EP1169306A1 - Dibenzoazulenderivate zur behandlung von thrombose, osteoporose, arteriosklerose - Google Patents

Dibenzoazulenderivate zur behandlung von thrombose, osteoporose, arteriosklerose

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Publication number
EP1169306A1
EP1169306A1 EP00917037A EP00917037A EP1169306A1 EP 1169306 A1 EP1169306 A1 EP 1169306A1 EP 00917037 A EP00917037 A EP 00917037A EP 00917037 A EP00917037 A EP 00917037A EP 1169306 A1 EP1169306 A1 EP 1169306A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compounds
solvates
ylamino
acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00917037A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Stähle
Rudolf Gottschlich
Simon Goodman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1169306A1 publication Critical patent/EP1169306A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • R H, shark, N0 2 , NHR 4 , NA " 2 , OR 4 , S0 3 R 4 , S0 2 R 4 or SR 4 ,
  • R 5 is a mono- or dinuclear heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by shark,
  • R 6 shark N0 2 , NHA ⁇ NA M 2 , OA ', phenoxy, CO-A', SOsA ', CN, NHCOA',
  • Ar unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by alkyl having 1-6 C atoms and / or R 6 mono- or dinuclear aromatic ring system with 0, 1, 2, 3 or 4 N-, O- and / or S - atoms,
  • Aralk unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R 6- substituted aralkylene with 7-14 C atoms and in which one, two or three methylene groups can be replaced by N, O and / or S,
  • n each independently of one another 0, 1, 2, 3 or 4
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the GPIIa / IIIb antagonists can be regarded as effective metastasis inhibitors.
  • compounds of the formula I In addition to the binding of fibrinogen, fibronectin and von Willebrand factor to the fibrinogen receptor of the platelets, compounds of the formula I also inhibit the binding of further adhesive proteins, such as vitonectin, collagen and laminin, to the corresponding receptors on the surface of various cell types. In particular, they prevent that
  • Formation of platelet thrombi and can therefore be used to treat thrombosis, apoplexy, heart attack, inflammation and arteriosclerosis.
  • the properties of the compounds can also be demonstrated by methods which are described in EP-A1-0 462 960.
  • the inhibition of fibrinogen binding to the fibrinogen receptor can be demonstrated by the method specified in EP-A1-0 381 033.
  • the antiplatelet effect can be demonstrated in vitro by the method of Born (Nature 4832, 927-929, 1962).
  • the invention accordingly relates to the compounds of formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts and Solvate as GPIIb / llla antagonists to fight thrombosis, heart attack, coronary heart disease and arteriosclerosis.
  • the invention further relates to the compounds of formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts and
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I according to claim 1 and their harmless salts and solvates, for the manufacture of a medicament for combating pathologically angiogenic diseases, tumors, osteoporosis, inflammation and
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, for prophylaxis and / or
  • thrombosis myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, tumor diseases, osteolytic diseases such as osteoporosis, pathologically angiogenic diseases such as B. inflammation, ophthalmological diseases, diabetic retinopathy, macular degeneration, myopia, ocular histoplasmosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rubeotic glaucoma, ulcerative colitis, Crohn's disease, atherosclerosis, psoriasis, restenosis after angioplasty, infection, viral infection, viral infection in acute kidney failure and in wound healing to support the healing processes.
  • osteolytic diseases such as osteoporosis
  • pathologically angiogenic diseases such as B. inflammation, ophthalmological diseases, diabetic retinopathy, macular degeneration, myopia, ocular histoplasmosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rubeotic glaucoma, ulcer
  • the compounds of formula I can be used as antimicrobial substances in operations where biomaterials, implants, catheters or pacemakers are used. They have an antiseptic effect.
  • the effectiveness of the antimicrobial activity can be demonstrated by the method described by P.Valentin-Weigund et al., In Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).
  • the invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1 and their salts and solvates, characterized in that a) liberating a compound of the formula I from one of its functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent,
  • the compounds of formula I have at least one chiral center and can therefore occur in several stereoisomeric forms. All of these forms (e.g. D and L forms) and their mixtures (e.g. the DL forms) are included in Formula I. So-called prodrug derivatives are also included in the compounds according to the invention, ie with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention. Solvates of the compounds are also included in the compounds according to the invention. These include addition compounds with, for example, water (hydrates) or alcohols such as methanol or ethanol.
  • Trt trityl (triphenylmethyl) Z or CBZ benzyloxycarbonyl.
  • formula I comprises those compounds of the formulas I 'and I "which have a single or a double bond between C-1 and C-11a.
  • Alkyl preferably means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.
  • -Butyl or tert-butyl also for pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2- , 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl- 1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-, 1, 2,2-trimethylpropyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl, and for example trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • a ' is preferably H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl or hexyl.
  • A preferably denotes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl or hexyl.
  • Cycioalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene,
  • Pentylene also hexylene, heptylene, ocytylene, nonylene or decylene.
  • Aralk is aralkylene and preferably means alkylenephenyl and is e.g. preferably benzyl or phenethyl.
  • CO-A ' is alkanoyl or cycloalkanoyl and preferably means formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanoyl, pentadecanoyl, pentadecanoyl, pentadecanoyl, pentadecanoyl, pentadecanoyl, pentadecanoyl and preferably means formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecan
  • Preferred substituents R 6 for alkyl, Ar, cycioalkyl and aralk are preferably, for example, shark, NO 2 , NH 2 , NHA ", such as methylamino, NA" 2 , such as dimethylamino, methoxy, phenoxy, acyl such as formyl or acetyl, CN , NHCOA ', such as acetamido, COOA', such as COOH or methoxycarbonyl, CONA ' 2 or S0 2 A', in particular, for example, F, Cl, hydroxy, Methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl or phenylsulfonyl.
  • alkyl, alkylene and cycioalkyl radicals one, two or three methylene groups can each be replaced by N, O and / or S.
  • Ar-CO is aroyl and preferably means benzoyl or naphthoyl.
  • Ar is unsubstituted, preferably - as indicated - monosubstituted phenyl, in particular preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-
  • Ar furthermore preferably denotes 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5 -Pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1 , 2,4-triazol-1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 - or - 5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1, 2,3-
  • R 5 is a mono- or dinuclear heterocycle, preferably 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazo -, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazoM -, -3- or 5-yl, 1 - or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or -5-yl, 1 , 3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl
  • the heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • R 5 can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-
  • R 5 very particularly preferably denotes 1 H-imidazol-2-yl, 4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl, 5-oxo-4, 5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl, thiazole -2-yl, 1 H-benzimidazol-2-yl, 2H-pyrazol-2-yl, 1 H-tetrazol-5-yl, 2-imino-imidazolidin-4-one, 5-yl, 1-alkyl -1,5-dihydro-imidazol-4-one-2-yl, pyridin-2-yl, pyrimidin-2-yl or 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl.
  • R 1 means in particular, for example, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, CONH 2) CONHMe, CONHEt, CONMe 2 or CONEt 2 .
  • R 1 very particularly preferably denotes carboxy or ethoxycarbonyl.
  • R 2 preferably denotes, for example, H, shark, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, 2,2-dimethylpropylsulfonyl,
  • R 2 very particularly preferably denotes H.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ih, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 2 denotes H; in Ib) R 2 H and
  • R 1 is COOH or COOA; in Ic) R 2 H,
  • R 2 represents H; in lf) R 2 H,
  • R 1 is COOH or COOA and m is 0 or 1; in ig) R 2 H,
  • A is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl and m is 0 or 1; in Ih) R 2 H,
  • the compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, methods of organic chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) are described, namely under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail. If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by liberating compounds of the formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R 'represents an amino protective group, and / or those which instead of the H- Atoms of a hydroxyl group carry a hydroxyl protective group, for example those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" denotes a hydroxyl protective group.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other locations in the molecule. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is related with the present procedure in the broadest sense.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups are alkanoyl such as
  • Preferred amino protective groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • the amino protective group is split off, depending on the protective group used, e.g. B. with strong acids, suitably with TFA or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as
  • Hydrochloric acid or sulfuric acid strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable.
  • TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups e.g. CBZ or benzyl
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, especially z. B. alcohols such as
  • Methanol or ethanol or amides such as DMF Methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good at 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF);
  • a carboxylic acid ester can be converted into a carboxylic acid.
  • amidinizing agent is 1-amidino-3,5-dimethylpyrazole (DPFN), which is used in particular in the form of its nitrate.
  • DPFN 1-amidino-3,5-dimethylpyrazole
  • the addition is preferably carried out in several stages by, in a manner known per se, a) converting the nitrile with H 2 S into a thioamide, which is converted into the corresponding S-alkylimidothioester using an alkylating agent, for example CH 3 I, which in turn, reacts with NH 3 to form the amidine, b) converting the nitrile with an alcohol, for example ethanol in the presence of HCl, into the corresponding imidoester and treating it with ammonia, or c) reacting the nitrile with lithium bis (trimethylsilyl) amide and the product then hydrolyzed.
  • an alkylating agent for example CH 3 I
  • free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, advantageously in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon, sulfonic or Sulfuric acids, e.g. formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid,
  • Ascorbic acid nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene-mono- and disulfonic acids, lauryl-sulfuric acid.
  • Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • an acid of the formula I can be converted into one of its physiologically acceptable metal or ammonium salts by reaction with a base.
  • Suitable salts are, in particular, the sodium, potassium, magnesium, calcium and ammonium salts, and also substituted ammonium salts, e.g. B. the dimethyl, diethyl or diisopropyl ammonium salts, monoethanol, diethanol or diisopropylammonium salts, cyclohexyl, dicyclohexylammonium salts, dibenzylethylenediammonium salts, z. B. salts with arginine or
  • the compounds of the formula I contain one or more chiral centers and can therefore be present in racemic or in optically active form. Racemates obtained can be separated mechanically or chemically into the enantiomers by methods known per se. Preferably diastereomers are formed from the racemic mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are, for example, optically active acids, such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyl tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphor sulfonic acids such as ⁇ -camphor sulfonic acid.
  • Enantiomer separation using a column filled with an optically active separating agent is also advantageous; a mixture of hexane / isopropanol / acetonitrile, for example in a volume ratio of 82: 15: 3, is suitable as the mobile phase.
  • an optically active separating agent for example dinitrobenzoylphenylglycine
  • optically active compounds of the formula I by the methods described above by using starting materials which are already optically active.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances that are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral, topical application or for application in the form of a
  • Inhalation sprays are suitable and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, while sup- positions, for parenteral application solutions, preferably oily or aqueous solutions, further suspensions, emulsions or implants, for topical application ointments, creams or powders.
  • parenteral application solutions preferably oily or aqueous solutions, further suspensions, emulsions or implants, for topical application ointments, creams or powders.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or one or more further active ingredients, e.g. B. one or more vitamins.
  • sprays can be used which contain the active ingredient either dissolved or suspended in a propellant gas or propellant gas mixture (e.g. C0 2 or chlorofluorocarbons).
  • a propellant gas or propellant gas mixture e.g. C0 2 or chlorofluorocarbons.
  • the active ingredient is expediently used in micronized form, with one or more additional physiologically tolerable ones
  • Solvents may be present, e.g. B. ethanol. Inhalation solutions can be administered using standard inhalers.
  • the invention also relates to the use of the compounds of the formula I as therapeutic active ingredients.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used as integrin inhibitors in combating diseases, in particular pathologically angiogenic diseases, thromboses, heart attacks, coronary heart diseases, arteriosclerosis, tumors, inflammations and infections.
  • the substances according to the invention can generally be administered in analogy to other known, commercially available integrin inhibitors, but in particular in analogy to the compounds described in US Pat. No. 4,472,305, preferably in doses between about 0.05 and 500 mg , in particular between 0.5 and 100 mg administered per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.01 and 2 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the special compounds used. the age, body weight, general state of health, gender, the diet, the time and route of administration, the rate of excretion, the combination of drugs and the severity of the disease to which the therapy applies. Parenteral administration is preferred.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, and if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated off, dries the organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • the specified Rf values were determined by thin layer chromatography using TLC films, silica gel 60 F 254 .
  • a catalytic amount of DMAP is added to a solution of 0.3 g of "AE" in 18 ml of dichloromethane and 0.14 ml of triethylamine.
  • the mixture is cooled in an ice bath, 0.063 ml of methanesulfonyl chloride are added and the mixture is subsequently stirred at room temperature for 14 hours.
  • the mixture is filtered through silica gel 60 (petroleum ether / ethyl acetate 5: 1). After the solvents have been removed, the residue is dissolved in 50 ml of toluene, 0.179 g of DBU are added and the mixture is stirred at 80 ° for 16 hours.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin R?1, R2, R3¿, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate können als Integrin-Inhibitoren insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufs, bei Thrombose, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Osteoporose, bei pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder propagiert werden und in der Tumortherapie verwendet werden.

Description

DIBENZOAZULENDERIVATE ZUR BEHANDLUNG VON THROMBOSE, OSTEOPOROSE ARTE- RIOSKLEROSE
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin
R1 OR4, NHR4 oder NA"2l
R^ H, Hai, N02, NHR4, NA"2, OR4, S03R4, S02R4 oder SR4,
R3 NH2, H2N-C(=NH) oder H2N-(C=NH)-NH, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können, oder R5-NH-,
R4 H, A, Ar oder Aralk,
R5 einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und / oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A", -CO-A', OA', CN, COOA', CONH2, N02, =NH oder =0 substituiert sein kann,
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R substituiertes Alkyl mit 1-15 C- oder Cycioalkyl mit 3-15 C-Atomen und worin eine, zwei- oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
R6 Hai, N02, NHA\ NAM 2, OA', Phenoxy, CO-A', SOsA', CN, NHCOA',
COOA', CONA'2 oder S02A', A' H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
A" Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Alkyl mit 1-6 C-Atomen und/oder R6 substituiertes ein- oder zweikerniges aromatisches Ringsystem mit 0, 1 , 2, 3 oder 4 N-, O- und/oder S- Atomen,
Aralk unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R6 substituiertes Aralkylen mit 7-14 C-Atomen und worin eine, zwei- oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I,
m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3 oder 4
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Ähnliche Verbindungen sind z. B. aus WO 97/01540 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen. Vor allem wirken sie als integrin-lnhibitoren, wobei sie insbesondere die Wechselwirkungen der αv-Integrin-Rezeptoren mit Liganden hemmen. Besondere Wirksamkeit zeigen die Verbindungen im Fall der Integrine αvßß und αvßs- Ganz besonders wirksam sind die Verbindungen als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten für den Vitronectin- Rezeptor αvß3 • Diese Wirkung kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 und 12267- 12271 (1990) beschrieben wird.
B. Felding-Habermann und DA Cheresh beschreiben in Curr. Opin. Cell. Biol. 5, 864 (1993) die Bedeutungen der Integrine als Adhäsionsrezeptoren für die unterschiedlichsten Phänomene und Krankheitsbilder, speziell in Bezug auf den Vitronectinrezeptor αvß3.
Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechsel- Wirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrixproteinen ist von P.C. Brooks, R.A. Clark und D.A. Cheresh in Science 264. 569-71 (1994) beschrieben.
Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier und D.A. Cheresh in Cell 79, 1157-64 (1994) beschrieben.
Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zelladhäsions- test erbracht werden, der analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995) durchgeführt wird.
P.C. Brooks et al. beschreiben in J. Clin. Invest. 96, 1815-1822 (1995) αvß3 -Antagonisten zur Krebsbekämpfung und zur Behandlung tumorinduzierter angiogener Krankheiten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittelwirkstoffe insbesondere zur Behandlung von Tumorerkrankungen, Osteoporosen, osteolytischen Erkrankungen sowie zur Unterdrückung der Angiogenese eingesetzt werden.
Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezep- toren und Liganden, wie z. B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein llb/llla) blockieren, verhindern als GPIIb/llla-Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt: Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System er olgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikro- thromben) durch Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt. Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird.
Da die Bildung der Mikrothromben durch Fibrinogenbindung an die Fibrino- genrezeptoren auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die GPIIa/lllb-Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.
Verbindungen der Formel I hemmen neben der Bindung von Fibrinogen, Fibronectin und des von Willebrand-Faktors an den Fibrinogenrezeptor der Blutplättchen auch die Bindung weiterer adhäsiver Proteine, wie Vitro- nectin, Kollagen und Laminin, an die entsprechenden Rezeptoren auf der Oberflache verschiedener Zelltypen. Sie verhindern insbesondere die
Entstehung von Blutplättchenthromben und können daher zur Behandlung von Thrombosen, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündungen und Arterio- sklerose eingesetzt werden.
Die Eigenschaften der Verbindungen können auch nach Methoden nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 462 960 beschrieben sind. Die Hemmung der Fibrinogenbindung an den Fibrinogenrezeptor kann nach der Methode nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 381 033 angegeben ist.
Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung läßt sich in vitro nach der Methode von Born (Nature 4832, 927-929, 1962) nachweisen.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als GPIIb/llla-Antagonisten zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen und Arteriosklerose.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und
Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Integrin-
Inhibitor.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre unbedenklichen Salze und Solvate, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und
Infektionen.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, zur Prophylaxe und/oder
Therapie von Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose nach Angio- plastie, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung der Heilungs- prozesse.
Die Verbindungen der Formel I können als antimikrobiell wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implantate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden. Dabei wirken sie antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P.Valentin-Weigund et al., in Infection and Immunity, 2851-2855 (1988) beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, a) daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
oder
b) daß man einen Rest R , R und/oder R3 in einen anderen Rest R1, R2 und/oder R3 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,
ii) einen Ester verseift,
iii) eine Carbonsäure zu einem Alkohol reduziert,
iv) ein Hydroxyamidin durch Hydrierung in ein Amidin überführt
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z. B. die DL- Formen) sind in der Formel I eingeschlossen. In die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch sogenannte Prodrug- Derivate eingeschlossen, d. h. mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. ln die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch Solvate der Verbindungen eingeschlossen. Darunter werden Additionsverbindungen mit z.B. Wasser (Hydrate) oder Alkoholen wie Methanol oder Ethanol verstanden.
Die vor- und nachstehend aufgeführten Abkürzungen stehen für:
Ac Acetyl
BOC tert.-Butoxycarbonyl
CBZ oder Z Benzyloxycarbonyl
DCCI Dicyclohexylcarbodiimid
DBU 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DMF Dimethylformamid
DOPA (3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin
DPFN 3,5-Dimethylpyrazol-1-formamidinium-nitrat
DMAP Dimethylaminopyridin
EDCI N-Ethyl-N,N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid
Et Ethyl
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt 1 -Hydroxybenzotriazol
Me Methyl
MTB-Ether Methyl-tert.-butylether
Mtr 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl
HONSu N-Hydroxysuccinimid
Np Neopentyl
OBn Benzylester
OBut tert.-Butylester
Oct Octanoyl
OMe Methylester
OEt Ethylester
Orn Omithin
POA Phenoxyacetyl
TBTU 0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetramethyluroniumtetra fluoroborat
TFA Trifluoressigsäure pTSS-Salz para-Toluolsulfonsäuresalz
Trt Trityl (Triphenylmethyl) Z oder CBZ Benzyloxycarbonyl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Die nachstehende Formel I
o bedeutet
0 oder
d.h., Formel I umfaßt solche Verbindungen der Formeln I' und I", die eine Einfach- oder eine Doppelbindung zwischen C-1 und C-11a aufweisen. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. -Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch für Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1 ,1 ,2-, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl, sowie z.B Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
A' bedeutet vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
A" bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Cycioalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl oder 3-Menthyl.
Alkylen bedeutet bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen,
Pentylen, ferner auch Hexylen, Heptylen, Ocytylen, Nonylen oder Decylen.
Aralk ist Aralkylen und bedeutet vorzugsweise Alkylenphenyl und ist z.B. vorzugsweise Benzyl oder Phenethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl.
CO-A' ist Alkanoyl oder Cycloalkanoyl und bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, Heptadecanoyl oder Octadecanoyl.
Bevorzugte Substituenten R6 für Alkyl, Ar, Cycioalkyl und Aralk sind vorzugsweise z.B. Hai, N02, NH2, NHA", wie z.B. Methylamino, NA"2, wie z.B. Dimethylamino, Methoxy, Phenoxy, Acyl wie z.B. Formyl oder Acetyl, CN, NHCOA', wie z.B. Acetamido, COOA', wie z.B. COOH oder Methoxycarbonyl, CONA'2 oder S02A', insbesondere z.B. F, Cl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Dimethylamino, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Phenylsulfonyl.
In den Resten Alkyl, Alkylen und Cycioalkyl können jeweils eine, zwei- oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein.
Ar-CO ist Aroyl und bedeutet vorzugsweise Benzoyl oder Naphthoyl.
Ar ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituiertes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-
Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Methyl- thiophenyl, o-, m- oder p-Methylsulfinylphenyl, o-, m- oder p-Methylsulfon- ylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Methylaminophenyl, o-, m- oder p-Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibrom- phenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2-Chlor-6- methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6- chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4-chIorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4-bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri-tert.-Butylphenyl, 2,5-Di- methylphenyl, p-lodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethyl- phenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 2,4-Dichlor-5- methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyI, 2-
Methoxy-5-methylphenyl, 2,4,6-Triisopropylphenyl, Naphthyl, 1 ,3-Benzo- dioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, Benzothiadiazol-5-yl oder Benzoxa- diazol-5-yl.
Weiter bedeutet Ar vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-
4-H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- 6- oder 7- Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo- pyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzis- oxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benziso- thiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl.
R5 ist ein ein- oder zweikerniger Heterocyclus, vorzugsweise 2- oder 3- Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- , 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazo -, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoM -, -3- oder 5-yl, 1 - oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6- 2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4-H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo- thienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
R5 kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-
Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4- y|, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrol- yl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4- pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder
-4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl.
Die genannten heterocyclischen Ringe können auch ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02, =NH oder =0 substituiert sein.
R5 bedeutet ganz besonders bevorzugt 1 H-lmidazol-2-yl, 4,5-Dihydro-1 H- imidazol-2-yl, 5-Oxo-4, 5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, 1 H-Benz- imidazol-2-yl, 2H-Pyrazol-2-yl, 1 H-Tetrazol-5-yl, 2-lmino-imidazolidin-4-on- 5-yl, 1-Alkyl-1 ,5-dihydro-imidazol-4-on-2-yl, Pyridin-2-yl, Pyrimidin-2-yl oder 1 ,4,5,6-Tetrahydro-pyrimidin-2-yl.
R1 bedeutet insbesondere z.B. Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxy- carbonyl, CONH2) CONHMe, CONHEt, CONMe2 oder CONEt2. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R1 Carboxy oder Ethoxycarbonyl.
R2 bedeutet vorzugsweise z.B. H, Hai, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl, iso-Butylsulfonyl, 2,2-Dimethylpropylsulfonyl,
Phenylsulfonyl oder Benzylsulfonyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R2 H.
R3 bedeutet vorzugsweise z.B. H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)-NH, 1 H- lmidazol-2-ylamino, 4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, δ-Oxo-4,5- dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 1 H-Benzimidazol-2-ylamino, 2H-Pyrazol-2- ylamino, 2-lmino-imidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-Methyl-1 ,5-dihydro- imidazol-4-on-2-ylamino, Pyridin-2-ylamino, Pyrimidin-2-ylamino oder 1 ,4,5,6-Tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino. Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la) R2 H bedeutet; in Ib) R2 H und
R1 COOH oder COOA bedeuten; in Ic) R2 H,
R1 COOH oder COOA und
R3 H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)-NH, 1 H-lmidazol-2- ylamino, 4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 5- Oxo-4, 5-dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 1 H-Benz- imidazol-2-ylamino, 2H-Pyrazol-2-ylamino, 2- lmino-imidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-Methyl-1 ,5- dihydro-imidazol-4-on-2-ylamino, Pyridin-2- ylamino, Pyrimidin-2-ylamino oder 1 ,4,5,6- Tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino bedeuten; in Id) m 0 oder 1 bedeutet; in le) m 0 oder 1 und
R2 H bedeutet; in lf) R2 H,
R1 COOH oder COOA und m 0 oder 1 bedeuten; in ig) R2 H,
R1 COOH oder COOA und
A Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.- Butyl und m 0 oder 1 bedeuten; in Ih) R2 H,
R1 COOH oder COOA,
A Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.- Butyl, R< H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)-NH, 1 H-lmidazol-2- ylamino, 4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 5- Oxo-4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 1 H-Benz- imidazol-2-ylamino, 2H-Pyrazol-2-ylamino, 2- lmino-imidazolidin-4-on-5-ylamino, 1 -Methyl-1 ,5- dihydro-imidazol-4-on-2-ylamino, Pyridin-2- ylamino, Pyrimidin-2-ylamino oder 1 ,4,5,6- Tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino bedeuten; m 0 oder 1 und n 2, 3 oder 4 bedeuten;
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Besonders bevorzugt sind die Gruppen der nachstehenden Verbindungen mit den jeweils angegebenen Formeln
la')
O
Rz H, R1 COOH oder COOA, A Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.- Butyl,
RJ H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)-NH, 1 H-lmidazol-2-ylamino, 4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 5-Oxo-4, 5-dihyd ro- 1 H-imidazol-2-ylamino, 1 H-Benzimidazol-2-ylamino, 2H- Pyrazol-2-ylamino, 2-lmino-imidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-Methyl-1 ,5-dihydro-imidazol-4-on-2-ylamino, Pyridin-2- ylamino, Pyrimidin-2-ylamino oder 1 ,4,5,6-Tetrahydro- pyrimidin-2-ylamino bedeuten; m 0 oder 1 und 2, 3 oder 4 bedeuten;
O
R^ H,
R1 COOH oder COOA,
A Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-
Butyl,
R3 H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)-NH, 1 H-lmidazol-2-ylamino, 4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino, 5-Oxo-4, 5-dihyd ro-
1 H-imidazol-2-ylamino, H-Benzimidazol-2-ylamino, 2H- Pyrazol-2-ylamino, 2-lmino-imidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-Methyl-1 ,5-dihydro-imidazol-4-on-2-ylamino, Pyridin-2- ylamino, Pyrimidin-2-ylamino oder 1 ,4,5,6-Tetrahydro- pyrimidin-2-ylamino bedeuten; m 0 oder 1 und n 2, 3 oder 4 bedeuten;
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Amino- schutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/ oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxy- schutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralk- oxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie
Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbon- yl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbon- yl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxy- carbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Per- Chlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie
Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfon- säure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, haloge- nierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugs- weise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°. Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie
Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammoniumformiat (anstelle von
Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylengly- koldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Ferner ist es möglich, daß man einen Rest R1, R2 und/oder R3 in einen anderen Rest R1, R2 und/oder R3 umwandelt.
Insbesondere kann man einen Carbonsäureester in eine Carbonsäure umwandeln.
So ist es möglich, einen Ester der Formel I zu verseifen. Zweckmäßig erfolgt dies durch Solvolyse oder Hydrogenolyse, wie oben angegeben, z.B. mit NaOH oder KOH in Dioxan-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 60° C, vorzugsweise zwischen 10 und 40° C. Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z.B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C.
Ferner ist es möglich, eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Wasserstoff zu ersetzen, indem die Schutzgruppe, wie oben beschrieben, solvolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten wird oder daß man eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 H2N-C(=NH)-NH- bedeutet, kann man eine entsprechende Aminoverbindung mit einem amidinierenden Mittel behandeln. Als amidinierendes Mittel ist 1-Amidino- 3,5-dimethylpyrazol (DPFN) bevorzugt, das insbesondere in Form seines Nitrats eingesetzt wird. Man arbeitet zweckmäßig unter Zusatz einer Base wie Triethylamin oder Ethyl-diisopropylamin in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 120 °C, vorzugsweise zwischen 60 und 120 °C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R3 = -C(=NH)-NH2) kann man an ein Nitril der Formel I (R3 = CN) Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungs- mittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°. Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure,
Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits kann eine Säure der Formel I durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- oder Ammonium- salze übergeführt werden. Als Salze kommen dabei insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, z. B. die Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropyl-ammoniumsalze, Monoethanol-, Diethanol- oder Diiso- propylammoniumsalze, Cyclohexyl-, Dicyclohexylammoniumsalze, Di- benzylethylendiammoniumsalze, weiterhin z. B. Salze mit Arginin oder
Lysin.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie ß- Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z.B. Dinitrobenzoyl- phenylglycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich z.B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z.B. im Volumenverhältnis 82:15:3.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale, topische Applikation oder für eine Applikation in Form eines
Inhalation-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylengly- kole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen An- wendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Sup- positorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder eine oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z. B. C02 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche
Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I als therapeutische Wirkstoffe.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können als Integrininhibitoren bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Entzündungen und Infektionen verwendet werden.
Dabei können die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen Integrininhibitoren, insbesondere aber in Analogie zu den in der US-A-4 472 305 beschriebenen Verbindungen verabreicht werden, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbin- dung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgei und /oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Die angegebenen Rf-Werte wurden dünnschichtchromatographisch mit DC-Folien, Kieselgel 60 F254 bestimmt.
Beispiel 1
8-[3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxy]-6,11 -dihydro-2H- dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäuremethylester:
Eine Lösung von 3,5 g (0.011 moi) (3-Methoxy-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a, ]cyclohepten-10-yl)-essigsäureethylester in 50 ml 1 n HCI und 80 ml Dioxan wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man 3,0 g (3-Methoxy-10,11-dihydro- 5/-/-dibenzo[a, ]cyclohepten-10-yl)-essigsäure ("AB"), Rf 0,68 (Essigester)
Eine Lösung von 3,0 g "AB" in 50 ml Thionylchlorid wird mit einigen Tropfen DMF versetzt und bei 80° 1 Stunde gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel wird der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst, auf -10° abgekühlt und 1 ,61 g Aluminiumchlorid zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man arbeitet wie üblich auf und reinigt über Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester 4:1). Man erhält 1 ,7 g 8-Methoxy- 1 ,6,11 ,11 a-tetrahydro-dJbenzo[cd,g]azulen-2-on ("AC"), Rf 0,51 ; El 264
Zu einer Lösung von 2,1 g "AC" in 30 ml THF unter Argonatmosphäre werden 0,64 g NaH gegeben. Nach 30 Minuten Rühren gibt man 3,4 ml Dimethylcarbonat zu und rührt anschließend noch 4 Stunden nach. Man arbeitet wie üblich auf, reinigt über Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester 4:1) und erhält 1 ,8 g 8-Methoxy-2-oxo-1 ,6,11 ,11 a-tetrahydro-7/-/- dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäuremethylester ("AD"), Rf 0,40; El 322
Zu einer Lösung von 1 ,0 g "AD" in 155 ml THF gibt man 9,3 g Ionenaustauscher Amberlite I und anschließend 0,59 g Natriumborhydrid. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach. Nach Entfernen des Ionenaustauschers und Lösungsmittels erhält man 8-Methoxy-2-hydroxy- 1 ,6,11 ,11a-tetrahydro- H-dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäuremethylester ("AE"), Rf 0,69 (Petrolether/Essigester 1:1); El 324
Zu einer Lösung von 0,3 g "AE" in 18 ml Dichlormethan und 0,14 ml Triethylamin wird eine katalytische Menge DMAP gegeben. Man kühlt im Eisbad, gibt 0,063 ml Methansulfonylchlorid zu und rührt 14 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nach Entfernung der Lösungsmittel wird über Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester 5:1) filtriert. Nach Entfernen der Lösungsmittel wird der Rückstand in 50 ml Toluol gelöst, mit 0,179 g DBU versetzt und 16 Stunden bei 80° gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird über Kieselgel 60 (Petrolether/Essigester 9:1) gereinigt. Man erhält 90 mg 8-Methoxy-6,11-dihydro-2H- dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäuremethylester ("AF"), Rf 0.68 (Petrolether/Essigester 4:1)
Eine Suspension von 0,44 g Aluminiumchlorid und 0,26 g Ethanthiol wird im Eisbad gekühlt. Dazu gibt man eine Lösung von 0,2 g "AF" in 5 ml Dichlormethan. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt mit 2N HCI und rührt nach. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 181 mg 8- Hydroxy-6,11-dihydro-2H-dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäuremethylester ("AG"), Rf 0.368 (Petrolether/Essigester 4:1); El 292
Zu einer Lösung von 440 mg "AG" und 866 mg Triphenylphosphin in 20 ml DMG gibt man bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre eine Lösung von 532 mg 2-(3-Hydroxy-propylamino)-pyridin-N-oxid und 540 mg Diethylazodicarboxylat in 10 ml DMF. Man rührt 3 Tage nach, trennt das Lösungsmittel ab und reinigt über Kieselgel 60 (Essigester/Methanol 9:1). Man erhält 80 mg 8-[3-(1-Oxy-pyridin-2-ylamino)-propoxy]-6,11-dihydro- 2H-dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäuremethylester ("AH"), Rf 0,42 (Essigester/Methanol 4:1)
Eine Lösung von 80 mg "AH" und 0,063 ml Phosphortrichlorid in 15 ml Chloroform wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung wird der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt. Man erhält 7,6 mg 8-[3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxy]-6,11-dihydro-2H- dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäuremethylester ("AI"), Rf 0,66 (Essigester).
Beispiel 2
8-[3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxy]-6,11 -dihydro-2H- dibenzo[cd,g]azulen-1 -carbonsäure:
Eine Lösung von 7,6 mg "AI" in 1 ,5 ml Dioxan wird mit 2,0 ml 1 N HCI versetzt und 16 Stunden bei 110° gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel erhält man 8-[3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxy]-6,11-dihydro- 2H-dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäure Hydrochlorid, Rf 0,62 (Essigester/Methanol 95:5 + 1 % TEA).
Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man nachstehende Verbindungen
8-[3-(1 ,4,5,6-Tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino)-propoxy]-2,6,11 ,11a- tetrahydro-" /-/-dibenzo[cd,g]azulen-1 -carbonsäure,
{8-[3-(1 ,4,5,6-Tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino)-propoxy]-2,6,11 ,11a- tetrahydro-7H-dibenzo[cd,g]azulen-2-yl}-essigsäure.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
O worin
R1 OR4, NHR4 oder NA"2,
R^ H, Hai, N02, NHR4, NA"2, OR4, S03R4, S02R4 oder SR4,
RJ NH2, H2N-C(=NH) oder H2N-(C=NH)-NH, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können, oder R5-NH-,
R4 H, A, Ar oder Aralk,
Ra einen ein- oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und / oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A", -CO-A', OA', CN, COOA', CONH2, N02, =NH oder =0 substituiert sein kann,
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R6 substituiertes Alkyl mit 1-15 C- oder Cycioalkyl mit 3-15 C-Atomen und worin eine, zwei- oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können, R6 Hai, N02, NHA', NA"2, OA', Phenoxy, CO-A', SO3A', CN,
NHCOA', COOA', CONA'2 oder S02A',
A' H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
A" Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
Alkyl mit 1-6 C-Atomen und/oder R6 substituiertes ein- oder zweikerniges aromatisches Ringsystem mit 0, 1 , 2,
3 oder 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
Aralk unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R6 substituiertes Aralkylen mit 7-14 C-Atomen und worin eine, zwei- oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I,
m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3 oder 4
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
2. Enantiomere oder Diastereomere der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1
a) 8-[3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxy]-6, 11 -dihydro-2H- dibenzo[cd,g]azulen-1-carbonsäure; b) 8-[3-(1 ,4,5,6-Tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino)-propoxy]- 2,6,11 ,11 a-tetrahydro- tH-dibenzo[cd,g]azulen-1 -carbonsäure; c) {8-[3-(1 ,4,5,6-Tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino)-propoxy]-
2,6,11 ,11a-tetrahydro-"/H-dibenzo[cd,g]azulen-2-yl}-essigsäure; sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet,
a) daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, oder
b) daß man einen Rest R1, R2 und/oder R3 in einen anderen
Rest R1, R2 und/oder R3 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,
ii) einen Ester verseift,
iii) eine Carbonsäure zu einem Alkohol reduziert,
iv) ein Hydroxyamidin durch Hydrierung in ein Amidin überführt
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als GPIIb/llla-Antagonisten zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen und Arteriosklerose.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als αv-lntegrininhibitoren zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose und rheumatischer Arthritis.
7. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze oder Solvate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete
Dosierungsform bringt.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als therapeutische Wirkstoffe.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als αv-lntegrin-lnhibitor.
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