SK284646B6

SK284646B6 - Bicyklická aromatická aminokyselina, spôsob jej prípravy, jej použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje

Info

Publication number: SK284646B6
Application number: SK1071-99A
Authority: SK
Inventors: Beate Diefenbach; Simon Goodman; Joachim M�Rz; Peter Raddatz; Friedrich Rippmann; Matthias Wiesner
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 2005-08-04
Also published as: NO993901D0; AU735313B2; AR010894A1; ZA981178B; KR20000071030A; DK0964856T3; SK107199A3; CN1085205C; TR199901962T2; SI0964856T1; CZ297366B6; NO313289B1; JP4327257B2; BR9807345A; HUP0001138A3; EP0964856B1; ES2183332T3; CZ287599A3; WO1998035949A1; PL335101A1

Abstract

Opísaná je bicyklická aromatická aminokyselina všeobecného vzorca (I) a jej fyziologicky vhodné soli ako GPIIb/IIa-antagonisty a ako inhibítory alfav-integrínu na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečbu napríklad patologických angiogénnych chorôb, trombóz, infarktu srdca, koronárnych ochorení srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka bicyklických aromatických aminokyselín, spôsobu ich prípravy, ich použitia a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

Podobné zlúčeniny ako podľa vynálezu sú známe napríklad zo svetového patentového spisu WO 94/29273, WO 96/00730 a WO 96/18602.

Úlohou vynálezu je nájsť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, najmä použiteľné na výrobu liečiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je bicyklická aromatická aminokyselina všeobecného vzorca (I)

kde znamená

R¹ atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR⁶, COOR¹⁰, SO2R⁶ alebo SO2R¹⁰,

R³ atóm vodíka,

R⁴ atóm vodíka, kyslíka alebo síry,

R⁵ NH2, H2N-(C=NH) alebo H2N-C(=NH)-NH, pričom primárne aminoskupiny sú prípadne chránené bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu alebo sú prípadne substituované jednou, dvoma alebo tromi skupinami so súboru zahŕňajúceho R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ alebo SO2R¹⁰, alebo znamená R⁶,

R⁷, R⁸ od seba nezávisle chýba alebo znamená atóm vodíka, alebo R⁷ a R^s spolu dohromady znamenajú väzbu,

X atóm kyslíka alebo dusíka,

Y atóm kyslíka,

W, Z od seba nezávisle chýba alebo znamená O, S, NR¹, (C=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO₂HH, NHSO₂, alebo CA=CA',

R⁶ heterocyklus s jedným alebo s dvoma kruhmi s 1 až 4 atómami zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a'alebo síry, nesubstituovaný alebo substituovaný jednou, dvoma alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH alebo =0,

R⁹ H, Hal, OA, NHA, NAA', NHacyl, Oacyl, CN, NO₂, SA, SOA, SO₂A, SO₂Ar alebo SO₃H,

R¹⁰ H, A, Ar alebo aralkylén s 7 až 14 atómami uhlíka, R¹¹H alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

A, A’ od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s až 15 atómami uhlíka alebo substituovanú alebo skupinou R⁹ raz, dvakrát alebo trikrát substituovanú, pričom sú jedna, dve alebo tri metylénové skupiny prípadne nahradené atómom dusíka, kyslíka a/alebo síry,

Ar jednokruhový alebo dvojkruhový aromatický systém nesubstituovaný alebo skupinou A a/alebo R⁹ raz, dvakrát a lebo trikrát substituovaný so žiadnym, s jedným, s dvoma, s tromi alebo so štyrmi atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a m, n od seba nezávisle 0, 1,2, 3 alebo 4, a jej fyziologicky vhodné soli.

Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti osobitne cenné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým sú inhibítormi integrínu, pričom najmä brzdia vzájomné pôsobenie a_v-integrínových receptorov s ligandmi. Osobitnú účinnosť majú zlúčeniny podľa vynálezu v prípade integrínov α_νβ₃ a α„β₅. Celkom zvláštnu účinnosť majú zlúčeniny podľa vynálezu ako antagonisty adhéznych receptorov pre vitronektínový receptor α_νβ₃. Toto pôsobenie sa môže doložiť napríklad skúškou, ktorú opísal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 11008 až 11013 a 12267 až 12271, 1990). B. FeldingHabermann a D. A. Cheresh (Curr. Opin. Celí. Biol., 5, str. 864, 1993) opísali význam integrínov ako receptorov adhézie pre rôzne javy a pôvodcov chorôb, najmä s ohľadom na vitronektínový receptor α_νβ₃.

Závislosť vzniku angiogenézy vzájomným pôsobením vaskulámych integrínov a extracelulámych matricových proteínov opísali P. C. Brooks, R. A. Clark a D. A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571,1994).

Možnosť inhibície vzájomného pôsobenia a tak navodenie apoptózy (programovanej smrti buniek) angiogénnych vaskulámych buniek cyklickým peptidom opísali P. C. Brooks, A. M. Montgomery, M. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D. A. Cheresh (Celí 79, str. 1157 až 1164, 1994).

Experimentálny dôkaz, že zlúčeniny podľa vynálezu bránia pripútavaniu živých buniek na zodpovedajúce matricové proteiny a v súhlase s tým tiež pripútavaniu nádorových buniek na matricové proteiny, sa môže získať v teste adhézie buniek, ktorý sa uskutočňuje podobne, ako opísal F. Mitjans a kol. (J. Celí Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).

P. C. Brooks a kol. (J. Clin. Invest. 96, str. 1815 až 1822, 1995) opísal α_νβ₃ antagonisty na boj proti rakovine a na ošetrovanie nádory navádzajúcich angíogénnych ochorení.

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) sa môžu preto používať ako účinné látky liečiv najmä na ošetrovaní nádorových ochorení, osteoporózy, osteolytických ochorení, ako tiež na potlačenie angiogenézy.

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I), ktoré blokujú vzájomné pôsobenie integrinových receptorov a ligandov, napríklad fibrinogénu na fibrinogénové receptory (glykoproteín Ilb/IIIa) zabraňujú ako GPIlb/IIIa-antagonisty šíreniu rakovinových buniek metastázami. Táto skutočnosť je doložená nasledujúcim pozorovaním:

Šírenie nádorových buniek z lokálneho nádoru do vaskulámeho systému prebieha vytváraním mikroagregátov (mikrotrombov) vzájomným pôsobením nádorových buniek a krvných doštičiek. Nádorové bunky sú ochranou v mikroagrcgátoch zatienené a nie sú rozpoznané bunkami imunitného systému.

Mikroagregáty sa môžu usadzovať na stenách žil, čim sa uľahčuje ďalšie prenikanie nádorových buniek do tkanív. Pretože je vytváranie mikrotrombov sprostredkované viazaním fibrinogénu na receptory fibrinogénu na aktivovaných krvných doštičkách, môžu byť GPIIa/IlIb-antagonisty považované za účinné látky brzdiace metastázy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) brzdia popri vytváraní fibrinogénu, fibronektínu a Willebrandovho faktoru na fibrinogénovom receptore krvných doštičiek tiež väzbu ďalších adhezívnych proteínov, ako sú vitronektín, kolagén a laminén na zodpovedajúce receptory na povrchu buniek rôznych typov. Bránia najmä vzniku trombov krvných doštičiek a môžu sa preto používať na ošetrovanie trombóz, apoplexie, srdcového infarktu, zápalov a artériosklerózy.

Vlastnosti zlúčenín sa môžu tiež dokázať spôsobmi, opísanými v európskom patentovom spise číslo EP-A1-0 462960. Brzdenie viazania fibrinogénu na fibrinogénový receptor sa môže doložiť spôsobom opísaným v európskom patentovom spise číslo EP-A1-0 381033.

Brzdiace pôsobenie na agregáciu trombocytov sa môže doložiť, in vitro spôsobom, ktorý opísal Bom (Náture 4832, str. 927 až 929, 1962).

Podstatou vynálezu sú teda zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo ich fyziologicky vhodné soli na výrobu farmaceutických prostriedkov použiteľných ako inhibítory integrínu. Podstatou vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo ich fyziologicky vhodné soli, pričom znamená R² gáfor-10-sulfonylovú skupinu, na výrobu farmaceutických prostriedkov na hubenie patologických angiogénnych chorôb, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu ako účinné zložky liečiv používať v humánnej a vo veterinárnej medicíne na profylaxiu a/alebo na terapiu chorôb, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pektoris, nádorové ochorenia, osteolytické choroby, ako je osteoporóza, patologické angiogénne ochorenia, ako sú zápaly, oftalmologické choroby, diabetická retinopatia, makuláma degenerácia, myopia, okuláma histoplazmóza, reumatická artritída, osteoartritída, rubeotický glaukóm, vredovitá kolitída, Krohnova choroba, ateroskleróza, psoriáza, restenóza po angioplastii, vírusová infekcia, bakteriálna infekcia, hubová infekcia, akútne zlyhanie obličiek a pri hojení rán na podporu procesu hojenia.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu ako antibakteriálne pôsobiace látky používať pri operáciách v prípade používania biologických materiálov, implantátov, katétru alebo stimulátorov srdca. V tomto prípade pôsobia antiseptický. Účinnosť antimikrobiálnej aktivity sa môže doložiť spôsobom, ktorý opísal P. Valentin-Weigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855,1988).

Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí podľa vynálezu spočíva v tom, že

a) sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) uvoľňuje zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačný alebo hydrogenolyzačným činidlom, alebo

b) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)

kde R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R¹¹ W, X, Y, Z, m a n majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

R² - L (III), kde R² má uvedený význam a L znamená atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, alebo

c) sa zmydelňuje ester všeobecného vzorca (I), a/alebo

d) skupina R¹ a/alebo R⁵ sa premieňa na inú skupinu R¹a/alebo R⁵, a/alebo

e) sa zásaditá alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou alebo zásadou premieňa na svoju soľ.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať jedno alebo niekoľko chirálnych centier a môžu byť preto v niekoľkých stereoizomémych formách. Vynález zahŕňa všetky tieto formy (napríklad D- a L-formy) a ich zmesi (napríklad DL-formy).

Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú tiež takzvané prodrogové deriváty, to znamená napríklad alkylovými skupinami alebo acylovými skupinami, cukrami alebo oligopeptidmi obmenené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sa v organizmu rýchlo štiepia na účinné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.

Používané skratky majú nasledujúci význam: Ac acetyl

BOC terc.-butoxykarbonyl

CBZ alebo Z benzyloxykarbonyl DCC1 dicyklohexylkarbodiimid dimetylformamidu dimetylformamid DOPA (3,4-dihydroxyfenyl)alanín

DPFN 3,5-dimetylpyrazol-l-formamidíniumnitrát

EDC1 N-etyl-N,N'-(dimetylaminopropyl)karbodiimid

Et etyl

Fmoc 9-fluórenylmetoxykarbonyl

HOBt 1-hydroxybenzotriazol

Me metyl

Mtr 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl

HONSu N-hydroxysukcínimid

OBn benzylester

OBut terc.-butylester

Oct oktánoví

OMe metylester

OEt etylester

Om omitín

POA fenoxyacetyl

TBTU O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N,N-tetrametyluróniumtetrafluórborát

TFA trifluóroctová kyselina

Trt trityl (trifenylmetyl)

Z alebo CBZ benzyloxykarbonyl.

Pokiaľ sa niektoré zvyšky v zlúčenine vyskytujú niekoľkokrát, napríklad skupina symbolu A a A', sú tieto zvyšky rovnaké alebo rôzne, to znamená, že sú od seba nezávislé.

Vo všeobecných vzorcoch sa alkylovou skupinou rozumie výhodne skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.-butylová, terc.-butylová, ďalej tiež skupina pentylová, 1 -, 2- alebo 3-metylbutylová, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylová, 1-etylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylová, 1,1-, 1,2-,

1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylová, 1- alebo 2-etylbutylová, 1 -etyl-1 -metylpropylová, 1 -etyl-2-metylpropylová, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylová, heptylová, oktylová nonylová alebo decylová.

Cykloalkylovou skupinou sa rozumie výhodne skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, alebo 3-mentylová skupina. Cykloalkylovou skupinou sa rozumie celkom osobitne zvyšok bicyklických terpénov, predovšetkým skupina gáfor-10-ylová.

Alkylénovou skupinou sa rozumie výhodne skupina metylénová, etylénová, propylénová, butylénová, pentylénová, ďalej tiež hexylénová, heptylénová, oktylénová, nonylénová alebo decylénová skupina. Aralkylénovou skupi nou sa rozumie výhodne skupina alkylénfenylová napríklad predovšetkým skupina benzylová alebo fenetylová.

Cykloalkylénovou skupinou sa rozumie výhodne skupina cyklopropylénová, 1,2- alebo 1,3-cyklobutylénová, 1,2-alebo 1,3-cyklopentylénová, 1,2-, 1,3- alebo 1,4-cyklohexylénová a ďalej skupina 1,2-, 1,3- alebo 1,4-cykloheptylénová.

Skupinou CO-A je alkanoylová alebo cykloalkanoylová skupina, výhodne skupina formylová, acetylová, propiónylová, butyrylová, pentanoylová, hexanoylová, heptanoylová, oktanoylová, nonanoylová, dekanoylová, undekanoylová, dodekanoylová, tridekanoylová, tetradekanoylová, pentadekanoylová, hexadekanoylová, heptadekanoylová alebo oktadekanoylová skupina.

Acylovou skupinou sa rozumie acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá má 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, výhodne napríklad skupina formylová, acetylová, propiónylová, butyrylová, trifluóracetylová alebo benzylová skupina.

Ako výhodné substituenty skupiny alkylovej, alkylénovej, cykloalkylovej, cykloalkylénovej, alkanoylovej a cykloalkanoylovej sa uvádzajú príkladne Hal, OA, NHA, NAA, CN, NO₂, SA, SOA, SO₂A, SO₂Är a/alebo SO₃H, najmä napríklad F, Cl, hydroxyskupina, metoxyskupina, etoxyskupina, aminoskupina, dimetylaminoskupina, metyltioskupina, skupina metylsulfinylová, netylsulfonylová alebo fenylsulfonylová skupina.

Ako výhodné substituenty skupiny Ar a arylénovej sa uvádzajú príkladne skupina A a/alebo Hal, OA, NHA, NAA', CN, NOj, SA, SOA, SO₂A, SO₂Ar a/alebo SO₃H, najmä napríklad F, Cl, hydroxyskupina, metoxyskupina, etoxyskupina, aminoskupina, dimetylaminoskupina, metyltioskupina, skupina metylsulfinylová, metylsulfonylová alebo fenylsulfonylová skupina.

V skupine alkylovej, alkylénovej, cykloalkylovej, cykloalkylénovej, alkanoylovej a cykloalkanoylovej môžu byť vždy jedna, dve alebo tri metylénové skupiny nahradené atómom dusíka, kyslíka a/alebo síry.

Ar-CO znamená aroylovú skupinu, výhodne skupinu benzoylovú alebo naftoylovú.

Ar znamená nesubstituovanú výhodne, ako je uvedené monosubstituovanú fenylovú skupinu, výhodne skupinu fenylovú, o-, m- alebo p-tolylovú, o-, m- alebo p-etylfenylovú, o-, m- alebo p-propylfenylovú, o-, m- alebo p-izopropylfenylovú, o-, m- alebo p-butylfenylovú, o-, m- alebo p-kyanofenylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-, m- alebo p-etoxyfenylovú, o-, m- alebo p-fluórfenylovú, o-, malebo p-brómfenylovú, o-, m- alebo p-chlórfenylovú, o-, malebo p-metyltiofenylovú, o-, m- alebo p-metylsulfinylfenylovú, o-, m- alebo p-metylsulfonylfcnylovú, o-, m- alebo p-aminofenylovú, o-, m-alebo p-metylaminofenylovú, o-, m- alebo p-dimetylaminofenylovú, o-, m- alebo p-nitrofenylovú skupinu ďalej výhodne skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,

3.4- alebo 3,5-difluórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dichlórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo

3.5- dibrómfenylovú, 2-chlór-3-metyl-ťenylovú, 2-chlór-4-metylfenylovú, 2-chlór-5-metylfenylovú, 2-chlór-6-metylfenylovú, 2-metyl-3-chlórfenylovú, 2-metyl-4-chlórfenylovú, 2-metyl-5-chlórfenylovú, 2-metyl-6-chlórfenylovú, 3-chlór-4-metylfenylovú, 3-chlór-5-metylfenylovú alebo 3-metyl-4-chlórfenylovú skupinu, skupinu 2-bróm-3-metylfenylovú, 2-bróm-4-metylfénylovú, 2-bróm-5-metylfenylovú, 2-bróm-6-metylfenylovú, 2-metyl-3-brómfenylovú,

2-metyl-4-brómfenylovú, 2-metyl-5-brómfenylovú, 2-metyl-6-brórafenylovú, 3-bróm-4-metylfenylovú, 3-bróm-5-metylfenylovú alebo 3-metyl-4-bróm-fenylovú skupinu, skupinu 2,4- alebo 2,5-dinitrofenylovú, 2,5-alebo 3,4-dime toxyfenylovú, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- alebo 3,4,5-trichlórfenylovú, 2,4,6-triterc.-butylfenylovú, 2,5-dimetylfenylovú, p-jódfenylovú, 4-fluór-3-chlórfenylovú, 4-fluór-3,5-dimetylfenylovú, 2-fluór-4-brómfenylovú, 2,5-difluór-4-brómfenylovú, 2,4-dichlór-5-metylfenylovú, 3-bróm-6-metoxyfenylovú, 3-chlór-6-raetoxyfenylovú, 2-metoxy-5-metylfenylovú, 2,4,6-triizopropylfenylovú, naftylovú, 1,3-benzodioxol-5-ylovú, 1,4-benzodioxán-6-ylovú, benzotiadiazol-5-ylovú alebo benzoxadiazol-5-ylovú skupinu.

Ďalej znamená Ar výhodne skupinu 2- alebo 3-furylovú, 2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú,

2- , 4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2, 4- alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, ďalej výhodne skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4-alebo -5-ylovú, 1,2,4-triazol-1 -, 3- alebo -5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú,

1.2.3- oxadiazol-4- alebo -5-ylovú, l,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-ylovú, l,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, 1,2,4-tiadiazol-

3- alebo -5-ylovú, l,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 2-, 3-,

4- , 5- alebo 6-2H-tiopyranylovú, 2-, 3- alebo 4-4H-tiopyranylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú,

2- , 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofurylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-alebo Ί-indolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5- benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6-alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú, 2-, 4-, 5-,

6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,l,3-oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7alebo 8-cinolinylovú, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú skupinu.

Arylén má rovnaký význam ako symbol Ar, pričom je však ďalšou väzbou aromatického systému viazaný na susednú skupinu.

Heterocykloarylén znamená výhodne skupinu 1,2-, alebo 1,3-pyrolidinylovú, 1,2-, 2,4-, 4,5- alebo 1,5-imidazolidinylovú, 1,2-, 2,3- alebo 1,3-pyrazolidinylovú, 2,3-, 3,4-,

4,5- alebo 2,5-oxazolidinylovú, 1,2-, 2,3-, 3,4-, alebo 1,4-izoxazolidinylovú, 2,3-, 3,4, 4,5- alebo 2,5-tiazolidinylovú, 2,3-, 3,4, 4,5- alebo 2,5-izotiazolidinylovú, 1,2-, 2,3-, 3,4, alebo l,4-piperidinylovú, 1,4- alebo 1,2-piperazinyovú skupinu, ďalej výhodne skupinu 1,2,3-tetrahydrotriazol1,2- alebo 1,4-ylovú, l,2,4-tetrahydrotriazol-l,2- alebo -3,5-ylovú, 1,2- alebo 2,5-tetrahydrotetrazolylovú, 1,2,3-tetrahydrooxadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- alebo 1,5-ylovú,

1.2.4- tetrahydrooxadiazol-2,3-, -3,4- alebo -4,5-ylovú,

1.3.4- tetrahydrotiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- alebo 1,5-ylovú,

1.2.4- tetrahydrotiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- alebo 1,5-ylovú, 1,2,3-tiadiazoI-2,3-, -3,4-, -4,5- alebo 1,5-ylovú, 2,3- alebo

3.4- morfolinylovú, 2,3- 3,4- alebo 2,4-tiomorfolinylovú skupinu.

Symbol R⁶ znamená heterocyklickú skupinu s jedným alebo s dvoma kruhmi, výhodne znamená skupinu 2- alebo

3- furylovú, 2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4- alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, ďalej výhodne skupinu 1,2,3-triazol-1 -, -4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-triazol-l-, 3- alebo -5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú, l,2,3-oxadiazol-4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-ylovú, l,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, l,2,4-tiadiazol-3- alebo -5-ylovú, l,2,3-tiadiazol-4alebo -5-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5- alebo 6-2H-tiopyranylovú, 2-,

3-alebo 4-4H-tiopyranylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, py razinylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofurylovú, 2-, 3-,

4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-alebo

7-indolylovú, 1 2-, 4- alebo 5- benzimidazolylovú, 1 3-,

4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6-alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo

7- benzizotiazolylovú, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,l,3-oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylovú, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo

8- cinolinylovú, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú skupinu.

Heterocyklické skupiny môžu byť tiež čiastočne alebo úplne hydrogenované.

Symbol R⁶ môže tiež znamenať napríklad skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- alebo 5-furylovú, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- alebo 5-furylovú, tetrahydro-2- alebo -3-furylovú, 1,3-dioxolán-4-ylovú, tetrahydro-2- alebo 3-tienylovú, 2,3-dihydro-1-, 2- -3-, -4- alebo 5-pyrolylovú, 2,5-dihydro-l-, 2-, -3-, -4- alebo 5-pyrolylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinylovú, tetrahydro-1-, 2- alebo 4-imidazolylovú, 2,3-dihydro-1-, -2-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, tetrahydro-1-, -3- alebo -4-pyrazolylovú, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- alebo -4-pyridylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinylovú, 2-, 3- alebo 4-morfolinylovú, tetrahydro-2-, -3- alebo 4-pyranylovú,

1.4- dioxanylovú, l,3-dioxán-2-, -4- alebo -5-ylovú, hexahydro-1-, -3- alebo -4-pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo -5-pyrimidinylovú, 1-, 2- alebo 3-piperazinylovú,

1.2.3.4- tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo 8-chinolylovú, 1,2,3,4-tetrahydro- 1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo 8-izochinolylovú skupinu.

Uvedené heterocyklické kruhy môžu mať tiež jeden, dva alebo tri substituenty zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO_2j =NH alebo =0.

Symbol R⁶ celkom osobitne výhodne znamená skupinu lH-imidazolyl-2-ylovú, tiazol-2-ylovú, lH-benzimidazol-2-ylovú, 2-H-pyrazol-2-ylovú, lH-tetrazol-5-ylovú, 2-iminoimidazolidín-4-on-5-ylovú, 1 -alkyl-1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovú, pyrimidín-2-ylovú alebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylovú.

Symbol R¹¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne atóm vodíka.

Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jeden zo symbolov má uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov (la) až (Ig), kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom znamená vo všeobecnom vzorci la)

R¹ H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ alebo SO₂R¹⁰,

R³ H,

R⁴ H alebo =0,

R⁵ H₂N-C(=NH) alebo H₂N-C(=NH)-NH,

W, Z vždy od seba nezávisle chýba alebo znamená C(=0), NH, CONH alebo NHCO,

X -NH-, O alebo-CH₂-,

Y NH alebo O,

R¹⁰ H, A alebo benzylovú skupinu,

R¹¹ H,

A nesubstituovanú skupinu alkylovú alebo cykloalkylovú s až 15 atómami uhlíka, m, n vždy od seba nezávisle O, 1 alebo 2, lb)

R¹ H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ alebo SO₂R¹⁰,

R³ H,

R⁴ H alebo =0,

R⁵ R⁶

W, Z vždy od seba nezávisle chýba alebo znamená C(=0), NH, CONH alebo NHCO,

X -NH-, O alebo-CH₂-,

Y NH alebo O,

R⁶ heterocyklus s jedným alebo s dvoma kruhmi s 1 až 4 atómami zo súboru atóm dusíka, kyslíka a/alebo síry, nesubstituovaný alebo s jedným, s dvoma alebo s tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, N0₂, =NH a =0,

R¹⁰ H, A alebo benzylovú skupinu,

R¹¹ H,

A nesubstituovanú skupinu alkylovú alebo cykloalkylovú s až 15 atómami uhlíka, m, n vždy od seba nezávisle O, 1 alebo 2, lc)

R¹ H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ alebo SO₂R¹⁰,

R³ H,

R⁴ H alebo =0,

R⁵ H₂N-C(=NH) alebo H₂N-C(=NH)-NH,

W, Z vždy od seba nezávisle chýba alebo znamená C(=0), NH, CONH alebo NHCO,

X -NH-, O alebo-CH₂-,

Y NH alebo O,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R¹⁰ H, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, gáfor-10-ylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,

R¹¹ H, m, n vždy od seba nezávisle 0,1 alebo 2, ld)

R¹ H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ alebo SO₂R¹⁰,

R³ H,

R⁴ H alebo =0,

R⁵ R⁶,

W, Z vždy od seba nezávisle chýba alebo znamená C(=0), NH, CONH alebo NHCO,

X -NH-, O alebo -CH_r,

Y NH alebo O,

R¹⁰ H, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, gáfor-10-ylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,

R H,

A nesubstituovanú skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, m, n vždy od seba nezávisle O, 1 alebo 2, le)

R¹ H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ alebo SO₂R¹⁰,

R³ H,

R⁴ H alebo =0,

R⁵ R⁶,

W, Z vždy od seba nezávisle chýba alebo znamená C(=0), NH, CONH alebo NHCO,

X -NH-, O alebo-CH₂-,

Y NH alebo O,

R⁶ skupinu lH-imidazolyl-2-ylovú, tiazol-2-ylovú, lH-benzimidazol-2-ylovú, 2-H-pyrazol-2-ylovú, lH-tetra-zol-5-ylovú, 2-iminoimidazolidín-4-on-5-ylovú, 1-A-1,5-dihyd roimidazol-4-on-2-ylovú, pyrimidín-2-ylovú alebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidín-2-ylovú,

R¹¹ H,

A nesubstituovanú skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, m, n vždy od seba nezávisle 0, 1 alebo 2,

R¹ H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ alebo SO₂R'°,

R³ H,

R⁴ H alebo =0,

R⁵ H,N-C(=NH) alebo H₂N-C(=NH)-NH,

W, Z vždy od seba nezávisle chýba alebo znamená C(=O), NH, CONH alebo NHCO,

X -NH-, O alebo-CH₂-,

Y NH alebo O,

R¹⁰ Ar,

R H,

A nesubstituovanú skupinu alkylovú alebo cykloalkylovú s až 15 atómami uhlíka, m, n vždy od seba nezávisle 0, 1 alebo 2, lg)

R¹ H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ alebo SO₂R¹⁰,

R³ H,

R⁴ H alebo =0,

R⁵ R⁶,

W, Z vždy od seba nezávisle chýba alebo znamená C(=O), NH, CONH alebo NHCO,

X -NH-, O alebo-CH₂-,

Y NH alebo O,

R⁶ heterocyklus s jedným alebo s dvoma kruhmi s 1 až 4 atómami zo súboru atóm dusíka, kyslíka a/alebo síry, nesubstituovaný alebo s jedným, s dvoma alebo s tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH a =0, R¹⁰ Ar,

R¹¹ H,

A nesubstituovanú skupinu alkylovú alebo cykloalkylovú s až 15 atómami uhlíka, m, n vždy od seba nezávisle 0, 1 alebo 2.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.

Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripravovať tak, že sa uvoľňuje zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolyzačnými alebo hydrogenolyzačnými činidlami.

Východiskovými látkami na solvolýzu, prípadne na hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú uvedeným všeobecným vzorcom, majú však miesto voľných aminoskupín alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny alebo hydroxyskupiny, výhodne zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka majú skupinu chrániacu aminoskupinu, najmä zlúčeniny, ktoré miesto skupiny HN majú skupinu R'-N, pričom R' znamená skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebo zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka v hydroxyiovej skupine majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny, ktoré miesto skupiny -COOH majú skupinu -COOR, kde R znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.

V molekule východiskovej látky môže byť obsiahnutých niekoľko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich aminoskupinu a/alebo hydroxylovú skupinu. Pokiaľ sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu byť v mnohých prípadoch selektívne odštepované.

Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu“ je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiaducej reakcii (alebo po slede reakcií) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz „acylová skupina“ je tu vždy mienený v najširšom zmysle slova. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sultánových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propiónylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fcnoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové ako karbobenzoxyskupina (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluórcnylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina ako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC a Mtr, ďalej skupina CBZ, Fmoc, benzylovú a acetylová skupina.

Odštepovanie skupiny chrániacej aminoskupinu sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, ale tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami ako kyselinou trichlóroctovou alebo sultánovými kyselinami ako kyselinou benzénsulfónovou alebo toluénsulfónovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, nie však vždy nutná. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež voda. Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota na odštiepenie je účelne približne 0 až približne 50 °C, výhodne 15 až 30 °C (teplota miestnosti).

Skupiny BOC, OBut a Mtr sa môžu napríklad výhodne odštepovať kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30 °C, skupina FMOC 5 až 50 % rozto kom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 30 °C.

Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupina CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako paládium, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlo sa hodia uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla vykonáva pri teplote približne 0 až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10 % paládiu na uhlí v metanole alebo amóniumformiátom (miesto vodíkom) v prítomnosti paládia na uhlí v systéme metanol/dimetylformamid pri teplote 20 až 30 °C.

Výhodne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu pripravovať tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III), pričom jednotlivé symboly majú uvedený význam. Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a všeobecného vzorca (III) sú spravidla nové. Môžu sa však pripravovať známymi spôsobmi.

V zlúčeninách všeobecného vzorca (III) znamená L výhodne atóm chlóru, brómu, jódu alebo reaktívne obmenenú hydroxylovú skupinu ako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (výhodne metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (výhodne fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III) sa vykonáva spravidla v inertnom organickom rozpúšťadle v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu výhodne v prítomnosti organickej zásady, ako sú trietylamín, dimetylanílín, pyridín alebo chinolín.

Môže byť priaznivá prísada hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, výhodne draslíka, sodíka, vápnika alebo cézia.

Reakčný čas je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní, pričom reakčná teplota je približne -30 až 140 °C, spravidla -10 až 90 °C a najmä približne 0 až približne 70 °C.

Ako inertné rozpúšťadla sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo tere.-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolitionoetylctcr (mctylglykol alebo etylglykol), etylenglykoldimetyleter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; organické karboxylové kyseliny, ako je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; voda alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež môžu získať tak, že sa ester zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zmydelní. Účelne sa to vykonáva solvolýzou alebo hydrogenolýzou, ako je uvedené, napríklad použitím hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného v zmesi dioxánu a vody pri teplote 0 až fiO °C, výhodne 10 až 40 °C.

Ďalej je možné premieňať skupinu symbolu R¹ a/ alebo R⁵ na inú skupinu symbolu R¹ a/alebo R⁵. Osobitne sa môže karboxylová kyselina premieňať na ester karboxylovej kyseliny.

Premieňanie kyanoskupiny na amidinoskupinu sa uskutočňuje reakciou napríklad s hydroxylamínom a následnou redukciou N-hydroxyamidínu vodíkom v prítomnosti katalyzátora, napríklad paládia na uhlí.

Okrem toho je možné bežnú skupinu, chrániacu aminoskupinu, nahradzovať atómom vodíka, pričom sa chrániaca skupina, ako je uvedené, odštepuje solvolyticky alebo hydrogenolyticky alebo sa bežná skupina, chrániaca aminoskupinu, uvoľňuje solvolýzou alebo hydrogenolýzou.

Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Môžu sa používať, anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetansulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónova a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať, na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciou so zásadou môžu premieňať na svoje fyziologicky vhodné soli kovové alebo amóniové. Ako soli prichádzajú do úvahy najmä soli sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a amóniové, ďalej substituované amóniové soli, napríklad dimetylamóniové, dietylamóniové, diizoproipylamóniové, monoetanolamóniové, dietanolamóniové, alebo diizopropylamóniové, cyklohexylamóniové, dicyklohexylamóniové, dibenzyletyléndiamóniové, ďalej napríklad soli s arginínom alebo s lyzínom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať jedno alebo niekoľko chirálnych center a môžu byť preto v racemickej alebo v opticky aktívnej forme. Prípadne sa získané racemáty môžu známymi spôsobmi mechanicky alebo chemicky deliť na svoje enantioméry. Výhodne sa vytvárajú diastereoméry z racemátu reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, jablčnej alebo mliečnej alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny, ako je kyselina B-gáforsulfónová. Výhodné je tiež delenie enantiomérov pomocou stĺpcov plnených opticky aktívnymi deliacimi činidlami (napríklad dinitrobenzoylfenylglycinom); ako elučné činidlo je vhodná napríklad zmes hexán/izopropanol/acetonitril napríklad v objemovom pomere 82 : 15:3.

Je tiež samozrejme možné opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získať niektorým z uvedených spôsobov, pričom sa vychádza z opticky aktívnych látok.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutic kých prostriedkov, najmä nechemickou cestou. S týmto cieľom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.

Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.

Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie alebo na podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylenglykoly, glycerintriacetat, želatína, uhlobydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Na podávanie vo forme inhalačných sprejov sa účinná látka rozpúšťa alebo suspenduje v hnacom plyne alebo v zmesi hnacích plynov (ako sú napríklad oxid uhličitý alebo fluórehlórované uhľovodíky). V takom prípade sa pritom používa účinná látka v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať aspoň jedno fyziologické kompatibilné rozpúšťadlo, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať pri použití známych zariadení na tento účel.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu podávať ako integrínové inhibítory v boji proti chorobám, ako sú osobitne patologické angiogénne ochorenia, trombózy, srdcový infarkt, koronárne ochorenie srdca, artérioskleróza, nádory, zápaly a infekcie.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky vhodné soli, kde znamená R² gáfor-10-ylovú skupinu na boj proti patologickým angiogénnym chorobám, nádorom, osteoporóze, zápalom a infekcii.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe peptidy, najmä podobne ako zlúčeniny podľa amerického patentového spisu číslo 4 472305, výhodne v dávke približne 0,05 až 500 mg, najmä 0,5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,01 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého príjemca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je parenterálne podávanie.

Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz „spra covanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:

Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlormetánom, vykonáva sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.

Hmotová spektrometria (MS): EI (elektrónový náraz-ionizácia)M⁺ FAB (bombardovanie rýchlymi atómami) (M+H)⁺

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Za tlaku okolia sa počas šiestich hodín hydrogenuje v prítomnosti 1 g Raney-niklu roztok 12 g BOC-3-nitro-L-tyrozínbenzylestcru („1“). Katalyzátor sa oddelí a po obvyklom spracovaní sa získa 11,7 g BOC-3-amino-L-tyrozínbenzylesteru („2“), FAB 387.

Roztok 9,3 g „2“, 2,36 g maleínanhydridu a 3,3 ml trietylamínu v 150 ml dimetylformamidu sa zahreje na teplotu 80 °C a mieša sa ďalších 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/metamol 20 : 1 až 10 : 1. Získa sa 5,1 g benzylesteru (2S)-2-terc.-butyloxykarboxyamido-3-(3,4-dihydro-2-karboxymetyl-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl)-propiónovej kyseliny, ako zmesi diastereomérov („3“), FAB 485.

Roztok 1 g „3“ a 0,79 g 2-chlór-l-metylpyridíniumjodidu v 20 ml dimetylformamidu sa nechá reagovať s 1 g Z-guanidínu a 1,75 ml etyldiizopropylamínu a mieša sa dvanásť hodín pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní sa získa chromatografiou na silikagéli (pri použití ako elučného činidla systému toluol/metanol 10 : 1) 0,2 g benzylesteru (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-[3,4-dihydro-2-(2-benzyloxykarbonyl-guanidino-2-oxoetyl)-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl)propiónovej kyseliny („4“), FAB 660.

Za tlaku okolia a pri teplote miestnosti sa hydrogenuje v prítomnosti 100 mg paládia (10 % na aktivním uhlí) roztok 200 mg „4“ a 3 ml systému voda/3 ml dioxánu. Hodnota pH sa udržuje na 4 až 5 pridávaním IN kyseliny chlorovodíkovej. Katalyzátor a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa čisti jednu hodinu preparatívnou chromatografiou HPLC (RP-18, pri použití ako elučného činidla gradientu acetonitril/voda + 0,3 % TFA 1 : 80 až 99 : 1) a získa sa 40 mg trifluóracetátu (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-[3,4-dihydro-2-(2-guanidino-2-oxoetyl)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl)propiónovej kyseliny („5“), FAB 660.

Príklad 2

V prostredí chrániaceho plynu sa nechá reagovať roztok 6 g Z-L-DOPA-etylestcru („6“), 25 ml etanolu a 25 ml vody s 2,3 g uhličitanu draselného. Rekčná zmes sa zahreje na teplotu 60 °C, pridá sa 4,5 ml epibrómhydrínu a zahreje sa na teplotu 90 °C. Reakčná zmes sa mieša dve hodiny, spracuje sa obvyklým spôsobom a surový produkt sa čisti na silikagéli. Získa sa 5,6 g zmesi („8“) polohovo izomérnych diastereomémych párov, ktoré sa nedajú oddeliť: etylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(3-(3R,3S)-hydroxy-metyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónovej kyseliny („7a“) a etylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2-(2R,2S)-hydroxy-metyl-l,4-benzodioxán-6-yl)propiónovej kyseliny („7b“), FAB 416.

Zmieša sa roztok 2 g „8“ v 30 ml pyridínu pri teplote 0 °C s 0,413 ml metánsulfonylchloridu, mieša sa počas dvoch hodín a spracuje sa obvyklým spôsobom. Získa sa 2,2 g etylesteru (2S)-2-benzyloxykarboxamido-2-(2/3-metylsulfonyl-oxymetyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónovej kyseliny („9“), FAB 494.

Pri teplote 75 °C sa dvanásť hodín mieša roztok 1,6 g „9“, 1,6 g nátriumazidu a 30 ml dimetylformamidu. Po obvyklom spracovaní sa získa etylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2/3-azidometyl-l,4-benzodioxán-6-yl)propiónovej kyseliny („10“), FAB 441.

Zmieša sa roztok 1,25 g „10“ a 25 ml metanolu s 3,4 ml IN roztoku sodného lúhu a zmes sa mieša dvanásť hodín pri teplote miestnosti. Spracuje sa obvyklým spôsobom a získa sa 1,3 g (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2/3-azidometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónovej kyseliny („11“), FAB 413.

Do roztoku 1,3 g „H“ v 40 ml pyridínu a 20 ml vody sa zavádza pri teplote miestnosti sírovodík počas 30 minút a zmes sa nechá stáť dvanásť hodín. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 1,5 g (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2/3-aminometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónovej kyseliny („12“), FAB 387.

Roztok 0,3 g „12“, 0,23 g DPFN a 0,22 ml trietylamínu v 10 ml dimetylformamidu sa mieša dvanásť hodín pri teplote 60 °C. Po obvyklom spracovaní sa získa preparatívnou chromatografiou HPLC (za obdobných podmienok ako podľa príkladu 1 pri čistení „5“) oddelenie 2-guanidinometylových zlúčenín od 3-guanidinometylových zlúčenín. Výťažok 80 mg (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2-(2R,S)-guanidinometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónovej kyseliny („13“), FAB 429.

Príklad 3

Roztok 0,95 g BOC-glycínu a 0,96 g karbonyldiimidazolu v 20 ml tetrahydrofuránu sa mieša dve hodiny. Pridá sa 0,7 g „12“ a mieša sa ďalších dvanásť hodín. Po obvyklom spracovaní sa získa 0,66 g (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2/3-terc.-butyloxykarboxamidoacetamidometyl-l,4-benzodioxán-6-yl)propiónovej kyseliny („14“), FAB 544.

Nechá sa reagovať 0,15 g („14“) v 5 ml dichlórmetánu s 0,5 ml trifluóroctovej kyseliny a mieša sa osem hodín. Po odstránení rozpúšťadla sa pridá postupne 10 ml dimetylformamidu, 80 mg DPFN a 70 μΐ trietylamínu. Zmes sa ohreje na teplotu 80 °C a mieša sa dvanásť hodín.

Čistenie a izolovanie 2/3 izomérov sa vykoná preparatívnou chromatografiou HPLC ako podľa príkladu 1. Získa sa 4 2 mg (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2-guanidinoacetamidometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónovej kyseliny („15“), FAB 486.

Príklad 4

Roztokom 0,45 g „14“ v 10 ml dioxánu a 5 ml vody sa nechá v prítomnosti 0,2 g paládia (10 % na uhlí) prebublávať dve hodiny vodík. Po odstránení katalyzátora a obvyklom spracovaní sa získa 0,28 g (2S)-2-amino-3-(2/3-terc.-butyloxykarboxamidoacetamidometyl-1,4-benzodioxán-6-yljpropiónovej kyseliny („16“), FAB 410.

Do roztoku 0,28 g „16“ v 5 ml acetonitrilu sa pridá 430 μΐ N,O-bis-(trimetylsilyl)trifluóracetamidu (BSTFA) a potom sa zmes varí tri hodiny pod spätným chladičom. Pridá sa 66 μΐ pyridínu a 0,188 g chloridu R-gáfor-10-sulfónovej kyseliny a mieša sa tri hodiny pri teplote 70 °C. Po obvyklom spracovaní sa získa 0,26 g (2S)-2-(R)-gáforsulfónamidoamido-3-(2/3-terc.-butyloxykarboxamidoaceta midometyl-l,4-benzodioxán-6-yl)-propiónovej kyseliny („17“), FAB 624.

Podobne ako pri príprave („15“) sa získa po odštiepení BOC-skupiny a guanylácii z 0,25 g „17“ 58 mg (2S)-2-(R)-gáforsulfónamido-3-(2-guanidinoacetamidometyl-l,4-benzodioxán-6-yl)propiónovej kyseliny („18“), FAB 566.

Podobne sa získa reakciou „16“ s butylsulfonylchloridom (2S)-2-butylsulfónamido-3-(2/3-terc.butyloxykarboxamidoacetamidometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónová kyselina s 4-tolylsulfonylchloridom (2S)-2-(4-tolylsulfónamido-3-(2/3-terc.butyloxykarboxamidoacetamidometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónová kyselina s benzylsulfonylchloridom (2S)-2-benzylsulfónamido-3-(2/3-terc.butyloxykarboxamidoacctamidometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónová kyselina s fenylsulfonylchloridom (2S)-2-fenylsulfónamido-3-(2/3-terc.butyloxykarboxamidoacetamidometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónová kyselina s 2-naftylsulfonylchloridom (2S)-2-(2-naftylsulfónamido)-3-(2/3-terc.butyloxykarboxamidoacetamidometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónová kyselina s cyklohexylsulfonylchloridom (2S)-2-cyklohexylsulfónamido-3-(2/3-terc.butyloxykarboxamidoacetamidometyl-l,4-benzodioxán-6-yl)propiónová kyselina

Odštiepením BOC-skupiny a guanyláciou sa získa (2S)-2-butylsulfónamido-3-(2-guanidinoacetamidometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propióno vá kyselina (2S)-2-(4-tolylsulfónamido-3-(2-guanidinoacetamidometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónová kyselina (2S)-2-benzylsulfónamido-3-(2-guanidinoacetamidometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónová kyselina (2S)-2-fenylsulfónamido-3-(2-guanidinoacetamidometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónová kyselina (2S)-2-(2-naftylsulfónamido)-3-(2-guanidinoacetamidometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónová kyselina (2S)-2-cyklohexylsulfónamido-3-(2-guanidinoacetamidometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónová kyselina.

Príklad 5

Roztok 0,3 g („3“) a 0,248 g 2-aminobenzimidazolu („A“) v 10 ml dimetylformamidu sa zmieša s 0,26 g TBTU, 26 mg HOBT a 0,34 ml N-metylmorfolínu a mieša sa dvanásť hodín pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní sa získa 0,14 g benzylesteru (2S)-(2-terc.-butyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl)propiónovej kyseliny („19“).

Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa hydrogenáciou „19“ 60 mg (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl)propiónovej kyseliny („22“), FAB 510.

Podobne sa získa reakciou „3“ s 2-aminoimidazolom („B“) benzylester (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny („20“) a následným štiepením benzylesteru (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina („23“), FAB 460, a s ž-aminometylbenzimidazolom („C“) benzylester (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3- (3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)metylkarbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny („21“), a následne štiepením benzylesteru (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)metylkarbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl)-propiónová kyselina („24“), FAB 524.

Príklad 6

Nechá sa reagovať roztok 2 g „3“ s 50 ml dichlórmetánu s 5 ml trifluóroctovej kyseliny a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla sa získajú 2 g benzylesteru (2S)-amino-3-{3,4-dihydro-2-karboxymetyl-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-y)}propiónovej kyseliny. Trifluóracetát („25“), FAB 385.

Do roztoku 1 g „25“ a 0,3 ml trietylaminu v 25 ml acetonitrilu sa pridá 1,2 ml BSTFA a zmes sa varí dve hodiny pod spätným chladičom. Pri teplote 40 °C sa pridá 0,19 ml pyridínu a 0,55 g chloridu (R)-gáfor-10-sulfónovej kyseliny a mieša sa 12 hodín pri teplote 70 °C. Po obvyklom spracovaní sa získa 0,41 g benzylesteru (2S)-2-[(R)-gáforsulfónamido]-3-{3,4-di-hydro-2-karboxymetyl-2H-l,4-bcnzoxazín-3-on-6-yl)propiónovej kyseliny („26“). FAB 599.

Podobne sa získa reakciou „25“ s butylsulfonylchloridom benzylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-(3,4-dihydro-2-karboxymetyl-2H-l ,4-benzoxazín-3-on-6-yl)propiónovej kyseliny s 4-tolylsulfonylchloridom benzylester (2S)-2-(4-tolylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymetyl-2H-1,4-benzoxazín-3 -on-6-yl)propiónovej kyseliny s benzylsulfonylchloridom benzylester (2S)-2-benzylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymetyl-2H-1,4-benzoxazín-3 -on-6-yl)propiónovej kyseliny s fenylsulfonylchloridom benzylester (2S)-2-fenylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymetyl-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl)propiónovej kyseliny s 2-naftylsulfonylchloridom benzylester (2S)-2-(2-naftylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymetyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propiónovej kyseliny a s cyklohexylsulfonylchloridom benzylester (2S)-2-cyklohexylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymetyl-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl)propiónovej kyseliny.

Podobne ako podľa príkladu 5 sa získa reakciou „26“ „A“ benzylester (2S)-2-[(R)-gáforsulfónamido]-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylkarbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl}-propiónovej kyseliny („27“), FAB 714, s „B“ benzylester (2S)-2-[(R)-gáforsulfónamido]-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}-propiónovej kyseliny, s „C“ benzylester (2S)-2-[(R)-gáforsulfónamido]-3- (3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmetyl)karbamoylmctyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny („29“).

Štiepením benzylesteru hydrogenáciou sa získa

Z „27“ (2S)-2-[(R)-gáforsulfónamido]-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyljkarbamoylmetyl] -2H-1,4-benzoxazín-3 -on-6-yl}propiónová kyselina („28“), FAB 624, a z „29“ (2S)-2-[(R)-gáforsulfónamido]-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzi mid-azolylmetyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl}-propiónovákyselina („30“). FAB 638.

Podobne sa získa reakciou:

benzylesteru (2S)-2-butylsulfónamido-3- {3,4-dihydro-2-karboxymetyl-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny s „A“ benzylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl}-propiónovej kyseliny, s „B“ benzylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl}-propiónovej kyseliny, s „C“ benzylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmetyl)karbamoylmetylJ -2H-1,4-benzoxazín-3 -οη-6-yl} propiónovej kyseliny, z benzylesteru (2S)-2-(4-tolylsulfónamido-3-(3,4-dihydro-2-karboxymetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl)propiónovej kyseliny s „A“ benzylester (2S)-2-(4-tolylsulfónamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}-propiónovej kyseliny, s „B“ benzylester (2S)-2-(4-tolylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-οη-6-yl}-propiónovej kyseliny, s „C“ benzylester (2S)-2-(4-tolylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmetyl)karbamoylmetyl]-2H-l ,4-benzoxazín-3-on-6-yl} propiónovej kyseliny, z benzylesteru (2S)-2-benzylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymetyl-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl)propiónovej kyseliny s „A“ benzylester (2S)-2-benzylsulfónamido)-3 - {3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimídazolyl)karbamoylmetyl-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl} -propiónovej kyseliny s „B“ benzylester (2S)-2-benzylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmetyl-2H-l,4-benzoxazín-3-οη-6-yl)-propiónovej kyseliny, s „C“ benzylester (2S)-2-benzylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmetyl)karbamoylmetyl-2H-1,4-benzoxazín-3 -οη-6-yl} propiónovej kyseliny, z benzylesteru (2S)-2-fenylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl)propiónovej kyseliny s „A“ benzylester (2S)-2-fenylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-ó-yl) -propiónovej kyseliny, s „B“ benzylester (2S)-2-fenylsulfónamido)-3- (3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}-propiónovej kyseliny, s „C“ benzylester (2S)-2-fenylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmetyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny, z benzylesteru (2S)-2-(2-naftylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymetyl-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl)propiónovej kyseliny s „A“ benzylester (2S)-2-(2-naftylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny s „B“ benzylester (2S)-2-(2-naftylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl} -propiónovej kyseliny s „C“ benzylester (2S)-2-(2-naftylsulfónamido)-3- {3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmetyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-οη-6-yl}propiónovej kyseliny, z benzylesteru (2S)-2-cyklohexylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-karboxymetyl-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl)propiónovej kyseliny s „A“ benzylester (2S)-2-cyklohexylsulfónamido)-3- {3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3 -οη-6-yl} propiónovej kyseliny, s „B“ benzylester (2S)-2-cyklohexylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmetyl] -2H-1,4-benzoxazin-3 -οη-6-yl j propiónovej kyseliny, s „C“ benzylester (2S)-2-cyklohexylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmetyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny.

Podobne sa získajú odštiepením benzylesteru hydrogenáciou nasledujúce zlúčeniny:

(2S)-2-butylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3 -οη-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-butylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)-karbamoylmetyl] -2H-1,4-benzoxazín-3 -οη-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-butylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)metylkarbamoylmetyl]-2H-í,4-benzoxazín-3-on-6-yl}-propiónová kyselina, (2S)-2-(4-tolylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimid-azolyl)karbamoylmety 1 ]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-(4-tolylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3 -οη-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-(4-tolylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmetyl)karbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-οη-6-yl} -propiónová kyselina, (2S)-2-bcnzylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyljkarbamoylmety 1 ]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-benzylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)-karbamoylmetyl-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina, (2S)-2-benzylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmetyl)karbamoylmetyl-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-fenylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazo-lyl)karbamoylmetyl-2H-1,4-benzoxazín-3 -οη-6-ylj propiónová kyselina, (2S)-2-fenylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)-karbamoylmetyl]-2H-l ,4-benzoxazín-3-on-6-yl) propiónová kyselina, (2S)-2-fenylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmetyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina, (2S)-2-(2-naftylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}-propiónová kyselina, (2S)-2-(2-naftylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3 -οη-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-(2-naftylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmetyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-οη-6-yl}-propiónová kyselina, (2S)-2-cyklohexylsulfónamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-οη-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-cyklohexylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-cyklohexylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmetyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazin-3 -οη-6-yl} -propiónová kyselina.

Príklad 7

Odštiepením BOC-skupiny trifluóroctovou kyselinou v dichlórmetáne sa získa:

z „19“ benzylester (2S)-(-2-amino-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propiónovej kyseliny („31a“), FAB 500, z „20“ benzylester (2S)-2-amino-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)-karbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny („31b“), z „21“ benzylester (2S)-2-amino-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmetyl)karbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl) propiónovej kyseliny („31c“).

Zmieša sa roztok 0,13 g „3 la“ v 15 ml dichlórmetánu s 22 ml chloridu butylsulfónovej kyseliny („D“) a 71 pl trietylamínu a mieša sa 30 hodín. Po obvyklom spracovaní sa surový produkt hydrogenuje podľa príkladu 1. Získa sa po vyčistení preparatívnou chromatografiou HPLC 13 mg (2S)-2-butyl-sulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl} -propiónovej kyseliny („32a“), FAB 530.

Podobne sa získa reakciou „D“ a následnou hydrogenáciou s„31b“ (2S)-2-butylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)-karbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl{ propiónová kyselina („32b“) a s„31c“ (2S)-2-butylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmetyl)karbamoylmetyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-οη-6-yl}-propiónová kyselina („32c“).

Príklad 8

Roztok 2,1 g „1“, 3,7 g diesteru 2,4-dibrómadipovej kyseliny, 1,4 g uhličitanu draselného a 0,137 g 18-Krone-6 v 100 ml toluénu sa mieša dve hodiny pri teplote 80 °C. Po obvyklom spracovaní sa získa 1,8 g benzylester (2S)-2-terc.-butyl-oxykarboxamido-3-[3-nitro-4-(l,4-bis-(etoxykarbonyl)-4-bróm-butyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny (,34“) v podobe bezfarbého sirupu, FAB 696.

Roztok 1,5 g „34“ a 0,7 g nátriumazidu v 60 ml dimetylformamidu sa mieša dvanásť hodín pri teplote 60 °C. Po obvyklom spracovaní sa získa 1,3 g benzylesteru (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3-[3-nitro-4-(l,4-bis-(etoxykarbonyl)-4-azidobutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny („35“), FAB 658.

V 50 ml metanolu sa rozpustí 1,1 g „35“, zmieša sa s 5,9 ml IN roztoku hydroxidu sodného a mieša sa 5 hodín. Po obvyklom spracovaní sa získa 0,85 g (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-[3-nitro-4-(l,4-bis-karboxyl-4-azidobutyloxy)fenyl]-propiónovej kyseliny („36“), FAB 512.

Roztok 0,5 g „36“ v 10 ml dioxánu a 5 ml vody sa hydrogenuje šesť hodín v prítomnosti 0,1 paládia (10 % na aktívnom uhlí). Hodnota pH sa udržuje pomocou IN kyseliny chlorovodíkovej 4 až 6. Odstránením rozpúšťadla sa získa 0,21 g (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-[3,4-dihydro-2,3-amino-3-karboxylpropyl)-2H-(l,4-benzoxazín-3-on-6-yljpropiónovej kyseliny („37“), FAB 456.

Surový produkt „37“ (0,2 g) sa rozpusti v 10 ml dimetylformamidu, 2 ml etanolu a 1 ml vody a guanyluje sa 24 hodín s 0,354 g DPFN v prítomnosti 0,5 ml trietylamínu pri teplote 60 °C. Po obvyklom spracovaní sa získa 0,1 g (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-[3,4-dihydro-2-(3-guanidino-3-karbonylpropyl)-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl]propiónovej kyseliny („38“), FAB 480.

Roztok 50 mg „38“ (trifluóracetát) v 2 ml dimetylformamidu sa zmieša s 32 mg 2-chlór-l-metylpyridíniumjodidu a 60 μΐ etyldiizopropylamínu a mieša sa 12 hodín. Po obvyklom spracovaní sa získa 22 mg (2S)-2-terc.-buty)oxykarboxamido-3-[3,4-dihydro-2-[3-(2-imino-4-oxoimidazolidín-5-yl)propyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yljpropiónovej kyseliny („39“).

Príklad 9

Roztok benzylesteru (2S)-2-butylsulfónamido-3-{3-hydroxymetyl-1,4-benzodioxán-6-yl} propiónovej kyseliny v dimetylformamide sa nechá reagovať s ekvimolámym množstvom tere.-butylesteru kyseliny brómoctovej a s hydridom sodným. Zmes sa mieša dve hodiny a po obvyklom spracovaní sa získa benzylester 2-butylsulfónamido-3-(2-terc-butoxykarbonylmetoxy-metyl-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-6-yl} propiónovej kyseliny.

Podobne sa získa po následnom odštiepení BOC-skupiny trifluóroctovou kyselinou, reakciou s 2-aminobenzimidazolom a štiepením benzylesteru hyderogenáciou (2S).-2-butylsulfónamido-3-{2-[(lH-imidazol-2-ylkarbamoyl)metoxymetyl]-2,3-dihydrobenzo-[ 1,4]dioxín-6-ylj propiónovej kyseliny.

Podobne sa získa 2-(4-tolylsulfónamido-3-{2-[(lH-imidazol-2-ylkarbamoyl)metoxymetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxín-6-yl} propiónová kyselina.

Príklad 10

Reakciou „25“ s 2,2,2-trichlór-l,l-dimetyletylesterom chlórmravčej kyseliny a následným štiepením benzylesteru hydrogenáciou sa získa (2S)-2-{[(2,2,2-trichlór-l,l-dimetyl)-etyl]karboxamido}-3-(3,4-dihydro-2-karboxymetyl-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl)propiónová kyselina („40“).

Podobne poskytuje reakcia „40“ s „A“ trifluóracetát (2S)-2- {[(2,2,2-trí chlór-1,1 -dimety l)etyloxy]karboxamidoj-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazoyl)karbamoylmetyl-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl)propiónovej kyseliny,

FAB 726.

Podobne sa získa (2S)-2-{[(neopentyloxy)etyl]karboxamidof -3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazoyl)karbamoylmetyl-2H-l ,4-benzoxazín-3-on-6-yl)propiónová kyselina, FAB 524.

Príklad 11

Reakciou BOC-3-amino-L-tyrozínetylesteru s 5-benzylesterom (2S)-brómpentándikyseliny [získateľným reakciou gamabenzylesteru L-glutamínovej kyseliny s dusitanom sodným a s bromidom draselným v kyseline sírovej] a EDC1 v dichlórmetáne pri teplote miestnosti sa získa po dvanásťhodinovom miešaní a po obvyklom spracovaní benzylester (4S)-4-bróm-4-[5-((2S)-2-terc.-butyloxykarbonylamino-2-etoxykarbonyletyl)-2-hydroxyfenylkarbamoyl]maslovej kyseliny, FAB 608.

Udržovaním počas dvanástich hodín s DBU (diazabicykloundec-7-en) v toluéne na teplote 100 °C sa získa po obvyklom spracovaní etylester (2S)-3-[(2R)-2-(2-benzyloxykarbonyletyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]-oxazin-6-yl]-2-terc.-butoxykarbonylaminopropiónovej kyseliny, FAB 527. Hydrogenáciou v prítomnosti paládia na uhlí sa získa etylester (2S)-2-terc.-butoxykarbonylamino-3-[(2R)-2-(2-karboxyetyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazín-6-yl]propiónovej kyseliny („41“), FAB 437.

Podobne ako podľa príkladu 5 sa získa reakciou „41“ s „A“ etylester (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoyletyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}-propiónovej kyseliny („42“) a s „B“ etylester (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoyletyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl} propiónovej kyseliny („43“), FAB 502.

Štiepením etylesteru v prípade „42“ a „43“ vodným roztokom hydroxidu sodného sa získajú zlúčeniny (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyljkarbamoyletyl] -(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propiónová kyselina, FAB 524 a (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3 - {3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyljkarbamoyletyl] -(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3 -οη-6-yl} propiónová kyselina, FAB 474.

Podobne sa získa zlúčenina (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoyletyl]-(2S)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl]propiónová kyselina, FAB 474.

Príklad 12

Odštiepením BOC-skupiny trifluóroctovou kyselinou v dichlórmetáne sa získajú z „42“ a „43“ nasledujúce zlúčeniny:

etylester (2S)-2-amino-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoyletyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl} propiónovej kyseliny („44“) a etylester (2S)-2-amino-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny („45“), FAB 402.

Podobne ako podľa príkladu 6 sa získa reakciou „44“ s 2,3,5,6-tetrametylfenylsulfonylchloridom etylester (2S)-2-(2,3,5,6-tetrametylfenylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoyletyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3 -οη-6-yl} propiónovej kyseliny a z toho štiepením esteru (2S)-2-(2,3,5,6-tetrametylfenylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoyletyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propiónová kyselina, FAB 620.

Podobne sa získa reakciou „45“ s 3 -chlór-6-metoxyfenylsulfonylchloridom etylester (2S)-2-(3-chlór-6-metoxyfenylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl] -(2R)-2H-1,4-benz-oxazín-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny, s l-nafitylsulfonylchloridom etylester (2S)-2-( 1 -naftylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-οη-6-yl} propiónovej kyseliny, s 2,3,5,6-tetrametylfenylsulfonylchloridom etylester (2S)-2-(2,3,5,6-tetrametylfenylsulfónamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny, s (R)-gáfor-lO-sulfonylchloridom etylester (2S)-2-[(R)-gáfor-10-sulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl} propiónovej kyseliny, s butylsulfonylchloridom etylester (2S)-2-(butylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3-οη-6-yl)-propiónovej kyseliny, s propylesterom chlórmravčej kyseliny etylester (2S)-2-izopropoxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-οη-6-yl) propiónovej kyseliny, s butylesterom chlórmravčej kyseliny etylester (2S)-2-izobutoxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl} -propiónovej kyseliny, s pentylesterom chlórmravčej kyseliny etylester (2S)-2-neopentyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl)propiónovej kyseliny, s benzylesterom chlórmravčej kyseliny etylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-οη-6-yl} -propiónovej kyseliny, s benzylsulfonylchloridom etylester (2S)-2-benzylsulfónamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-οη-6-yl}-propiónovej kyseliny, s benzolsulfonylchloridom etylester (2S)-2-benzolsulfónamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-οη-6-yl}-propiónovej kyseliny, a štiepením esteru nasledujúce deriváty propiónovej kyseliny (2S)-2-(3-chlór-6-metoxyfenylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónovákyselina, FAB 578, (2S)-2-(l-naftylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yljpropiónová kyselina, FAB 564, (2S)-2-(2,3,5,6-tetrametylfenylsulfónamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina, FAB 570, (2S)-2-[(R)-gáfor-10-sulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina, FAB 588, (2S)-2-(butylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina, FAB 494, (2S)-2-izopropoxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina, FAB 460, (2S)-2-izobutoxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3 -on-6-yljpropiónová kyselina, FAB 474, (2S)-2-neopentyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina, FAB 488, (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yljpropiónová kyselina, FAB 508, (2S)-2-benzylsulfónamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yljpropiónová kyselina, FAB 528, (2S)-2-benzolsulfónamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3 -οη-6-yl} propiónová kyselina, FAB 514.

Podobne sa získa (2 S)-2-(1,1 -dimetyl-2,2,2-trichlóretyloxykarboxamido-3 -(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyletyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónovákyselina, FAB 578.

Príklad 13

V 300 ml 2,5 n kyseliny sírovej sa rozpustí 25 g L-0m(N^delta-Z) s 37 g bromidu draselného a zmieša sa pri teplote 0 °C s 9,7 g nátriumnitritu. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 12 hodín. Po obvyklom spracovaní sa získa 11 g (2S)-2-bróm-4-benzyloxykarbonylaminomaslovej kyseliny v podobe oleja, El 330.

Následnou reakciou s BOC-3-amino-L-tyrozínetylesterom a EDC1 v dichlórmetáne sa po 12-hodinovom miešaní pri teplote miestnosti a po obvyklom spracovaní a nasledujúcej reakcii produktu s DBU (diazabicykloundec-7-en) v toluéne pri teplote 100 °C získa etylester (2S)-3-[(2R)-2-(3-benzyloxykarbonylamino-propyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazín-6-yl]-2-terc.-butoxykarbonylaminopropiónovej kyseliny („46“), FAB 556.

Hydrolýzou esteru vodným roztokom hydroxidu sodného a následným odštiepením Z-skupiny hydrogenáciu (v prítomnosti paládia na uhli) v systéme dioxán/voda sa získa (2S)-3-[(2R)-2-(3-aminopropyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazín-6-yl]-2-terc.-butoxykarbonylaminopropiónová kyselina, FAB 394.

Podobne ako podľa príkladu 3 sa z nej získa reakciou s DPFN (2S)-3-[(2R)-2-(3-guanidinopropyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo-[l,4]oxazín-6-yl]-2-terc.-butoxykarbonylaminopropiónová kyselina, FAB 436.

Odštiepením BOC-skupiny trifluóroctovou kyselinou v dichlórmetáne sa získa z „46“ etylester (2S)-2-amino-3-[(2R)-2-(3 -benzyloxykarbonylaminopropyl)-3 -oxo-3,4-dihydro-2H-benzo-[l ,4]oxazín-6-yl]propiónovej kyseliny („47“), trifluóracetát, FAB 456.

Podobne ako podľa príkladu 6 sa získa reakciou „47“ s 2,3,5,6-tetrametylfenylsulfonylchloridom etylester (2S)-2-(2,3,5,6-tetrametylfenylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benz-oxazín-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny, s 3-chlór-6-metoxyfenylsulfonylchloridom etylester (2S)-2-(3-chlór-6-metoxyfenylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3 -οη-6-yl} -propiónovej kyseliny, s naftylsulfonylchloridom etylester (2S)-2-( 1 -naftylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny, s 2,3,5,6-tetrametylfenylsulfonylchloridom etylester (2S)-2-(2,3,5,6-tetrametylfenylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benz-oxazín-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny, s (R)-gáfor-10-sulfonylchloridom etylester (2S)-2-((R)-gáfor-10-ylsulfónamido)-3 -{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny, s butylsulfonylchloridom etylester (2S)-2-(butylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny, FAB 576, s propylesterom chlórmravčej kyseliny etylester (2S)-2-izopropoxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-1,4-bcnzoxazín-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny, s izobutylesterom chlórmravčej kyseliny etylester (2S)-2-izobutoxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3 -benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl} propiónovej kyseliny, s pentylesterom chlórmravčej kyseliny etylester (2S)-2-neopentyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl} propiónovej kyseliny, FAB 570, s benzylesterom chlórmravčej kyseliny etylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónovej kyseliny, s benzylsulfonylchloridom etylester (2S)-2-benzylsulfónamído-3-(3,4-dihydro-2-(3-benzyl oxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl} -propiónovej kyseliny, s benzolsulfonylchloridom etylester (2S)-2-benzolsulfónamido-3-(3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl}-propiónovej kyseliny.

Z uvedených esterov kyseliny propiónovej chránených Z-skupinou so štiepením esteru a hydrogenáciou získajú nasledujúce zlúčeniny: (2S)-2-(2,3,5,6-tetrametylfenylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l ,4-benzoxazín-3-on-6-yl} -propiónová kyselina, (2S)-2-(3-chlór-6-metoxyfenylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina, (2S)-2-(l-naftylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina, (2S)-2-(2,3,5,6-tetrametylfenylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-((R)-gáfor-10-ylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina, (2S)-2-(butylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl} -propiónová kyselina, (2S)-2-izopropoxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina, (2S)-2-izobutoxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-neopentyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3 -οη-6-yl} propi ónová kyselina, FAB 408, (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina, (2S)-2-benzylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3 -οη-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-benzolsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina.

Podobne ako podľa príkladu 3 sa získajú z uvedených propiónových kyselín reakciou s DPFN nasledujúce zlúčeniny: (2S)-2-(2,3,5,6-tetrametylfenylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propiónová kyselina, (2S)-2-(3-chlór-6-metoxyfenylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina, (2S)-2-(l-naftylsulfónamido)-3-(3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-(2,3,5,6-tetrametylfenylsulfónamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-((R)-gáfor-10-ylsulfónamido)-3- {3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl} propiónová kyselina, (2 S)-2-(butyl sulfónamido-3 - {3,4-dihydro-2-(3 -guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina, FAB 456, (2S)-2-izopropoxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3 -οη-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-izobutoxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-neopentyloxykarboxamido-3 - {3,4-dihydro-2-(3 -guanidinopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazín-3 -οη-6-yl} propiónová kyselina, FAB 450, (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3 -οη-6-yl} propiónová kyselina, (2S)-2-benzylsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propiónová kyselina, (2S)-2-benzolsulfónamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónová kyselina.

Nasledujúce príklady objasňujú zloženie farmaceutických prostriedkov.

Príklad A

Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 1 dvakrát destilovanej vody nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B

Čapiky

Roztopí sa zmes účinnej látky všeobecného vzorca (1) so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C

Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením.

Príklad D

Masť

Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E

Tablety

Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom zlisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F

Dražé

Podobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, na ktoré sa známym spôsobom nanesie povlak zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragakantu a farbiva.

Príklad G

Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa plnia obvyklým spôsobom do tvrdých želatínových kapsúl tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad H

Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje, plní sa do ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad I

Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé nastriekanie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.

Priemyselná využiteľnosť.

Bicyklické aromatické aminokyseliny vhodné ako GPIIb/IIa-antagonisty a ako inhibítory α,-integrínu na výrobu farmaceutických prostriedkov na likvidáciu napríklad patologických angiogénnych chorôb, trombóz, infarktu srdca, koronárnych ochorení srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Bicyklická aromatická aminokyselina všeobecného vzorca (I) kde znamená

R¹ atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR⁶, COOR¹⁰, SO2R⁶ alebo SO2R¹⁰,

R³ atóm vodíka,

R⁴ atóm vodíka, kyslíka alebo síry,

R⁵ NH2, H,N-C(=NH) alebo H2N-C(=NH)-NH, pričom primáme aminoskupiny sú prípadne chránené bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu alebo sú prípadne substituované jednou, dvoma alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ alebo SO2R¹⁰, alebo znamená R⁶,

R⁷, R⁸ od seba nezávisle chýba alebo znamená atóm vodíka, alebo

R⁷ a R⁸ spolu dohromady väzbu,

X atóm kyslíka alebo dusíka,

Y atóm kyslíka,

W, Z od seba nezávisle chýba alebo znamená O, S, NR¹, C(=O, CONH, NHCO, C(=S)NH, MHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂, alebo CA=CA',

R⁶ heterocyklus s jedným alebo s dvoma kruhmi s 1 až 4 atómami so súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a/alebo síry, nesubstituovaný alebo substituovaný jednou, dvoma alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH,, NO,, =NH alebo =O,

R⁹ H, Hal, OA, NHA, NAA', NHacyl, Oacyl, CN, NO₂, SA, SOA, SO₂A, SO₂Ar alebo SO₃H,

R¹⁰ H, A, Ar alebo aralkylén so 7 až 14 atómami uhlíka, R¹¹ H alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

A, A' od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s až 15 atómami uhlíka nesubsbituovanú alebo skupinou R⁹ raz, dvakrát alebo trikrát substituovanú, pričom sú jedna, dve alebo tri metylénové skupiny prípadne nahradené atómom dusíka, kyslíka a/alebo síry.

Ar jednokruhový alebo dvojkruhový aromatický systém nesubstituovaný alebo skupinou A a/alebo R⁹ raz, dvakrát alebo trikrát substituovaný so žiadnym, s jedným, s dvoma, s tromi alebo so štyrmi atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a m, n od seba nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4, a jej fyziologicky vhodné soli.
2. Bicyklická aromatická aminokyselina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 vo forme enantioméru alebo diastereoméru.
3. Bicyklická aromatická aminokyselina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 zo súboru zahŕňajúceho

a) (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2-guanidinometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónovú kyselinu,

b) (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3-[3,4-dihydro-2-(2-guanidino-2-oxoetyl)-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl]propiónovú kyselinu,

c) (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2-guanidinoacetamidometyl-1,4-benzodioxán-6-yl)propiónovú kyselinu,

d) (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmetyl]-2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl}-propiónovú kyselinu,

e) (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmety 1 ] -2H-1,4-benzoxazín-3-on-6-yl}propiónovú kyselinu,

f) (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3- |3,4-dihydro-2-[2-(2-imino-4-oxoimidazolidín-5-yl)etyl]-2H-l,4-benzoxazín-3-on-6-yI)propiónovú kyselinu, a ich fyziologicky vhodné soli.
4. Spôsob prípravy bicyklickej aromatickej aminokyseliny všeobecného vzorca (I) a jej solí, vyznačujúci sa t ý m , že

a) sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) uvoľňuje zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom, alebo

b) sa necháva reagovať, zlúčenina všeobecného vzorca (II) jateľnej soli ako inhibítora a, - integrínu na výrobu liečiva na ošetrovanie patologických angiogénnych ochorení, trombóz, infarktu srdca, koronárnych chorôb srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.

8. Použitie bicyklickej aromatickej aminokyseliny všeobecného vzorca (I), kde znamená R² gáfor-10-ylovú skupinu podľa nároku 1 a jej fyziologicky prijateľnej soli ako inhibítoru a, - integrínu na výrobu liečiva na ošetrovanie patologických angiogénnych ochorení, trombóz, infarktu srdca, koronárnych chorôb srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.

9. Použitie bicyklickej aromatickej aminokyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a jej fyziologicky vhodných solí na výrobu liečiva.

10. Použitie bicyklickej aromatickej aminokyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a jej fyziologicky vhodných solí na výrobu liečiva, ktoré je inhibítorom a_v-integrínu.

Koniec dokumentu kde R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R¹¹ W, X, Y, Z, m a n majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

R² - L (III), kde R² má uvedený význam a L znamená atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylová skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylová skupinu, alebo

c) sa zmydelňuje ester všeobecného vzorca (I), a/alebo

d) skupina R¹ a/alebo R⁵ sa mení na inú skupinu R¹ a/alebo R⁵ a/alebo

e) sa zásaditá alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou alebo zásadou mení na svoju soľ.
5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jednu bicyklická aromatickú aminokyselinu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2 a/alebo jednu jej fyziologicky prijateľnú soľ.
6. Použitie bicyklickej aromatickej aminokyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a jej fyziologicky prijateľnej soli ako GPIIb/IIa-antagonistu na výrobu liečiva na ošetrovanie trombóz, infarktu srdca, koronárnych chorôb srdca a artériosklerózy.
7. Použitie bicyklickej aromatickej aminokyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a jej fyziologicky pri-