、約２５００ｇで１０分間遠心分離する。この上清をピペットで取る。このプロトロンビン時間（ＰＴ、シノニム：トロンボプラスチン時間、クイックテスト）を様々な濃度の試験化合物または対応する溶媒の存在下で、市販のテストキット(Hemoliance（登録商標）RecombiPlastin,Instrumentation Laboratoryから)を用いて判定する。この試験薬物を血漿と共に３７℃で３分間インキュベートする。次いで凝固をトロンボプラスチンを加えることによって開始させ、凝固が起こる時間が測定される。プロトロンビン時間を２倍にする試験薬物濃度を決定する。

ｂ）抗血栓活性（インビボ）の判定
ｂ.１）動静脈シャントモデル（ウサギ）：
絶食ウサギ(strain: Esd: NZW)を、Rompun/Ketavet溶液(それぞれ、５ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇ)の筋肉内投与によって麻酔する。血栓形成がC.N. Berry et al. [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241]によって述べられている方法に従って動静脈シャントで開始される。この目的のために、左頸静脈および右頸動脈をむき出しにする。この二つの血管を１０ｃｍの長さの静脈カテーテルを用いて体外シャントによって連結する。真ん中で、このカテーテルを、ループを形成するように配列されている粗いナイロン糸を含む４ｃｍの長さのポリエチレンチューブ(PE 160, Becton Dickenson)に更に接続し、血栓形成性表面を形成する。体外循環を１５分間維持する。次いでこのシャントを取り除き、血栓を有しているナイロン糸の重さを速やかに量る。ナイロン糸のそれ自身の重さは、実験が開始される前に測定した。体外循環を始める前に、試験薬物は、耳静脈を介して静脈投与されるか、あるいは咽頭チューブを用いて経口的に投与される。

ｃ）溶解度の決定
必要試薬:
・ＰＢＳバッファーｐＨ７.４: ９０.００ｇのＮａＣｌ p.a. (たとえば、Merckから, Art. No. 1.06404.1000)、１３.６１ｇのＫＨ_２ＰＯ_４ p.a. (たとえば、Merckから, Art. No. 1.04873.1000) および８３.３５ｇの１ＮＮａＯＨ (たとえば、 Bernd Kraft GmbHから, Art. No. 01030.4000)を計量し、１リッターのメスフラスコに入れ、このフラスコを水で満たし、そしてこの混合物を約１時間撹拌する；
・酢酸バッファーｐＨ４.６：５.４ｇの酢酸ナトリウム×３Ｈ_２Ｏ p.a. (たとえば、Merckから, Art. No. 1.06267.0500)を計量し、１００ｍｌのメスフラスコに入れ、５０ｍｌの水に溶解し、２.４ｇの氷酢酸を加え、このフラスコを水で１００ｍｌに満たし、ｐＨを調べ、必要ならば、ｐＨ４.６に調整する；
・ジメチルスルホキシド (たとえば、Bakerから, Art. No. 7157.2500);
・蒸留水。

キャリブレーション溶液の調製：
キャリブレーション溶液（ストック溶液）用の出発溶液の調製：約０.５ｍｇの試験薬物を正確に計量し、２ｍｌのエッペンドルフセイフロックチューブ(Eppendorfから, Art. No. 0030 120.094)の中に入れ、ＤＭＳＯを濃度６００μｇ／ｍｌ（たとえば、０.５ｍｇの薬物＋８３３μｌのＤＭＳＯ）になるように加え、そしてこの混合物を完全な溶液に達するまで撹流する。
キャリブレーション溶液１（２０μｇ／ｍｌ）: １０００μｌのＤＭＳＯを３４.４μｌのストック溶液に加え、そしてこの混合物を均質化する。
キャリブレーション溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：７００μｌのＤＭＳＯを１００μｌのキャリブレーション溶液１に加え、そしてこの混合物を均質化する。

サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファーｐＨ７.４中、溶解度１０ｇ／ｌまでのサンプル溶液：約５ｍｇの試験薬物を正確に計量し、２ｍｌのエッペンドルフセイフロックチューブ(Eppendorfから, Art.-Nr. 0030 120.094)の中に入れ、そしてＰＢＳバッファーｐＨ７.４を濃度５ｇ／ｌ（たとえば、５ｍｇの薬物＋５００μｌのＰＢＳバッファーｐＨ７.４）になるように加える。

酢酸バッファーｐＨ４.６中、溶解度１０ｇ／ｌまでのサンプル溶液：約５ｍｇの試験薬物を正確に計量し、２ｍｌのエッペンドルフセイフロックチューブ(Eppendorfから, Art.-Nr. 0030 120.094)の中に入れ、そして酢酸バッファーｐＨ４.６を濃度５ｇ／ｌ（たとえば、５ｍｇの薬物＋５００μｌの酢酸バッファーｐＨ４.６）になるように加える。

水の中で、溶解度１０ｇ／ｌまでのサンプル溶液：約５ｍｇの試験薬物を正確に計量し、２ｍｌのエッペンドルフセイフロックチューブ(Eppendorfから, Art.-Nr. 0030 120.094)の中に入れ、そして水を濃度５ｇ／ｌ（たとえば、５ｍｇの薬物＋５００μｌの水）になるように加える。

実施：
このように調製されたサンプル溶液を、温度制御撹拌器(たとえば、交換ブロック(interchangeable block) Art. No. 5362.000.019を有する Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011)を用いて、１４００ｒｐｍで２４時間、２０℃で振とうする。それぞれの場合に、１８０μｌを、これらの溶液から取り除き、そしてベックマンポリアロマー製遠心用チューブ(Art. No. 343621)に移す。これらの溶液を、約２２３.０００×ｇ(たとえば、ベックマンオプチマＬ−９０Ｋ超遠心機 type 42.2 Ti ローター４２０００ｒｐｍ(Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge with type 42.2 Ti rotor at 42 000 rpm)で１時間遠心する。それぞれのサンプル溶液から、１００μｌの上清を取り除き、それぞれの使用溶媒（水、ＰＢＳバッファー７.４または酢酸バッファーｐＨ４.６）で１：５、１：１００および１：１０００希釈する。それぞれの希釈物から、サンプルをＨＰＬＣ分析のために適切な容器に充填する。

分析：
このサンプルをＲＰ−ＨＰＬＣによって分析する。二点カリブレーション曲線を用いてＤＭＳＯ中の試験化合物の定量化が行われる。溶解度は、ｍｇ／ｌで表現される。一連分析：１）カリブレーション溶液２.５ｍｇ／ｍｌ；２）カリブレーション溶液２０μｇ／ｍｌ；３）サンプル溶液１：５；４）サンプル溶液１：１００；５）サンプル溶液１：１０００。

酸のＨＰＬＣ方法：
Agilent 1100, DAD(G1315A),quat. pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degaser (G1322A) および column thermostat (G1316A)を有する; カラム: Phenomenex Gemini C18, 50 mm × 2 mm, 5μ; 温度: ４０℃；移動相Ａ：水／リン酸ｐＨ２；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ,１５％Ｂ；ランプ(ramp)：０.５−３分１０％Ａ,９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ,９０％Ｂ；ランプ：３.５−４分８５％Ａ,１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ,１５％Ｂ。

塩基のＨＰＬＣ方法：
Agilent 1100 , DAD (G1315A), quat. pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degaser (G1322A) および column thermostat (G1316A)を有する; カラム: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5μ; 温度: ３０℃；移動相Ａ：水＋５ｍｌ過塩素酸／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ,２％Ｂ；ランプ：０.５−４.５分１０％Ａ,９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ,９０％Ｂ；ランプ：６.５−６.７分９８％Ａ,２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ,２％Ｂ。

Ｃ．薬剤組成物の実施例
本発明による化合物は次の方法で薬剤製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、乳糖（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシ澱粉（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、乳糖および澱粉の混合物を、水中の５％強度ＰＶＰ溶液（ｍ/ｍ）で顆粒化する。この顆粒を、乾燥し、次いで５分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を通常の錠剤圧縮機を用いて圧縮する（錠剤の大きさについては上記参照）。１５ｋＮの圧縮力が、圧縮の基準として用いられる。

経口投与用懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル（Rhodigel^{(登録商標）}）（キサンタンガム（FMC、ペンシルバニア、USA))４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口用懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物の１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、本発明による化合物を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に、膨潤するまで約６時間攪拌する。

経口投与用溶液：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００９７ｇ。経口用溶液２０ｇは、本発明による化合物１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明による化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に攪拌しながら懸濁する。攪拌は本発明による化合物が完全に溶解するまで継続する。

静脈内投与用溶液：
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に許容される溶媒（たとえば、等張食塩水、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に溶解する。この溶液を滅菌ろ過し、滅菌した発熱物質のない注射用容器に充填する。

Claims

式（Ｉ）：

｛式中、
ｎは、数１、２または３を表し、
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはシアノを表し、
Ｒ^２とＲ^３は、同一または異なり、そして、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノを表し、
Ａは、フェニレン環または５−または６−員のヘテロアリーレン環を表し、二つのグループ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルおよび−ＮＨ−ＣＯ−Ｚは、フェニレンまたはヘテロアリーレン環の隣接する環原子に位置し、そしてフェニレンおよびヘテロアリーレンは、更に、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される置換基によって置換されていてもよい
［ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノは、その部分で、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたは（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルアミノによって置換されていてもよい］
そして、
Ｚは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニル［これらは、それぞれの場合に、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（これは、その部分でアミノによって置換されていてもよい）、エチニルおよびアミノから成る群より選択される同一または異なる置換基によってモノ−またはジ置換されていてもよい］を表す｝、
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
Ａが、
式：

［式中、
Ｒ^４は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ^５は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシルカルボニルまたはアミノカルボニル
（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノは、その部分で、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたは（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルアミノによって置換されていてもよい）
を表し、
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルを表し、
Ｒ^９は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニルを表し、
そして、
＃および^＊は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニル−および−ＮＨ−ＣＯ−Ｚグループへの結合部位を表す］の基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｚが、式：

（式中、
Ｒ^７は、フッ素、塩素、メチルまたはエチニルを表し、
そして、
＄は、カルボニル基への結合部位を表す）
の基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
ｎが、数１または２を表し、
Ｒ^１が、水素を表し、
Ｒ^２が、水素を表し、
Ｒ^３が、水素、フッ素またはメチルを表し、
Ａが、式：

［式中、
Ｒ^４は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノカルボニルまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ^５は、水素、フッ素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはモノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノを表し、
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルを表し、
Ｒ^９は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルを表し、
＃は、−ＣＯ−ＮＨ−フェニルグループへの結合部位を表し、
そして、
^＊は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｚグループへの結合部位を表す］の基を表し、
そして、
Ｚが、式：

（式中、＄は、カルボニル基への結合部位を表す）の基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
式（Ｉ）においてＲ^１が水素を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、最初に、式（ＩＩ）：

（式中、ＡおよびＺは、請求項１に与えられている意味を有し、そして、
Ｒ^８は、水素、メチルまたはエチルを表す）の化合物を、エステルまたはカルボン酸官能基を活性化し、式（ＩＩＩ）：

（式中、ｎ、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１で与えられている意味を有し、
そして、
ＰＧは、ヒドロキシルの保護基を表す）の化合物により、
式（ＩＶ）：

（式中、ｎ、Ａ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１に与えられている意味を有する）
の化合物に変換せしめ、
次いで、
［Ａ］保護基ＰＧを除去することによって、式（Ｖ）：

（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１に与えられている意味を有する）
の化合物に変換せしめ、
そして、次いで式（Ｖ）の化合物を酸の存在下で、臭化シアンにより、式（Ｉ−Ａ）：

（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１に与えられている意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、
［Ｂ］最初に、臭化シアンにより、式（ＶＩ）：

（式中、ｎ、Ａ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１に与えられている意味を有する）
の化合物に変換せしめ、
次いで保護基ＰＧを除去することによって、式（ＶＩＩ）：

（式中、ｎ、Ａ、Ｚ、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１に与えられている意味を有する）
の化合物に変換し、
そして、
次いで式（ＶＩＩ）の化合物を酸の存在下で環化せしめて式（Ｉ−Ａ）の化合物にし、
次いで、
必要ならば、
適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸により、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、
式（Ｉ）の化合物の製造方法。
疾患の処置および／または予防のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
血栓塞栓症を処置および／または予防する薬剤を製造するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
インビトロでの血液凝固を防止するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性な非毒性の薬学的に適切な助剤と組み合わせて含む薬剤。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、別の活性化合物と組み合わせて含む薬剤。
血栓塞栓症を処置および／または予防するための請求項９または１０に記載の薬剤。
抗凝固的に有効量の、請求項１に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または請求項９〜１１のいずれかに記載の薬剤を用いることを含んでなる、ヒトおよび動物の血栓塞栓症の処置および／または予防方法。
抗凝固的に有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物を加えることを特徴とする、インビトロでの血液凝固を防止する方法。