DE19900355A1 - Benzimidazolderivate - Google Patents

Benzimidazolderivate

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DE19900355A1
DE19900355A1 DE1999100355 DE19900355A DE19900355A1 DE 19900355 A1 DE19900355 A1 DE 19900355A1 DE 1999100355 DE1999100355 DE 1999100355 DE 19900355 A DE19900355 A DE 19900355A DE 19900355 A1 DE19900355 A1 DE 19900355A1
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Germany
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formula
ylmethyl
isopropyl
naphthalene
compounds
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Withdrawn
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DE1999100355
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Joachim Gante
Hans-Peter Buchstaller
Dieter Dorsch
Horst Juraszyk
Werner Mederski
Hanns Wurziger
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Abstract

Neue Benzimidazolderivate der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A Q, R, R·1·, R·2·, R·3· und X die in Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren Salze und Solvate, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

Die Erfindung betrifft Benzimidazole der allgemeinen Formel I
worin
Q H oder COOR1,
R H, A, -(CH2)n-Ar, Ar oder Het,
R1 H, A, -(CH2)n-Ar oder Ar,
R2 H, CN, -C(= NH)-A, -C(= NH)-NH2, -C(= NH)-NH-NH2, -C(= NH)-CH2- CO2R5, -C(= NH)-CH2-N(R5)2,
R3 CN, -C(= NH)-NH-R4
R4 H, NH2 oder OH,
R5 H oder A,
R6 A, -(CH2)n-Ar, Ar oder Het,
X -NH-CO, -N(SO2R6), -NH-CH2 oder NH,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hal, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, COA, S(O)nA oder S(O)nAr substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA oder NA2 substituiert sein kann,
Hal F, CL, Br oder I,
n 1 oder 2,
bedeutet, mit der Bedingung, wenn X NH bedeutet, dann ist R2 -C(= NH)-NH-NH2, -C(= NH)-CH2 CO2R5, -C(= NH)-CH2-N(R5)2 oder
oder
wenn X NH und R2 -C(= NH)-A bedeutet, dann ist R4 NH2, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Ähnliche Verbindungen mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus der WO 97/21 437 bekannt.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen. Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate nach Anspruch 1 sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze und Solvate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
    • a) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenolyse freisetzt,
    • b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    worin X -NH-CO bedeutet
    und Q, R, R1, R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    eine Verbindung der Formel II
    worin
    Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit einer Verbindung der Formel III
    worin
    L eine konventionelle Aminoschutzgruppe oder R2 bedeutet, wobei R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt,
    und gegebenenfalls die konventionelle Aminoschutzgruppe abspaltet (R2 = H) und in einen anderen Rest R2 ≠ H umwandelt,
    oder
  • c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    worin X -N(SO2R6) oder NH bedeutet,
    und Q, R, R1, R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    eine Verbindung der Formel II
    worin
    Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
    mit einer Verbindung der Formel IV
    worin
    L eine konventionelle Aminoschutzgruppe oder R2 bedeutet, wobei R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt,
    gegebenenfalls das Kupplungsprodukt mit R6SO3H zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib
    umsetzt,
    und gegebenenfalls die konventionelle Aminoschutzgruppe abspaltet (R2 = H) und in einen Rest R2 ≠ H umwandelt,
    oder
  • d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    worin X -NH-CH2 bedeutet
    und Q, R, R1, R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    eine Verbindung der Formel II
    worin
    Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
    mit einer Verbindung der Formel V
    worin
    L eine konventionelle Aminoschutzgruppe oder R2 bedeutet, wobei R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, und gegebenenfalls die konventionelle Aminoschutzgruppe abspaltet (R2 = H) und in einen Rest R2 ≠ H umwandelt,
    oder
  • e) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste Q, R, R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Reste Q, R, R1, R2 und/oder R3 umwandelt,
    indem man beispielsweise
    • a) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt,
    • b) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
    • c) eine Carboxygruppe verestert,
    • d) das H-Atom einer CH- oder NH-Gruppe mit einem Imidat in eine Iminoalkylgruppe umwandelt,
    • e) eine Aminogruppe acyliert, und/oder
  • f) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
In die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 sind auch sogenannte Prodrug-Derivate eingeschlossen, d. h. mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Ferner können freie Aminogruppen oder freie Hydroxygruppen als Substituenten von Verbindungen der Formel I mit entsprechenden konventionellen Schutzgruppen versehen sein.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter Q, R, R1, R2, R3 und X die bei den Formeln I bis V angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4- Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2- Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.
Besonders bevorzugt für A ist Methyl, Ethyl oder Isopropyl.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl, weiterhin vorzugsweise durch A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hal, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, COA, S(O)nA oder S(O)nAr mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, wobei A, Ar und Hal die angeführten bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt für Ar ist Phenyl.
In -(CH2)n-Ar hat Ar eine der zuvor angegebenen bevorzugten Bedeutungen, wobei n 1 oder 2 sein kann. Besonders bevorzugt für -(CH2)n-Ar ist Benzyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Brom.
Het ist vorzugsweise unsubstituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -4 oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-1H-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Isochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H- Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4- Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3- Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3- Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -3-pyrollyl, Tetrahydro-1-, -2- oder 4- imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1H-indolyl, 2,3-Dihydro- 1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3-oder-4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydro-1-, -2-, -3, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Azepanyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan- 2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, - 4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H­ benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Mefhylendioxyphenyl, 3,4- Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4- (Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro-benzofuran-5- oder -6-yl, 2,3-(2- Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin- 6- oder -7-yl, ferner 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo­ furanyl.
Het ist unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA oder NA2 substituiert, wobei Hal und A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben.
n bedeutet 1 oder 2, besonders bevorzugt 1.
Q bedeutet vorzugsweise H oder COOR1, besonders bevorzugt COOR1.
R bedeutet vorzugsweise H, A, -(CH2)n-Ar, Ar oder Het, wobei A, Ar, Het und n eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben. Besonders bevorzugt für R ist A. Ganz besonders bevorzugt für R ist Isopropyl.
R1 ist vorzugsweise H, A, -(CH2)n-Ar oder Ar, wobei A, Ar und n eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben. Besonders bevorzugt für R1 ist H oder A. Ganz besonders bevorzugt für R1 ist H.
R2 bedeutet vorzugsweise H, CN, -C(= NH)-A, -C(= NH)-NH2, -C(= NH)-NH- NH2, -C(= NH)-CH2 CO2R5, -C(= NH)-CH2-N(R5)2,
wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen und R5 eine der nachstehend genannten Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt für R2 ist H, -C(= NH)-A, -C(= NH)-CH2-CO2R5 oder
Ganz besonders bevorzugt für R2 ist H oder -C(= NH)-A.
R3 ist vorzugsweise CN, -C(= NH)-NH-R4 oder
wobei R4 vorzugsweise H, NH2 oder OH bedeutet. Besonders bevorzugt für R3 ist -C(= NH)-NH-R4 oder
R4 ist vorzugsweise H, NH2 oder OH, besonders bevorzugt H.
R5 ist vorzugsweise H oder A, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt für R5 ist A.
R6 ist vorzugsweise A, -(CH2)n-Ar, Ar oder Het, wobei A, Ar oder Het eine der zuvor genannten Bedeutungen haben. Besonders bevorzugt für R6 ist A.
X ist vorzugsweise -NH-CO, -N(SO2R6), -NH-CH2 oder NH.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia der in Formel I angegebene Platzhalter X -NH-CO bedeutet
in Ib der in Formel I angegebene Platzhalter X -N(SO2R6) bedeutet
in Ic der in Formel 1 angegebene Platzhalter X -NH-CH2 bedeutet
in Id der in Formel I angegebene Platzhalter X NH bedeutet
und
R2 -C(= NH)-NH-NH2, -C(= NH)-A, -C(= NH)-CH2 CO2R5, C(= NH)-CH2-N(R5)2 oder
ist, mit der Bedingung, wenn R2 -C(= NH)-A bedeutet, dann ist R4 NH2;
in Ie der in Formel I angegebene Rest R Isopropyl und der in Formel I angegebene Rest Q COOR1 und R1 H bedeutet
mit der Bedingung,
wenn X NH bedeutet, dann ist R2 -C(= NH)-NH-NH2, -C(= NH)-CH2- CO2R5, -C(= NH)-CH2-N(R5)2 oder
oder
wenn X NH und R2 -C(= NH)-A bedeutet, dann ist R4 NH2;
in If der in Formel I angegebene Rest R Isopropyl und der in Formel I angegebene Rest Q H bedeutet
mit der Bedingung,
wenn X NH bedeutet, dann ist R2 -C(= NH)-NH-NH2, -C(= NH)-CH2- CO2R5, -C(= NH)-CH2-N(R5)2 oder
oder
wenn X NH und R2 -C(= NH)-A bedeutet, dann ist R4 NH2;
in Ig der in Formel I angegebene Rest R2
bedeutet
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Die folgenden Verbindungen der Formel Ia sind besonders bevorzugt:
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin- 4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure;
1-(7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)- piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2- yl)-piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäure;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-6-{(piperidin-4- carbonyl]-amino}-1H-benzimidazol-4-carbonsäure;
1-(7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-6- [(piperidin-4-carbonyl)-amino]-1H-benzimidazol-4-carbonsäure;
6-[(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-1-(7-carbamimidoyl­ naphthalen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure und 6-[(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-2-isopropyl-1-[7-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1H-benzimidazol-4- carbonsäure,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Die folgenden Verbindungen der Formel 1b sind besonders bevorzugt:
1-(7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)- piperidin-4-yl]-methansulfonylamino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäure;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin- 4-yl]-methansulfonylamino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{(piperidin-4-yl)- methansulfonylamino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure und
2-Isopropyl-6-(methansulfonyl-piperidin-4-ylamino)-1-[7-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1H-benzimidazol-4- carbonsäure,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Die folgenden Verbindungen der Formel Ic sind besonders bevorzugt:
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4- ylmethyl-amino]-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure,
sowie die physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Die folgenden Verbindungen der Formel Id sind besonders bevorzugt:
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(2-ethoxycarbonyl-1- imino-ethyl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäure;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2- yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure und
6-{[1-1-Imino-ethyl)-piperidin-4-yl]-amino}-2-isopropyl-1-[7-(N­ aminocarbamimidoyl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1H-benzimidazol-4- carbonsäure,
7-{6-[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl­ benzimidazol-1-ylmethyl}-naphthalen-2-carboxamid,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Die folgenden Verbindungen der Formel Ie sind besonders bevorzugt:
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin- 4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure;
1-(7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)- piperidin-4-carbonyl]-amino-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-6-{(piperidin-4- carbonyl]-amino}-1H-benzimidazol-4-carbonsäure;
1-(7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-6- [(piperidin-4-carbonyl)-amino]-1H-benzimidazol-4-carbonsäure;
6-[(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-1-(7-carbamimidoyl­ naphthalen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure;
6-[(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-2-isopropyl-1-[7-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1H-benzimidazol-4- carbonsäure;
1-(7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)- piperidin-4-yl]-methansulfonylamino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäure;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin- 4-yl]-methansulfonylamino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{(piperidin-4-yl)- methansulfonylamino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure;
2-Isopropyl-6-(methansulfonyl-piperidin-4-ylamino)-1-[7-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1H-benzimidazol-4- carbonsäure;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4- ylmethyl-amino]-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(2-ethoxycarbonyl-1- imino-ethyl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäure;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2- yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure und 6-{[1-1-Imino-ethyl)-piperidin-4-yl]-amino}-2-isopropyl-1-[7-(N­ aminocarbamimidoyl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1H-benzimidazol-4- carbonsäure,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Die folgenden Verbindungen der Formel If sind besonders bevorzugt:
7-{6-[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl­ benzimidazol-1-ylmethyl}-naphthalen-2-carboxamid,
[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-yl]-{2-isopropyl-3-[7-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-3H-benzimidazol-5-yl-amin,
N-[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-yl]-N-{2-isopropyl-3-[7-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl)-3H-benzimidazol-5-yl}- methansulfonamid,
7-(6-{1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-yl]-methansulfonylamino}-2- isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl)-naphthalen-2-carboxamidin,
1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-carbonsäure{2-isopropyl-3-[7-(5- methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-3H-benzimidazol-5-yl}- amid,
1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-carbonsäure[3-(7-carbamimidoyl­ naphthalen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-3H-benzimidazol-5-yl]-amid,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Die folgenden Verbindungen der Formel Ig sind besonders bevorzugt:
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2- yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure,
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2- yl)-piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäure,
7-{6-[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl­ benzimidazol-1-ylmethyl}-naphthalen-2-carboxamid,
7-{6-[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl­ benzimidazol-1-ylmethyl}-naphthalen-2-carboxamid,
[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-yl]-{2-isopropyl-3-(7-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-3H-benzimidazol-5-yl-amin,
N-[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-yl]-N-{2-isopropyl-3-[7-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-3H-benzimidazol-5-yl}- methansulfonamid,
7-(6-{1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-yl]-methansulfonylamino}-2- isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl)-naphthalen-2-carboxamidin,
1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-carbonsäure{2-isopropyl-3-[7-(5- methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-3H-benzimidazol-5-yl}- amid,
1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-carbonsäure[3-(7-carbamimidoyl­ naphthalen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-3H-benzimidazol-5-yl]-amid,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, insbesondere solche, die anstelle einer H-N-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet und/oder solche, die anstelle des H- Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkylcarbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetanhydrid.
Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden (vgl. dazu: T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P. J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994, H. Kunz, H. Waldmann in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6 (Hrsg. B. M. Trost, I. Fleming, E. Unterfeldt), Pergamon, Oxford, 1991, S. 631-701).
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren). Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxy­ carbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxy­ carbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxy-carbonyl, BOC, 2- Iodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloc), Aralkyloxycarbonyl wie CBZ (synonym mit Z), 4-Methoxy­ benzyfoxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl oder 9- fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, Fmoc und Aloc, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl-, Aroyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsilylgruppen oder O,O- oder O,S-Acetale. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u. a. Aralkylgruppen wie Benzyl, 4- Methoxybenzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl, Aroylgruppen wie Benzoyl oder p-Nitrobenzoyl, Acylgruppen wie Acetyl oder Pivaloyl, p-Toluolsulfonyl, Alkylgruppen wie Methyl oder tert.-Butyl, aber auch Allyl, Alkylsilylgruppen wie Trimethylsilyl (TMS), Triisopropylsilyl (TIPS), tert.-Butyldimethylsilyl (TBS) oder Triethylsilyl, Trimethylsilylethyl, Aralkylsilylgruppen wie tert.- Butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclische Acetale wie Isopropyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden-, p-Methoxybenzyliden- oder o,p-Dimethoxybenzylidenacetal, acyclische Acetale wie Tetrahydropyranyl (Thp), Methoxymethyl (MOM), Methoxyethoxymethyl (MEM), Benzyloxymethyl (BOM) oder Methylthiomethyl (MTM). Besonders bevorzugte Hydroxyschutzgruppen sind Benzyl, Acetyl, tert.-Butyl oder TBS.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten ist für die jeweils benutzte Schutzgruppe aus der Literatur bekannt (z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P. J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994). Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Gruppen BOC und O-tert.-Butyl können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5 N HCl in Dioxan bei 15-30°C abgespalten werden, die Fmoc-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°C.
Die Aloc-Gruppe läßt sich schonend unter Edelmetallkatalyse in Chloroform bei 20-30°C spalten. Ein bevorzugter Katalysator ist Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0).
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. Z oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100°C und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30°C und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der Z-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) in Methanol/DMF bei 20-30°C.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III bis V sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel 1, worin X -NH-CO bedeutet und Q, R, R1, R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel III umsetzt, worin L eine konventionelle Aminoschutzgruppe wie zuvor beschrieben oder R2 bedeutet und worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel analog zu peptidischen Kupplungen in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise eines Carbodiimids, wie N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl­ carbodiimid-hydrochlorid (EDC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und gegebenenfalls Additiven wie z. B. Nucleophilen wie DMAP (4-Dimethylaminopyridin) oder HOBt (1- Hydroxybenzotriazol). Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°C, normalerweise zwischen 20° und 100°C, bevorzugt zwischen 20° und 40°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, N-Methyl-pyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel I, worin X -N(SO2R6) oder NH bedeutet und Q, R, R1, R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel IV umsetzt, worin L eine konventionelle Aminoschutzgruppe wie zuvor beschrieben oder R2 bedeutet und worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie NaCNBH4. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°C, normalerweise zwischen 20° und 100°C, bevorzugt zwischen 20° und 40°. Bevorzugt werden protische, saure Lösungsmittel eingesetzt, wie Mischungen von Methanol und Essigsäure.
Verbindungen der Formel Ib, worin X -N(SO2R6) bedeutet und Q, R, R1, R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I, worin X NH bedeutet und Q, R, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit R6SO3H umsetzt. Bevorzugtes inertes Lösungsmittel ist Pyridin. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen, die Reaktionstemperatur ist zwischen 20° und 100°, bevorzugt zwischen 20° und 40°.
Verbindungen der Formel Ic, worin X -NH-CH2 bedeutet und Q, R, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel II, worin Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V umsetzt, worin L eine konventionelle Aminoschutzgruppe wie zuvor beschrieben oder R2 bedeutet und worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie NaCNBH4 analog mit den zuvor genannten Reaktionsbedingungen.
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt duch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Pd/C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R1 = -C(= NH)-NH2) kann man an ein Nitril der Formel I (R1 = CN) auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise
  • a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z. B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert,
  • b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCl in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder
  • c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Reste Q, R, R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Reste Q, R R1, R2 und/oder R3 umwandelt, z. B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder eine Carboxygruppe verestert oder eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I mit R2 = H in Verbindungen der Formel I mit R2 = -C(= NH)-A findet bevorzugt in dem inerten Lösungsmittel Methanol in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin durch Umsetzung mit einem entsprechenden Imidat statt.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, schweflige Säure, Dithionsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie z. B. Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Hexadecansäure, Octadecansäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trimethoxybenzoesäure, Adamantancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glycolsäure, Embonsäure, Chlorphenoxyessigsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin, Glyoxylsäure, Palmitinsäure, Parachlorphenoxyisobuttersäure, Cyclohexancarbonsäure, Glucose-1-phosphat, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, die insbesondere auf nicht-chemischem Wege hergestellt werden. Hierbei können die Verbindungen der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in der Dosierung vorzugsweise zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,5 mmol 6-Amino-2-isopropyl-1-[7-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1H-benzimidazol-4- carbonsäuremethylester [enthalten aus der Umsetzung von 6-Amino-2- isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäuremethylester mit 3-(7-Brommethyl­ naphthalen-2-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol] und 1,5 mmol Piperidin-1,4- dicarbonsäuremonobenzylester in 80 ml Dichlormethan gibt man unter Eiskühlung 3 mmol HOBt und 1,8 mmol EDC. Bei Raumtemperatur wird 12 Stunden gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Methylester des Kupplungsprodukts wird unter Standardbedingungen mit NaOH verseift und das Reaktionsgemisch wie üblich aufgearbeitet. Nach Aufreinigung erhält man 6-[(1- Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-2-isopropyl-1-[7-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1H-benzimidazol-4- carbonsäure.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,4 mmol 6-[(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)- amino]-2-isopropyl-1-[7-(5-methyl-(1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2- ylmethyl]-1H-benzimidazol-4-carbonsäure in 60 ml Methanol wird mit 2 ml Essigsäure und wasserfeuchtem Raney-Nickel versetzt (1,5 g) und 24 Stunden über einer H2-Atmosphäre gerührt. Nach Entfernung des Katalysators und üblicher Aufarbeitung erhält man 6-[(1- Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-1-[7-(carbamimidoyl­ naphthalen-2-ylmethyl]-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure, Acetat, F. 265°.
Beispiel 3
1 mmol 6-[(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-1-[7- (carbamimidoylnaphthalen-2-ylmethyl]-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäure, Acetat wird mit 10 ml 33%iger Bromwasserstoff-Essigsäure- Lösung versetzt und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Nach Zugabe von Diethylether erhält man 1-[7-(Carbamimidoyl­ naphthalen-2-ylmethyl]-2-isopropyl-6-[piperidin-4-carbonyl)-amino]-1H­ benzimidazol-4-carbonsäure, Dihydrobromid als Niederschlag. Der Niederschlag wird mit Ethanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. F. 264,1°.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 0,6 mmol 1-[7-(Carbamimidoyl-naphthalen-2- ylmethyl]-2-isopropyl-6-[piperidin-4-carbonyl)-amino]-1H-benzimidazol-4- carbonsäure, Dihydrobromid in 20 ml Methanol werden 1,5 mmol Methylacetimidat und 2,4 mmol Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur bis zum vollständigen Umsatz gerührt und dann wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1-(7-Carbamimidoyl­ naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-carbonyl]-amino}-2- isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure, Trihydrochlorid.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 1 mmol 1-(7-Cyano-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1- imino-ethyl)-piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäure [erhalten aus der Umsetzung von 6-Amino-2-isopropyl-1H­ benzimidazol-4-carbonsäuremethylester mit 7-Brommethyl-naphthalen-2- carbonitril, anschließender Reaktion mit Piperidin-1,4-dicarbonsäure­ monobenzylester, Esterverseifung, Abspaltung der Z-Schutzgruppe und Iminoalkylierung] in 50 ml Methanol wird 1 mmol H2NOH gegeben und eine Stunde bei 50° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1-(7- Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)- piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure.
Beispiel 6
In eine Lösung von 1 mmol 1-(7-Cyano-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1- imino-ethyl)-piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäure [erhalten aus der Umsetzung von 6-Amino-2-isopropyl-1H- benzimidazol-4-carbonsäuremethylester mit 7-Brommethyl-naphthalen-2- carbonitril, anschließender Reaktion mit Piperidin-1,4-dicarbonsäure­ monobenzylester, Esterverseifung, Abspaltung der Z-Schutzgruppe und Iminoalkylierung] in 50 ml Pyridin wird 5 Stunden bei Raumtemperatur Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Ethanol aufgenommen. Zu diesem Reaktionsgemisch wird anschließend 1 mmol Methyliodid und 1 mmol Triethylamin zugegeben und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Nach Zugabe von 1,2 mmol Hydrazinhydrat und Erwärmen unter Rückfluß bis zum vollständigen Umsatz erhält man nach üblicher Aufarbeitung 6-{[1-(1-Imino-ethyl)-piperidin-4-carbonyl]-amino}-2- isopropyl-1-[7-(N-aminocarbamimidoyl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1H­ benzimidazol-4-carbonsäure.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 0,6 mmol 1-[7-(Carbamimidoyl-naphthalen-2- ylmethyl]-2-isopropyl-6-[piperidin-4-carbonyl)-amino]-1H-benzimidazol-4- carbonsäure, Dihydrobromid in 20 ml Methanol werden 0,6 mmol 5-Ethoxy- 3,4-dihydro-2H-pyrrol und 0,6 mmol Triethylamin gegeben und bis zum vollständigen Umsatz bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung 1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1- (4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1H­ benzimidazol-4-carbonsäure.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 0,6 mmol 1-[7-(Carbamimidoyl-naphthalen-2- ylmethyl]-2-isopropyl-6-[piperidin-4-carbonyl)-amino]-1H-benzimidazol-4- carbonsäure, Dihydrobromid in 20 ml Methanol werden 0,6 mmol Ethoxycarbonimidoylessigsäureethylester und 0,6 mmol Triethylamin gegeben und bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1- (2-ethoxycarbonyl-1-imino-ethyl)-piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl- 1H-benzimidazol-4-carbonsäure.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 1,5 mmol 6-Amino-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäuremethylester in 40 ml Methanol und 20 ml Essigsäure werden 1,7 mmol 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidinon und 0,6 mmol NaCNBH4 bei Raumtemperatur zugegeben. Es wird bis zum vollständigen Umsatz gerührt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 6-(1-tert.-Butoxycarbonyl­ piperidin-4-ylamino)-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure­ methylester "AB".
Eine Lösung von "AB" in 80 ml DMF wird anschließend mit 2.4 mmol NaH versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf -10° gekühlt und 7-Brommethyl-1-naphthalen-2- carbonitril zugegeben. Man rührt nun bei Raumtemperatur bis zum vollständigen Umsatz, arbeitet wie üblich auf und erhält 6-(1-tert.- Butoxycarbonyl-piperidin-4-ylamino)-1-(7-cyano-naphthalen-2-ylmethyl)-2- isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäuremethylester. Nach Verseifung des Methylesters unter Standardbedingungen erhält man 6-(1-tert.- Butoxycarbonyl-piperidin-4-ylamino)-1-(7-cyano-naphthalen-2-ylmethyl)-2- isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure "BC".
0,8 mmol "BC" werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 10 ml 1,4- Dioxan gelöst und mit 5 ml 4 N/HCl/Dioxan versetzt und 2 Stunden gerührt. Der entstandene Niederschlag wird mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1-(7-Cyano-naphthalen-2-ylmethyl)-6- (piperidin-4-ylamino)-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure, Hydrochlorid "CD".
Beispiel 10
2-Isopropyl-1-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-napththalen-2-ylmethyl]-6- (piperidin-4-ylamino)-1H-benzimidazol-4-carbonsäure [erhalten aus der Usetzung von "CD" mit Hydroxylamin und Reaktion mit Wasserstoff] wird analog zu Beispiel 2 mit Raney-Nickel/H2 umgesetzt. Man erhält 1-(7- Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-6-(piperidin-4-ylamino)- -1H-benzimidazol-4-carbonsäure, Acetat "DE".
Analog zu Beispiel 7 wird die Verbindung "DE" mit 5-Ethoxy-3,4-dihydro- 2H-pyrrol und Triethylamin umgesetzt. Man erhält 1-(7-Carbamimidoyl­ naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4- ylamino]-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure.
Beispiel 11
Analog zu Beispiel 8 wird die Verbindung "DE" mit Ethoxycarbonimidoyl­ essigsäureethylester und Triethylamin umgesetzt. Man erhält 1-(7- Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)- piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure.
Beispiel 12
Analog zu Beispiel 4 wird die Verbindung "CD" mit Methylacetimidat umgesetzt. Anschließend wird dieses Reaktionsprodukt analog zu Beispiel 6 mit Schwefelwasserstoffgas, Methyliodid/Triethylamin und Hydrazinhydrat umgesetzt. Man erhält 6-{[1-1-Imino-ethyl)-piperidin-4-yl]- amino}-2-isopropyl-1-[7-(N-aminocarbamimidoyl)-naphthalen-2-ylmethyl]- 1H-benzimidazol-4-carbonsäure.
Beispiel 13
Analog zu Beispiel 9 wird 6-Amino-2-isopropyl-1-[7-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1H-benzimidazol-4- carbonsäuremethylester mit 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidinon und NaCNBH4 umgesetzt. Nach Verseifen des Methylesters unter Standardbedingungen erhält man 6-(1-tert.-Butoxycarbonyl-piperidin-4- ylamino)-2-isopropyl-1-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2- ylmethyl]-1H-benzimidazol-4-carbonsäure "EF".
1 mmol der Verbindung "EF" wird in 50 ml Pyridin gelöst und 1,2 mmol CH3SO3H zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur bis zum vollständigen Umsatz gerührt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 6-[(1-tert.- Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methansulfonylamino]-2-isopropyl-1-[7-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1H-benzimidazol-4- carbonsäure.
Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe erfolgt analog zu Beispiel 9 in HCl/Dioxan. Man erhält 2-Isopropyl-6-(methansulfonyl-piperidin-4-ylamino)- 1-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1H­ benzimidazol-4-carbonsäure, Hydrochlorid "FG", F. 226° (Zers.).
Beispiel 14
Analog zu Beispiel 2 wird die Verbindung "FG" mit Raney-Nickel/H2 umgesetzt. Man erhält 1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6- {(piperidin-4-yl)-methansulfonylamino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäure.HCl.CH3COOH "GH", F. 240° (Zers.).
Beispiel 15
Analog zu Beispiel 4 wird die Verbindung "GH" mit Methylacetimidat und Triethylamin umgesetzt. Man erhält 1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2- ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-yl]-methansulfonylamino}-2- isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure, Trihydrochlorid, F. 286,5° (Zers.).
Beispiel 16
Analog zu Beispiel 9 wird 6-Amino-2-isopropyl-1-[7-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1H-benzimidazol-4- carbonsäuremethylester mit 4-Acetyl-piperidin-1-carbonsäure-tert.- butylester und NaCNBH4 umgesetzt. Nach Verseifen des Methylesters unter Standardbedingungen erhält man 6-(1-tert.-Butoxycarbonyl-piperidin- 4-ylmethylamino)-2-isopropyl-1-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- naphthalen-2-ylmethyl]-1H-benzimidazol-4-carbonsäure "HK".
Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe erfolgt analog zu Beispiel 9 in HCl/Dioxan. Man erhält 2-Isopropyl-6-(piperidin-4-ylmethylamino)-1-[7-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1H-benzimidazol-4- carbonsäure "IK".
Analog zu Beispiel 14 wird die Verbindung "IK" mit Raney-Nickel/Dioxan umgesetzt und das Reaktionsprodukt analog zu Beispiel 15 mit Methylacetimidat/Triethylamin umgesetzt. Man erhält 1-(7-Carbamimidoyl­ naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl-amino]-2- isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure.
Beispiel 17
Analog zu Beispiel 9 wird 6-Amino-2-isopropyl-1H-benzimidazol mit 1-tert.- Butoxycarbonyl-4-piperidinon und NaCNBH4 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt läßt man in Gegenwart von NaH mit 7-Brommethy-1- naphthalen-2-carbonitril reagieren und spaltet die BOC-Schutzgruppe ab. Nach Umwandlung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe wird 7-[(6- Piperidin-4-ylamino)-2-isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl]-naphthalen-2- carboxamid analog zu Beispiel 10 mit 5-Ethoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol und Triethylamin umgesetzt. Man erhält 7-{6-[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)- piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl}-naphthalen-2- carboxamid.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkonium-chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel 1, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 g Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel 6 Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 ml zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel I
worin
Q H oder COOR1, R H, A, -(CH2)n-Ar, Ar oder Het,
R1 H, A, -(CH2)n-Ar oder Ar,
R2 H, CN, -C(= NH)-A, -C(= NH)-NH2, -C(= NH)-NH-NH2, -C(= NH)- CH2-CO2R5, -C(= NH)-CH2-N(R5)2,
R3 CN, -C(= NH)-NH-R4,
R4 H, NH2 oder OH,
R5 H oder A,
R6 A, -(CH2)n-Ar, Ar oder Het,
X -NH-CO, -N(SO2R6), -NH-CH2 oder NH,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hal, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, COA, S(O)nA oder S(O)Ar substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA oder NA2 substituiert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1 oder 2,
bedeutet, mit der Bedingung,
wenn X NH bedeutet, dann ist R2 -C(= NH)-NH-NH2, -C(= NH)-CH2- CO2R5, -C(= NH)-CH2-N(R5)2 oder
oder
wenn X NH und R2 -C(= NH)-A bedeutet, dann ist R4 NH2, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1
  • 1. 1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)- piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäure,
  • 2. 1-(7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)- piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäure,
  • 3. 1-(7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)- piperidin-4-yl]-methansulfonylamino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäure,
  • 4. 1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)- piperidin-4-yl]-methansulfonylamino}-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäure,
  • 5. 1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(4,5-dihydro-3H-pyrrol- 2-yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4-carbonsäure,
  • 6. 1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(2-ethoxycarbonyl-1- imino-ethyl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäure,
  • 7. 1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(1-imino-ethyl)- piperidin-4-ylmethyl-amino]-2-isopropyl-1H-benzimidazol-4- carbonsäure,
  • 8. 6-{[1-1-Imino-ethyl)-piperidin-4-yl]-amino}-2-isopropyl-1-[7-(N­ aminocarbamimidoyl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1H-benzimidazol-4- carbonsäure,
  • 9. 7-{6-[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl­ benzimidazol-1-ylmethyl}-naphthalen-2-carboxamid, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • 1. sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
    • a) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenolyse freisetzt,
    • b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, oder
  • 2. zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    worin X -NH-CO bedeutet
    und Q, R, R1, R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    eine Verbindung der Formel II
    worin
    Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit einer Verbindung der Formel III
    worin
    L eine konventionelle Aminoschutzgruppe oder R2 bedeutet, wobei R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt,
    und gegebenenfalls die konventionelle Aminoschutzgruppe abspaltet (R2 = H) und in einen anderen Rest R2 ≠ H umwandelt, oder
  • 3. zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    worin X -N(SO2R6) oder NH bedeutet
    und Q, R, R1, R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    eine Verbindung der Formel II
    worin
    Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
    mit einer Verbindung der Formel IV
    worin
    L eine konventionelle Aminoschutzgruppe oder R2 bedeutet, wobei R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt,
    gegebenenfalls das Kupplungsprodukt mit R6SO3H zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib
    umsetzt,
    und gegebenenfalls die konventionelle Aminoschutzgruppe abspaltet (R2 = H) und in einen Rest R2 ≠ H umwandelt, oder
  • 4. zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    worin X -NH-CH2 bedeutet
    und Q, R, R1, R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    eine Verbindung der Formel II
    worin
    Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
    mit einer Verbindung der Formel V
    worin
    L eine konventionelle Aminoschutzgruppe oder R2 bedeutet, wobei R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt,
    und gegebenenfalls die konventionelle Aminoschutzgruppe abspaltet (R2 = H) und in einen Rest R2 ≠ H umwandelt, oder
  • 5. in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste Q, R, R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Reste Q, R, R1, R2 und/oder R3 umwandelt,
    indem man beispielsweise
    • a) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt,
    • b) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
    • c) eine Carboxygruppe verestert,
    • d) das H-Atom einer CH- oder NH-Gruppe mit einem Imidat in eine Iminoalkylgruppe umwandelt,
    • e) eine Aminogruppe acyliert, und/oder
  • 6. eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
6. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet duch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
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