JP4327257B2 - 二環式芳香族アミノ酸 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、H、1ないし6のC原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR6、COOR10、SO2R6またはSO2R10であり、
R3は、H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、−NH−アシル、−O−アシル、CN、NO2、OR10、SR10、R2またはCONHR10であり、
R4は、H、=O、=S、C1−C6−アルキルまたはアシルであり、
R5は、NH2、H2N−C(=NH)もしくはH2N−(C=NH)−NH(ここで、第一アミノ基は通常のアミノ保護基で与えられてもよいし、またはR10、CO−R10、COOR10もしくはSO2R10で一、二もしくは三置換されていてもよい)、またはR6であり、
R7、R8は、各々互いに独立に、存在しないかまたはHであり、
R7とR8はまたともに結合しており、
X、Yは、各々互いに独立に、=N−、−N−、O、S、−CH2−または=C−であり(ただし、定義X、Yのうち少なくとも1つが=N−、−N−、OまたはSである)、
W、Zは、各々互いに独立に、存在しないか、O、S、NR1、C(=O)、CONH、NHCO、C(=S)NH、NHC(=S)、C(=S)、SO2NH、NHSO2またはCA=CA’であり、
R6は、1ないし4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、かつ、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oで置換されていないか、一、二もしくは三置換されていてもよい一または二核式複素環であり、
R9は、H、Hal、OA、NHA、NAA’、NHアシル、Oアシル、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2ArまたはSO3Hであり、
R10は、H、A、Arまたは7ないし14のC原子を有するアラルキルであり、
R11は、Hまたは1ないし6のC原子を有するアルキルであり、
A、A’は、各々互いに独立に、Hまたは置換されていない、もしくは一、二もしくは三R9置換されたアルキルもしくはシクロアルキル(各々は1ないし15のC原子を有し、かつ1、2もしくは3個のメチレン基がN、Oおよび/またはSで置換していてもよい)であり、
Arは、置換されていない、または一、二もしくは三Aおよび/またはR9置換され、0、1、2、3もしくは4個のN、Oおよび/またはS原子を有する一または二核芳香環系であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、かつ、
m、nは、各々互いに独立に、0、1、2、3または4である]
で示される化合物およびその生理学上許容される塩に関する。
同様の化合物が例えば、WO 94/29273、WO 96/00730およびWO96/18602に開示されている。
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用できるものの発見という目的に基づくものであった。
式Iの化合物およびそれらの塩は、大変価値のある薬理特性を有するが、一方では十分な耐性がないことがわかっている。特に、それらはインテグリン阻害剤として働き、特にαvインテグリン受容体のリガンドとの相互作用を阻害する。この化合物は、インテグリンαvβ3およびαvβ5の場合に一定の活性を示す。この化合物は、ビトロネクチン受容体αvβ3の付着性受容体アンタゴニストとして特に活性がある。この作用は、例えば、J. Biol. Chem. 265,11008−11013および12267−12271 (1990)においてJ.W. Smithらにより記載された方法によって実証できる。B. Felding−HabermannおよびD.A. Chereshは、Curr.Opin. Cell. Biol. 5, 864 (1993)において、特にビトロネクチン受容体αvβ3に関連する広範な現象および病状に対するインテグリンの付着性受容体としての重要性を記載している。
血管形成の開始は、血管のインテグリンと細胞外マトリックスタンパク質との間の相互作用に依存していることが、P.C. Brooks, R.A. ClarkおよびD.A. Chereshにより、Science 264, 569−71 (1994)において記載されている。
環状ペプチドによってこの相互作用を阻害し、さらに血管形成血管細胞のアポトーシス(プログラムされた細胞死)を開始させることが可能であることが、Cell 79, 1157−64 (1994)中、P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfold, T. Hu, G. KlierおよびD.A.Chereshにより記載されている。
本発明の化合物はまた、生細胞の適当なマトリックスタンパク質への付着を阻害し、よって腫瘍細胞のマトリックスタンパク質への付着を阻害するという実験的証明は、F. Mitjansら, J. Cell Sciehce 108, 2825−2838 (1995)の方法と同様にして行われる細胞付着アッセイにより示すことができる。
P.C. Brooksらは、J. Clin. Invest. 96, 1815−1822 (1995)の中で、癌を制御するための、また腫瘍により引き起こされた血管形成不全を治療するためのαvβ3アンタゴニストを記載している。ゆえに、本発明の式Iの化合物は、特に腫瘍症、骨粗鬆症および骨溶解性疾患を治療するための、また血管形成を抑制するための医薬として使用できる。
インテグリン受容体とリガンドの、例えばフィブリノーゲン受容体(糖タンパク質Iib/IIIA)に対するフィブリノーゲンの相互作用を遮断する式Iの化合物は、GPIIb/IIIaアンタゴニストとして、転移による腫瘍細胞の拡散を阻害する。このことは以下の観察により共される:ある位置の腫瘍からの腫瘍細胞の血管系への拡散は、血小板と相互作用する腫瘍細胞による微細凝集塊(微細血栓)の形成により起こる。腫瘍細胞は微細凝集塊中で保護されることにより遮蔽され、免疫系の細胞により認識されない。この微細凝集塊は血管壁に付着できるようになり、さらに腫瘍細胞の組織への浸潤がさらに助長される。微細血栓の形成には、活性化した血小板上のフィブリノーゲン受容体と結合するフィブリノーゲンが介在するので、GPIIa/IIIbアンタゴニストは有効な転移阻害剤とみなすことができる。
式Iの化合物は、フィブリノーゲン、フィブロネクチンおよびWillebrand因子の、血小板のフィブリノーゲン受容体への結合を阻害するだけでなく、ビトロネクチン、コラーゲンおよびラミニンなどの他の付着性タンパク質の、種々の細胞種の表面にあるそれに対応する受容体への結合も阻害する。それは特に、血小板血栓の発達を阻害し、従ってこれを用いて血栓症、発作、心筋梗塞、炎症および動脈硬化症を治療することができる。
また、この化合物の特性は、EP−A1 0 462 960に記載の方法によっても実証できる。フィブリノーゲン受容体と結合するフィブリノーゲンの阻害は、EP−A1 0 381 033に示された方法によって実証することができる。
血小板凝集阻害作用は、Born (Nature 4832, 927−929, 1962)の方法により、in vitroで実証できる。
従って本発明は、インテグリン阻害剤として使用する医薬を製造するための、請求項1記載の式Iで示される化合物および/またはそれらの生理学上許容される塩に関する。本発明は特に、R2がカンファー−10−スルホニルである、病理学的血管形成不全、腫瘍、骨粗鬆症、炎症および感染症を制御する医薬を製造するための請求項1記載の式Iで示される化合物および/またはそれらの生理学上許容される塩に関する。
式Iの化合物はヒトにおける医薬および獣医薬として、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、発作、狭心症、腫瘍症、骨粗鬆症のような骨溶解性疾患、例えば炎症、眼科疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、近視、眼性ヒストプラズマ症、慢性関節リウマチ、骨関節症、ルベオーシス性緑内障、潰瘍性大腸炎、クローン病、動脈硬化症、乾癬、血管形成術後の再狭窄、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症などの病理学的血管形成不全の予防および/または治療のため、急性腎不全において、また創傷治癒において治癒過程を補助するために使用できる。
式Iの化合物は生体適合物質、移植片、カテーテルまたは心臓のペースメーカーを用いる手術において抗菌活性を有する物質として使用できる。かかる場合において、これらは防腐効果を有する。抗菌活性の効力は、Infection and Immunity, 2851−2855 (1988)中、P. Valentin−Weigundらにより記載された方法で実証できる。
本発明はさらに、請求項1記載の式Iの化合物およびその塩を製造する方法であって、
a)式Iの化合物を、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより、その機能的誘導体の1つから遊離させる、または
b)式II
(式中、R1、R3、R4、R5、R7、R8、R11、W、X、Y、Z、mおよびnは請求項1と同意義である)
の化合物を式III
R2−L III
(式中、R2は請求項1と同意義であり、かつ、LはCl、Br、I、OHまたは反応的にエステル化されたOH基である)
で示される化合物と反応させる、または
c)式Iのエステルを加水分解する、または
d)基R1および/またはR5を他方の基R1および/またはR5に変換させる、または
e)式Iの塩基性または酸性化合物を、酸または塩基で処理することにより、その塩の1つへと変換させる
ことを特徴とする方法に関する。
式Iの化合物は少なくとも1つのキラル中心を有し、従って複数の立体異性形態が存在し得る。これらすべての形態(例えばDおよびL型)およびその混合物(例えばDL型)は式Iに含まれる。また本発明の化合物には、いわゆるプロドラッグ誘導体、すなわち、例えばアルキルまたはアシル基、糖類またはオリゴペプチドで修飾され、かつ、体内で速やかに分割されて本発明の有効化合物となる式Iの化合物も含まれる。
前記および後記の略号は以下のとおりである:
AC アセチル
BOC t−ブトキシカルボニル
CBZまたはZ ベンジルオキシカルボニル
DCCI ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMF ジメチルホルムアミド
DOPA (3,4−ジヒドロキシフェニル)アラニン
DPFN 3,5−ジメチルピラゾール−1−ホルムアミジニウムニトレート
EDCI N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et エチル
Fmoc 9−フルオロエニルメトキシカルボニル
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me メチル
Mtr 4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニルスルホニル
HONSu N−ヒドロキシスクシンイミド
OBn ベンジルエステル
OBut t−ブチルエステル
Oct オクタノイル
OMe メチルエステル
OEt エチルエステル
Orn オルニチン
POA フェノキシアセチル
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
Trt トリチル(トリフェニルメチル)
ZまたはCBZ ベンジルオキシカルボニル
例えばAおよびA’のように1回以上出てくる基はすべて同一であっても、または異なっていてもよく、すなわち互いに独立であり、このことは本発明全体に当てはまる。
前記の式において、アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチルもしくはt−ブチル、また、フェニル、1−、2−もしくは3−メチルブチル、1,1−、1,2−もしくは2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−もしくは4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−もしくは3,3−ジメチルブチル、1−もしくは2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−、1,2,2−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニルもしくはデシルである。
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは3−メチルである。シクロアルキルは、特には、二環式テルペン基であり、カンファー−10−イル基が特に非常に好ましい。
アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレンもしくはデシレンである。アラルキルは、好ましくは、フェニルアルキルであり、例えばベンジルまたはフェネチルが好ましい。
シクロアルキレンは、好ましくは、シクロプロピレン、1,2−もしくは1,3−シクロブチレン、1,2−もしくは1,3−シクロペンチレン、1,2−、1,3−もしくは1,4−シクロヘキシレン、また1,2−、1,3−もしくは1,4−シクロヘプチレンである。
CO−Aはアルカノイルまたはシクロアルカノイルであり、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイルまたはオクタデカノイルである。
アシルはC1−C7−アシルであり、1、2、3、4、5、6または7個のC原子を有し、好ましくは例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルである。
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アルカノイルおよびシクロアルカノイルの好ましい置換基は、例えば、Hal、OA、NHA、NAA’、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Arおよび/またはSO3Hであり、特には例えば、F、Cl、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはフェニルスルホニルである。
Arおよびアリーレンの好ましい置換基は、例えば、Aおよび/またはHal、OA、NHA、NAA’、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Arおよび/またはSO3Hであり、特には例えば、F、Cl、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはフェニルスルホニルである。
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アルカノイルおよびシクロアルカノイル基の各々における1、2または3個のメチレン基は、N、Oおよび/またはSで置換することができる。
Ar−COは、アロイルであり、好ましくはベンゾイルまたはナフトイルである。
Arは置換されていないか、または好ましくは、示されたように一置換されたフェニル、特に好ましくはフェニル、o−、m−もしくはp−トリル、o−、m−もしくはp−エチルフェニル、o−、m−もしくはp−プロピルフェニル、o−、m−もしくはp−イソプロピルフェニル、o−、m−もしくはp−t−ブチルフェニル、o−、m−もしくはp−シアノフェニル、o−、m−もしくはp−メトキシフェニル、o−、m−もしくはp−エトキシフェニル、o−、m−もしくはp−フルオロフェニル、o−、m−もしくはp−ブロモフェニル、o−、m−もしくはp−クロロフェニル、o−、m−もしくはp−メチルチオフェニル、o−、m−もしくはp−メチルスルフィニルフェニル、o−、m−もしくはp−メチルスルホニルフェニル、o−、m−もしくはp−アミノフェニル、o−、m−もしくはp−メチルアミノフェニル、o−、m−もしくはp−ジメチルアミノフェニル、o−、m−もしくはp−ニトロフェニルであり、さらに好ましくは、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−もしくは3,5−ジフルオロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−もしくは3,5−ジクロロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−もしくは3,5−ジブロモフェニル、2−クロロ−3−メチル−、2−クロロ−4−メチル−、2−クロロ−5−メチル−、2−クロロ−6−メチル−、2−メチル−3−クロロ−、2−メチル−4−クロロ−、2−メチル−5−クロロ−、2−メチル−6−クロロ−、3−クロロ−4−メチル−、3−クロロ−5−メチル−、または3−メチル−4−クロロフェニル、2−ブロモ−3−メチル−、2−ブロモ−4−メチル−、2−ブロモ−5−メチル−、2−ブロモ−6−メチル−、2−メチル−3−ブロモ−、2−メチル−4−ブロモ−、2−メチル−5−ブロモ−、2−メチル−6−ブロモ−、3−ブロモ−4−メチル、3−ブロモ−5−メチル−、または3−メチル−4−ブロモフェニル、2,4−もしくは2,5−ジニトロフェニル、2,5−もしくは3,4−ジメトキシフェニル、2,3,4−、2,3,5−、2,3,6−、2,4,6−もしくは3,4,5−トリクロロフェニル、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル、p−ヨードフェニル、4−フルオロ−3−クロロフェニル、4−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル、2−フルオロ−4−ブロモフェニル、2,5−ジフルオロ−4−ブロモフェニル、2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル、3−ブロモ−6−メトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、2−メトキシ−5−メトキシフェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、ナフチル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1,4−ベンジオキサン−6−イル、ベンゾチアジアゾール−5−イル、またはベンズオキサジアゾール−5−イルである。
Arは、さらに好ましくは、2−または3−フリル、2−または3−チエニル、1−、2−または3−ピロリル、1−、2−、4−または5−イミダゾリル、1−、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソキサゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−、5−または6−ピリミジニルであり、さらに好ましくは、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または−5−イル、1−または5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−、または−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル、2−、3−、4−、5−または6−2H−チオピラニル、2−、3−または4−4−H−チオピラニル、3−または4−ピリダジニル、ピラニジル、2−、3−、4−、5−または6−または7−ベンゾフリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾチエニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、1−、2−、4−または5−ベンゾイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾイソキサゾール、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾイソチアゾリル、4−、5−、6−または7−ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−インキノリル、3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル、2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニルである。
アリーレンはArに関して示したものと同意義である(ただし、芳香系に由来するさらなる結合は、最も近い結合隣接原子と結びついている)。
ヘテロシクロアルキルは好ましくは、1,2−、2,3−または1,3−ピロリジニル、1,2−、2,4−、4,5−または1,5−イミダゾリジニル、1,2、2,3−または1,3−ピラゾリジニル、2,3−、3,4−、4,5−または2,5−オキサゾリジニル、1,2−、2,3−、3,4−または1,4−イソキサゾリジニル、2,3−、3,4−、4,5−または2,5−チアゾリジニル、2,3−、3,4−、4,5−または2,5−イソチアゾリジニル、1,2−、2,3−、3,4−または1,4−ピペリジニル、1,4−または1,2−ピペラジニルであり、さらに好ましくは、1,2,3−テトラヒドロトリアゾール−1,2−または−4−イル、1,2,4−テトラヒドロトリアゾール−1,2−または3,5−イル、1,2−または2,5−テトラヒドロテトラゾリル、1,2,3−テトラヒドロオキサジアゾール−2,3−、−3,4−、−4,5−または−5−イル、1,2,4−テトラヒドロオキサジアゾール−2,3−、−3,4−または−4,5−イル、1,3,4−テトラヒドロチアジアゾール−2,3−、−3,4−、−4,5−または1,5−イル、1,2,4−テトラヒドロチアジアゾール−2,3−、−3,4−、−4,5−または−1,5−イル、1,2,3−チアジアゾール−2,3−、−3,4−、−4,5−または−1,5−イル、2,3−または3,4−モルホニリル、2,3−、3,4−または2,4−チオモルホリニルである。
R6はモノ−または二核式複素環であり、好ましくは、2−または3−フリル、2−または3−チエニル、1−、2−または3−ピロリル、1−、2−、4−または5−イミダゾリル、1−、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソキサゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−、5−または6−ピリミジニルであり、さらに好ましくは、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または−5−イル、1−または5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル、2−、3−、4−、5−または6−2H−チオピラニル、2−、3−または4−4−H−チオピラニル、3−または4−ピリダジニル、ピラジニル、2−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾフリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾチエニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、1−、2−、4−または5−ベンゾイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾイソキサゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾイソチアゾリル、4−、5−、6−または7−ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル、3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル、2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニルである。
また複素環式基は、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
このようにR6はまた、例えば2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、テトラヒドロ−2−または−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−または−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、1−、2−または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−または−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−または−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1−、2−、3−または4−ピペリジニル、2−、3−または4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−または−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−または−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−または−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−または−5−ピリミジニル、1−、2−または3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−キノニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−イソキノニルである。
該複素環式基はまた、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NH、または=Oで1、2もしくは3回置換していてもよい。
R6は特には、1H−イミダゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、2H−ピラゾール−2−イル、1H−テトラゾール−5−イル、2−イミノイミダゾリジン−4−オン−5−イル、1−アルキル−1,5−ジヒドロイミダゾール−4−オン−2−イル、ピリミジン−2−イル、または1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルである。
R11は、Hまたは1ないし6個のC原子を有するアルキルであり、Hが好ましい。
従って本発明は特に、基の少なくとも1つが前記の好ましい意味の1つを有する、式Iの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい基は、式Iに対応する以下の部分式IaないしIgで表すことができ、ここで定義されていない基は式Iに関して記載した意味を有し、
Ia)では、R1は、Hまたは1ないし6個のC原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、H2N−C(=NH)またはH2N−C(=NH)−NHであり、
W、Zは、各々互いに独立に、存在しないか、C(=O)、NH、CONHまたはNHCO であり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R10は、H、Aまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
Aは、1ないし15個のC原子を有する非置換アルキルまたはシクロアルキルであり、
m、nは、各々互いに独立に、0、1または2であり;
Ib)では、R1は、Hまたは1ないし6個のC原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、R6であり、
W、Zは、各々互いに独立に、存在しないか、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R6は、1ないし4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、置換されていなくとも、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHまたは=Oで一、二もしくは三置換されていてもよい一または二核複素環であり、
R10は、H、Aまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
Aは、1ないし15個のC原子を有する非置換アルキルまたはシクロアルキルであり、
m、nは、各々互いに独立に、0、1または2であり;
Ic)では、R1は、Hまたは1ないし6個のC原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、H2N−C(=NH)またはH2N−C(=NH)−NHであり、
W、Zは、各々互いに独立に、存在しないか、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
Aは、1ないし6個のC原子を有するアルキルであり、
R10は、H、1ないし6個のC原子を有するアルキル、カンファー−10−イルまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
m、nは、各々互いに独立に、0、1または2であり;
Id)では、R1は、Hまたは1ないし6個のC原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、R6であり、
W、Zは、各々互いに独立に、存在しないか、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、=NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R6は、1ないし4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、置換されていなくとも、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHまたは=Oで一、二もしくは三置換されていてもよい一または二核複素環であり、
R10は、H、1ないし4個のC原子を有するアルキル、カンファー−10−イルまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
Aは、1ないし6個のC原子を有する非置換アルキルであり、
m、nは、各々互いに独立に、0、1または2であり;
Ie)では、R1は、Hまたは1ないし6個のC原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、R6であり、
W、Zは、各々互いに独立に、存在しないか、C(=O)、NH、CONHまたはNHCO であり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R6は、1H−イミダゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、2H−ピラゾール−2−イル、1H−テトラゾール−5−イル、2−イミノイミダゾリジン−4−オン−5−イル、1−A−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オン−2−イル、ピリミジン−2−イルまたは1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルであり、
R10は、H、1ないし4個のC原子を有するアルキル、カンファー−10−イルまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
Aは、1ないし6個のC原子を有する非置換アルキルであり、
m、nは、各々互いに独立に、0、1または2であり;
If)では、R1は、Hまたは1ないし6個のC原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、H2N−C(=NH)またはH2N−C(=NH)−NHであり、
W、Zは、各々互いに独立に、存在しないか、C(=O)、NH、CONHまたはNHCO であり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R10は、Arであり、
R11は、Hであり、
Aは、1ないし15個のC原子を有する非置換アルキルまたはシクロアルキルであり、
m、nは、各々互いに独立に、0、1または2であり;
Ig)では、R1は、Hまたは1ないし6個のC原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、R6であり、
W、Zは、各々互いに独立に、存在しないか、C(=O)、NH、CONHまたはNHCO であり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R6は、1ないし4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、置換されていなくとも、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHまたは=Oで一、二もしくは三置換されていてもよい一または二核複素環であり、
R10は、Arであり、
R11は、Hであり、
Aは、1ないし15個のC原子を有する非置換アルキルまたはシクロアルキルであり、
m、nは、各々互いに独立に、0、1または2である。
さらに、式Iの化合物およびそれらを製造するための出発物質は、文献(例えば、Houben−Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg−Thieme−Verlag, Stuttgart)に記載されているようなそれ自体公知の方法により、特に公知かつ、この反応に好適な反応条件の下で製造される。またこの目的のために、それ自体公知であるが、本明細書には記載されていない変法を使用することもできる。
必要であれば、出発物質はin situで生成させて、反応混合物から単離せずに、直ちにさらに反応させて式Iの化合物を得ることも可能である。
式Iの化合物は、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によりそれらの機能的誘導体の1つから式Iの化合物を遊離させることにより得ることができることが好ましい。
加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発物質は、他のすべての点では式Iに相当するが、1以上の遊離アミノおよび/またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノおよび/またはヒドロキシル基を有してなるものであり、好ましくは、N原子と結合したH原子の代わりに、アミノ保護基を有するもの、特には、NH基の代わりに、R’−N基 (ここでR’はアミノ保護基)を有するもの、および/またはヒドロキシル基のH基の代わりに、ヒドロキシル保護基を有するもの、例えば、−COOH基の代わりに−COOR”(ここでR”はヒドロキシル保護基)を有する以外は式Iに相当するものである。
また、複数の同一まはた異なる保護アミノおよび/またはヒドロキシル基が出発物質の分子内に存在することもできる。保護基が互いに異なっていれば、それらは多くの場合、選択的に脱離することができる。
「アミノ保護基」とは一般に公知であり、化学反応からアミノ基を保護(遮断)するのに好適であるが、求められる化学反応がその分子内の他のところで起こった後に容易に脱離可能な基をいう。典型的なこの種の基としては、特に、非置換もしくは置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基がある。アミノ保護基は求められる反応(または一連の反応)の後に脱離されるので、他の点ではそれらの性質や大きさは需要ではないが、1ないし20個、特に1ないし8個のC原子を有するものが好ましい。「アシル基」とは、本工程に関しては最も広い意味で解釈されるべきである。これには脂肪族、アリール置換脂肪族(araliphatic)、芳香族もしくは複素環式カルボン酸、またはスルホン酸、特にはアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、さらに特には、アラルコキシカルボニル基から誘導されたアシル基が含まれる。かかるアシル基の例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル;フェニルアセチルなどのアラルカノイル;ベンゾイルまたはトルイルなどのアロイル;POAなどのアリールオキシアルカノイル;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、BOC、2−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル;CBZ(「カルボベンゾオキシ」)、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、FMOCなどのアラルキルオキシカルボニル;Mtrなどのアリールスルホニルがある。好ましいアミノ保護基はBOCおよびMtr、またCBZ、FMOC、ベンジルおよびアセチルである。
アミノ保護基は、使用される保護基により、例えば強酸で、好ましくはTFAまたは過塩素酸で脱離され、また塩酸もしくは硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの有機強カルボン酸、またはベンゼン−もしくはp−トルエンスルホン酸などのスルホン酸でも脱離される。付加的な不活性溶媒は必ずしも存在する必要はない。好適かつ好ましい不活性溶媒は有機物の、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類、DMFなどのアミド類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、またメタノール、エタノール、もしくはイソプロパノールなどのアルコール類および水である。また、前記溶媒の混合物も好適である。TFAは他の溶媒を添加せずに過剰量で用いるのが好ましく、過塩素酸は酢酸と70%過塩素酸の9:1比混合物の形で使用する。開裂のための反応温度は約0ないし約50℃、好ましくは15ないし30℃の間(室温)が好ましい。
BOC、OButおよびMtr基は、例えばジクロロメタン中のTFAで、または15ないし30℃のジオキサン中のおよそ3ないし5N HClで脱離できることが好ましく、FMOC基は、15ないし30℃のDMF中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのおよそ5ないし50%溶液で脱離できる。
水素化分解により脱離可能な保護基(例えばCBZまたはベンジル)は、例えば触媒(例えば、好ましくは炭素などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒)の存在下、水素で処理することにより脱離できる。この場合の好適な溶媒は、前記で示されたもの、特に例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはDMFなどのアミドである。水素化分解は概して、約1ないし200バールの間の圧力下約0ないし100℃の間の温度で、好ましくは1ないし10バール下20ないし30℃で行う。CBZの水素化分解は例えば、20ないし30℃、メタノール中5ないし10% Pd/C上で、またはメタノール/DMF中Pd/C上の蟻酸アンモニウム(水素の代わりとして)を用いて十分に行える。
式Iの化合物は、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させることにより得ることができることが好ましい。式IIおよびIIIの出発物質は、概して新規なものである。しかしながら、それらはそれ自体公知の方法により製造できることが好ましい。
式IIIの化合物において、Lは好ましくは、Cl、Br、I、または1ないし6個のC原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくは、メチルスルホニルオキシ)もしくは6ないし10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−もしくはp−トリルスルホニルオキシ)などの反応的に改変されたOH基である。
式IIの化合物は概して、酸結合剤、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させる。また、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは二炭酸塩、または別のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸性塩を添加することも有利であり得る。反応時間は適用条件によって数分ないし14日の間であり、反応温度は約−30℃ないし140℃であり、通常は−10℃ないし90℃の間、好ましくは約0℃ないし約70℃の間である。
好適な不活性溶媒の例としては、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールもしくはt−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THE)もしくはジオキサンなどのエーテル;エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル(メチルグリコールもしくはエチルグリコール)、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル;アセトンもしくはブタノンなどのケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;二硫化炭素;蟻酸もしくは酢酸などのカルボン酸;ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル、水、または前記溶媒の混合物がある。
さらに式Iのエステルを加水分解することもできる。これは前記したように、例えば、0ないし60℃の間、好ましくは10ないし40℃の温度で、ジオキサン/水中のNaOHまたはKOHを用いて加溶媒分解または水素化分解により行うことが好ましい。
さらに、R1および/またはR5基を他方のR1および/またはR5基に変換することができる。特に、カルボン酸をカルボン酸エステルへ変換することができる。シアノ基は、例えばヒドロキシルアミンとの反応、およびそれに次ぐ、例えばPd/Cなどの触媒の存在下でのN−ヒドロキシアミジンの水素との反応により、アミジノ基へと変換される。さらに、前記のような加溶媒分解もしくは水素化分解により保護基を脱離することにより、または加溶媒分解もしくは水素化分解により慣例の保護基によって保護されたアミノ基を遊離させることにより、通常のアミノ保護基を水素で置換することができる。
式Iの塩基は、酸を用いて、例えば等量の塩基と酸をエタノールなどの不活性溶媒中で反応させ、次いで蒸発させることにより、関連の酸付加塩へと変換できる。このような反応に特に好適な酸は、生理学上許容される塩を提供するものである。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸;塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸;オルトリン酸などのリン酸;スルファミン酸;また有機酸、特に脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、または複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸、硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、ラウリルスルホン酸を使用できる。生理学上許容されない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Iの化合物を単離および/または精製するために使用することができる。
他方、式Iの酸は、塩と反応させることにより、その生理学上許容される金属またはアンモニウム塩の1つへと変換することができる。これに関する好適な塩としては、特に、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウム塩、また置換アンモニウム塩、例えばジメチル、ジエチルもしくはジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールもしくはジイソプロピルアンモニウム塩、シクロヘキシル、ジクロロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらには例えばアルギニンまたはリジンとの塩がある。
式Iの化合物は、1以上のキラル中心を含むので、ラセミ形態または光学活性形態で存在し得る。得られたラセミ塩は、それ自体公知の方法により機械的または化学的に鏡像異性体へと分割することができる。ジアステレオマーは、光学活性分割剤と反応させることによりラセミ混合物から形成させる。好適な分割剤の例としては、DおよびL型酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−樟脳スルホン酸などの光学活性のある種々の樟脳スルホン酸がある。有利な鏡像異性体分割では、光学活性分割剤(例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムを使用し、好適な移動相の例としては、例えば82:15:3の容量比のヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリル混合物がある。
もちろん、すでに光学活性のある出発物質を用いることよる前記の方法によって、光学活性のある式Iの化合物を得ることもできる。
さらに本発明は、特に非化学的手段により、医薬組成物を製造するための式Iの化合物および/またはその生理学上許容される塩の使用に関する。この目的のため、それらは少なくとも1種の個体、液体および/または半液体賦形剤もしくは補助物質とともに変換可能であり、ここでは1以上のその他の有効成分と組み合わせて好適な投与形態とされている。
さらに本発明は、式Iのおよび/またはその生理学上許容される塩の化合物を少なくとも1種以上含んでなる医薬組成物に関する。
これらの組成物は、ヒトにおける医薬または獣医薬として使用できる。好適な賦形剤としては、腸(例えば経口)、非経口、局所投与に、または吸入スプレーの形態での投与に好適であり、かつ、この新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、ラクトースやデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンがある。特に、経口投与には、錠剤、丸剤、コーティング錠剤、カプセル剤、粉剤、粒剤、シロップ剤、水剤またはドロップ剤が、直腸投与には坐剤が、非経口投与には水剤、好ましくは油性もしくは水性水剤、また懸濁剤、乳剤または移植片が、また局所投与には軟膏、クリーム剤もしくは散布剤が使用される。また、この新規な化合物は凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注射用製剤を調製するために使用することができる。前記の組成物は滅菌可能であり、かつ/または滑沢剤、防腐剤、安定剤および/または湿潤剤などの補助物質、乳化剤、浸透圧に作用させるための塩、緩衝物質、着色剤、香味剤および/または他のいくつかの有効成分、例えば1以上のビタミンを含んでなる。吸入スプレーとしての投与に使用できる噴霧剤は、噴射ガスまたは噴射ガス混合物(例えばCO2またはクロロフルオロカーボン)中に溶解させるかまたは懸濁させた有効成分を含んでなる。この場合、有効物質は微粉形態で使用することが好ましく、1以上の付加的な生理学上許容される溶媒、例えばエタノールを供することができる。吸入用の水剤は、通常の吸入器を用いて投与することができる。
式Iの化合物およびそれらの生理学上許容される塩は、疾病、特に病理学的血管形成不全、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、炎症および感染症を制御するためのインテグリン阻害剤として使用することができる。
請求項1記載の式Iの化合物および/またはそれらの許容される塩(ここでR2はカンファー−10−イルである)は、病理学的血管形成不全、腫瘍、骨粗鬆症、炎症および感染症を制御するために好ましい。
これと関連して、本発明の物質は概して、他の公知および市販のペプチドと同様に、特にはUS−A 4 472 305に記載の化合物と同様に、好ましくは単位用量当たり約0.05ないし500mg、特に0.5ないし100mgの間の用量で投与することができる。1日用量は好ましくは、約0.01ないし2mg/kg体重の間である。しかしながら、各々の患者のための特異な用量は多様な因子により、例えば使用する特異的化合物の活性により、年齢や体重、全般的な健康状態、性別により、食事療法により、投与時間および投与経路により、排出速度、医薬物質の組み合わせおよび治療が施される特定の疾患の重篤度により異なる。非経口投与が好ましい。
本明細書の前記および後記の温度はすべて℃で記載されている。以下の実施例においては、「通常の後処理」とは、必要であれば水を加え、必要であれば最終産物の濃度によりpHを2ないし10の間に調整し、抽出は酢酸エチルまたはジクロロメタンで行い、次いで有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび/または結晶化により精製することを意味する。
実施例1
THF200ml中、12gのBOC−3−ニトロ−L−チロシンベンジルエステル(“1”)溶液を、大気圧下、室温にて6時間、1gのRaneyニッケルの存在下で水素化する。触媒を除去し、通常の後処理を行うと、11.7gのBOC−3−アミノ−L−チロシンベンジルエステル(“2”)、FAB 387が得られる。150mlのDMF中で9.3gの”2”の溶液、2.36gの無水マレイン酸および3.3mlのトリエチルアミンを80℃まで加熱し、次いで12時間攪拌する。溶媒を除去し、溶出液としてジクロロメタン/メタノール20:1−10:1を用いて、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付す。5.1gのベンジル(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−(3,4−ジヒドロ−2−カルボキシメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)−プロピオン酸塩がジアステレオマー混合物(“3”)、FAB 485として得られる。
DMF20ml中の1gの“3”溶液と0.79gの2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージドに、1gのZ−グアニジンと1.75mlのエチルジイソプロピルアミンを加え、その混合物を室温で12時間攪拌する。通常の後処理を行うと、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(トルエン/メタノール10:1)の後、0.2gのベンジル(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3,4−ジヒドロ−2−(2−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−2−オキソエチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸塩(“4”)、FAB 660が得られる。
200mgの“4”と3mlの水/3mlのジオキサンの溶液を、室温、大気圧下で、100mgのパラジウムの存在下(活性炭上、10%)で水素化する。pHは、1N HClを加えることにより4ないし5に維持する。触媒および溶媒を除去する。残渣を分取HPLC(1時間に1:80から99:1のアセトニトリル/水+0.3% TFA勾配を用いるRP−18)により精製すると、40mgの(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3,4−ジヒドロ−2−(2−グアニジノ−2−オキソエチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸(“5”)、トリフルオロアセテート、FAB 660が得られる。
実施例2
保護ガス下、25mlのエタノールおよび25mlの水中、6gのZ−L−DOPAエチルエステル(“6”)溶液に、2.3gの炭酸カリウムを加える。混合物を60℃まで加熱し、4.5mlのエピブロモヒドリンを加え、混合物を90℃まで加熱する。2時間攪拌し、通常の後処理を行った後、粗生成物をシリカゲルで精製する。5.6gの分離できないジアステレオマー対の位置的異性体の混合物(“8”)が得られる:
エチル(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(3−(3R,3S)−ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸塩(“7a”)および
エチル(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(2−(2R,2S)−ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸塩(“7b”)、FAB 416。
0℃のピリジン30ml中2gの“8”の溶液に、0.413mlの塩化メタンスルホニルを加え、2時間攪拌した後、通常の後処理を行う。2.2gのエチル(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(2/3−メチルスルホニルオキシメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸塩(“9”)が得られる、FAB 494。
1.6gの“9”、1.6gのアジ化ナトリウムおよび30mlのDMFの溶液を75℃で12時間攪拌する。通常の後処理の結果、エチル(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(2/3−アジドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸塩(“10”)、FAB 441が得られる。
1.25gの“10”および25mlのメタノール溶液に、3.4mlの1N水酸化ナトリウムを加え、室温で12時間攪拌する。通常の後処理の結果、1.3gの(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(2/3−アジドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸(“11”)、FAB 413が得られる。
室温で30分間、40mlのピリジンおよび20mlの水中1.3gの“11”の溶液へ硫化水素を通じ、次いで12時間静置する。溶媒を除去すると、1.5gの(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(2/3−アミノメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸(“12”)、FAB 387が得られる。
10mlのDMF中、0.3gの“12”、0.23gの3,5−ジメチルピラゾール−1−ホルムアミジニウムニトレート(DPFN)および0.22mlのトリエチルアミンを60℃で12時間攪拌する。分取HPLCを用いる通常の後処理(“5”の精製に関する実施例1と同様の条件)の結果、3−グアニジノメチル化合物から2−グアニジノメチル化合物が分離する。
収量:80mgの(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(2−(2R,S)−グアニジノメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸(“13”)、FAB 429。
実施例3
20mlのTHF中、0.95gのBOC−グリシンおよび0.96gのカルボニルジイミダゾールの溶液を2時間攪拌する。次いで、0.7gの“12”を加え、混合物を12時間攪拌する。通常の後処理の結果、0.66gの(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(2/3−t−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸(“14”)、FAB 544が得られる。
5mlのジクロロメタン中0.15gの“14”の溶液に、0.5mlのトリフルオロ酢酸を加え、8時間攪拌する。溶媒を除去した後、10mlのDMFを加え、次いで80mgのDPFNおよび70μlのトリエチルアミンを加える。この混合物を80℃まで加熱し、12時間攪拌する。精製および2/3異性体の分画は、実施例1と同様の分取HPLCにより行う。
42mgの(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(2グアニジノアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸(“15”)、FAB 486が得られる。
実施例4
0.2gのパラジウム(活性炭上、10%)の存在下、10mlのジオキサンおよび5ml水中0.45gの“14”の溶液へ2時間水素を通じる。触媒の除去および通常の後処理の結果、0.28gの(2S)−2−アミノ−3−(2/3−t−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸(“16”)、FAB 410が得られる。
5mlアセトニトリル中0.28gの“16”の溶液に、430μlのN,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(BSTFA)を加え、次いでこの混合物を還流下で3時間煮沸する。その後、66μlのピリジンおよび0.188gのR−カンファー−10−スルホニルクロリドを加え、混合物を70℃で3時間攪拌する。通常の後処理の結果、0.26gの(2S)−2−(R)−カンファースルホンアミド−3−(2/3−t−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸(“17”)、FAB 624が得られる。
“15”の製造と同様に0.25gの“17”からBOC基を脱離し、次いでグアニル化すると、58gの(2S)−2−(R)−カンファースルホンアミド−3−(2−グアニジノアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸(“18”)、FAB 566が得られる。
“16”の、
ブチルスルホニルクロリドとの同様の反応からは、
(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−(2/3−t−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸が得られ;
4−トリルスルホニルクロリドとの反応からは、
(2S)−2−(4−トリルスルホンアミド)−3−(2/3−t−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸が得られ;
ベンジルスルホニルクロリドとの反応からは、
(2S)−2−ベンジルスルホンアミド−3−(2/3−t−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸が得られ;
フェニルスルホニルクロリドとの反応からは、
(2S)−2−フェニルスルホンアミド−3−(2/3−t−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸が得られ;
2−ナフチルスルホニルクロリドとの反応からは、
(2S)−2−(2−ナフチルスルホンアミド)−3−(2/3−t−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸が得られ;また、
シクロヘキシルスルホニルクロリドとの反応からは、
(2S)−2−シクロヘキシルスルホンアミド−3−(2/3−t−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸が得らる。
そこからのBOC基の脱離およびグアニル化により、
(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−(2−グアニジノアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸;
(2S)−2−(4−トリルスルホンアミド)−3−(2−グアニジノアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸;
(2S)−2−ベンジルスルホンアミド−3−(2−グアニジノアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸;
(2S)−2−フェニルスルホンアミド−3−(2−グアニジノアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸;
(2S)−2−(2−ナフチルスルホンアミド)−3−(2−グアニジノアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸;および
(2S)−2−シクロヘキシルスルホンアミド−3−(2−グアニジノアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸
が得られる。
実施例5
10mlのDMF中、0.3gの”3”および0.248gの2−アミノベンゾイミダゾール(“A”)の溶液に、0.26gのTBTU、26mgのHOBTおよび0.34mlのN−メチルモルホリンを加え、室温で12時間攪拌する。通常の後処理の結果、0.14gのベンジル(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−(3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸塩(“19”)が得られる。
実施例1と同様の“19”の水素化により、60mgの(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸(“22”)、FAB 510が得られる。
“3”の、
2−アミノイミダゾール(“B”)との同様の反応からは、
ベンジル(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩(“20”)が得られ、
次いでベンジルエステルの一連の開裂から、
(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩(“23”)、FAB 460が得られ;
2−アミノメチルベンゾイミダゾール(“C”)との同様の反応からは、
ベンジル(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩(“21”)が得られ、
次いでベンジルエステルの一連の開裂から、
(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩(“24”)、FAB 524が得られる。
実施例6
50mlのジクロロメタン中2gの“3”の溶液に、5mlのTFAを加え、室温で1時間攪拌する。溶媒の除去により、2gのベンジル(2S)−アミノ−3−(3,4−ジヒドロ−2−カルボキシメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸塩、トリフルオロアセテート(“25”)、FAB 385が得られる。
25mlのアセトニトリル中、1gの“25”および0.3mlのトリエチルアミン溶液に、1.2mlのBSTFAを加え、次いで還流下で2時間煮沸する。その後、40℃で0.19mlのピリジンおよび0.55gの(R)−カンファー−10−スルホニルクロリドを加え、70℃で12時間攪拌する。通常に後処理の結果、0.41gのベンジル(2S)−2−[(R)−カンファースルホンアミド]−3−(3,4−ジヒドロ−2−カルボキシメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩(“26”)、FAB 599が得られる。
“25”の、
ブチルスルホニルクロリドとの反応からは、
ベンジル(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−(3,4−ジヒドロ−2−カルボキシメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸塩が得られ;
4−トリルスルホニルクロリドとの反応からは、
ベンジル(2S)−2−(4−トリルスルホンアミド)−3−(3,4−ジヒドロ−2−カルボキシメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸塩が得られ;
ベンジルスルホニルクロリドとの反応からは、
ベンジル(2S)−2−ベンジルスルホンアミド−3−(3,4−ジヒドロ−2−カルボキシメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸塩が得られ;
フェニルスルホニルクロリドとの反応からは、
ベンジル(2S)−2−フェニルスルホンアミド−3−(3,4−ジヒドロ−2−カルボキシメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸塩が得られ;
2−ナフチルスルホンクロリドとの反応からは、
ベンジル(2S)−2−(2−ナフチルスルホンアミド)−3−(3,4−ジヒドロ−2−カルボキシメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸塩が得られ;また、
シクロヘキシルスルホニルクロリドとの反応からは、
ベンジル(2S)−2−シクロヘキシルスルホンアミド−3−(3,4−ジヒドロ−2−カルボキシメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸塩が得られる。
実施例5と同様の”26”の、
“A”との反応からは、
ベンジル(2S)−2−[(R)−カンファースルホンアミド]−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩(“27”)、FAB 714が得られ;
“B”との反応からは、
ベンジル(2S)−2−[(R)−カンファースルホンアミド]−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ;また
“C”との反応からは、
ベンジル(2S)−2−[(R)−カンファースルホンアミド]−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩(“29”)が得られる。
水素化によるベンジルエステルの開裂により、
“27”からは
(2S)−2−[(R)−カンファースルホンアミド]−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸(“28”)、FAB 624が得られ;
“29”からは
(2S)−2−[(R)−カンファースルホンアミド]−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸(“30”)、FAB 638が得られる。
ベンジル(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−(3,4−ジヒドロ−2−カルボキシメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸塩の、
“A”との反応からは
ベンジル(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
“B”との反応からは
ベンジル(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
“C”との反応からは
ベンジル(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ;
ベンジル(2S)−2−(4−トリルスルホンアミド)−3−(3,4−ジヒドロ−2−カルボキシメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸塩の、
“A”との反応からは
ベンジル(2S)−2−(4−トリルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
“B”との反応からは
ベンジル(2S)−2−(4−トリルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
“C”との反応からは
ベンジル(2S)−2−(4−トリルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ;
ベンジル(2S)−2−ベンジルスルホンアミド−3−(3,4−ジヒドロ−2−カルボキシメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸塩の、
“A”との反応からは
ベンジル(2S)−2−ベンジルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
“B”との反応からは
ベンジル(2S)−2−ベンジルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
“C”との反応からは
ベンジル(2S)−2−ベンジルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ;
ベンジル(2S)−2−フェニルスルホンアミド−3−(3,4−ジヒドロ−2−カルボキシメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸塩の、
“A”との反応からは
ベンジル(2S)−2−フェニルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
“B”との反応からは
ベンジル(2S)−2−フェニルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
“C”との反応からは
ベンジル(2S)−2−フェニルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ;
ベンジル(2S)−2−(2−ナフチルスルホンアミド)−3−(3,4−ジヒドロ−2−カルボキシメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸塩の、
“A”との反応からは
ベンジル(2S)−2−(2−ナフチルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
“B”との反応からは
ベンジル(2S)−2−(2−ナフチルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
“C”との反応からは
ベンジル(2S)−2−(2−ナフチルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ;
ベンジル(2S)−2−シクロヘキシルスルホンアミド−3−(3,4−ジヒドロ−2−カルボキシメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸塩の、
“A”との反応からは
ベンジル(2S)−2−シクロヘキシルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
“B”との反応からは
ベンジル(2S)−2−シクロヘキシルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
“C”との反応からは
ベンジル(2S)−2−シクロヘキシルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2−H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られる。
直前に記載のベンジルエステルの水素化による同様の開裂から以下の化合物が得られる:
(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−(4−トリルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−(4−トリルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−(4−トリルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−ベンジルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−ベンジルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−ベンジルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−フェニルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−フェニルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−フェニルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−(2−ナフチルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−(2−ナフチルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−(2−ナフチルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−シクロヘキシルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−シクロヘキシルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
(2S)−2−シクロヘキシルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸。
実施例7
ジクロロメタン中のTFAでのBOC基の脱離により、
“19”からは
ベンジル(2S)−2−アミノ−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩(“31a”)、FAB 500が得られ;
“20”からは
ベンジル(2S)−2−アミノ−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩(“31b”)が得られ;また
“21”からは
ベンジル(2S)−2−アミノ−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩(“31c”)が得られる。
15mlのジクロロメタン中0.13gの“31a”溶液に、22μlのブチルスルホニルクロリド(“D”)および71μlのトリエチルアミンを加え、30分間攪拌する。粗生成物は通常の後処理の後に実施例1と同様に水素化する。分取HPLCによる精製の結果、13mgの(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸(“32a”)、FAB 530が得られ;
“D”の“31b”との同様の反応およびそれに次ぐ水素化からは
(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸(“32b”)が得られ、また
“31c”との反応からは
(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリルメチル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸(“32c”)が得られる。
実施例 8
100mlのトルエン中、2.1gの“1”、3.7gの2,4−ジブロモアジピン酸ジエチル、、1.4gの炭酸カリウムおよび0.137gの18−クラウン−6の溶液を80℃で2時間攪拌する。通常の後処理の結果、無色のシロップ状物質として1.8gのベンジル(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3−ニトロ−4−(1.4−ビス(エトキシカルボニル)−4−ブロモブチルオキシ)フェニル]プロピオン酸塩(“34”)、FAB 696が得られる。
60mlのDMF中、1.5gの“34”および0.7gのアジ化ナトリウムの溶液を60℃で12時間攪拌する。通常の後処理の結果、1.3gのベンジル(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3−ニトロ−4−(1.4−ビス(エトキシカルボニル)−4−アジドブチルオキシ)フェニル]プロピオン酸塩(“35”)、FAB 658が得られる。
1.1gの“35”を50mlのメタノールに溶解し、1N NaOH 5.9mlを添加した後、5時間攪拌する。通常の後処理の結果、0.85gの(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3−ニトロ−4−(1.4−ビスカルボキシ−4−アジドブチルオキシ)フェニル]プロピオン酸(“36”)、FAB 512が得られる。
10mlのジオキサン中、0.5gの“36”および5mlの水を、0.1gのパラジウム(活性炭上、10%)の存在下で6時間水素化する。PHは1N HClで4ないし6の間に維持する。触媒および溶媒の除去により、0.21gの(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3,4−ジヒドロ−2−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸(“37”)、FAB 456が得られる。
粗生成物“37”(0.2g)をDMF 10ml、エタノール2mlおよび水1ml中に溶解し、トリエチルアミン0.5mlの存在下60℃で24時間、0.354gのDPFNでグアニル化する。通常の後処理の結果、0.1gの(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3,4−ジヒドロ−2−(3−グアニジノ−3−カルボキシプロピル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸(“38”)、FAB 480が得られる。
2mlのDMF2ml中50mgの”38”(トリフルオロアセテート)溶液に、32mlの2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージドおよび60μlのエチルジイソプロピルアミンを加え、12時間攪拌する。通常の後処理の結果、22mgの(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[3−(2−イミノ−4−オキソイミダゾリジン−5−イル)プロピル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸(“39”)が得られる。
実施例 9
DMF中のベンジル(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−(3−ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸塩溶液に、等モル量のt−ブチルブロモアセテートおよびNaHを加える。この混合液を2時間攪拌し、通常の後処理を行うと、ベンジル−2−ブチルスルホンアミド−3−(2−t−ブトキシカルボニルメトキシメチル−1.4−ベンゾオキサン−6−イル)プロピオン酸塩が得られる。
同様に、それに次ぐTFAでのBOC基の脱離、2−アミノベンゾイミダゾールとの反応および水素化によるベンジルエステルの開裂の結果、化合物(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−{2−[(1H−イミダゾール−2−イルカルバモイル)メトキシメチル]−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル}プロピオン酸が得られる。
同様に、2−(4−トリルスルホンアミド)−3−{2−[(1H−イミダゾール−2−イルカルバモイル)メトキシメチル]−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル}プロピオン酸が得られる。
実施例 10
“25”の、2,2,2−トリクロロ−1,1−ジメチルエチルクロロホルメートとの反応およびそれに次ぐ水素化によるベンジルエステルの開裂の結果、化合物(2S)−2−{[(2,2,2−トリクロロ−1,1−ジメチル)エチル]カルボキシアミド}−3−(3,4−ジヒドロ−2−カルボキシメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸(“40”)が得られる。
実施例5と同様の“40”の“A”との反応により、化合物(2S)−2−{[(2,2,2−トリクロロ−1,1−ジメチル)エチルオキシ]カルボキシアミド}−3−(3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、トリフルオロアセテート、FAB 726が得られる。
同様に、化合物(2S)−2−{[(ネオペンチルオキシ)エチル]カルボキシアミド}−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾイル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 524が得られる。
実施例 11
BOC−3−アミノ−L−チロシンエチルエステルを、(2S)−ブロモペンタンジオン酸5−ベンジルエステル[L−グルタミン酸γ−ベンジルエステルを硫酸中のNaNO2およびKBrと反応させることにより得られる]、およびジクロロメタン中のEDClと室温で反応させ、12時間攪拌し、通常の後処理を行うと、化合物ベンジル(4S)−4−ブロモ−4−[5−((2S)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−エトキシカルボニルエチル)−2−ヒドロキシフェニルカルバモイル]ブチル酸塩、FAB 608が得られる。
トルエン中のDBU(ジアザ二環式ウンデカ−7−エン)とともに100℃で12時間加熱すると、通常の後処理の後に、化合物エチル(2S)−3−[(2R)−2−(2−ベンジルオキシカルボニルエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−2−t−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸塩、FAB 527が得られる。
Pd/Cで水素化すると、エチル(2S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−[(2R)−2−(2−カルボキシエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]プロピオン酸塩(“41”)、FAB 437が得られる。
実施例5と同様の”41”の”A”の反応にからは、
エチル(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩(“42”)が得られ、
“B”との反応からは、
エチル(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩(“43”)、FAB 502が得られる。
NaOH水溶液で”42”および”43”のエチルエステルを開裂すると、化合物
(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 524および
(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 474が得られる。
同様に、以下の化合物
(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2S)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 474が得られる。
実施例 12
ジクロロメタン中、TFAで“42”および“43”からBOC基を脱離すると、以下の化合物
エチル(2S)−2−アミノ−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩(“44”)および
エチル(2S)−2−アミノ−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩(“45”)、FAB 402が得られる。
実施例6と同様の“44”の、2,3,5,6−テトラメチルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル(2S)−2−(2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
次いでそのエステル開裂により、
(2S)−2−(2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 620が得られる。
“45”の
3−クロロ−6−メトキシフェニルスルホニルクロリドとの同様の反応から、
エチル(2S)−2−(3−クロロ−6−メトキシフェニルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
1−ナフチルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル(2S)−2−(1−ナフチルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル(2S)−2−(2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
(R)−カンファー−10−スルホニルクロリドとの反応からは、
エチル(2S)−2−[(R)−カンファー−10−スルホンアミド]−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
ブチルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
イソプロピルクロロホルメートとの反応からは、
エチル(2S)−2−イソプロポキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
イソブチルクロロホルメートとの反応からは、
エチル(2S)−2−イソブトキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
ネオペンチルクロロホルメートとの反応からは、
エチル(2S)−2−ネオペンチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
ベンジルクロロホルメートとの反応からは、
エチル(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
ベンジルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル(2S)−2−ベンジルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
そのエステル開裂により、以下のプロピオン酸誘導体
(2S)−2−(3−クロロ−6−メトキシフェニルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 578;
(2S)−2−(1−ナフチルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 564;
(2S)−2−(2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 570;
(2S)−2−[(R)−カンファー−10−スルホンアミド]−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 588;
(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 494;
(2S)−2−イソプロポキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 460;
(2S)−2−イソブトキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 474;
(2S)−2−ネオペンチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 488;
(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 508;
(2S)−2−ベンジルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 528;
(2S)−2−ベンゼンスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 514が得られる。
同様に、化合物(2S)−2−(1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボキシアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルエチル]−(2S)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 578が得られる。
実施例 13
25gのL−Orn(Nδ−Z)を、2.5N硫酸300l中の臭化カリウム37gとともに溶解し、0℃で9.7gの亜硝酸ナトリウムを加える。この混合液を室温まで温め、12時間攪拌する。通常の後処理の結果、油状物質として11gの(2S)−2−ブロモ−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸、EI 330が得られる。
次いでBOC−3−アミノ−L−チロシンエチルエステルおよびジクロロメタン中のEDClとを室温で反応させ、12時間攪拌した後、通常の後処理を行い、次いで生成物をトルエン中のDBU(ジアザ二環式ウンデカ−7−エン)と100℃で反応させると、化合物エチル(2S)−3−[(2R)−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−2−t−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸塩(“46”)、FAB 556が得られる。
水酸化ナトリウム水溶液でのエステル加水分解およびそれに次ぐジオキサン/水中での水素化(Pd/C)によるZ基の脱離により、化合物(2S)−3−[(2R)−2−(3−アミノプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−2−t−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸、FAB 394が得られる。
実施例3と同様のそのDPFNとの反応から、化合物(2S)−3−[(2R)−2−(3−グアニジノプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−2−t−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸、FAB 436が得られる。
ジクロロメタン中のTFAで”46”からBOC基を脱離すると、化合物エチル(2S)−2−アミノ−3−[(2R)−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]プロピオン酸塩(“47”)、トリフルオロアセテート、FAB 456
が得られる。
実施例6と同様の”47”の
2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル(2S)−2−(2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
3−クロロ−6−メトキシフェニルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル(2S)−2−(3−クロロ−6−メトキシフェニルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
1−ナフチルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル(2S)−2−(1−ナフチルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル(2S)−2−(2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
(R)−カンファー−10−スルホニルクロリドとの反応からは、
エチル(2S)−2−[(R)−カンファー−10−スルホンアミド]−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
ブチルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩、FAB 576が得られ;
イソプロピルクロロホルメートとの反応からは、
エチル(2S)−2−イソプロポキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
イソブチルクロロホルメートとの反応からは、
エチル(2S)−2−イソブトキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
ネオペンチルクロロホルメートとの反応からは、
エチル(2S)−2−ネオペンチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩、FAB 570が得られ;
ベンジルクロロホルメートとの反応からは、
エチル(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
ベンジルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル(2S)−2−ベンジルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られ、
ベンゼンスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル(2S)−2−ベンゼンスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸塩が得られる。
前記のZ保護プロピオン酸塩のエステル開裂および水素化により、
(2S)−2−(2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−アミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−(3−クロロ−6−メトキシフェニルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−アミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−(1−ナフチルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−アミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−(2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−アミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−[(R)−カンファー−10−スルホンアミド]−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−アミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−アミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−イソプロポキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−アミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−イソブトキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−アミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−ネオペンチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−アミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−アミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−ベンジルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−アミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−ベンゼンスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−アミノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸が得られる。
実施例3と同様の、前記プロピオン酸のDPFNとの反応からは、以下の化合物:
(2S)−2−(2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−グアニジノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−(3−クロロ−6−メトキシフェニルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−グアニジノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−(1−ナフチルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−グアニジノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−(2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホンアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−グアニジノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−[(R)−カンファー−10−スルホンアミド]−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−グアニジノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−ブチルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−グアニジノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 456、
(2S)−2−イソプロポキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−グアニジノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−イソブトキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−グアニジノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−ネオペンチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−グアニジノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、FAB 450、
(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−グアニジノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−ベンジルスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−グアニジノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、および
(2S)−2−ベンゼンスルホンアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−グアニジノプロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸が得られる。
以下の実施例は医薬組成物に関する。
実施例A:ウイルス
3Lの再蒸留水中、式Iの有効物質100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を2N塩酸でpH6.5に調整し、濾過により除菌し、バイアルに分注し、無菌条件化で凍結乾燥して、無菌密閉する。各バイアルには5mgの有効物質が含まれる。
実施例B:坐剤
式Iの有効成分20gと大豆レシチン100gおよびカカオバター1400gの混合物を融解し、鋳型に注ぎ、冷却する。各坐剤には20mgの有効物質が含まれる。
実施例C:水剤
940mlの再蒸留水中、式Iの有効物質1g、NaH2PO4・2H2O 9.38g、Na2PO4・12H2O 28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gから水剤を調製する。pHは6.8に調整し、容量を1Lにし、この水剤を放射滅菌する。この水剤は目薬の形で使用できる。
実施例D:軟膏
無菌条件下で、式Iの有効物質500mgを99.5gのワセリンと混合する。
実施例E:錠剤
式Iの有効物質1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、各錠剤が10mgの有効物質を含むように常法にて圧縮して錠剤とする。
実施例F:コーティング錠剤
錠剤は実施例Eと同様に圧縮し、次いで常法にて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料でコーティングする。
実施例G:カプセル剤
式Iの有効物質2kgを、常法にて、各カプセルが20mgの有効物質を含むように硬質ゼラチンカプセルへ封入する。
実施例H:アンプル
60Lの再蒸留水中の式Iの有効物質1kg溶液を濾過除菌し、アンプルに分注し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌密閉する。各アンプルには10mgの有効物質が含まれる。
実施例I:吸入スプレー
式Iの有効物質14gをNaCl等張液10L中に溶解し、この溶液を市販の噴霧容器に、ポンプ機構を用いて分注する。この溶液は口および鼻に噴霧することができる。ひと吹き(約0.1ml)は用量約0.14mgに相当する。
Claims (5)
- 式I
[式中、
R1は、H、1ないし6のC原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR6、COOR10、SO2R6またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、NH2、H2N−C(=NH)もしくはH2N−(C=NH)−NH(ここで、第一アミノ基はBOC、Mtr、CBZ、FMOC、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択されるアミノ保護基とともに供給されることが可能であり、またはR10、CO−R10、COOR10もしくはSO2R10で、−、二もしくは三置換されていてもよい)、またはR6であり、
R7、R8は、各々互いに独立に、存在しないかまたはHであり、
R7とR8はまたともに結合しており、
Xは、NHまたはOであり、
Yは、Oであり、
W、Zは、各々互いに独立に、存在しないか、O、S、NR1、C(=O)、CONH、NHCO、C(=S)NH、NHC(=S)、C(=S)、SO2NH、NHSO2またはCA=CA’であり、
R6は、1ないし4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、かつ、置換されていないかHal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oで、一、二もしくは三置換されていてもよい一または二核式複素環であり、
R10は、H、A、Arまたは7ないし14のC原子を有するアラルキルであり、
R11は、Hであり、
A、A’は、各々互いに独立に、H、またはアルキルもしくはシクロアルキル(各々は1ないし15のC原子を有し、かつ1、2もしくは3個のメチレン基がN、Oおよび/またはSで置換していてもよい)であり、
Arは、置換されていない、または一、二もしくは三A置換され、0、1、2、3もしくは4個のN、Oおよび/またはS原子を有する一または二核芳香環系であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、かつ、
m、nは、各々互いに独立に、0、1、2、3または4である]
で示される化合物またはその生理学上許容される塩。 - 請求項1記載の式Iの化合物の鏡像異性体またはジアステレオマー。
- a)(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(2−グアニジノメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸;
b)(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3,4−ジヒドロ−2−(2−グアニジノ−2−オキソエチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸;
c)(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(2−グアニジノアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル]プロピオン酸;
d)(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
e)(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;
f)(2S)−2−t−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[2−(2−イミノ−4−オキソイミダゾリジン−5−イル)エチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸;からなる群から選択される請求項1記載の化合物、またはそれらの生理学上許容される塩。 - アミノおよび/またはヒドロキシル基を保護している式Iに対応している化合物を、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより遊離させることを特徴とする、請求項1記載の式Iの化合物、またはそれらの塩を製造する方法。
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