JP2009514822A

JP2009514822A - フェニレン−ビス−オキサゾリジン誘導体およびそれらの使用

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Publication number: JP2009514822A
Application number: JP2008538277A
Authority: JP
Inventors: ズザンネ・レーリヒ; イェンス・ポールマン; ザビーネ・アルント; マリオ・イェシュケ; メティン・アクババ; エリザベート・ペルツボルン; クリストフ・ゲルデス; カール−ハインツ・シュレマー
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2005-11-02
Filing date: 2006-10-20
Publication date: 2009-04-09
Also published as: US20100041646A1; ATE496047T1; EP1945634A1; ES2358052T3; CA2627759A1; DE102005052174A1; EP1945634B1; DE502006008777D1; WO2007051532A1

Abstract

本願は、新規１,４−フェニレン−ビス−オキサゾリジン誘導体、それらの製造方法、疾患（特に血栓塞栓性障害）の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。

Description

本願は、新規１,４−フェニレン−ビス−オキサゾリジン誘導体、それらの製造方法、疾患（特に血栓塞栓性障害）の処置および／または予防のためのそれらの使用、疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。

血液凝固は、生物の保護メカニズムであり、それは、血管壁の欠損を迅速かつ確実に「封止」するのを助ける。かくして、血液の損失を回避または最小に維持できる。血管損傷後の止血は、主に、血漿タンパク質の複雑な反応の酵素的カスケードが誘起される凝血系により実行される。多数の血液凝固因子がこの過程に関与し、それらの因子の各々は、活性化されると、各々の次の不活性な前駆体をその活性形態に変換する。カスケードの終わりでは、可溶性のフィブリノーゲンが不溶性のフィブリンに変換されるに至り、血餅の形成をもたらす。血液凝固では、共通の反応経路で終わる内因性と外因性のシステムは、伝統的に区別されている。ここで、酵素前駆体のＸ因子から形成されるＸａ因子は、この２つの凝血経路を連結するので、鍵となる役割を果たす。活性化されたセリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンをトロンビンに切断する。生じるトロンビンは、次いで、フィブリノーゲンをフィブリンに切断する。続くフィブリン単量体のクロスリンクは、血餅の形成を、従って止血を引き起こす。加えて、トロンビンは、同様に止血にかなり貢献する血小板凝集の強力なエフェクターである。

止血は、複雑な調節メカニズムに従う。凝血系の制御されない活性化または活性化過程の阻害の欠陥は、血管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔における局所的な血栓または塞栓の形成を引き起こし得る。これは、深刻な血栓塞栓性障害を導き得る。加えて、消費性凝固障害の場合、過凝固状態−全身的な−は、汎発性の血管内凝血をもたらし得る。血栓塞栓性の合併症は、さらに、微小血管障害性の溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環で、および心臓代用弁（prosthetic heart valves）とも関連して起こる。

血栓塞栓性障害は、最も工業化された国々における最も頻繁な罹患と死亡の原因である。[Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th edition, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]。

先行技術から知られている抗凝血剤、即ち、血液凝固を阻害または予防する物質は、様々な、しばしば深刻な、欠点を有する。従って、血栓塞栓性障害の有効な処置方法または予防は、実際のところ非常に困難かつ不満足なものである。

血栓塞栓性障害の治療および予防では、ヘパリンが最初に使用され、非経腸で、または皮下に投与される。現今では、より好適な薬物動態学的特性のために、低分子量ヘパリンがますます好まれている；しかしながら、低分子量ヘパリンを用いても、ヘパリン治療に伴う後述する既知の欠点を回避するのは不可能である。このように、ヘパリンは、経口投与されると効果がなく、比較的短い半減期を有する。ヘパリンは血液凝固カスケードの複数の因子を同時に阻害するので、作用は非選択的である。さらに、高い出血のリスクがある；特に、脳出血および消化管での出血が起こり得、それは、血小板減少、薬物誘導脱毛症または骨粗鬆症をもたらし得る [Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, entry "Heparin"; Roempp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry "Heparin"]。

第２のクラスの抗凝血剤は、ビタミンＫアンタゴニストである。これらには、例えば１,３−インダンジオン類、並びに、ことさらに、肝臓におけるある種のビタミンＫ依存性凝血因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する、ワーファリン、フェノプロクモン（phenprocoumon）、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体などの化合物が含まれる。しかしながら、作用メカニズムのために、作用の開始は非常に遅い（作用開始までの潜時３６ないし４８時間）。この化合物は経口投与できる；しかしながら、出血のリスクが高く治療係数が狭いために、時間のかかる患者の個別の調整と監視が必要である [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]。

最近、血栓塞栓性障害の処置および予防のための新規治療アプローチが記載された。この新規治療アプローチのねらいは、Ｘａ因子の阻害である。血液凝固カスケードにおいてＸａ因子が果たす中心的役割のために、Ｘａ因子は、抗凝血剤の最も重要な標的の１つである [J. Hauptmann, J. Stuerzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77（オンライン公開、２００４年８月）]。

動物モデルで、様々なペプチド性および非ペプチド性化合物がＸａ因子阻害剤として有効であることが示された。既に、多数の直接的Ｘａ因子阻害剤が知られている [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, "Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, "New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, "The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]。オキサゾリジノンコア構造を有する非ペプチド性Ｘａ因子阻害剤は、ＷＯ０１／０４７９１９およびＷＯ０２／０６４５７５に記載されている。

本発明の目的は、障害、特に血栓塞栓性障害を制御するための新規物質を提供することであり、その物質は、改良された水および生理的媒体中での溶解性を有する。

本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイル、ベンゾイルまたはヘテロアロイルを表し、
Ｒ^２およびＲ^３は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノを表し、
Ｒ^４は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フリルまたはピロリルを表し、これらは、各場合で、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（これは、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、エチニル、シクロプロピルおよびアミノからなる群から選択される同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
ｎは、数１、２または３を表し、
そして、
Ｘは、ＯまたはＮ−Ｒ^５
｛ここで、Ｒ^５は、水素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたはフェニルを表し、
フェニルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から選択される同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝
を表す］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。

本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述する式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（後述する式（Ｉ）に包含される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。

本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な構成分を既知の方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。

本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。本発明はまた、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含む。

本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、および、アンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。

本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。

さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらが体内に滞在する時間中に、本発明による化合物に変換される（例えば代謝的または加水分解的に）化合物を含む。

本発明に関して、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する：
本発明に関して、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルは、各々、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。

本発明に関して、（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。

本発明に関して、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルカノイル［（Ｃ_１−Ｃ_６）−アシル］は、１個ないし６個の炭素原子を有し、二重結合した酸素原子を１位に有し、１位を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカノイルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリルおよびピバロイル。

本発明に関して、モノ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。

本発明に関して、ジ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノは、各場合で１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ。

本発明に関して、ヘテロアロイル（ヘテロアリールカルボニル）は、カルボニル基を介して結合している、全部で５個または６個の環原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの同一かまたは異なる環のヘテロ原子を有する芳香族性複素環（複素芳香族）を表す。以下のラジカルは、例として言及し得る：フロイル、ピロイル、チエノイル、ピラゾイル、イミダゾイル、チアゾイル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、イソチアゾイル、トリアゾイル、オキサジアゾイル、チアジアゾイル、ピリジノイル、ピリミジノイル、ピリダジノイル、ピラジノイル。好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアロイルラジカル、例えば、フロイル、チエノイル、チアゾイル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、イソチアゾイル、ピリジノイル、ピリミジノイル、ピリダジノイル、ピラジノイルである。

本発明に関して、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。好ましいのは、フッ素または塩素である。

本発明による化合物中のラジカルが置換されている場合、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１回以上出てくるラジカルの意味は、相互に独立している。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。

好ましいのは、式中、
Ｒ^１が、水素、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイル、ベンゾイルまたはヘテロアロイルを表し、
Ｒ^２およびＲ^３が、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノを表し、
Ｒ^４が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フリルまたはピロリルを表し、これらは、各場合で、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（これは、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、エチニル、シクロプロピルおよびアミノからなる群から選択される同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
ｎが、数１、２または３を表し、
そして、
Ｘが、ＯまたはＮ−Ｒ^５
｛ここで、Ｒ^５は、水素、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表す｝
を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

特に好ましいのは、式中、
Ｒ^１が、水素、ヒドロキシル、シアノまたはメチルを表し、
Ｒ^２が、水素を表し、
Ｒ^３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ^４が、式

｛式中、Ｒ^６は、フッ素、塩素、メチルまたはエチニルを表し、
そして、＃は、カルボニル基への結合点を示す｝
の基を表し、
ｎが、数１または２を表し、
そして、
ＸがＯを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

ことさら特に好ましいのは、式中、
Ｒ^１が、水素を表し、
Ｒ^２が、水素を表し、
Ｒ^３が、水素、フッ素またはメチルを表し、
Ｒ^４が、式

｛式中、Ｒ^６は、フッ素、塩素またはメチルを表し、
そして、＃は、カルボニル基への結合点を示す｝
の基を表し、
ｎが、数１または２を表し、
そして、
ＸがＯを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

好ましいのは、また、式中、Ｒ^１が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ^２およびＲ^３が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ^４が式

｛式中、＃は、カルボニル基への結合点を示す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、ＸがＯを表す、式（Ｉ）の化合物である。

各々の所定のラジカルの組合せから独立して、各々のラジカルの組合せまたは好ましい組合せで与えられる特定のラジカルの定義は、他の組合せのラジカルの定義により置き換えられてもよい。
ことさら特に好ましいのは、２個またはそれ以上の上記の好ましい範囲の組合せである。

本発明は、さらに、式中、Ｒ^１が水素を表し、Ｘが酸素を表す、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^４は上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じてルイス酸の存在下、式（ＩＩＩ）

（式中、ｎ、Ｒ^２およびＲ^３は、上記の意味を有し、
そして、ＰＧは、ヒドロキシル保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ.−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）

（式中、ｎ、ＰＧ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、炭酸等価物、例えばＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールと反応させ、式（Ｖ）

（式中、ｎ、ＰＧ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、

［Ａ］常套の条件下で保護基ＰＧを除去することにより、式（ＶＩ）

（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、式（ＶＩ）の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下、臭化シアンにより、式（Ｉ−Ａ）

（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、

［Ｂ］先ず、不活性溶媒中、臭化シアンと、好ましくは塩基の存在下で、反応させ、式（ＶＩＩ）

（式中、ｎ、ＰＧ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去により、式（ＶＩＩＩ）

（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下で環化し、式（Ｉ−Ａ）の化合物を得、
式（Ｉ−Ａ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。

本発明は、さらに、式中、Ｒ^１が水素を表し、ＸがＮＨを表す、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（ＩＶ）の化合物から出発して、先ず、再度ヒドロキシル保護基ＰＧを導入することにより、式（ＩＸ）

（式中、ｎ、ＰＧ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物を製造し、次いで、それを、不活性溶媒中、臭化シアンを使用して、好ましくは塩基の存在下、式（Ｘ）

（式中、ｎ、ＰＧ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、保護基ＰＧの除去により、式（ＸＩ）

（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、これらを、不活性溶媒中、酸の存在下で、式（Ｉ−Ｂ）

（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物に環化し、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。

Ｒ^１が水素を表さない本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、文献からわかる方法と同様に製造できる［例えば、Ｒ^１＝アルカノイルについて：D. Douglass, J. Amer. Chem. Soc. 1934, 56, 719 and T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576；Ｒ^１＝シアノについて：a) R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699-710; N. Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, テトラhedron 2001, 57, 9309-9316; G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kalman, J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 319-326; b) R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1988, 321, 221-227；Ｒ^１＝アルキルについて：a) V.A. Vaillancourt et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1231-1248; b) F.B. Dains et al., J. Amer. Chem. Soc. 1925, 47, 1981-1989; J. Amer. Chem. Soc. 1922, 44, 2637-2643 and T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576 参照；合成スキーム３および４も参照］。

必要に応じて、本発明による化合物は、上記の方法で得られる式（Ｉ）の化合物から出発して、個々の置換基の官能基、特にＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４について挙げたものをさらに変換することによっても製造できる。これらの変換は、常套の方法により実施され、例えば、アルキル化、アミノ化、アシル化、エステル化、エステル開裂、アミド形成、酸化または還元、並びに一時的な保護基の導入および除去などの反応を含む。

工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノールまたはこれらの水との混合物の使用である。

必要に応じて、工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、例えばイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートなどの、触媒量のルイス酸を添加して実施することもできる。

反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋８０℃の温度範囲で実施する。

工程（ＩＶ）→（Ｖ）におけるオキサゾリジノンへの閉環は、好ましくは、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールを炭酸等価物として使用して、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを塩基として添加して実施する。この反応は、好ましくは、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、＋２０℃ないし＋７０℃の温度範囲で実施する。

工程（Ｖ）→（ＶＩ）、（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）→（ＸＩ）において、好ましいヒドロキシル保護基（ＰＧ）としてのトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの除去は、好ましくは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）を利用して、または、反応（Ｖ）→（ＶＩ）の場合、またフッ化水素により、実施できる。この反応は、一般的に、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。

特に好ましくは、反応順序（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ａ）および（Ｘ）→（ＸＩ）→（Ｉ−Ｂ）は、全体で、酸に不安定なヒドロキシル保護基、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを、過剰の酸の存在下で使用して、各々の中間体（ＶＩＩＩ）および（ＸＩ）を単離せずに、ワンポット反応として実施する。

工程（ＶＩ）→（Ｉ−Ａ）、（Ｖ）→（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ａ）、（ＩＸ）→（Ｘ）および（ＸＩ）→（Ｉ−Ｂ）に適する不活性溶媒は、特に、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはこれらの溶媒の混合物である。これらの工程は、一般的に、−２０℃ないし＋５０℃、好ましくは０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。

工程（ＶＩ）→（Ｉ−Ａ）および（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ａ）、反応順序（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ａ）および（Ｘ）→（ＸＩ）→（Ｉ−Ｂ）に適する酸は、特に、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸などの、強い無機または有機酸である。

工程（Ｖ）→（ＶＩＩ）および（ＩＸ）→（Ｘ）は、好ましくは、塩基の存在下で実施する。この目的に適するのは、特に、無機塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、または、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムなどである。

上述の反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５ｂａｒで）。一般に、この反応は、各場合で、大気圧下で実施する。

式（ＩＩ）の化合物は、ＷＯ２００４／１０１５５７に記載の方法により、式（ＸＩＩ）

の（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１,２−ジオール、および、式（ＸＩＩＩ）

（式中、Ｒ^４は上記の意味を有し、そして、
Ｌは、脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表す）
のカルボン酸誘導体から製造できる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、文献からわかる方法と同様に、例えば、式（ＸＩＶ）

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、上記の意味を有する）
の化合物を、式（ＸＶ）

（式中、ｎは上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＸＶＩ）

（式中、ｎ、Ｒ^２およびＲ^３は、上記の意味を有する）
の化合物を得、
続いて、ヒドロキシル保護基ＰＧを導入し、次いで、ニトロ基をアミンに還元することにより、得ることができる。

式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物は、購入できるか、文献からわかるか、または、文献からわかる方法と同様に製造できる。

本発明による化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１

スキーム２

スキーム３

［Ｒ^１Ａ＝ＣＮまたはアルキル；Ｙ＝脱離基、例えばＭｅＳまたはＰｈＯ］

スキーム４

［Ｒ^１Ｂ＝アルキル、アルカノイル、ベンゾイルまたはヘテロアロイル］
［略号：^ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；ＣＤＩ＝Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール；ＤＭＡＰ＝４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン；Ｅｔ＝エチル；Ｍｅ＝メチル；Ｐｈ＝フェニル；^ｉＰｒ＝イソプロピル］

本発明による化合物は、予想し得なかった有用な薬理活性スペクトルを有する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。

本発明による化合物は、特に抗凝血剤として作用する、血液凝固因子Ｘａの選択的阻害剤である。
加えて、本発明による化合物は、好都合な物理化学的特性、例えば、治療的適用に有利である、水および生理的媒体における良好な溶解度を有する。

本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。

本発明の目的上、「血栓塞栓性障害」には、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性卒中などの障害が含まれる。

従って、これらの物質は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、さらに、心臓弁障害を有するか、または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適する。加えて、本発明による化合物は、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置に適する。

血栓塞栓性合併症は、さらに、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環において、そして心臓代用弁と関連して起こる。

さらに、本発明による化合物は、アテローム硬化性血管障害および炎症障害、例えば運動器のリウマチ性障害の予防および／または処置にも、およびそれに加えて、アルツハイマー病の予防および／または処置にも適する。さらに、本発明による化合物は、腫瘍成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の障害、また、例えば、腫瘍患者における、特に大きい外科的介入または化学もしくは放射線治療を受けている患者における、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも使用できる。

本発明による化合物は、さらに、エクスビボの凝血の防止、例えば、血液および血清製品の保存、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化／予処理、インビボまたはエクスビボで使用される医療器具および装置の合成表面（synthetic surface）の被覆、または、Ｘａ因子を含む生物学的サンプルにも使用できる。

本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。

本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。

本発明は、さらに、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。

本発明は、さらに、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を添加することを特徴とする、インビトロの、特に、保存血液またはＸａ因子を含む生物学的サンプルにおける、血液凝固の防止方法を提供する。

本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。以下の化合物は、組合せに適する活性化合物として、例として、そして好ましく言及し得る：
・脂質低下剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）リダクターゼ阻害剤；
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト；β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；利尿剤；カルシウムチャネル遮断剤；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）濃度の上昇をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を高める化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性型繊維素溶解阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）；
・抗凝血剤；
・血小板凝集阻害性物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）；
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）；
・並びに抗不整脈薬。

本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。

本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。

経口投与に適するのは、先行技術で説明される通りに働き、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された形態で送達し、本発明による化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含むものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、溶解が遅延されるか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。

非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。

他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／液／スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。

本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。

一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与の投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。

それにも拘わらず、必要に応じて、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の様式および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。

下記の実施例により、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。

Ａ. 実施例
略語および頭字語：

ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法３：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分,２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法４：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法５：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法６：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法７：
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ_４（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法８：
装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ_４（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法９：
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ_４（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

出発物質および中間体：
実施例１Ａ
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ベンゼン−１,４−ジアミン

段階ａ）：２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エタノール

２−アミノエタノール１３０ｍｌ（２.１５ｍｏｌ、３当量）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２７４ｍｌ（１.５７ｍｏｌ、２.２当量）を、エタノール５００ｍｌ中の４−フルオロニトロフェノール１０１ｇ（７１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、さらに２−アミノエタノール８６ｍｌ（１.４３ｍｏｌ、２.０当量）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２４９ｍｌ（１.４３ｍｏｌ、２.０当量）を添加し、混合物を再度５０℃で１２時間撹拌する。次いで、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水６００ｍｌでトリチュレートする。得られる沈殿を濾過し、水で繰り返し洗浄し、乾燥する。
収量：１２７ｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２.３２分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８３［Ｍ＋Ｈ］^＋；
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.99 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 4.82 (t, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, 2H).

段階ｂ）：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ニトロアニリン

室温で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３０.６ｇ（２０３ｍｍｏｌ、１.２当量）およびイミダゾール１７.３ｇ（２５４ｍｍｏｌ、１.５当量）を、ＤＭＦ３００ｍｌ中の２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エタノール３０.８ｇ（１６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２.５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン２００ｍｌおよび水１００ｍｌに溶解する。相分離後、水相を各回８０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量：４９.７ｇ（定量）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.０９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］^＋；
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.98 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

段階ｃ）：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ベンゼン−１,４−ジアミン

アルゴン下、パラジウム／炭素（１０％）４ｇを、エタノール５００ｍｌ中のＮ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ニトロアニリン５９.５ｇ（２０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を水素雰囲気中、室温で、大気圧下で水素化する。フィルター層を通して触媒を分離し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。
収量：５３ｇ（定量）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１.８３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋；
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.42-6.30 (m, 4H), 4.48 (t, 1H), 4.21 (br. s, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

実施例２Ａ
Ｎ−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）ベンゼン−１,４−ジアミン

実施例１Ａに記載のものに類似の反応順序により、表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１.７３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.39 (d, 2H), 6.30 (d, 2H), 4.56 (br. s, 1H), 4.19 (br. s, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).

実施例３Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−２−チオフェンカルボキサミド

ＷＯ２００４／１０１５５７（実施例６Ａ）に記載の通りに、（ｉ）（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１,２−ジオール塩酸塩の５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドによる塩基としての重炭酸ナトリウムの存在下でのアシル化、（ｉｉ）酢酸／無水酢酸中の臭化水素酸を利用するヒドロキシル−臭素交換、および（ｉｉｉ）塩基としての炭酸カリウムの存在下でのエポキシド形成により、表題化合物を製造する。

実施例：
実施例１
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド

段階ａ）：Ｎ−［（２Ｒ）−３−（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

アルゴン下、室温で、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート１１０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ、０.０１当量）を、ＴＨＦ５０ｍｌ中の実施例１Ａ由来の化合物４.６ｇ（１７.３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。次いで、２時間にわたり、６０℃で、ＴＨＦ２０ｍｌ中の実施例３Ａ由来の化合物２.６ｇ（１２.１ｍｍｏｌ、０.７当量）の溶液を、反応混合物に滴下して添加する。混合物を６０℃で終夜撹拌し、１時間後、ＴＨＦ１０ｍｌ中の実施例３Ａ由来の化合物１.１ｇ（５.２ｍｍｏｌ、０.３当量）の別の溶液を、混合物に滴下して添加し、さらに２時間６０℃で撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール２００：１→４０：１）により精製する。
収量：３.７ｇ（純度９３％、理論値の４１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.０８分；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋

段階ｂ）：Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

アルゴン下、室温で、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン４００ｍｇ（３.３０ｍｍｏｌ、０.５当量）およびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール１.６ｇ（９.９ｍｍｏｌ、１.４当量）を、ＴＨＦ１１０ｍｌ中のＮ−［（２Ｒ）−３−（｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド３.７ｇ（純度９３％、７.１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。表題化合物を粗生成物のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより単離する（移動相：ジクロロメタン／メタノール８０：１）。
収量：３.６ｇ（純度９４％、理論値の９９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.８１分；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.93 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.56 (d, 2H), 5.43 (t, 1H), 4.78-4.67 (m, 1H), 4.03 (t, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.10 (qd, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

段階ｃ）：Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

アルゴン下、室温で、重炭酸ナトリウム４.４ｇ（５１.８ｍｍｏｌ、３当量）および臭化シアン溶液（３Ｍ、ジクロロメタン中、２０.７ｍｍｏｌ、１.２当量）６.９ｍｌを、Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド９.３ｇ（１７.３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を４０℃で２日間撹拌し、次いで、水およびジクロロメタンを添加する。相分離後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることにより、表題化合物を単離する。
収量：６.８ｇ（純度９２％、理論値の６７％）
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒ_ｔ＝５.２６分；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋；
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.00 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.92-3.81 (m, 5H), 3.67-3.61 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

段階ｄ）：５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド

アルゴン下、室温で、フッ化水素溶液２６ｍｌ（１０％強度、アセトニトリル中、１０１ｍｍｏｌ、１０当量）を、ＴＨＦ１００ｍｌ中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド５.４ｇ（１０.１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタン／エタノール混合物（１５：１）１５０ｍｌに溶解し、濃重炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌを添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。相分離後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量：４.１ｇ（理論値の９６％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.７３分；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.98 (t, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.13 (br. s, 1H), 4.89-4.75 (m, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.16 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.60 (t, 2H).

実施例２
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミドメタンスルホン酸塩

室温で、全部で６５０μｌ（１０.１ｍｍｏｌ、２.７当量）のメタンスルホン酸を、アセトニトリル４００ｍｌ中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（実施例１、段階ｃ）２.０ｇ（３.７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、表題化合物を、粗生成物のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール２０：１→５：１）により単離する。
収量：１.９ｇ（理論値の９８％）
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒ_ｔ＝３.７１分；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋（遊離塩基）；
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.57 (br. s, 1H), 9.00 (t, 1H), 8.80 (br. s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.93-4.85 (m, 1H), 4.84 (t, 2H), 4.22 (t, 3H), 3.86 (dd, 1H), 3.63 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).

以下の塩を、実施例２に記載の方法と同様に、適当な酸との反応により製造する：
実施例３
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩

ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１.３０分；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋（遊離塩基）；
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.57 (br. s, 1H), 8.99 (t, 1H), 8.79 (br. s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.84 (t, 2H), 4.21 (t, 3H), 3.86 (dd, 1H), 3.63 (t, 2H).

実施例４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩

ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.７３分；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋（遊離塩基）；
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.59 (br. s, 1H), 9.07 (t, 1H), 8.81 (br. s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.95-4.80 (m, 3H), 4.21 (t, 3H), 3.88 (dd, 1H), 3.62 (t, 2H).

実施例５
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（２−イミノ−１,３−オキサジナン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミドメタンスルホン酸塩

段階ａ）：Ｎ−［（２Ｒ）−３−（｛４−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

室温、アルゴン下で、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート９５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ、０.００５当量）を、ＴＨＦ４０ｍｌ中の実施例２Ａ由来の化合物８.６ｇ（３０.６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。次いで、６０℃で、ＴＨＦ１５ｍｌ中の実施例３Ａ由来の化合物４.９ｇ（２２.６ｍｍｏｌ、０.７当量）の溶液を２.５時間かけて反応混合物に滴下して添加する。混合物を６０℃で終夜撹拌し、さらに１.７ｇ（７.９ｍｍｏｌ、０.３当量）の実施例３Ａ由来の化合物を添加し、混合物をさらに１７時間６０℃で撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１→５０：１）。
収量：５.２ｇ（純度６４％、理論値の２２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１.８８分；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋

段階ｂ）：Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

アルゴン下、室温で、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０９ｍｇ（３.３５ｍｍｏｌ、０.５当量）およびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール１.６ｇ（１０.１ｍｍｏｌ、１.５当量）を、ＴＨＦ６５ｍｌ中のＮ−［（２Ｒ）−３−（｛４−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド５.２ｇ（純度６４％、６.７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で１日撹拌し、次いで、さらに４０９ｍｇ（３.３５ｍｍｏｌ、０.５当量）の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび１.６ｇ（１０.１ｍｍｏｌ、１.５当量）のＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールを添加し、混合物を再度室温で１日撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物を、粗生成物のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより（移動相：ジクロロメタン／メタノール３００：１→１００：１）単離する。
収量：１.２ｇ（純度９８％、理論値の３３％）および６２０ｍｇ（純度８７％、理論値の１５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.８２分；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.94 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.51 (d, 2H), 5.49 (t, 1H), 4.77-5.68 (m, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 2.99 (qd, 2H), 1.68 (q, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

段階ｃ）：Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

室温で、重炭酸ナトリウム５６３ｍｇ（６.７０ｍｍｏｌ、３当量）および臭化シアン溶液８９３μｌ（３Ｍ、ジクロロメタン中、２.７ｍｍｏｌ、１.２当量）を、ＴＨＦ７.５ｍｌ中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド１.２ｇ（２.２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を４０℃で１日撹拌し、次いで、水およびジクロロメタンを添加する。相分離後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。表題化合物を、粗生成物の酢酸エチルからの再結晶により単離する。
収量：８１４ｍｇ（理論値の６６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２.７３分；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］^＋；
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.96 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.15 (t, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.75-3.64 (m, 4H), 3.59 (t, 2H), 1.84 (q, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).

段階ｄ）：５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（２−イミノ−１,３−オキサジナン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミドメタンスルホン酸塩

室温で、メタンスルホン酸２０１μｌ（３.０９ｍｍｏｌ、２.１当量）を、アセトニトリル１５９ｍｌ中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド８０８ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、表題化合物を、粗生成物のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール５：１→４：１）により単離する。
収量：４００ｍｇ（理論値の５１％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.７５分；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］^＋（遊離塩基）；
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.00 (t, 1H), 8.74 (br. s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.70 (d, 1H and also br. s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.22 (t, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.62 (t, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (q, 2H).

実施例６
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［２−（シアノイミノ）−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド

表題化合物を、５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例７、段階ａ）の過剰の臭化シアン溶液（３Ｍ、ジクロロメタン中、５０当量）とのジクロロメタン中での反応、および、続く飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いる塩基性の後処理（実施例１、段階ｃ参照）の副生成物として得る。
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.９５分；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋；
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.97 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.73 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.18 (t, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.61 (t, 2H).

実施例７
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［２−（ベンゾイルイミノ）−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

段階ａ）：５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド

０℃で、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド溶液３.５ｍｌ（１Ｍ、ＴＨＦ中、３.５３ｍｍｏｌ、２当量）を、ＴＨＦ２５ｍｌ中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド９００ｍｇ（１.７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。表題化合物を、粗生成物のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／エタノール２０：１）により単離する。
収量：３６５ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１.６２分；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋；
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.95 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.58 (d, 2H), 5.45 (t, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.06 (t, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.53 (qd, 2H), 3.07 (qd, 2H).

段階ｂ）：Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［［（ベンゾイルアミノ）カルボノチオイル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

アルゴン下、室温で、ベンゾイルイソチオシアネート２００μｌ（１.５２ｍｍｏｌ、１.２当量）を、アセトン２０ｍｌ中の５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド５００ｍｇ（１.２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。表題化合物を残渣のジイソプロピルエーテルでのトリチュレートにより単離する。
収量：７３０ｍｇ（純度８６％、理論値の８９％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝４.１４分；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ＋Ｈ］^＋

段階ｃ）：Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［２−（ベンゾイルイミノ）−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド

アルゴン下、室温で、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド４１９ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ、１.５当量）を、アセトニトリル１２ｍｌ中のＮ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［［（ベンゾイルアミノ）カルボノチオイル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド７２０ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３９０μｌ（２.７３ｍｍｏｌ、２.５当量）の懸濁液に添加する。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで、水およびジクロロメタンを添加する。相分離後、水相をジクロロメタンで再抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより単離する。
収量：２１３ｍｇ（理論値の３９％）および１６２ｍｇ（純度９０％、理論値の２６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.３４分；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.97 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.19 (d, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.24-4.15 (m, 3H), 3.86 (dd, 1H), 3.61 (t, 2H).

Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物は、特に凝血因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、プラスミンまたはトリプシンなどの他のセリンプロテアーゼを阻害しないか、または、顕著に高い濃度でのみ阻害する。

凝血因子Ｘａの阻害剤は、Ｘａ因子阻害のＩＣ_５０値が、他のセリンプロテアーゼ、特にプラスミンおよびトリプシンの阻害のＩＣ_５０値と比較して、少なくとも１００倍小さいならば、「選択的」と呼ばれる。ここで、選択性の試験方法に関して、下記の実施例Ｂａ.１）およびａ.２）の試験方法を参照する。

本発明による化合物の有利な薬理特性は、以下の方法により測定できる。
ａ）試験の説明（インビトロ）
ａ.１）Ｘａ因子阻害の測定
ヒトＸａ因子（ＦＸａ）の酵素阻害を、ＦＸａ特異的発色基質の変換を使用して測定する。Ｘａ因子は、発色基質からｐ−ニトロアニリンを切断する。測定は、マイクロタイタープレートで以下の通りに実施する。

試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯに溶解し、ヒトＦＸａ（０.５ｎｍｏｌ／ｌ、５０ｍｍｏｌ／ｌトリスバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１５０ｍｍｏｌ／ｌＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ＝８.３に溶解）と、２５℃で１０分間インキュベートする。純粋なＤＭＳＯを対照として使用する。次いで、発色基質（１５０μｍｏｌ／ｌ Pefachrome^{（登録商標）} FXa、Pentapharm より）を添加する。２５℃で２０分間のインキュベーション時間の後、４０５ｎｍの吸光度を測定する。試験物質を含有する試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照混合物と比較し、これらのデータからＩＣ_５０値を算出する。

この試験の代表的な活性データを下表１に列挙する：
表１

ａ.２）選択性の測定
選択的ＦＸａ阻害を評価するために、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について試験物質を調べる。トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３.２ｎｍｏｌ／ｌ）の酵素活性を測定するために、これらの酵素をＴｒｉｓバッファー（１００ｍｍｏｌ／ｌ、２０ｍｍｏｌ／ｌＣａＣｌ_２、ｐＨ＝８.０）に溶解し、試験物質または溶媒と１０分間インキュベートする。次いで、対応する特異的発色基質（Chromozym Trypsin^{（登録商標）}および Chromozym Plasmin^{（登録商標）}；Roche Diagnostics より）を添加することにより酵素反応を開始し、４０５ｎｍの吸光度を２０分後に測定する。全ての測定は３７℃で実施する。試験物質を含有する試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照サンプルと比較し、これらのデータからＩＣ_５０値を算出する。

ａ.３）抗凝血作用の測定
試験物質の抗凝血作用をインビトロでヒトおよびウサギの血漿で測定する。この目的で、０.１１モル濃度クエン酸ナトリウム溶液を採血液として使用して、クエン酸ナトリウム／血液の混合比１：９で血液を採取する。血液を採取した直後に、それを徹底的に混合し、約２５００ｇで１０分間遠心分離する。上清をピペットで取り出す。市販の試験キット（Hemoliance^{（登録商標）} RecombiPlastin、Instrumentation Laboratory より）を使用して、プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、クイック試験（quick test））を様々な濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で測定する。試験化合物を血漿と３７℃で３分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝血を開始し、凝血が起こる時間を測定する。プロトロンビン時間の倍増をもたらす試験物質の濃度を測定する。

ｂ）抗血栓活性（インビボ）の測定
ｂ.１）動静脈シャントモデル（ウサギ）
絶食しているウサギ（系統：Ｅｓｄ：ＮＺＷ）を、Rompun/Ketavet 溶液（各々５ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内投与により麻酔する。C.N. Berry ら [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241] により記載された方法に従い、動静脈シャントにおいて、血栓形成を開始させる。この目的で、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。長さ１０ｃｍの静脈カテーテルを使用して、２本の血管を体外シャントにより連結する。中央で、このカテーテルを、ループを形成するように配列した粗いナイロン糸を含む長さ４ｃｍのさらなるポリエチレンチューブ（ＰＥ１６０、Becton Dickenson）に取り付け、血栓形成性表面を形成させる。体外循環を１５分間維持する。次いでシャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸の重さを直ちに測定する。ナイロン糸自体の重量は、実験開始前に測定した。体外循環を設置する前に、耳静脈を介して静脈内に、または咽頭チューブを使用して経口で、試験物質を投与する。

Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）(BASF, Ludwigshafen, Germanyより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを使用する。

経口投与できる懸濁液：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel^{（登録商標）}(FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。

経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。

ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に許容し得る溶媒（例えば、等張塩水、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌のパイロジェン不含の注射容器に満たす。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイル、ベンゾイルまたはヘテロアロイルを表し、
Ｒ^２およびＲ^３は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノを表し、
Ｒ^４は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フリルまたはピロリルを表し、これらは、各場合で、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（これは、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、エチニル、シクロプロピルおよびアミノからなる群から選択される同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
ｎは、数１、２または３を表し、
そして、
Ｘは、ＯまたはＮ−Ｒ^５
｛ここで、Ｒ^５は、水素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたはフェニルを表し、
フェニルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から選択される同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい｝
を表す］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ^１が、水素、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイル、ベンゾイルまたはヘテロアロイルを表し、
Ｒ^２およびＲ^３が、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノを表し、
Ｒ^４が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フリルまたはピロリルを表し、これらは、各場合で、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（これは、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよい）、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、エチニル、シクロプロピルおよびアミノからなる群から選択される同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
ｎが、数１、２または３を表し、
そして、
Ｘが、ＯまたはＮ−Ｒ^５
｛ここで、Ｒ^５は、水素、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表す｝
を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ^１が、水素、ヒドロキシル、シアノまたはメチルを表し、
Ｒ^２が、水素を表し、
Ｒ^３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ^４が、式

｛式中、Ｒ^６は、フッ素、塩素、メチルまたはエチニルを表し、
そして、＃は、カルボニル基への結合点を示す｝
の基を表し、
ｎが、数１または２を表し、
そして、
ＸがＯを表す、
請求項１または請求項２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ^１が、水素を表し、
Ｒ^２が、水素を表し、
Ｒ^３が、水素、フッ素またはメチルを表し、
Ｒ^４が、式

｛式中、Ｒ^６は、フッ素、塩素またはメチルを表し、
そして、＃は、カルボニル基への結合点を示す｝
の基を表し、
ｎが、数１または２を表し、
そして、
ＸがＯを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、Ｒ^１が水素を表し、Ｘが酸素を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^４は請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、式（ＩＩＩ）

（式中、ｎ、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１に記載の意味を有し、
そして、ＰＧは、ヒドロキシル保護基を表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）

（式中、ｎ、ＰＧ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、炭酸等価物と反応させ、式（Ｖ）

（式中、ｎ、ＰＧ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、
［Ａ］保護基ＰＧを除去することにより、式（ＶＩ）

（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、式（ＶＩ）の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下、臭化シアンにより、式（Ｉ−Ａ）

（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、
［Ｂ］先ず、不活性溶媒中、臭化シアンと反応させ、式（ＶＩＩ）

（式中、ｎ、ＰＧ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去により、式（ＶＩＩＩ）

（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下で環化し、式（Ｉ−Ａ）の化合物を得、
そして、式（Ｉ−Ａ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
式中、Ｒ^１が水素を表し、ＸがＮＨを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）

（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１に記載の意味を有し、
そして、ＰＧはヒドロキシル保護基を表す）
の化合物から出発して、先ず、再度ヒドロキシル保護基ＰＧを導入することにより、式（ＩＸ）

（式中、ｎ、ＰＧ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物を製造し、次いで、それを、不活性溶媒中、臭化シアンを使用して、式（Ｘ）

（式中、ｎ、ＰＧ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、保護基ＰＧの除去により、式（ＸＩ）

（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、これらを、不活性溶媒中、酸の存在下で、式（Ｉ−Ｂ）

（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物に環化し、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
疾患の処置および／または予防のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
インビトロで血液凝固を防止するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
抗凝血的に有効な量の少なくとも１種の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬を使用することを含む、ヒトおよび動物における血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法。
抗凝血的に有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を添加することを特徴とする、インビトロで血液凝固を防止する方法。