KR20010102570A

KR20010102570A - 혈전증, 골다공증, 동맥경화증 치료용 디벤조아줄렌유도체

Info

Publication number: KR20010102570A
Application number: KR1020017011575A
Authority: KR
Inventors: 슈텔레볼프강; 고트쉴리히루돌프; 굳맨시몬
Original assignee: 플레믹 크리스티안; 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 1999-04-14
Filing date: 2000-04-01
Publication date: 2001-11-15
Also published as: AU3817400A; AR023496A1; NO20014976L; DE19916837A1; BR0009690A; CZ20013704A3; EP1169306A1; CA2367359A1; MXPA01010294A; JP2002542231A; CN1345312A; RU2001129708A; SK14342001A3; NO20014976D0; WO2000063178A1; HUP0200643A2; HUP0200643A3; ZA200109343B; US6521646B1; PL350354A1

Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물:

[화학식 1]

(상기 식에서,

R¹, R², R³, m 및 n은 청구항 1에서와 같이 정의됨)

및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다. 본 발명의 물질은 심혈관질환, 혈전증, 심근경색, 관상 심장질환, 동맥경화증, 골다공증의 예방 및 치료, 혈관생성에 의해 유발되거나 증식되는 병리학적 상태 및 종양치료에서 인테그린-저해물질로서 사용된다.

Description

혈전증, 골다공증, 동맥경화증 치료용 디벤조아줄렌 유도체 {DIBENZOAZULENE DERIVATIVES FOR TREATING THROMBOSIS, OSTEOPOROSIS, ARTERIOSCLEROSIS}

유사한 화합물이 예를 들면, WO 97/01540에 개시되어 있다.

본 발명은 화학식 1의 화합물:

(상기 식에서,

R¹은 OR⁴, NHR⁴또는 NA"₂이고,

R²는 H, Hal, NO₂, NHR⁴, NA"₂, OR⁴, SO₃R⁴, SO₂R⁴또는 SR⁴이고,

R³는 NH₂, 제1아미노기에 통상적인 아미노보호기가 제공될 수 있는 H₂N-C(=NH) 또는 H₂N-(C=NH)-NH, 또는 R⁵-NH-이고,

R⁴는 H, A, Ar 또는 Aralk이고,

R⁵는 비치환되거나 Hal, A", -CO-A', OA', CN, COOA', CONH₂, NO₂, =NH 또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S원자를 가진 일- 또는 이핵 헤테로고리이고,

A는 비치환되거나 R⁶에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고, 1, 2 또는 3개의 메틸렌기가 N, O 및/또는 S에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 15인 알킬 또는 탄소수 3 내지 15인 사이클로알킬이고,

R⁶는 Hal, NO₂, NHA', NA"₂, OA', 페녹시, -CO-A', SO₃A', CN, NHCOA', COOA', CONA'₂또는 SO₂A'이고,

A'는 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,

A"는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,

Ar은 비치환되거나 탄소수 1 내지 6인 알킬로 일-, 이- 또는 삼치환된 일- 또는 이핵 방향족고리계 및/또는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 N, O 및/또는 S원자를 가지는 R⁶-치환된 일- 또는 이핵 방향족고리계이고,

Aralk는 비치환되거나 R⁶로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 1, 2 또는 3개의 메틸렌기가 N, O 및/또는 S 에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 7 내지 14인 아르알킬렌이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

m, n은 각각 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다)

및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.

본 발명은 유용한 특성을 가진 신규한 화합물, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 신규한 화합물을 발견하는 것을 목적으로 한다.

화학식 1의 화합물과 이의 염 및 용매화합물은 우수한 관용성과 함께 매우 유용한 약리학적 특성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 이들은 특히 인테그린 저해제로서 작용하고, 특히 α_V인테그린 수용체와 리간드와의 상호작용을 저해한다. 상기 화합물은 인테그린 α_Vβ₃및 α_Vβ₅의 경우에 특정 활성을 나타낸다. 특히 상기 화합물은 비트로넥틴 수용체 α_Vβ₃에 대한 부착수용체 길항체로서 큰 활성을 가진다.

이 작용은 예를 들면, 문헌[J.W. Smith et al., J. Biol. Chem.265, 11008-11013 및 12267-12271(1990)]에 개시된 방법에 따라 확인될 수 있다. 문헌[Curr. Opin. Cell. Biol.5, 864 (1993)]에서, B. 펠딩-하버만(Felding-Habermann)과 D.A. 체레쉬(Cheresh)는 매우 다른 현상에 대한 부착수용체로서의 인테그린의 중요성, 특히 비트로넥틴 수용체 α_Vβ₃와 관련한 중요성을 설명하고 있다.

P.C. 브룩스(Brooks), R.A. 클락(Clark) 및 D.A. 체레쉬는 문헌[Science264, 569-71 (1994)]에서 혈관 인테그린과 세포외 매트릭스 단백질 사이의 상호작용에 대한 혈관생성 형성의 의존성을 설명하고 있다.

P.C. 브룩스, A.M. 몽고메리(Montgomery), M. 로젠펠드(Rosenfeld), R.A. 레이스펠드(Reisfeld), T.-후(Hu), G. 클라이어(Klier) 및 D.A. 체레쉬는 문헌[Cell79, 1157-64 (1994)]에서 이러한 상호작용의 저해 및 그에 따른 고리형 펩티드에 의한 혈관생성 혈관세포의 세포자멸사(프로그램된 세포사멸)의 개시 가능성을 설명하고 있다.

본 발명에 따른 화합물이 살아있는 세포가 대응하는 매트릭스 단백질에 부착하는 것을 방지하고 따라서, 종양세포가 매트릭스 단백질에 부착하는 것도 방지할 수 있다는 실험적 증거는, 문헌[F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838(1995)]의 방법과 유사하게 수행될 수 있는 세포부착시험에서 제공될 수 있다.

문헌[J. Clin. Invest.96, 1815-1822 (1995)]에서, P.C. 브룩스 등은 암의 제어 및 종양유도된 혈관생성질환의 치료를 위한 α_Vβ₃길항제를 기재하고 있다.

따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물도 특히 종양증, 골다공증, 골용해성 질환의 치료 및 혈관생성의 억제를 위한 약학적 활성 화합물로서 사용될 수 있다.

예를 들면 피브리노겐 수용체(당단백질질 IIb/IIIa)에 대한 피브리노겐의 상호작용과 같은 인테그린 수용체와 리간드의 상호작용을 차단하는 화학식 1의 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제처럼, 전이에 의한 종양세포의 확산을 방지한다.

이것은 다음의 관찰에 의해 확인된다: 국부적 종양에서 혈관계로 종양세포가 확산하는 것은 종양세포와 혈소판과의 상호작용에 의해 미세응집체(미세혈전)가 형성됨으로써 일어난다. 종양세포는 미세응집체 내에 보호되어 차폐되어 면역계의 세포에 의해 인식되지 않는다. 미세응집체는 자신을 혈관벽에 고정할 수 있어, 그 결과 조직 속으로 종양세포가 추가로 침투되는 것이 촉진된다. 피브리노겐 수용체에 결합하는 피브리노겐에 의해 미세혈전이 형성되는 것은 활성화된 혈소판 상에서 매개되기 때문에, GPIIa/IIIb 길항제는 유효한 전이 저해제로 간주될 수 있다.

혈소판의 피브리노겐 수용체에 대한 피브리노겐, 피브로넥틴 및 폰 윌레브랜드 인자(von Willebrand factor)의 결합 외에도, 화학식 1의 화합물은 또한 다양한 세포형태의 표면 상의 대응 수용체에 비트로넥틴, 콜라겐 및 라미닌과 같은 부착성 단백질이 결합하는 것을 저해한다. 특히, 이들은 혈소판 혈전의 형성을 방지하고, 따라서 혈전증, 졸중, 심근경색, 염증 및 동맥경화의 치료에 사용될 수 있다.

또한 상기 화합물의 특성은 EP-A1-0 462 960에 기재된 방법에 따라 확인될 수 있다. 피브리노겐 수용체에 대한 피브리노겐 결합의 저해는 EP-A1-0 381 033에 나타낸 방법에 의해 검출될 수 있다.

혈소판 응집저해작용은 본(Born)의 방법(Nature 4832, 927-929, 1962)에 따라 시험관 내에서 확인할 수 있다.

따라서, 본 발명은 혈전증, 심근경색, 관상 심장질환 및 동맥경화증의 제어를 위한 GPIIb/IIIa 길항제로서의 청구항 1에 따른 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 인테그린 저해제로서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 청구항 1에 따른 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.

본 발명은 특히 병리학적 혈관생성질환, 종양, 골다공증, 염증 및 감염을 제어하는 약제의 생산을 위한 청구항 1에 따른 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.

화학식 1의 화합물은 혈전증, 심근경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 종양증, 골다공증과 같은 골용해성 질환, 예를 들면 염증, 안과질환, 당뇨성 망막증, 망막변색, 근시, 안히스토플라스마증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 홍채 녹내장, 궤양성 대장염, 크론병, 아테롬성 경화증, 건선, 혈관성형 후 재발협착증과 같은 병리학적 혈관생성질환 , 바이러스성 감염, 박테리아성 감염, 진균성 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 인간 및 동물약제, 급성 신부전 및 치유과정을 돕기 위한 상처치유에서 약학적 활성화합물로 사용할 수 있다.

화학식 1의 화합물은 또한 생합성물질, 이식물, 카테터 또는 심박조율기가 사용되는 수술에서 항균성 활성물질로 사용될 수 있다. 그들은 여기서 방부작용을 나타낸다. 항균활성의 효능은 문헌[Weigund et al., Infection and Immunity, 2851-2855(1998)]에 기재된 방법으로 확인할 수 있다.

본 발명은 또한

a) 화학식 1의 화합물의 기능적 유도체를 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 화학식 1의 화합물을 유리시키거나, 또는

b) 예를 들면

ⅰ) 아미딘화제와 반응시켜 아미노기를 구아니디노기로 전환시키거나,

ⅱ) 에스테르를 가수분해시키거나,

ⅲ) 카르복실산은 알콜로 환원시키거나,

ⅳ) 하이드록시아미딘을 수소화하여 아미딘으로 전환시킴으로써, 라디칼 R¹, R²및/또는 R³를 다른 라디칼 R¹, R²및/또는 R³로 전환시키거나,

및/또는 화학식 1의 염기 또는 산을 이의 염중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 청구항 1에 따른 화학식 1의 화합물, 및 이의 염 및 용매화합물의 제조방법에 관한 것이다.

화학식 1의 화합물은 하나 이상의 키랄중심을 가지고, 따라서 다수의 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 이들 형태 모두(예를 들면, D와 L형태) 및 이의 혼합물(예를 들면, DL형태)은 화학식 1에 포함된다.

또한 본 발명에 따른 화합물에는 소위 프로드러그 유도체, 즉 본 발명에 따른 활성화합물을 제공하기 위하여 체내에서 신속하게 분해되는, 예를 들면 알킬 또는 아실기, 설탕 또는 올리고펩티드로 변형된 화학식 1의 화합물이 포함된다.

화합물의 용매화합물은 본 발명에 따른 화합물에 포함된다. 이들은 예를 들면, 물(수화물) 또는 메탄올이나 에탄올과 같은 알콜을 가진 부가화합물인 것으로 이해된다.

상기 및 하기 약어는 다음을 나타낸다,

Ac 아세틸

BOC 3차-부톡시카보닐

CBZ 또는 Z 벤질옥시카보닐

DCCI 디사이클로헥실카보디이미드

DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔

DMF 디메틸포름아미드

DOPA (3,4-디하이드록시페닐)알라닌

DPFN 3,5-디메틸피라졸-1-포름아미디늄 나이트레이트

DMAP 디메틸아미노피리딘

EDCI N-에틸-N,N'-(디메틸아미노프로필)-카보이미드

Et 에틸

Fmoc 9-플루오레닐메톡시카보닐

HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸

Me 메틸

MTB 에테르 메틸 3차-부틸 에테르

Mtr 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐

HONSu N-하이드록시숙신이미드

Np 네오펜틸

OBn 벤질 에스테르

OBut 3차-부틸 에스테르

Oct 옥타노일

OMe 메틸 에스테르

OEt 에틸 에스테르

Orn 오르니틴

POA 페녹시아세틸

TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄

테트라플루오로보레이트

TFA 트리플루오로아세트산

pTSS 염 파라-톨루엔술폰산염

Trt 트리틸 (트리페닐메틸)

Z 또는 CBZ 벤질옥시카보닐

전체발명에 대해 여러번 나타나는 모든 라디칼은 동일하거나 다를 수 있다, 즉, 서로 독립적이다.

하기 화학식 1:

[화학식 1]

은

또는

이고,

즉 화학식 1은 C-1과 C11a 사이에 단일 또는 이중결합을 가지는 화학식 1'와와 1"의 화합물들을 포함한다.

알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이고, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-, 1,2,2-트리메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실, 및 또한 예를 들면 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸이다.

A'는 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸 또는 헥실이다.

A"는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸 또는 헥실이다.

사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸 또는 3-멘틸이다.

알킬렌은 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 또한 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌 또는 데실렌이다.

Aralk는 아르알킬렌이고 바람직하게는 알킬렌페닐이며, 예를 들면 바람직하게는 벤질 또는 펜에틸이다.

A는 매우 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 3차-부틸이다.

CO-A'는 알카노일 또는 사이클로알카노일이고, 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일 또는 옥타데카노일이다.

알킬, Ar, 사이클로알킬 및 Aralk에 대한 바람직한 치환체 R⁶는 바람직하게는 예를 들면, Hal, NO₂, NH₂, 예를 들면 메틸아미노와 같은 NHA", 예를 들면 디메틸아미노와 같은 NA"₂, 메톡시, 페녹시, 예를 들면 포르밀 또는 아세틸과 같은 아실, CN, 예를 들면 아세트아미도와 같은 NHCOA', 예를 들면 COOH 또는 메톡시카보닐과 같은 COOA', CONA'₂또는 SO₂A'이고, 특히 예를 들면, F, Cl, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐 또는 페닐술포닐이다.

라디칼 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬에서, 1, 2 또는 3개의 메틸렌기는 각 경우 N, O 및/또는 S에 의해 대체될 수 있다.

Ar-CO는 아로일이고 바람직하게는 벤조일 또는 나프토일이다.

Ar은 비치환되거나, 바람직하게는 표시된 바와 같은 일치환된 페닐이고, 특히 바람직하게는 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-메틸티오페닐, o-, m- 또는 p-메틸술피닐페닐, o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-디메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, 또한 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2-클로로-3-메틸-, 2-클로로-4-메틸-, 2-클로로-5-메틸-, 2-클로로-6-메틸-, 2-메틸-3-클로로-, 2-메틸-4-클로로-, 2-메틸-5-클로로-, 2-메틸-6-클로로-, 3-클로로-4-메틸-, 3-클로로-5-메틸 또는 3-메틸-4-클로로페닐, 2-브로모-3-메틸-, 2-브로모-4-메틸-, 2-브로모-5-메틸-, 2-브로모-6-메틸-, 2-메틸-3-브로모-, 2-메틸-4-브로모-, 2-메틸-5-브로모-, 2-메틸-6-브로모-, 3-브로모-4-메틸-, 3-브로모-5-메틸- 또는 3-메틸-4-브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5 또는 3,4-디메톡시페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리-3차-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, p-요오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 4-플루오로-3,5-디메틸페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 2,4-디클로로-5-메틸페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,4,6-트리이소프로필페닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 벤조티아디아졸-5-일 또는 벤즈옥사디아졸-5-일이다.

Ar은 또한 바람직하게는 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5 또는 6-피리미디닐, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4-H-티오피라닐, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조퓨릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐이다.

R⁵는 일 또는 이핵 헤테로고리이고, 바람직하게는 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5 또는 6-피리미디닐, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4-H-티오피라닐, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조퓨릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐이다.

헤테로고리 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다.

R⁵는 또한 예를 들면, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4,-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴이다.

상기 헤테로고리환은 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH 또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수도 있다.

R⁵는 매우 특히 바람직하게는 1H-이미다졸-2-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 5-옥소-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 2H-피라졸-2-일, 1H-테트라졸-5-일,2-이미노-이미다졸리딘-4-온-5-일, 1-알킬-1,5-디하이드로이미다졸-4-온-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일 또는 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일이다.

R¹은 특히 예를 들면, 카르복실, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, CONH₂, CONHMe, CONHEt, CONMe₂또는 CONEt₂이다.

R¹은 매우 특히 바람직하게는 카르복실 또는 에톡시카보닐이다.

R²는 바람직하게는 예를 들면, H, Hal, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, 2,2-디메틸프로필술포닐, 페닐술포닐 또는 벤질술포닐이다.

R²는 매우 특히 바람직하게는 H이다.

R³는 바람직하게는 예를 들면, H₂N-C(=NH), H₂N-(C=NH)-NH, 1H-이미다졸-2-일아미노, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노, 5-옥소-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노, 1H-벤즈이미다졸-2-일아미노, 2H-피라졸-2-일아미노, 2-이미노이미다졸리딘-4-온-5-일아미노, 1-메틸-1,5-디하이드로이미다졸-4-온-2-일아미노, 피리딘-2-일아미노, 피리미딘-2-일아미노 또는 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일아미노이다.

따라서 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 표시된 바람직한 의미 중 하나를 가지는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 화합물의 일부 바람직한그룹은 화학식 1에 대응하고 더 상세하게 설명하지 않은 라디칼은 화학식 1에서 표시된 의미를 가지지만,

1a)에서,

R²는 H이고;

1b)에서,

R²는 H이고,

R¹은 COOH 또는 COOA이고;

1c)에서,

R²는 H이고,

R¹은 COOH 또는 COOA이고,

R³는 H₂N-C(=NH), H₂N-(C=NH)-NH, 1H-이미다졸-2-일아미노, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노, 5-옥소-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노, 1H-벤즈이미다졸-2-일아미노, 2H-피라졸-2-일아미노, 2-이미노이미다졸리딘-4-온-5-일아미노, 1-메틸-1,5-디하이드로이미다졸-4-온-2-일아미노, 피리딘-2-일아미노, 피리미딘-2-일아미노 또는 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일아미노이고;

1d)에서,

m은 0 또는 1이고;

1e)에서,

m은 0 또는 1이고;

R²는 H이고;

1f)에서,

R²는 H이고;

R¹은 COOH 또는 COOA이고,

m은 0 또는 1이고;

1g)에서,

R²는 H이고;

R¹은 COOH 또는 COOA이고,

A는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 3차-부틸이고,

m은 0 또는 1이고;

1h)에서,

R²는 H이고;

R¹은 COOH 또는 COOA이고,

R³는 H₂N-C(=NH), H₂N-(C=NH)-NH, 1H-이미다졸-2-일아미노, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노, 5-옥소-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노, 1H-벤즈이미다졸-2-일아미노, 2H-피라졸-2-일아미노, 2-이미노이미다졸리딘-4-온-5-일아미노, 1-메틸-1,5-디하이드로이미다졸-4-온-2-일아미노, 피리딘-2-일아미노, 피리미딘-2-일아미노 또는 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일아미노이고,

m은 0 또는 1이고,

n은 2, 3 또는 4인;

화학식 1a 내지 1h 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물로 표현될 수 있다.

특히 바람직한 화합물의 그룹은 각 경우 하기 표시된 화학식을 가지는 화합물:

(상기 식에서,

R²는 H이고;

R¹은 COOH 또는 COOA이고,

m은 0 또는 1이고,

n은 2, 3 또는 4이다);

(상기 식에서,

R²는 H이고;

R¹은 COOH 또는 COOA이고,

m은 0 또는 1이고,

n은 2, 3 또는 4이다);

및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물이다.

화학식 1의 화합물 및 그 제조를 위한 출발물질은 문헌(예를 들면 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], George-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같은 공지된 방법에 의하여, 즉 상기 반응에 적합하고 공지된 반응조건 하에서 제조된다. 본 명세서에서 더 상세하게 설명되지 않지만 공지된 변형방법들도 사용할 수 있다.

필요하다면, 출발물질은 반응혼합물로부터 분리되지 않고 즉시 더 반응하여 화학식 1의 화합물을 생성할 수 있도록 그 자리에서 형성될 수도 있다.

화학식 1의 화합물은 바람직하게는 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 화학식 1의 화합물을 이의 기능적 유도체 중 하나로부터 유리시킴으로써 얻을 수 있다.

가용매분해 또는 가수소분해를 위한 바람직한 출발물질은 화학식 1에 대응하지만 1 이상의 유리 아미노 및/또는 하이드록실기 대신 대응하는 보호된 아미노 및/도는 하이드록실기를 함유하는 것이고, 바람직하게는 N원자에 결합된 H원자대신아미노보호기를 가지는 것, 특히 HN기대신 R'-N기(R'는 아미노보호기이다)를 가진 것 및/또는 하이드록실기의 H원자 대신 하이드록실보호기를 가지는 것, 예를 들면 화학식 1에 대응하지만 COOH기 대신 COOR"기(R"는 하이드록실 보호기이다)를 가진 것이다.

다수의 -동일하거나 상이한- 보호된 아미노 및/또는 하이드록실기가 출발물질의 분자 내에 존재할 수도 있다. 존재하는 보호기가 서로 다르다면, 많은 경우 선택적으로 제거할 수 있다.

"아미노보호기"라는 표현은 일반적으로 공지되고, 아미노기를 화학반응으로부터 보호(차단)하기에 적합하지만 분자 내의 원하는 위치에서 원하는 화학반응이 일어난 후에는 쉽게 제거할 수 있는 기에 관한 것이다. 이러한 형태의 일반적인 기는, 특히 비치환되거나 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노보호기는 원하는 반응(또는 반응순서) 후 제거되기 때문에, 그 특성 및 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8인 것이 바람직하다. "아실기"라는 표현은 본 방법과 관련하여 최광의의 의미로 해석되어야 한다. 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리형 카르복실산 또는 술폰산에서 유래된 아실기, 특히 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐 및 특히 아르알콕시카보닐기가 포함된다. 이러한 형태의 아실기의 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루일과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, BOC, 2-요오도에톡시카보닐, CBZ("카보벤족시")와 같은 아르알킬옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, FMOC와 같은 알콕시카보닐; Mtr과 같은 아릴술포닐이다. 바람직한 아미노보호기는 BOC와 Mtr, 또한 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.

아미노보호기의 제거는 -사용되는 보호기에 따라서- 예를 들면 강산을 사용하여, 편리하게는 TFA 또는 과염소산을 사용하여 이루어지지만, 염산 또는 황산과 같은 다른 강무기산, 트리클로로아세트산 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산과 같은 강유기카르복실산을 사용해서도 이루어진다. 추가불활성용매도 존재할 수 있지만 반드시 필요한 것은 아니다. 적합한 불활성용매는 바람직하게는 예를 들어 아세트산과 같은 카르복실산, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 등의 유기용매, 및 물이다. 또한 상기 용매의 혼합물도 적합하다. TFA는 추가용매를 추가하지 않고 과량으로 사용되고, 과염소산은 아세트산과 70% 과염소산의 9:1 혼합물의 형태로 사용된다. 분해를 위한 반응온도는 약 0 내지 약 50℃가 편리하고; 바람직하게는 반응은 15 내지 30℃(실온)에서 수행된다.

바람직하게는 BOC, OBut 및 Mtr기는 예를 들면 15 내지 30℃에서 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하거나 디클로메탄 중의 TFA를 사용하여 제거하고, FMOC기는 15-30℃에서 DMF 중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 5 내지 50% 용액을 사용하여 제거한다.

가수소분해적으로 제거가능한 보호기(예를 들면, CBZ 또는 벤질)는 예를 들면, 촉매(예를 들면, 편리하게는 탄소와 같은 지지체 상의, 팔라듐과 같은 귀금속촉매)의 존재 하에서 수소로 처리함으로써 제거할 수 있다. 여기서 적합한 용매는 상기 나타낸 것들이고, 특히 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 또는 DMF와 같은 아미드이다. 일반적으로, 가수소분해는 약 0 내지 100℃의 온도 및 약 1 내지 200바의 압력에서, 바람직하게는 20 내지 30℃ 및 1 내지 10바에서 수행된다. CBZ기의 가수소분해는 예를 들면 메탄올 중의 5 내지 10% Pd/C 상에서 또는 20 내지 30℃에서 메탄올/DMF 중의 Pd/C 상에서 (수소대신) 암모늄 포르메이트를 사용하여 쉽게 일어난다.

적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차부탄올과 같은 알콜류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르(메틸글리콜 또는 에틸글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)과 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드류; 카본 디설파이드; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산류; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 에틸아세테이트와 같은 에스테르류 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.

추가적으로 라디칼 R¹, R²및/또는 R³를 다른 라디칼 R¹, R²및/또는 R³로 전환시킬 수 있다. 특히 카르복실산 에스테르는 카르복실산으로 전환시킬 수 있다. 따라서 화학식 1의 에스테르를 가수분해할 수 있다. 편리하게는, 이것은 상기 표시된 바와 같은, 예를 들면, 0 내지 60℃, 바람직하게는 10 내지 40℃의 온도에서 디옥산/물 중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여 가용매분해 또는 가수소분해함으로써 수행된다.

시아노기를 아미디노기로 전환하는 것은 예를 들면 하이드록실아민으로 반응시킨 후 Pd/C와 같은 촉매의 존재하에서 수소를 사용하여 N-하이드록시아미딘을 환원시킴으로써 수행된다.

추가적으로, 상기 설명한 바와 같이 아미노보호기를 가용매분해적 또는 가수소분해적으로 제거하거나, 또는 가용매분해 또는 가수소분해에 의해 종래의 아미노보호기로 보호된 아미노기를 유리시킴으로써 종래의 아미노보호기를 수소로 대체할 수 있다.

R³가 H₂N-C(=NH)-NH-인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여, 적합한 아미노화합물을 아미딘화제로 처리할 수 있다. 바람직한 아미딘화제는 그 질산염형태로 사용되는 1-아미디노-3,5-디메틸피라졸(DPFN)이다. 반응은 0 내지 120℃, 바람직하게는 60 내지 120℃의 온도에서 물/디옥산과 같은 불활성용매 또는 용매혼합물 중에 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 염기를 추가하여 행하는 것이 편리하다.

화학식 1(R³= -C(=NH)-NH₂)의 아미딘을 제조하기 위하여, 화학식 1(R³= CN)의 니트릴에 암모니아를 첨가할 수 있다. 이러한 첨가는 a) H₂S를 사용하여 니트릴을 티오아미드로 전환하고, CH₃I와 같은 알킬화제를 사용하여 대응하는 S-알킬이미도 티오에스테르로 전환하고, 그 일부를 NH₃와 반응시켜 아미딘을 생성하거나, b) HCl의 존재하에서 에탄올과 같은 알콜을 사용하여 니트릴을 대응하는 이미도 에스테르로 전환하고 이것을 암모니아로 처리하거나, c) 니트릴을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시킨 후 산물을 가수분해함으로써, 공지된 방식에 의해, 다단계형태로 수행하는 것이 바람직하다.

추가적으로 유리아미노기는 편리하게는 -60 내지 +30℃의 온도에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 및/또는 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서, 산염화물 또는 무수물을 사용하여 통상의 방식으로 아실화되거나 비치환 또는 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화될 수 있다.

화학식 1의 염기는 예를 들면, 동량의 염기와 산을 에탄올과 같은 불활성용매 중에서 반응시키고 이어서 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련산 부가염으로 전환될 수 있다. 이 반응에 가능한 산은 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 생산하는 것들이다. 따라서, 황산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화 수소산, 오르소-인산과 같은 인산, 술팜산 등의 무기산과, 특히 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 및 라우릴황산과 같은 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 일- 또는 다염기 카르복실, 술폰 또는 황산과 같은 유기산이 사용될 수 있다. 예를 들면 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용될 수 없는 산과의 염도 화학식 1의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.

한편, 화학식 1의 산은 염기와의 반응에 의해 이의 생리학적으로 허용가능한 금속 또는 암모늄염으로 전환될 수 있다. 본 명세서에서 가능한 염은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄염이고, 또한 디메틸-, 디에틸- 또는 디이소프로필암모늄염, 모노에탄올-, 디에탄올- 또는 디이소프로필암모늄염, 사이클로헥실- 또는 디사이클로헥실암모늄염, 디벤질에틸렌디암모늄염과 같은 치환된 암모늄염, 또한 예를 들면 아르기닌 또는 리신과의 염이다.

화학식 1의 화합물은 1 이상의 키랄중심을 가지고, 따라서 라세미 또는 광학 활성형태로 존재할 수 있다. 얻어진 라세미체는 공지된 방법에 의해 기계적 또는 화학적으로 이들의 거울상 이성질체로 분리할 수 있다. 부분입체 이성질체는 광학 활성인 분해제와 반응시킴으로써 라세미혼합물로부터 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 분해제는 예를 들면 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 β-캄포르술폰산과 같은 다양한 광학적 활성 캄포르술폰산의 D와 L형태와 같은, 광학적으로 활성인 산이다. 광학적으로 활성인 분해제(예를 들면, 디니트로벤조일페닐글리신)로 채워진 칼럼을 사용하여 거울상 이성질체를 분리하는 것이 바람직하다; 적합한 용리액은 예를 들면, 부피비 82:15:3인 헥산/이소프로판올/아세토니트릴의 혼합물이다.

물론 이미 광학적으로 활성인 출발물질을 사용하여 상기 방법에 따라 화학식 1의 광학적 활성화합물을 얻을 수도 있다.

본 발명은 또한 약학적 제제를 제조하기 위한, 특히 비화학적 방식으로 약학적 제제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 사용에 관한 것이다. 여기서, 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체부형제 또는 보조제와 함께, 적합하다면, 하나 이상의 추가 활성화합물과 조합하여 적합한 투여형태로 만들어질 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.

이들 제제는 인간 또는 동물의학에서 약제로 사용될 수 있다. 가능한 비히클은 예를 들면, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 와셀린과 같이 장내(예를 들어, 경구) 또는 비경구 투여, 국부 도포 또는 흡입 스프레이 형태로 투여하기에 적합하고 신규화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 즙제 또는 드롭제는 특히 경구 투여용으로 사용되고, 좌제는 직장 투여용으로 사용되고, 용액, 바람직하게는 오일 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트는 비경구 투여용으로 사용되고, 연고제, 크림제 또는 산제는 국부 도포에 사용된다. 신규한 화합물은 또한 동결 건조될 수 있고, 얻어진 동결 건조물은 예를 들면, 주사제를 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균될 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충 물질, 착색제, 향미제 및/또는 예를 들어, 하나 이상의 비타민과 같은 하나 이상의 다른 활성화합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.

흡입 스프레이로 투여하기 위하여, 추진제 또는 추진제혼합물(예를 들면, CO₂또는 클로로플루오로하이드로카본)에 용해되거나 현탁된 활성화합물을 포함하는 스프레이를 사용할 수 있다. 편리하게는, 활성화합물은 여기서 미세화된 형태로 사용되고, 예를 들면 에탄올과 같은 하나 이상의 추가적인 생리학적으로 관용성있는 용매가 존재할 수 있다. 흡입용액은 통상의 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다.

또한 본 발명은 치료용 활성화합물로서의 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.

화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 질병, 특히 병리학적 혈관생성질환, 혈전증, 심근경색, 관상 심장질환, 동맥경화증, 종양, 염증 및 감염의 제어에서 인테그린저해제로서 사용될 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 물질은 다른 공지되고 시판중인 인테그린 저해제와 유사하게, 특히 US-A-4 472 305에 기재된 화합물과 유사하게, 바람직하게는 투여량단위당 약 0.05 내지 500mg, 특히 0.5 내지 100mg의 투여량으로 투여될 수있다. 일일투여량은 체중 1kg 당 약 0.01 내지 2mg이다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 투여량은 모든 종류의 인자, 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간 및 경로, 및 배설률, 약제학적 배합 및 치료할 특별한 질병의 심각도에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.

상기 및 하기에서 모든 온도는 ℃로 나타낸다. 하기 실시예에서, "통상의 반응 마무리"란: 필요한 경우, 물을 가하고, 최종 산물의 조성에 따라 필요하다면 pH값을 2 내지 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 및/또는 결정화에 의하여 정제하는 것이다.

질량분광계(MS) : EI(electron impact ionization, 전자충격이온화) M⁺

FAB(Fast Atom Bombardment, 고속원자충격) (M+H)⁺

표시된 R_f값은 TLC막, 실리카겔 60 F₂₅₄를 사용한 박막 크로마토그래피에 의해 확인하였다.

실시예 1

메틸 8-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-6,11-디하이드로- 2H -디벤조 [ cd,g ]아줄렌-1-카르복실레이트:

50㎖ 1N HCl 및 80㎖ 디옥산 중에 3.5g (0.011mol)의 에틸(3-메톡시-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)아세테이트를 용해시킨 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 3.0g의 (3-메톡시-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-일)아세트산("AB"), R_f0.68 (에틸아세테이트)를 얻는다:

50㎖의 티오닐 클로라이드 중에 3.0g의 "AB"를 용해시킨 용액을 몇방울의 DMF로 처리하고 80℃에서 1시간동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 50㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, -10℃까지 냉각시키고, 1.61g의 알루미늄 클로라이드를 첨가한 후 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 통상적인 방식으로 반응마무리를 하고 실리카겔 60(석유 에테르/에틸 아세테이트 4:1) 상에서 정제하여, 1.7g의 8-메톡시-1,6,11,11a-테트라하이드로디벤조[cd,g]아줄렌-2-온("AC"), R_f0.51; EI 264를 얻는다:

아르곤 대기하에서 30㎖의 TFT 중에 2.1g "AC"를 용해시킨 용액에 0.64g의 NaH를 첨가한다. 30분동안 교반한 후, 3.4㎖의 디메틸 카보네이트를 첨가하고 혼합물을 연속적으로 추가 4시간 동안 교반한다. 통상적인 방식으로 반응마무리를 하고 실리카겔 60(석유 에테르/에틸 아세테이트 4:1) 상에서 정제하여, 1.8g의 메틸 8-메톡시-2-옥소-1,6,11,11a-테트라하이드로-1H-디벤조[cd,g]아줄렌-1-카르복실레이트("AD"), R_f0.40; EI 322를 얻는다:

155㎖의 THF 중에 1.0g의 "AD"를 용해시킨 용액에 9.3g의 이온교환제 앰버라이트(Amberlite) I을 첨가한 후 0.59g의 소디움 보로하이드라이드를 첨가한다. 이어서 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 이온교환제와 용매를 제거한 후, 메틸 8-메톡시-2-하이드록시-1,6,11,11a-테트라하이드로-1H-디벤조[cd,g]아줄렌-1-카르복실레이트("AE"), R_f0.69(석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1); EI 324를 얻는다:

18㎖의 디클로로메탄과 0.14㎖의 트리에틸아민 중에 0.3g의 "AE"를 용해시킨 용액에 촉매량의 DMAP를 첨가한다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 0.063㎖의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가한 후 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 60(석유 에테르/에틸 아세테이트 5:1)을 통해 여과한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 50㎖의 톨루엔에 용해시키고, 0.179g의 DBU로 처리하고 80℃에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 혼합물을 실리카겔 60(석유 에테르/에틸 아세테이트 9:1)에서 정제한다. 90mg의 메틸 8-메톡시-6,11-디하이드로-2H-디벤조[cd,g]아줄렌-1-카르복실레이트("AF"), R_f0.68 (석유 에테르/에틸 아세테이트 4:1)을 얻는다:

0.44g의 알루미늄 클로라이드와 0.26g의 에탄티올의 현탁액을 얼음조에서 냉각시킨다. 5㎖의 디클로로메탄에 0.2g의 "AF"를 용해시킨 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 2N HCl로 처리한 후 교반한다. 통상의 반응마무리후, 181mg의 메틸 8-하이드록시-6,11-디하이드로-2H-디벤조[cd,g]아줄렌-1-카르복실레이트("AG"), R_f0.368 (석유 에테르/에틸 아세테이트 4:1); EI 292를 얻는다:

10㎖ DMF 중에 532mg의 2-(3-하이드록시프로필아미노)-피리딘-N-옥사이드와 540mg의 디에틸 아조디카르복실레이트를 용해시킨 용액을 아르곤 대기 하의 실온에서 20㎖의 DMG에 440mg의 "AG"와 866mg의 트리페닐포스핀을 용해시킨 용액에 첨가한다. 이어서 혼합물을 3일동안 교반하고, 용매를 분리하고 혼합물을 실리카겔 60(석유 에테르/에틸 아세테이트 9:1)에서 정제한다. 80mg의 메틸 8-[3-(1-옥시피리딘-2-일아미노)프로폭시]-6,11-디하이드로-2H-디벤조[cd,g]아줄렌-1-카르복실레이트("AH"), R_f0.42 (에틸 아세테이트/메탄올 4:1)를 얻는다:

15㎖ 클로로포름에 80mg의 "AH'와 0.063㎖의 포스포러스 트리클로라이드를 용해시킨 용액을 3시간 동안 리플럭스 하에서 가열한다. 통상의 반응마무리 후, 잔사를 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 7.6mg의 메틸 8-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-6,11-디하이드로-2H-디벤조[cd,g]아줄렌-1-카르복실레이트("AI"), R_f0.66 (에틸 아세테이트)을 얻는다:

실시예 2

8-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-6,11-디하이드로-2H-디벤조[ cd,g ]아줄렌-1-카르복실레이트:

1.5㎖의 디옥산에 7.6mg의 "AI"를 용해시킨 용액을 2.0㎖의 1N HCl로 처리하고 110℃에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 8-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-6,11-디하이드로-2H-디벤조[cd,g]아줄렌-1-카르복실산 하이드로클로라이드, R_f0.62 (에틸 아세테이트/메탄올 95:5 + 1% TEA)를 얻는다:

실시예 1 및 2와 유사하게 하기 화합물을 얻는다:

8-[3-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일아미노)프로폭시]-2,6,11,11a-테트라하이드로-1H-디벤조[cd,g]아줄렌-1-카르복실산;

{8-[3-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일아미노)프로폭시]-2,6,11,11a-테트라하이드로-1H-디벤조[cd,g]아줄렌-2-일}-아세트산.

하기 실시예들은 약학적 제제에 관한 것이다:

실시예 A: 주사용 바이알

화학식 I의 활성화합물 100g과 제 2인산나트륨 5g을 이차 증류수 3ℓ중에 용해시킨 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하며, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉한다. 활성화합물을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻는다.

실시예 B: 좌제

화학식 I의 활성 화합물 20g을 콩레시틴 100g 및 코코아버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시킨다. 활성화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻는다.

실시예 C: 액제

화학식 I의 활성화합물 1g, NaH₂PO₄ㆍ2H₂O 9.38g, Na₂HPO₄ㆍ12H₂0 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조한다. 이 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 채우고, 방사선을 조사하여 멸균 처리한다. 이 용액은 예를 들어 점안제 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고제

화학식 I의 활성화합물 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조한다.

실시예 E: 정제

화학식 I의 활성화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성화합물 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조한다.

실시예 F: 제피정

실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 슈크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조한다.

실시예 G: 캅셀제

경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성화합물 2kg을 각 캅셀이 활성화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조한다.

실시예 H: 앰플

화학식 I의 활성화합물 1kg을 이차증류수 60㎖중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉한다. 활성화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻는다.

실시예 I: 흡입 스프레이

화학식 1의 활성화합물 14g을 10ℓ의 등장 NaCl 용액에 용해시키고, 용액을 펌프메카니즘을 가지는 시판되는 스프레이 용기에 채운다. 용액은 입 또는 코에 분사할 수 있다. 1회 분사(약 0.1㎖)는 약 0.14mg의 투여량에 상당한다.

Claims

화학식 1의 화합물:

[화학식 1]

(상기 식에서,

R¹은 OR⁴, NHR⁴또는 NA"₂이고,

R²는 H, Hal, NO₂, NHR⁴, NA"₂, OR⁴, SO₃R⁴, SO₂R⁴또는 SR⁴이고,

R³는 NH₂, 제1아미노기에 통상적인 아미노보호기가 제공될 수 있는 H₂N-C(=NH) 또는 H₂N-(C=NH)-NH, 또는 R⁵-NH-이고,

R⁴는 H, A, Ar 또는 Aralk이고,

R⁵는 비치환되거나 Hal, A", -CO-A', OA', CN, COOA', CONH₂, NO₂, =NH 또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S원자를 가진 일- 또는 이핵 헤테로고리이고,

A는 비치환되거나 R⁶에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고, 1, 2 또는 3개의 메틸렌기가 N, O 및/또는 S에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 15인 알킬 또는 탄소수 3 내지 15인 사이클로알킬이고,

R6는 Hal, NO₂, NHA', NA"₂, OA', 페녹시, -CO-A', SO₃A', CN, NHCOA', COOA', CONA'₂또는 SO₂A'이고,

A'는 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,

A"는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,

Ar은 비치환되거나 탄소수 1 내지 6인 알킬로 일-, 이- 또는 삼치환된 일- 또는 이핵 방향족고리계 및/또는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 N, O 및/또는 S원자를 가지는 R⁶-치환된 일- 또는 이핵 방향족고리계이고,

Aralk는 비치환되거나 R⁶로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 1, 2 또는 3개의 메틸렌기가 N, O 및/또는 S 에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 7 내지 14인 아르알킬렌이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

m, n은 각각 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다)

및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체.
제1항에 따른 화학식 1의 화합물인

a) 8-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-6,11-디하이드로-2H-디벤조[cd,g]아줄렌-1-카르복실산;

b) 8-[3-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일아미노)프로폭시]-2,6,11,11a-테트라하이드로-1H-디벤조[cd,g]아줄렌-1-카르복실산;

c) {8-[3-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일아미노)프로폭시]-2,6,11,11a-테트라하이드로-1H-디벤조[cd,g]아줄렌-2-일}-아세트산;

및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
a) 화학식 1의 화합물의 기능적 유도체를 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 화학식 1의 화합물을 유리시키거나, 또는

b) 예를 들면

ⅰ) 아미딘화제와 반응시켜 아미노기를 구아니디노기로 전환시키거나,

ⅱ) 에스테르를 가수분해시키거나,

ⅲ) 카르복실산은 알콜로 환원시키거나,

ⅳ) 하이드록시아미딘을 수소화하여 아미딘으로 전환시킴으로써, 라디칼 R¹, R²및/또는 R³를 다른 라디칼 R¹, R²및/또는 R³로 전환시키거나,

및/또는 화학식 1의 염기 또는 산을 이의 염중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물, 및 이의 염 및 용매화합물의 제조방법.
혈전증, 심근경색, 관상 심장질환 및 동맥경화증의 제어를 위한 GPIIb/IIIa 길항제로서의 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
병리학적 혈관생성질환, 혈전증, 심근경색, 관상 심장질환, 동맥경화증, 종양, 골다공증 및 류마티스성 관절염의 제어를 위한 α_V인테그린 저해제로서의 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
하나 이상의 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물 중 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
제1항에 따른 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물이 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 비히클 또는 부형제와 함께 적합한 투여형태를 이루는 것을 특징으로 하는, 약학적 제제의 제조방법.
치료용 활성 화합물로서의 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도.
α_V인테그린 저해제로 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도.