JP4598771B2 - 複素環式化合物 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、血液凝固の分野に関する。本発明は、特に、ある種の複素環式化合物、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。

血液凝固は、身体の保護メカニズムであり、その助けにより血管壁の欠損は迅速かつ確実に「密封」され得る。従って、血液の損失を防止または最小化することが可能である。血管損傷後の出血は、血漿タンパク質の複雑な反応の酵素カスケードが誘導される凝血システムにより本質的に停止される。多数の血液凝固因子がこれに関与し、それらの各々は、活性化されるとすぐに、各々の次の不活性前駆体をその活性化形態に変換する。カスケードの終わりでは、可溶性のフィブリノーゲンが不溶性のフィブリンに変換され、血液凝固をもたらす。血液凝固では、最後の共通反応経路で合流する内因性と外因性のシステムの間で、伝統的に区別がなされている。酵素前駆体のＸ因子から形成されるＸａ因子は、この２つの凝血経路を連結するので、これにおいて鍵となる役割を果たす。活性化されたセリンプロテアーゼのＸａは、プロトロンビンをトロンビンに切断する。生じるトロンビンは、次いで、それ自体でフィブリノーゲンをフィブリンに切断する。続くフィブリン単量体のクロスリンクは、血餅の形成をもたらし、出血を停止させる。加えて、トロンビンは、同様に止血にかなり貢献する血小板凝集の強力な誘導因子である。

止血は、複雑な調節メカニズムに従う。凝血システムの制御されない活性化または活性化プロセスの阻害の欠陥は、血管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔における局所的な血栓または塞栓の形成をもたらし得る。これは、重篤な血栓性障害を導き得る。加えて、過凝固状態−全身的な−は、消費性凝固障害と関連して、汎発性の血管内凝血を導き得る。血栓性の合併症は、また、微小血管障害性の溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環、および心臓代用弁（heart valve prosthesis）と関連して起こる。

血栓性障害は、最も工業化された国々における最も一般的な罹患と死亡の原因である (Heart Disease; A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th edition, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia; Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, K. Starke, 7th edition, 1996, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg）。

当分野で知られている抗凝血剤、即ち、血液凝固を阻害または防止する物質は、様々な、しばしば深刻な、欠点を有する。従って、血栓性障害の有効な処置方法または予防は、実際のところ非常に困難で不満足なものであることがわかっている。

血栓性障害の治療および予防に使用される１つの物質は、ヘパリンであり、非経腸でまたは皮下に投与される。現今では、低分子量ヘパリンがより好適な薬物動態学的特性のためにますます好まれているが、これを用いてさえ、後述する、ヘパリン治療に伴って存在する既知の欠点を回避するのは不可能である。かくして、ヘパリンは、経口で活性がなく、比較的短い半減期しか持たない。ヘパリンは血液凝固カスケードの複数の因子を同時に阻害するので、非選択的効果を有する。加えて、出血の高いリスクがあり、特に脳溢血および消化管での出血が起こる可能性があり、血小板減少、薬物性脱毛症（alopecia medicomentosa）または骨粗鬆症が起こり得る（Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, entry "Heparin"; Roempp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry "Heparin"）。

第２のクラスの抗凝血剤は、ビタミンＫアンタゴニストに代表される。これらには、例えば１,３−インダンジオン類、しかしことさらには、ワーファリン、フェノプロクモン（phenprocoumon）、ジクマロールおよびある種の肝臓のビタミンＫ依存性凝血因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する他のクマリン誘導体などの化合物が含まれる。しかしながら、作用メカニズムのために、作用の開始は非常に遅いものでしかない（作用開始までの潜伏期間３６ないし４８時間）。この化合物は経口投与できるが、出血のリスクが高く治療係数が狭いために、患者の入念な個々の安定化および観察が必要である。加えて、胃腸障害、脱毛および皮膚の壊死などのさらなる副作用が記載されてきた (Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, pages 292 et seq., entry "Cumarinderivate"; Ullmann's Encycropedia of Industrial Chemistry, 5th edition, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985 - 1996, entry "Vitamin K"）。

つい最近、血栓性障害の処置および予防のための新しい治療アプローチが記載された。この新しい治療アプローチのねらいは、Ｘａ因子を阻害することである（WO-A-99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stuerzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry, DDT 1998, 3, 223; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the Future 1998, 23, 423; A. Uzan, Antithrombotic agents, Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu, R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63 参照)。血液凝固カスケードにおいてＸａ因子が果たす中心的役割に合致して、Ｘａ因子は、抗凝血剤の有効成分にとって重要な標的の１つである [S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, Drugs of the Future 2002, 27, 669 683 "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents"; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, Current Opinion in Investigational Drugs 2003, 4, 264-271 "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning"]。

これに関して、様々な化合物が、ペプチドおよび非ペプチドの両方とも、動物モデルで有効なＸａ因子阻害剤であることが示された。今や、多数の直接的Ｘａ因子阻害剤が知られている［J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, Current Opinion in Investigational Drugs 2003, 4, 272-281 "Factor Xa Inhibitors: Today and beyond"; K.T. Tan, A. Makin, G.Y.H. Lip, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799-804 "Factor X Inhibitors"; J. Ruef, H.A. Katus, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797 "New antithrombotic drugs on the horizon"; A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1007; M.M. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, 267］。そのような活性を有するオキサゾリジノン化合物は、例えばＷＯ０１／４７９１９およびＷＯ０２／０６４５７５に記載されている。

ここで、本発明の目的は、大きい治療範囲を有する障害制御用の新規物質を提供することである。

本発明は、式（Ｉ）

式中、
Ａは、基

（ここで、＊［Ｎ］は、窒素への結合点であり、＊［Ｃ］は、炭素への結合点であり、そして、Ｒ^５は、水素またはアルキルである）
であり、
Ｍは、アリール、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チエニル、フリルまたはピロリル基であり、非置換であるか、または、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ置換されていることもあるアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル、アルキルアミノおよびアルコキシの群から相互に独立して選択される基により１回または２回置換されており（ここで、アルキル、アルキルアミノおよびアルコキシは、アミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、複素環または複素環カルボニルにより置換されていてもよい）、
Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環の基であり、非置換であるか、または、ハロゲン、アミノ置換されていることもあるアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、オキソ、カルボキシルおよびシアノの群から相互に独立して選択される基により１回、２回または３回置換されており、
Ｒ^２は、アリール、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニル基であり、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルまたはアルキルアミノスルホニルにより置換されていてもよく、
または、
Ｒ^２は、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１２、

または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６の基であり
［ここで、
Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^１１、Ｒ^１３およびＲ^１５は、相互に独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり（ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、アミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノまたはアルコキシにより置換されていてもよい）、
Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１２、Ｒ^１４およびＲ^１６は、相互に独立して、アルキルまたはシクロアルキルであり（ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、アミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノまたはアルコキシにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合しているＮ−Ｃ（Ｏ）基と一緒になって、１個または２個の二重結合を含んでもよい４員ないし７員の複素環を形成し、
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合しているＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）基と一緒になって、５員ないし７員の複素環を形成し、
Ｒ^１０は、水素、アミノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、アルキル、アルキルアミノまたはアルコキシであり（ここで、アルキル、アルキルアミノおよびアルコキシは、アミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルコキシまたは複素環により置換されていてもよい）、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それらが結合しているＮ−Ｓ（Ｏ）_ｘ基と一緒になって、１個または２個の二重結合を含んでもよい４員ないし７員の複素環を形成し、
Ｒ^１３およびＲ^１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４員ないし７員の複素環を形成し、
Ｒ^１５およびＲ^１６は、それらが結合している窒素と一緒になって、４員ないし７員の複素環を形成し、
ここで、Ｒ^６およびＲ^７；Ｒ^８およびＲ^９；Ｒ^１１およびＲ^１２；Ｒ^１３およびＲ^１４またはＲ^１５およびＲ^１６により形成される複素環は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの系列から１個または２個のさらなるヘテロ原子を含むか、または含まず、そして、非置換であるか、または、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキル、アルキルアミノおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択される基により１回、２回または３回置換されており（ここで、アルキル、アルキルアミノおよびアルコキシは、アミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシまたは複素環により置換されていてもよい）、
ｘは、１または２であり、
ｙは、０または１である］、
Ｒ^３は、水素またはアルキルであり、
Ｒ^４は、水素、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはアルキルであり（ここで、アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシまたはアルキルアミノにより置換されていてもよい）、
Ｙは、ＯまたはＳである、
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物に関する。

本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；式（Ｉ）に包含され、後述する化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（Ｉ）に包含され、後述する式を有する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明の化合物は、それらの構造によっては、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成分を、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で単離できる。
本発明の化合物が互変体で生じ得る場合、本発明は、全ての互変体を含む。

本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩など、も含まれる。

溶媒和物は、本発明のために、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明のために好ましい溶媒和物は、水和物である。

本発明のために、置換基は、特記しない限り以下の意味を有する：
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルカルボニルオキシ中の「アルコ」および「アルキル」は、通常１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。

アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。

アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、アセチル、プロパノイルおよびｔｅｒｔ−ブタノイルである。

アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノ基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。

アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニル基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。

アルキルアミノスルホニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノスルホニル基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニルである。

アルキルスルホニルは、直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル基である。好ましく言及され得る例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルである。

アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルである。

アルキルカルボニルオキシは、例えば、そして好ましくは、アセトキシおよびプロピオニルオキシである。

シクロアルキル自体、およびシクロアルキルアミノ中のものは、通常３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。

シクロアルキルアミノは、１個または２個のシクロアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するシクロアルキルアミノ基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノおよびシクロヘプチルアミノである。

アリールは、通常６個ないし１４個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式の、芳香族性炭素環式基；例えば、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニル、特にフェニルおよびナフチルである。

ヘテロアリールは、通常５個ないし１０個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮの系列から４個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子を有する芳香族性の単環式または二環式の基、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルである。

複素環自体および複素環カルボニルは、通常４個ないし７個、好ましくは５個ないし７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、ベンゾ縮合していることもある、非芳香族性複素環式基である。複素環の基は、飽和または部分不飽和であり得る。例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどの、Ｏ、ＮおよびＳの系列から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし７員の単環式飽和複素環の基が好ましい。

複素環カルボニルは、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフランカルボニル、ピロリジンカルボニル、ピロリンカルボニル、ピペリジンカルボニル、ピペラジンカルボニル、モルホリンカルボニルである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。

本発明の化合物中の基が置換されている場合、その基は、断りのない限り、１回またはそれ以上置換されていてよい。本発明のために、１回以上生じる全ての基の意味は、相互に独立している。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。

式中、
Ａが、基

（ここで、＊［Ｎ］は、窒素への結合点であり、＊［Ｃ］は、炭素への結合点であり、そして、Ｒ^５は、水素またはメチルである）
であり、
Ｍが、フェニルまたはピリジル基であり、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アセチル、アルキル、アルキルアミノまたはアルコキシにより１回置換されていることもあり（ここで、アルキル、アルキルアミノおよびアルコキシは、アミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシまたは複素環により置換されていてもよい）、
Ｒ^１が、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはピロリル基であり、非置換であるか、または、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロおよびシアノの群から相互に独立して選択される基により１回または２回置換されており、
Ｒ^２が、フェニルまたはピリジル基であり、フッ素、塩素、アミノまたはアルキルアミノにより置換されていてもよく、
または、
Ｒ^２が、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１２、

または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６の基であり
［ここで、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、相互に独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルであり（これらの各々は、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合しているＮ−Ｃ（Ｏ）基と一緒になって、１個または２個の二重結合を含んでもよい５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合しているＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）基と一緒になって、５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^１０は、水素またはアルキルであり（ここで、アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルコキシまたは５員または６員の複素環により置換されていてもよい）、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それらが結合しているＮ−Ｓ（Ｏ）_ｘ基と一緒になって、１個または２個の二重結合を含んでもよい５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^１３およびＲ^１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ^１５およびＲ^１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員ないし６員の複素環を形成し、
ここで、Ｒ^６およびＲ^７；Ｒ^８およびＲ^９；Ｒ^１１およびＲ^１２；Ｒ^１３およびＲ^１４またはＲ^１５およびＲ^１６から形成される複素環は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの系列から１個のさらなるヘテロ原子を含むこともあり、そして、非置換であるか、または、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アセチル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキル、アルキルアミノおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択される基により１回または２回置換されており（ここで、アルキル、アルキルアミノおよびアルコキシは、アミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシまたは５員または６員の複素環により置換されていてもよい）、
ｘは２であり、
ｙは０である］、
Ｒ^３が水素であり、
Ｒ^４が水素またはアルキルであり（ここで、アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシまたはアルキルアミノにより置換されていてもよい）、
ＹがＯである、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物が好ましい。

式中、
Ａが、基

（ここで、＊［Ｎ］は、窒素への結合点であり、＊［Ｃ］は、炭素への結合点である）
であり、
Ｍがフェニルであり、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチル、エチル、メチルアミノまたはジメチルアミノにより１回置換されていることもあり（ここで、メチルおよびエチルは、アミノ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルにより置換されていてもよい）、
Ｒ^１が、塩素、臭素またはメチルにより１回置換されているチエニルであり、
Ｒ^２が、基

であり
［ここで、
この基は、非置換であるか、または、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノの群から相互に独立して選択される基により１回または２回置換されており、
＊は、Ｍへの結合点であり、そして、
Ｒ^１０は、水素、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである（ここで、エチルおよびｎ−プロピルは、アミノ、ヒドロキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルにより置換されていてもよい）］、
Ｒ^３が水素であり、
Ｒ^４が水素であり、
ＹがＯである、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物が特に好ましい。

基の各々の組合せまたは好ましい組合せで具体的に示される基の定義は、その基に望ましいと示される特定の組合せに関係なく、他の組合せの基の定義によっても置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。

本発明はさらに、以下のいずれかを特徴とする本発明の化合物の製造方法に関する。
［Ａ］式（ＩＩ）

（式中、Ａ、Ｍ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物を、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ^１およびＹは、上記の意味を有し、Ｘ^１は、塩素またはヒドロキシである）
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式（ＩＶ）

（式中、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＹは、上記の意味を有する）
の化合物を、
［Ｂ１］式（Ｖ）

（式中、Ｖは、アルコキシまたは塩素であり、Ｘ^２は、脱離基、例えば塩素である）
の化合物と、
または、
［Ｂ２］塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）と、
または、
［Ｂ３］塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）と、次いで酸化剤、例えば過ヨウ素酸ナトリウムと、
または、
［Ｂ４］Ｎ,Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾールと、
反応させる、
または、
［Ｃ］式（ＶＩ）

（式中、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＹは、上記の意味を有する）
の化合物を、
［Ｃ１］炭酸の等価物、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と、
または、
［Ｃ２］塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）と、
または、
［Ｃ３］塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）と、次いで酸化剤、例えば過ヨウ素酸ナトリウムと、
または、
［Ｃ４］Ｎ,Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾールと、
反応させる、
そして、得られる式（Ｉ）の化合物を、適するならば、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。

式（ＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩ）

（式中、Ａ、Ｍ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の式の化合物から、フタルイミド保護基を除去することにより製造できる。

式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば、以下により製造できる。
［ａ］式（ＶＩＩＩ）

（式中、ＭおよびＲ^２は、上記の意味を有する）
の化合物から、
［ａ１］式（ＩＸ）

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させて、式（Ｘ）

（式中、Ａは、＊［Ｎ］−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−＊［Ｃ］であり、＊［Ｎ］、＊［Ｃ］、Ｍ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物を得、続いてカルボキシル基を還元し、式（ＸＩ）

（式中、Ａは、＊［Ｎ］−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−＊［Ｃ］であり、＊［Ｎ］、＊［Ｃ］、Ｍ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物を得、最後に、例えば光延条件下で、ヒドロキシ基をフタルイミドにより置換する、
または、
［ａ２］式（ＸＩＩ）

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＸＩＩＩ）

（式中、Ｍ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物を得、最後に塩化チオニルと、適するならば、その後酸化剤とも反応させる、
または、
［ｂ］式（ＸＩＩＩ）の化合物中のヒドロキシ基を酸化し、式（ＸＩＶ）

（式中、Ｍ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物を得、得られるケト基の還元的アミノ化により、式（ＸＶ）

（式中、Ｍ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の意味を有する）
の化合物を得、最後に炭酸の等価物、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と、または塩化チオニルと、適するならば、その後、酸化剤とも反応させる。

式（ＩＶ）の化合物は、例えば式（ＶＩＩＩ）の化合物から、式（ＸＶＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＹは、上記の意味を有する）
の化合物との反応により製造できる。

式（ＶＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＶ）の化合物のヒドロキシ基を酸化して式（ＸＶＩＩ）

（式中、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＹは、上記の意味を有する）
の化合物を得、続いて、得られるケト基の還元的アミノ化により製造できる。

本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる。
合成スキーム：

方法の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）は、好ましくは、不活性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、適するならば補助剤および／または塩基の存在下、０℃ないし還流温度の温度範囲で、好ましくは０℃ないし室温の範囲で行う。

アミド形成に用いる補助剤は、通常の縮合剤および／または活性化剤、例えば、カルボジイミド類、例えばＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ（ＥＤＣ）、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、適するならば１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・Ｈ_２Ｏ（ＨＯＢｔ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ^{（登録商標）}）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下、または、カルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、である。

用いる塩基は、特に、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ（Huenig）塩基）もしくは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはピリジンである。

方法の段階（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）は、好ましくは、（Ｖ）としてエチルクロロアセテートまたはクロロアセチルクロリドを用いて、塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、不活性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、室温で行う。

方法の段階（ＩＶ）＋ＳＯＣｌ_２→（Ｉ）；（ＶＩ）＋ＳＯＣｌ_２→（Ｉ）；（ＸＩＩＩ）＋ＳＯＣｌ_２→（ＶＩＩ）；（ＸＶ）＋ＳＯＣｌ_２→（ＶＩＩ）は、好ましくは、塩基としてのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、−７８℃ないし室温の温度範囲で行う。

方法の段階（ＩＶ）＋ＳＯＣｌ_２＋"Ｏｘ"→（Ｉ）；（ＶＩ）＋ＳＯＣｌ_２＋"Ｏｘ"→（Ｉ）；（ＸＩＩＩ）＋ＳＯＣｌ_２＋"Ｏｘ"→（ＶＩＩ）；（ＸＶ）＋ＳＯＣｌ_２＋"Ｏｘ"→（ＶＩＩ）は、好ましくは、第一段階で、塩化チオニルとの、塩基としてのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、−７８℃ないし室温の温度範囲での反応により行う。その後の酸化は、好ましくは、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物の存在下、アセトニトリル中、０℃ないし室温の温度範囲で実行する。

方法の段階（ＶＩ）→（Ｉ）および（ＸＶ）→（ＶＩＩ）において環状尿素誘導体を与える環化反応は、好ましくは、炭酸の等価物としてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて、塩基としての４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、室温ないし８０℃の温度範囲で行う。

方法の段階（ＩＶ）→（Ｉ）においてオキサゾリジンチオン類を与える、そして方法の段階（ＶＩ）→（Ｉ）においてイミダゾリジンチオン類を与える環化反応は、好ましくは、Ｎ,Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾールを用いて、塩基としての４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、溶媒としてのジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、室温ないし８０℃の温度範囲で行う。

方法の段階（ＶＩＩ）→（ＩＩ）におけるフタルイミド保護基の除去は、好ましくは、ヒドラジン水和物またはメチルアミンを用いて、溶媒としてのメタノールまたはエタノール中、室温ないし８０℃の温度範囲で行う。

方法の段階（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）は、好ましくは、水性溶液中、還流下で行う。

方法の段階（Ｘ）→（ＸＩ）において対応するアルコールを与えるカルボキシル基の反応は、好ましくは、対応するメチルエステルの段階を介して、（Ｘ）を塩化チオニルと、メタノール中、０℃で反応させ、その後、得られるメチルエステルを、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、メタノール中、還流下で還元することにより行い、（ＸＩ）を得る。

方法の段階（ＸＩ）→（ＶＩＩ）（光延反応）は、好ましくは、（ＸＩ）をフタルイミドと、トリフェニルホスフィンおよび例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）などのアゾジカルボキシレートの存在下、テトラヒドロフラン中、０℃ないし室温の温度範囲で反応させることにより行う。

方法の段階（ＶＩＩＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）＋（ＸＶＩ）→（ＩＶ）は、好ましくは、第一級アミンまたはアニリン誘導体を用いて、１,４−ジオキサン、１,４−ジオキサン／水混合物、エタノールまたはエタノール／水混合物中、室温ないし８０℃の温度範囲で、あるいは、触媒量のイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートの存在下、テトラヒドロフラン中、室温ないし８０℃の温度範囲で行う。

方法の段階（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）および（ＩＶ）→（ＸＶＩＩ）におけるアルコール官能基の対応するケトンへの酸化は、好ましくは、スワン（Swern）酸化条件下、ジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリルを用いて、または活性化ＤＭＳＯをベースとする類似の方法で、例えば、ジメチルスルホキシドおよびトリフルオロ酢酸無水物またはジメチルスルホキシドおよびＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド／−リン酸（フィッツナー−モファットを用いて（Pfitzner-Moffat）酸化）、行う。

方法の段階（ＸＩＶ）→（ＸＶ）および（ＸＶＩＩ）→（ＶＩ）におけるケト官能基の還元的アミノ化は、好ましくは、還元剤としてのナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、酢酸およびモレキュラー・シーブ（４Å）の存在下、メタノール中で行う。

式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）および（ＸＶＩ）の化合物は、それら自体が当業者に知られているか、または、文献からわかる常套の方法により製造できる。

本発明の化合物は、予想し得なかった価値ある薬理的効果の範囲を示す。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防のための医薬としての使用に適する。
本発明の化合物は、特に抗凝血剤として作用する、血液凝固因子Ｘａの選択的阻害剤である。

本発明はさらに、障害、好ましくは血栓栓塞性障害および／または血栓栓塞性合併症の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。

本発明の意味における「血栓栓塞性障害」には、特に、ＳＴセグメントの上昇を伴う（ＳＴＥＭＩ）、およびＳＴセグメント上昇を伴わない（非ＳＴＥＭＩ）心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈インターベンション後の再閉塞および再狭窄、血栓性および血栓栓塞性卒中、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓などの障害が含まれる。
本発明の化合物はさらに、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置に適する。

血栓栓塞性合併症も、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環、および心臓代用弁と関連して起こる。

本発明の化合物は、さらに、アテローム硬化性血管障害、および運動系のリウマチ性障害などの炎症性障害の予防および／または処置に、そしてさらに、同様に、アルツハイマー病および癌などの新生物性障害の予防および／または処置にも適する。

本発明の化合物は、さらにまた、エクスビボでの、例えば、保存血液またはＸａ因子を含有する生物学的サンプルにおける、凝血の防止に用い得る。

本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。

本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。

本発明はさらに、抗凝血活性を有する量の本発明の化合物を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。

本発明はさらに、抗凝血活性を有する量の本発明の化合物を添加することを特徴とする、インビトロでの、特に保存血液またはＸａ因子を含有する生物学的サンプルにおける、凝血の防止方法に関する。

本発明はさらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。例として、そして好ましく言及し得る適する組合せの有効成分は以下のものである：
脂質低下剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）リダクターゼ阻害剤、
冠血管治療剤／血管拡張剤、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト；β−アドレナリン受容体−アンタゴニスト；アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；利尿剤；カルシウムチャネル遮断剤；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤；
３５頁；１４行：
プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を高める化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性型繊維素溶解阻害因子（ＴＡＦＩ）の阻害剤；
抗凝血活性を有する物質（抗凝血剤）；
血小板凝集阻害性物質（血小板凝集阻害剤）；
フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）。

本発明はさらに、本発明の化合物を、普通は１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と一緒に含む医薬に、そして上述の目的でのそれらの使用に関する。

本発明の化合物は、全身的および／または局所的効果を有し得る。それらは、このために、適するやり方で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。

経口投与に適する投与形は、当分野の現状に即して機能し、本発明の化合物を迅速におよび／または改変されたやり方で送達し、本発明の化合物を結晶および／または無定形で、および／または溶解された形態で含有するものであり、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、ゆっくりと溶解するか、または不溶であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム剤／ウエハー剤（wafer）、フィルム剤／凍結乾燥剤、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。

非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴製剤である。

他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液剤、スプレー剤；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム剤／ウエハー剤またはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、フォーム、散剤、インプラントまたはステントである。

本発明の化合物は、それ自体知られているやり方で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤と混合することにより行うことができる。これらの賦形剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）および味および／または匂いのマスキング剤が含まれる。

非経腸投与で１日当たり約０.００１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.１ないし１ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、効果的な結果を達成するために有利であると一般的に証明された。経口投与の一日量は、約０.０１ないし５０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.１ないし４ｍｇ／体重ｋｇである。

それでもやはり、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要なことがある。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、それを１日かけて複数の単回用量に分割するのが望ましいことがある。

以下の試験および実施例におけるパーセントのデータは、断りのない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積をベースとする。

Ａ. 実施例
略号および頭字語：

ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm ｘ 4.6 mm；溶離剤Ａ：水＋水１ｌにつき５０％蟻酸５００μｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋アセトニトリル１ｌにつき５０％蟻酸５００μｌ；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法２：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：HP 1100 series；UV DAD；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm ｘ 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋水１ｌにつき５０％蟻酸５００μｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋アセトニトリル１ｌにつき５０％蟻酸５００μｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法３：
カラム：Symmetry C18, 2.1 mm ｘ 150 mm；溶離剤Ａ：アセトニトリル、溶離剤Ｂ：水１ｌにつき３０％ＨＣｌ０.６ｇ；勾配：０.０分１０％Ａ→４.０分９０％Ａ→９.０分９０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.６ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法４：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ、流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ、流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ、流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ、流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法５：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：HP 1100 series; UV DAD; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ、流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ、流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ、流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ、流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法６：
器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ、流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ、流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ、流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ、流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法７：
器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm ｘ 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ

方法８：
器具：Micromass Quattro LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18, 50 mm ｘ 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：水＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ａ→４.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ

出発化合物：
実施例１Ａ
５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸を塩化チオニルと反応させることにより入手可能、R. Aitken et al., Arch. Pharm. (Weinheim Ger.), 1998, 331, 405-411 参照。

実施例２Ａ
１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン
１−（４−ニトロフェニル）−２−ピロリジノンを還元することにより入手可能、Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 1955, 596, 209 参照。

実施例３Ａ
４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン
４−フルオロニトロベンゼンをモルホリン−３−オン（J.-M. Lehn, F. Montavon, Helv. Chim. Acta 1976, 59, 1566-1583）で置換し、その後４−（４−モルホリン−３−オニル）ニトロベンゼンを還元することにより入手可能（ＷＯ０１／４７９１９、出発化合物ＩおよびＩＩ、５５−５７頁参照）。

実施例４Ａ
１−（４−アミノフェニル）イミダゾリジン−２−オン
１−（４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オン２.０ｇ（９.６ｍｍｏｌ）［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）尿素の光延反応により入手可能、T.H. Kim, G.J. Lee, M. H Cha, Synth. Commun. 1999, 29, 2753-2758 参照］をＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１）２０ｍｌに溶解し、活性化炭素上のパラジウム（５％）２００ｍｇと混合し、水素化する。１２時間後、反応混合物を Celite を通して Tonsil で吸引濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濃縮し、高真空下で乾燥させる。
収量：１.７ｇ（理論値の９３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝０.３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５Ａ
１−（４−アミノフェニル）−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン

段階ａ）：１−（２−｛［ｔｅｒｔ.−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン

１−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン１０ｇ（６９.４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３００ｍｌに溶解し、ＲＴで、トリエチルアミン１４.４ｍｌ（１０４ｍｍｏｌ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン４２３.７ｍｇ（３.５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン２１.１ｍｌ（９０.２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をＲＴで２４時間撹拌する。溶液の濃縮後の残渣を水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機溶液を乾燥させ、濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル、次いでメタノール）により、所望の生成物２４.２ｇ（理論値の９１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.６８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.70-7.62 (m, 4H), 7.48-7.32 (m, 6H), 4.75 (br, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.52-3.37 (m, 4H), 3.32-3.22 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).

段階ｂ）：１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（４−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン

１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン５ｇ（１３ｍｍｏｌ）を超音波槽中でＤＭＦ６０ｍｌに溶解し、ＲＴ、アルゴン下で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２.１８ｇ（１９.４ｍｍｏｌ）を添加する。４５分後、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン２.２１ｇ（１５.５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。溶液をＲＴで終夜撹拌し、次いで酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液を添加する。抽出後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１および３：１）により、所望の生成物２.４４ｇ（理論値の３７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.17 (dd, 2H), 7.69-7.63 (m, 4H), 7.49-7.33 (m, 8H), 3.91 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.55 (t, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).

段階ｃ）：１−（４−アミノフェニル）−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン

１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（４−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン７.８０ｇ（１５.５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、活性化炭素上のパラジウム２.０ｇ（５％）と混合し、水素化する。６時間後、反応混合物を Celite を通して Tonsil で吸引濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濃縮し、高真空下で乾燥させる。
収量：７.３４ｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.５６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 7.70-7.64 (m, 4H), 7.44-7.34 (m, 6H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.65-6.61 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.62-3.50 (m, 6H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

実施例６Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−２−チオフェンカルボキサミド

段階ａ）：５−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド

重炭酸ナトリウム４６１ｇおよび（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１,２−ジオール塩酸塩３５０ｇを水２.１ｌに１３−１５℃で導入し、２−メチルテトラヒドロフラン９５０ｍｌを添加する。トルエン１８０ｍｌ中の５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（約９３％純度）５３５.３ｇを、１５−１８℃に冷却しながら、混合物に滴下して２時間かけて添加する。後処理に、相を分離し、全部で１.５ｌのトルエンを数回に分けて有機相に添加する。沈殿する生成物を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。
収量：５９３.８ｇ（理論値の９１.８％）
ｍ.ｐ.：１１４−１１４.５℃

段階ｂ）：Ｎ−［（２Ｓ）−３−ブロム−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド

酢酸中の３３％強度臭化水素酸の溶液３０１.７ｍｌを３０分間かけて氷酢酸２５０ｍｌ中の５−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボキサミド１００ｇの懸濁液に２１−２６℃で添加する。次いで、無水酢酸４０ｍｌを添加し、反応混合物を６０−６５℃で３時間撹拌する。次いで、２０−２５℃で、メタノール９６０ｍｌを３０分間かけて添加する。反応混合物を還流下で２.５時間、次いで２０−２５℃で終夜撹拌する。後処理に、溶媒を真空で約９５ｍｂａｒ下で留去する。１−ブタノール５０ｍｌおよび水３５０ｍｌを残っている懸濁液に添加する。沈殿する生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。
収量：８９.８ｇ（理論値の７０.９％）
ｍ.ｐ.：１２０℃

段階ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−２−チオフェンカルボキサミド

粉末状炭酸カリウム（３０.８ｇ、１３８.２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５１０ｍｌ）中のＮ−［（２Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（９.５１ｇ、３１.９ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで添加し、反応混合物を３日間撹拌する。次いでそれをフィルター層を通して濾過し、フィルター層をジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空、ＲＴで濃縮する。
収量：７ｇ（理論値の９３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.78 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H).

実施例７Ａ
５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド（ラセミ体）

段階ａ）：Ｎ−アリル−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド

無水ＴＨＦ２ｍｌ中の５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド５.１４ｇ（２８ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン１０ｍｌおよび無水ＴＨＦ１０ｍｌ中のアリルアミン１.７８ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下して添加する。氷冷を取り除き、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。水を残渣に添加し、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：４.６７ｇ（理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.９８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］^＋

段階ｂ）：５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド

メタ−クロロ過安息香酸（約６０％純度）３.８３ｇを、ジクロロメタン１０ｍｌ中のＮ−アリル−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド２.０ｇ（９.９２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加する。混合物を室温に終夜温めながら撹拌し、次いで１０％強度重硫酸ナトリウム溶液で３回洗浄する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。
収量：８３７ｍｇ（理論値の３９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例８Ａ
２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
（Ｓ）−（−）−２,３−エポキシ−１−プロパノールのフタルイミドとの光延反応により入手可能、A. Gutcait, K.-C. Wang, H.-W. Liu, L.-W. Chern, Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641-1648 参照。

例示的実施態様：
［Ａ］５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドから出発して置換Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド誘導体を製造するための一般方法：

５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−（２−オキシラニルメチル）］−２−チオフェンカルボキサミド（１.０当量）を、少しずつ、１,４−ジオキサン、１,４−ジオキサン／水混合物、エタノールまたはエタノール／水混合物中の第一級アミンまたはアニリン誘導体（１.０ないし２.０当量）の溶液（約０.３ｍｏｌ／ｌないし１.０ｍｏｌ／ｌ）に室温で添加する。

別法：５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−（２−オキシラニルメチル）］−２−チオフェンカルボキサミド（１.２当量）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（０.１当量）を、ＴＨＦ中の第一級アミンまたはアニリン誘導体（１.０当量）の溶液（約０.３ｍｏｌ／ｌないし１.０ｍｏｌ／ｌ）に室温で添加する。

各々の反応混合物を室温または８０℃までの温度で２ないし１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物、ジクロロメタン／メタノール混合物またはジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン混合物）により精製できる。

実施例１
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキシド−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,２,３−オキサチアゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

段階ａ）：５−クロロ−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド

４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン５００ｍｇ（２.６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、ＲＴで、５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−２−チオフェンカルボキサミド６７９.４７ｍｇ（３.１ｍｍｏｌ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート１６１.３４ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を６０℃で終夜撹拌する。沈殿する白色生成物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、高真空下で乾燥させる。表題化合物５７４ｍｇ（理論値の５４％）を得る。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC gel ODS-AQ S-11 μm；移動相：水／アセトニトリル、勾配９０：１０→５：９５）により精製する。このようにしてさらに所望の生成物４０２ｍｇ（理論値の３８％）を得る。
収量：全部で９７６ｍｇ（理論値の９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１.６７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.62 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 5.66 (t, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.30-2.90 (m, 2H).

段階ｂ）：５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキシド−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,２,３−オキサチアゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

５−クロロ−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド５５０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４０ｍｌに溶解し、−７８℃、アルゴン下で、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２.３４ｍｌ（１３.４ｍｍｏｌ）を添加する。ＴＨＦ１０ｍｌに溶解した塩化チオニル１１７.４５μｌ（１.６ｍｍｏｌ）を、滴下して添加する。溶液をＲＴで終夜撹拌する。溶液の濃縮後の粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC gel ODS-AQ S-11 μm；移動相：水／アセトニトリル、勾配９０：１０→５：９５）により精製する。
収量：３９２ｍｇ（理論値の６４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１.８８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.89 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 5.45-5.35 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 5H).

実施例２
５−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−５−オキソ−３−ピロリジニル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

段階ａ）：１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸

イタコン酸７３０ｍｇ（５.６１ｍｍｏｌ）を水６ｍｌに溶解し、４−（４−モルホリニル）アニリン１０００ｍｇ（５.６１ｍｍｏｌ）を溶液に添加する。反応混合物を終夜撹拌しながら還流に加熱する。室温に冷却後、反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。所望の生成物１３９０ｍｇを得、直接さらに反応させる。

段階ｂ）：メチル１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシレート

１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−５−オキソ−３ピロリジンカルボン酸１３９０ｍｇ（４.７９ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍｌに溶解し、０℃で、塩化チオニル０.４２ｍｌ（５.５７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で４時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：エタノール／ジクロロメタン混合物）により精製する。所望の生成物１１５８ｍｇを得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.９５分

段階ｃ）：４−（ヒドロキシメチル）−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピロリジノン

メチル１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシレート１１０５ｍｇ（３.６３ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム４１２ｍｇ（１０.９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６時間撹拌しながら還流に加熱する。室温に冷却後、注意深く２Ｎ塩酸を添加することにより反応混合物を酸性化し、メタノールの殆どを、減圧下、ロータリーエバポレーター中で除去する。残渣をジクロロメタンで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。所望の生成物９９８ｍｇを得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.２３分

段階ｄ）：２−（｛１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−５−オキソ−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン

フタルイミド５７４ｍｇ（３.９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１０２３ｍｇ（３.９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、少量のテトラヒドロフラン中の４−（ヒドロキシメチル）−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピロリジノン９８０ｍｇ（３.５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート６７９ｍｇ（３.９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で４時間撹拌する。次いで、それをジクロロメタンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。所望の生成物に加えてトリフェニルホスフィンオキシドを含有する残渣を、さらに精製せずに次の段階で用いる。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.５３分

段階ｅ）：４−（アミノメチル）−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピロリジノン

前の反応からの粗生成物［２−（｛１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−５−オキソ−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン、約３.５ｍｍｏｌ］を、メタノール２０ｍｌに溶解し、ヒドラジン一水和物０.２５ｍｌ（５.２５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を終夜撹拌しながら還流に加熱する。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに次の段階で用いる。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］^＋

段階ｆ）：５−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−５−オキソ−３−ピロリジニル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

前の反応からの粗生成物［４−（アミノメチル）−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピロリジノン、約０.８ｍｍｏｌ］をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０.２ｍｌ（１.４３ｍｍｏｌ）および５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド１５０ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／エタノール混合物）により精製する。所望の生成物１７０ｍｇを得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.４９分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.78 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 3.90 (dd, 1H), 3.72 (t, 4H), 3.58 (dd, 1H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.07 (t, 4H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 1H).

実施例３
５−クロロ−Ｎ−（｛５−オキソ−１−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

段階ａ）：５−オキソ−１−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−３−ピロリジンカルボン酸

実施例２、段階ａ）と同様に、１−（４−アミノフェニル）−２−ピロリジノンをイタコン酸と反応させることにより表題化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.５３分

段階ｂ）：メチル５−オキソ−１−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−３−ピロリジンカルボキシレート

実施例２、段階ｂ）と同様に、５−オキソ−１−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−３−ピロリジンカルボン酸を塩化チオニルとメタノール中で反応させることにより表題化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒ_ｔ＝２.７３分

段階ｃ）：４−（ヒドロキシメチル）−１−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−２−ピロリジノン

実施例２、段階ｃ）と同様に、メチル５−オキソ−１−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−３−ピロリジンカルボキシレートを水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより表題化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.３９分

段階ｄ）：２−（｛５−オキソ−１−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン

実施例２、段階ｄ）と同様に、４−（ヒドロキシメチル）−１−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−２−ピロリジノンをフタルイミドと反応させることにより表題化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.５１分

段階ｅ）：４−（アミノメチル）−１−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−２−ピロリジノン

実施例２、段階ｅ）と同様に、２−（｛５−オキソ−１−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオンをヒドラジン一水和物と反応させることにより表題化合物を得る。

段階ｆ）：５−クロロ−Ｎ−（｛５−オキソ−１−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

実施例１、段階ｆ）と同様に、４−（アミノメチル）−１−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−２−ピロリジノンを５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドと反応させることにより、表題化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.５７分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.79 (t, 1H), 7.70-7.58 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.61 (dd, 1H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.75-2.49 (m, 2H), 2.50-2.28 (m, 3H), 2.15-1.97 (m, 2H).

実施例４
５−クロロ−Ｎ−（｛５−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−２−モルホリニル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

段階ａ）：５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド

一般方法［Ａ］に準じて、１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オンを５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドとエタノール／水混合物中で反応させることにより、表題化合物を製造する。
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋
Ｒ_ｆ＝０.１１（酢酸エチル）
ｍ.ｐ.：１６４℃
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.59 (t, 1 H), 7.68 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.58 (d, 2H), 5.40 (t, 1H), 5.02 (d, 1H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.41-3.18 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 1H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.40 (t, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H).

段階ｂ）：５−クロロ−Ｎ−（｛５−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−２−モルホリニル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

水素化ナトリウム３０ｍｇ（１.１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１２ｍｌ中の５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド４００ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下、室温で添加し、３０分間撹拌した後、メチルクロロアセテート１２０ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して添加する。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌し、残渣を濾過し、洗浄する。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋,４５６［Ｍ＋Ｎａ］^＋
Ｒ_ｆ＝０.７６（エタノール）
ｍ.ｐ.：２０１℃（ｄｅｃｏｍｐ.）
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.95 (t, 1 H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.90-3.79 (dd, 2H), 3.78-3.58 (m, 4H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H).

実施例５
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

５−クロロ−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド［実施例１、段階ａ）］８６ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌに溶解し、Ｎ,Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾール５６.０９ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２.６ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をＲＴで６時間、次いで６０℃で１２時間撹拌する。溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC gel ODS-AQ S-11 μm；移動相：水／アセトニトリル、勾配９０：１０→５：９５）により精製する。
収量：２６ｍｇ（理論値の２７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２.０７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.99 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.16-4.07 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.65 (t, 2H).

実施例６
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］−２−チオキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

段階ａ）：５−クロロ−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド

１−（４−アミノフェニル）イミダゾリジン−２−オン１.０ｇ（５.６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、ＲＴで、５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−２−チオフェンカルボキサミド１.４７ｇ（６.８ｍｍｏｌ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート３５０ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を６０℃で終夜撹拌する。溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC gel ODS-AQ S-11 μm；移動相：水／アセトニトリル、勾配９０：１０→５：９５）により精製する。
収量：１.６ｇ（理論値の７２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝１.３９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋

段階ｂ）：５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］−２−チオキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

５−クロロ−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド３８０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、Ｎ,Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾール３４３ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１１.７６ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をＲＴで６時間、次いで６０℃で１２時間撹拌する。沈殿を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。
収量：９４ｍｇ（理論値の２２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２.０７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.02 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.02 (br. s, 1H), 5.12-5.00 (m, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H).

実施例７
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］フェニル｝−２−チオキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド

段階ａ）：Ｎ−［（２Ｒ）−３−（｛４−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］フェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド

１−（４−アミノフェニル）−３−（２−｛［ｔｅｒ.−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン７.３５ｇ（１５.５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１４０ｍｌに溶解し、ＲＴで、５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−２−チオフェンカルボキサミド４.０５ｇ（１８.６ｍｍｏｌ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート９６２.４０ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を６０℃で終夜撹拌する。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１→１：１０）により精製する。
収量：６.１６ｇ（理論値の５１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９１［Ｍ＋Ｈ］^＋

段階ｂ）：５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］フェニル｝−２−チオキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド

Ｎ−［（２Ｒ）−３−（｛４−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］フェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド３００ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、Ｎ,Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾール１５４.７ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン５.３ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をＲＴで６時間、次いで６０℃で１２時間撹拌する。溶液の濃縮後の残渣をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）８６８μｌ（０.９ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をＲＴで１時間撹拌する。溶液の濃縮後の残渣を酢酸エチル／水（１：１）に溶解する。分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC gel ODS-AQ S-11 μm；移動相：水／アセトニトリル、勾配９０：１０→５：９５）により精製する。
収量：６３ｍｇ（理論値の２９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２.００分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.99 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.36-3.26 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H).

Ｂ. 生理活性の評価
式（Ｉ）の化合物は、特に凝血因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、トロンビン、プラスミンまたはトリプシンなどの他のセリンプロテアーゼを阻害しないか、または、顕著に高い濃度でのみ阻害する。

凝血因子Ｘａの阻害剤は、それらのＸａ因子に関するＩＣ_５０値が、他のセリンプロテアーゼ、特にトロンビン、プラスミンおよびトリプシンの阻害に関するＩＣ_５０値よりも、１００倍、好ましくは５００倍、特に１０００倍小さいときに、「選択的」と呼ばれる。選択性の試験方法に関して、下記の実施例Ｂａ.１）およびａ.２）の試験方法を参照する。

本発明の化合物の特に有利な生物学的特性は、以下の方法により確かめることができる。
ａ）試験の説明（インビトロ）
ａ.１）Ｘａ因子阻害の測定
ヒトＸａ因子（ＦＸａ）の酵素活性を、ＦＸａ特異的発色基質の変換を介して測定した。この場合、Ｘａ因子は、発色基質からｐ−ニトロアニリンを除去する。測定は、マイクロタイタープレートで以下の通りに実行した。

試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯに溶解し、ヒトＦＸａ（０.５ｎｍｏｌ／ｌ、５０ｍｍｏｌ／ｌトリスバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１５０ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ｐＨ＝８,３に溶解）と、２５℃で１０分間インキュベートした。純粋なＤＭＳＯを対照に供する。次いで、発色基質（１５０μｍｏｌ／ｌ Pefachrome^{（登録商標）} FXa、Pentapharm より）を添加した。２５℃で２０分間インキュベートした後、４０５ｎｍの吸光度を測定した。試験物質を有する試験混合物の吸光度を、試験物質を有さない対照混合物と比較し、そこからＩＣ_５０値を算出した。

ａ.２）選択性の測定
トロンビン、トリプシン、プラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの試験物質による阻害を調べることにより、選択的ＦＸａ阻害を立証した。トロンビン（７５ｍＵ／ｍｌ）、トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３.２ｎｍｏｌ／ｌ）の酵素活性を、これらの酵素をこのバッファー（１００ｍｍｏｌ／ｌ、２０ｍｍｏｌ／ｌＣａＣｌ_２、ｐＨ＝８.０）に溶解し、試験物質または溶媒と１０分間インキュベートすることにより測定した。次いで、酵素反応を適切な特異的発色基質（Boehringer Mannheim の Chromozym Thrombin^{（登録商標）}、Boehringer Mannheim の Chromozym Trypsin^{（登録商標）}、Boehringer Mannheim の Chromozym Plasmin^{（登録商標）}）を添加することにより開始し、吸光度を４０５ｎｍで２０分後に測定した。全ての測定は３７℃で実行した。試験物質を有する試験混合物の吸光度を、試験物質を有さない対照混合物と比較し、そこからＩＣ_５０値を算出した。

ａ.３）抗凝血効果の測定
試験物質の抗凝血効果をインビトロでヒトおよびラットの血漿で測定した。このために、ヒトの血液を、０.１１モル濃度クエン酸ナトリウム溶液中に、クエン酸ナトリウム／血液混合比１／９で収集した。収集後、血液を徹底的に混合し、約４０００ｇで１５分間遠心分離した。上清をピペットで取り出した。市販の試験キット（Boehringer Mannheim の Neoplastin^{（登録商標）} または Instrumentation Laboratory の Hemoliance^{（登録商標）} RecombiPlastin）を使用して、プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：クイック（Quick）の試験）を様々な濃度の試験物質または適切な溶媒の存在下で測定した。試験化合物を血漿と３７℃で３分間インキュベートした。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝血を誘導し、凝血開始時間を測定した。プロトロンビン時間のほぼ倍増をもたらす試験物質の濃度を見出した。

ｂ）抗血栓効果（インビボ）の測定
ｂ.１）動静脈シャント（shunt）モデル（ラット）
体重２００−２５０ｇの絶食しているオスのラット（系統：HSD CPB:WU）を、Rompun/Ketavet 溶液（１２ｍｇ／ｋｇ／５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 により記載されたものをベースとする方法による動静脈シャントにおいて、血栓形成を誘導した。このために、左頸静脈および右頸動脈を露出させた。長さ１０ｃｍのポリエチレンチューブ（ＰＥ６０）を使用して、２本の血管の間に体外シャントを形成させた。このポリエチレンチューブを、ループを形成している粗くしたナイロン糸を含むさらなる長さ３ｃｍのポリエチレンチューブ（ＰＥ１６０）に連結することにより、中央で締め、血栓形成性表面を作り出す。体外循環を１５分間維持した。次いでシャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸の重さを直ちに測定した。ナイロン糸の空重量は、実験開始前に見出しておいた。試験物質は、尾静脈を介して静脈内に、または胃管栄養法により経口で、体外循環を設置する前に、意識のある動物に投与した。

Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース５０ｍｇ、微結晶セルロース５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）１０ｍｇ、架橋カルボキシメチルセルロースＮａ１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２２２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
有効成分、ラクトースおよびセルロースの混合物を、ＰＶＰの５％強度水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで架橋カルボキシメチルセルロースＮａおよびステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する。

経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、キサンタンゴム４００ｍｇおよび水９７.６ｇ。
経口懸濁剤１０ｇは、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
キサンタンゴムをエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約６時間、キサンタンゴムの膨潤が完了するまで撹拌する。

経口投与できる液剤：
組成
実施例１の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。
経口液剤２０ｇは、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造
有効成分をポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中で撹拌することにより懸濁する。有効成分が完全に溶解するまで撹拌プロセスを継続する。

ｉ.ｖ.液剤：
有効成分を飽和溶解度より低い濃度で生理的に耐容される溶媒（例えば等張塩水、５％グルコース溶液、３０％ＰＥＧ４００溶液）に溶解する。溶液を濾過滅菌し、滅菌したパイロジェンを含まない注射容器に分配する。

Claims (3)

1. 式（Ｉ）
   

   

   式中、
   Ａは、基
   

   

   （ここで、＊［Ｎ］は、窒素への結合点であり、＊［Ｃ］は、炭素への結合点である）
   であり、
   Ｍは、フェニルであり、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アセチル、アルキル、アルキルアミノまたはアルコキシにより１回置換されていることもあり（ここで、アルキル、アルキルアミノおよびアルコキシは、アミノ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシまたは複素環により置換されていてもよい）、
   Ｒ^１ は、塩素、臭素またはメチルにより１回置換されているチエニルであり、
   Ｒ^２ は、基
   

   

   であり
   ［ここで、
   この基は、非置換であるか、または、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノの群から相互に独立して選択される基により１回または２回置換されており、
   ＊は、Ｍへの結合点であり、そして、
   Ｒ ^１０ は、水素、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである（ここで、エチルおよびｎ−プロピルは、アミノ、ヒドロキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルにより置換されていてもよい）］、
   Ｒ^３ は水素であり、
   Ｒ^４ は水素であり、
   ＹはＯである、
   の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
2. 式中、
   Ａが、基
   

   

   （ここで、＊［Ｎ］は、窒素への結合点であり、＊［Ｃ］は、炭素への結合点である）
   であり、
   Ｍがフェニルであり、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチル、エチル、メチルアミノまたはジメチルアミノにより１回置換されていることもあり（ここで、メチルおよびエチルは、アミノ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルにより置換されていてもよい）、
   Ｒ^１が、塩素、臭素またはメチルにより１回置換されているチエニルであり、
   Ｒ^２が、基
   

   

   であり
   ［ここで、
   この基は、非置換であるか、または、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノの群から相互に独立して選択される基により１回または２回置換されており、
   ＊は、Ｍへの結合点であり、そして、
   Ｒ^１０は、水素、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである（ここで、エチルおよびｎ−プロピルは、アミノ、ヒドロキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルにより置換されていてもよい）］、
   Ｒ^３が水素であり、
   Ｒ^４が水素であり、
   ＹがＯである、
   請求項１に記載の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
3. 請求項１で定義する化合物の製造方法であって、
   ［Ａ］式（ＩＩ）
   

   

   （式中、Ａ、Ｍ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１で示す意味を有する）
   の化合物を、式（ＩＩＩ）
   

   

   （式中、Ｒ^１およびＹは、請求項１で示す意味を有し、Ｘ^１は、塩素またはヒドロキシである）
   の化合物と反応させる、
   または、
   ［Ｂ］式（ＩＶ）
   

   

   （式中、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＹは、請求項１で示す意味を有する）
   の化合物を、
   ［Ｂ１］式（Ｖ）
   

   

   （式中、Ｖは、アルコキシまたは塩素であり、Ｘ^２は、脱離基である）
   の化合物と、
   または、
   ［Ｂ２］塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）と、
   または、
   ［Ｂ３］塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）と、次いで酸化剤と、
   反応させる、
   のいずれかを特徴とし、
   そして、得られる式（Ｉ）の化合物を、適するならば、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る、
   方法。