CZ195198A3 - Derivát tyrosinu jako inhibitor alfa-v-integrinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát tyrosinu jako inhibitor alfa-v-integrinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ195198A3
CZ195198A3 CZ981951A CZ195198A CZ195198A3 CZ 195198 A3 CZ195198 A3 CZ 195198A3 CZ 981951 A CZ981951 A CZ 981951A CZ 195198 A CZ195198 A CZ 195198A CZ 195198 A3 CZ195198 A3 CZ 195198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
group
acid
propionic acid
formula
Prior art date
Application number
CZ981951A
Other languages
English (en)
Inventor
Beate Diefenbach
Claus Fittschen
Joachim Gante
Simon Goodman
Matthias Wiesner
Friedrich Rippmann
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ195198A3 publication Critical patent/CZ195198A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátu tyrosinu jako inhibitoru alfaivintegrinu, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro ošetřování například nádorových onemocnění, osteoporóžy, osteolytických netnocí a k potlačování angiogenese.
Dosavadní stav techniky
- - . . Z.evropského patentového spisu číslo EP 0 47S363 a EP 0 4783.28 jsou známy podobné sloučeniny jako podle vynálezu. Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi;' které by zvláště byly vhodné pro výrobu léčiv.
• . *
Podstata vynálezu , .
Podstatou vynálezu je derivát tyrosinu obecného vzorce 1'
kde znamená alkylenovou skupinu s i aě 6 atomy uhlíku nebo 1,4-pi peridylovou skupinu,.
t
X
999
- 2 * · · 9 · • «9 · 9
999 9
Y chybí nebo znamená atom kyslíku, skupinu CONH nebo
-C Ž C-,
R1 atom vodíku, kyanoskupinu, N3, aminoskupinu, skupinu vzorce H2N-C(=NH) . H2N-CÍ= NH)-NH, přičemž primární aminoskupina obsahuje popřípadě o sobě známou chránící skupinu,
R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, A-SO2Ar-SO2·, kafr-1O-SO2t COOA nebo hěžnou skupinu chránící aminoskupinu,
A a R4 na sobě .nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a
Ar nesubstituovanou nebo jednou methylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a jejich fysiologicky vhodné soli.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Především působí jako inhibitory integrinu, přičemž především br2dí vzájemné působení alfav-integrinových receptorů s ligandy. Obzvláště vysokou účinnost vykazují sloučeniny obecného vzorce I v případě integrinu alfavbeta3 a alfavbeta?. Zcela zvláště jsou sloučeniny účinné jako antagonisty receptorů adheze pro vitronektinový receptor alfavbeta3. Toto působení lze doložit například způsobem, který popsal 5. W. Smith a kol. ( J.Biol.Chem. 265, str. 11008 až 11013 a 12267 až 12271, 1990).
Inhibice vitronekti nové vazby na receptory byla experimentálně doložena pro některé sloučeniny obecného vzorce I. Výsledky farmakologickýcb testů jsou uvedeny v tabulce I.
Φ · ’ ’ · ’ • 4 4·· · ··· • * 4 4 ♦ · ··* · Φ • · · * * • Φ · Φ ··
- 3 Β. Felding-Habermann a D.A. Cheresh (Curr. Opin. Cell. Biol. 5, str. 864, 1993) popsali význam integrinú jakožto reeeptorů adheze pro různé jevy a nemoci, zvláště se zřetelem na vitronekti nový receptor alfavbetag.
i1 Závislost vzniku angiogenese na vzájemném působení vaskuí, lárníbo integrinú a extracelulárných matricových proteinů popsal P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh ÍScience 264, str.
569 až 571, 1994).
Možnost inhibice tohoto vzájemného působeni a tím navození apoptose (programované umírání buněk) angiogenních vaskulární ch buněk působením cyklického peptidu popsal P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. KIier a D.A. Cheresh (Cell 79, str. 1157 až 1164, 1994).
Experimentálkní důkaz, že také sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu zabraňují adhesi živoucích buněk na odpovídající matricové proteiny a tím také adhesi nádorových buněk na matricové proteiny, je založen na testu adhese buněk, prováděném způsobem, který popsal F. Mithans a kol. (J. Cell Science 108, str. 2825 až 2838, 1995). Farmakologické hodnoty jsou uvedeny v tabulce II.
P.C. Brooks a kol. (J. Clín. Invest. 96, str. 1815 až 1822, 1995) popsal alfavbeta3 antagonisty k potí tání rakoviny a k ošetřování nádory navozující angiogenních nemocí.
i
I Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se proto mohou používat jako účinné látky léčiv pro ošetřováni nádorových onemocněni, osteoporózy, osteolytických nemocí a k potlačování angiogenese.
Vynález se tudíž týká sloučenin ohecného vzorce I a/nebo jejich fysiologicky vhodných solí pro výrobu íarmaeeutických
0 « · • · · · ·· ·· 0*
0 0 0 · • · · 0 0*
- 4 prostředků používaných jakožto inhibitory alfavintegri nu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto léčivově účinné látky v humánní a veterinární medicíně k profylaxi a/nebo k ošetřování thrombosy, infarktu myokardu, arteriosklerosy, zánětů, apoplexie, angíny pekteris, nádorových onemocněni, osteolytických nemocí, jako je osteoporosa, patologických angiogenních nemocí, jako jsou záněty, oftalmologických onemocnění, diabetické retinopathie, svalové degene-. race, myopatie, okulární histoplasmosy, reumatické arthritis, osteoarthritis, rhubeotického gluakomu, vředovité kol ibis, Crohnovy nemoci, atherosklerosy, lupenky, restenosy po angioplastii, virální infekce, bakteriální infekce, houbové infekce, akutního selhání ledvin a pro podporu hojení ran.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto antimikrobiálně působící látky při operacích, při kterých se používá biologického materiálu, implantátů, katheteru nebo srdečních stimulátorů. Přitom tyto sloučeniny působí antiseptický. Účinnost antimikrobiální aktivity se může doložit způsobem, který popsal P. Valentin-Weigund a kol. (Infection and Immunity, stř. 2851 až 2855, 1988).
Způsob přípravy derivátu tyrosinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že
a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená
R1 N3,
R2 atom vodíku,
R3 A-SO3-, Ar-S02_, X alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku Y chybí nebo znamená atom kyslíku nebo skupinu -C = C-,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo benzylo- 5 • · » » » φφφφ ♦ · ·· • Φ φφ φφφφ · • φ φφφ vou skupinu a
A a Ar mají shora uvedený význam, se zpracovává sloučenina obecného vzorce I, kde však znamená
R1 Na,
R2 atom vodíku,
R3 běžnou skupinu chránící aminoskupinu,
X alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku Y chybí nebo znamená atom kyslíku nabo skupinu -C H C-, R4 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a
A a Ar mají shora uvedená význam, nejdříve solvolyzačním činidlem a pak se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce II
R3 - L fII) kde znamená R3 A-SO2-, Ar-SOa- a
L atom chloru, bromu jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo bl mýdelříuje se ester obecného vzorce I, nebo cl převádí se skupina symbolu R1 a/nebo R2 na jinou skupinu symbolu R1 a/nebo R2 tím, že
i) se azidoskupina redukuje na aminoskupinu, i i) převádí se kyanoskupina na amidinoskupinu, iii) převádí se aminoskupina reakcí s amidinačnlm činidlem na guanidinoskupinu, * a
9 a · a a
9 9 9 i v) běžná skupina chránící aminoskupinu se zpracováním solvolyzačnim nebo hydrogenolyzačním činidlem nahrazuje vodíkem, nebo se odstraňuje běžná chránící skupina s aminoskupiny,
v) uvolňuje se araidinoskupina že svého oxadiazolového derivátu hydrogenolýzou a/nebo
d) zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I se zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
Sloučeniny obecného vzorce .1 mají alespoň jedno chirální centrum a mohou být proto v několika stereosomerních formách. Vynález zahrnuje všechny tyto formy (například D- a L-formy)' a jejich směsi (například DL-formy.
Jednotlivé používané zkratky mají tento význam:
Ac acetyl
BOC terč.-butoxykarbonyl
CBZ nebo Z benzyloxykarboňyl
DCC1 dicyklohexylkarodi imid
DMF dimethylformami d
EDC1 N-ethyl-N, N -í dimethylaminorpopylIkarbodi imid
Et ethyl
Fmoc 9-fluorenylmethoxykarbonyl
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
Me methyl
Mtr 4-methoxy-2,3,6-trímethylfenylsulfonyl
HONSu N-hydroxysukc i n i m i d
OBut terč.-butylester
Oct oktanoyl
OMe methylester
OEt ethylester
POA fenoxyacetyl
·« · • · WWW» « · · ·· · · * * « · · ·· ··· · · • · » · · · · ·· «· · · fl*
- 7 TFA trifluoroctová kyselina
Trt trityl ítrifenylmethyl
Alkylovou skupinou se míní zvláště skupina methylová, ethylová, propylová, isopropy1ová, butylová, sek.-butylová nebo terč.-butylová, dále také skupina pentylová, 1-, 2- nebo
3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2, 2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-,-2- nebo 3-methylpentylová, 1,1-,
1.2- , 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl-1-methylpropylová, 1-ethyl-2-methylpropylová,
1.1.2- nebo 1,2,2-trimethylpropylová, heptylová, oktylová, nonylová nebo decylová skupina a dále také skupina 3-roenthylová.
Aikylenovou skupinou se míní zvláště skupina methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová, pentylenóvá dále také hexyl enová skupina,
I
Arylovou skupinou se míní nesubstituovaná zvláště však monosubstituovaná skupina fenylová, s výhodou skupina fenylová, o-, m- nebo p-methylfenylová nebo benzylová skupina.
Skupinou chránící aminoskupinu se míní s výhodou skupina acetylová, propionylová, butyrylová, fenylacetylová, benzoylová, toluylová, fenoxyacetylová (POA), methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terč.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová (CBZ - karbobenzoxyskupina) , 4-methoxybenzy1oxykarbonylová, 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FOMC), 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonylóvá (Mtr) nebo benzylová skupina.
Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, kde alespoň jeden se symbol má shora uvedený výhodný význam. Výhodné skupiny sloučenin mají dílčí obecný vzorec la až Ie, který spadá pod obecný vzorce I a kde jednotlivě nedefinované symboly mají význam uvedený u obecného vzorce 1'
999
R1 NH2,
X alkylenová skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
Y atom kyslíku,
R2, R4 atom vodíku a
R3 A-SO2Ia) • ·♦· φ « • 9* ·«
9 * 9
9 9 9
99
9
9
Ib)
R1 NH2-C(=NH),
X alkylenová skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
Y atom kyslíku,
R2, R4 atom vodíku a R3 A-SO2Ic)
R1 NH2-CÍ=NH)-NH,
X alkylenová skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
Y atom kyslíku,
R2, R4 atom vodíku a R3 A-SO2Id)
X alkylenová skupinu s 1 I až 6 atomy uhlíku
Y chyb í
R2, R4 atom vodíku a
R3 COOA
Ie)
R1 NH2-CÍ= NH)-NH,
X alkylenová skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
Y CONH,
R2, R4 atom vodíku a R3 A-SO2Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich přípravu se ostatně připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart) za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Je také možné používat blíže nepopsaných obměn takových způsobů.
» v · « · vvv • '· 0 0 0 0 0 f 004 *••00 00 0· 0 0 0 0 0 0 9 9 · 0 9
99 00 00 00 0«
Výchozí látky se popřípadě připravují in šitu, takže se 2 reakční směsi nei2olují, nýbrž se reakční směsi ihned používají pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
Ri H3l
R2 atom vodíku,
R3 1 A - S,02 - nebo Ar - SO2 -,
X alkylenovou skupinu s 1 až 6 , atomy uhlíku
Y chybí nebo znamená atom kyslíku nebo -C — C- a
R4 skupinu alkylovou s 1. až 10 atomy uhlíku nebo benzylovou se mohou připravost obecného vzorce I tak, že se nechává reagovat sloučenina
Ν'
R í I) kde znamená
R3 skupinu chránící aminoskupinu,
X alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
Y chybí nebo znamená atom kyslíku nebo -C C- a
R4 skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy.uhlíku nebo benzylovou nejdříve se sol volyzačním činidlem, zvláště s hydrolyzačním nebo hydrogeno1yzačním činidlem a pak se sloučeninou obecného vzorce II.
Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a
- 10 ·« β • * ·«· • · · · • · 4 4 4 4 « · 4 · 4 4 · 4 · ·· ·· • · · · · « «4 jde oskupiny, které jsou vhodné k ochraně ík blokování) aminoskupinypřed chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstraní telné, když je žádoucí reakce na j iném místě - molekuly provedena. Typicképro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylovénebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci ínebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich-druh a vel i kost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vědy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny a1koxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především ara1koxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyaeetylová skupina; a1koxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, terč.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; ara1koxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonyl ová íCBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.
Odstraňování skupiny chránící aminoskupinu se daří podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však • 00
000 ·
- 11 • 00 09 » 9 9 <
0· vády nutná. Jakožto inerní rozpouštědla se hodí zvláště organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy jako dimethy1 formám id (DMF), halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, dále také alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol jakož také voda. Kůže se také používat směsí uvedených rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi s kyselinou octovou a 70% kyselinou chloristou v poměru 9:1. Reakční teplota při štěpení je účelně přibližo ně 0 až přibližně 50 C: s výhodou se pracuje při teplotě 15 0 až 30 C (teplota místnosti).
BOC-skupina, skupina OBut a Mtr se může například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60 C, FMOC-skupína 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50 °C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny BOM, CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například •l alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolysa se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C, za tlaku přibižně 0, 1 až 1 MPa. Hydrogenolysa CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu při teplotě 20 až 30 C.
Sloučeniny obecného vzorce II jsouzpravidla známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
« aa· a a « a · ··· aat a a « • a aa « · • a» **
- 12 Reakce sloučenin obecného vzorce II sé zpravidla provádí v inertním rozpouštědle, v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou organické zásady, jako je triethylamin, dimethylani1in, pyridin nebo ehinolin. Příznivá může být také přísada hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalických kovů a kovů alkalických zemin, nebo jiných solí slabých kyselin a alkalických kovů a kovů alkalických zemin, s výhodou solí draselných, sodných, vápenatých nebo cesných. Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplota -30 až +140 C, zpravidla -10 až + 90 C, zvláště 0 až 70 ’c.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen: chlorované uhlovodíky jako trichlorethalen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan: alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol: ethery jako diethylether, diisopropy1ether, tetrahydrofuran nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether ímethylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykaldimethyl ether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát. Kromě toho jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel.
Kromě toho je možno ester obecného vzorce I zroýdelftovat. Zmýdelňování se účelně provádí solvolýzou nebo hydrogenolýzou,' jak shora uvedeno, například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným v systému dioxan/voda při teplotě 0 až 60, s výhodou 10 až 40 C.
i tt · · « · φ φ · · · φφ· • φφφ · φ * φ · • φ > φ φ · φφφ ·· ♦· ··
- 13 Dále je možné skupinu syffiholu R1 a/nebo R2 převádět na jinou skupinu R1 a/nebo R2.
Obzvláště se může azídoskupina například hydrogenolýzou, jak shora uvedeno, převádět na aminoskupinu, nebo aminoskupina se může reakcí s amidinačním činidlem, například s dimethylpyrazolformamidiniumnitrátem, převádět na guanidinoskupinu. Převádění kyanoskupiny na amidinoskupinu se provádí reakcí například s.hydroxylaminem a následnou redukcí hydroxyamidinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí.
Kromě toho je možné nahrazovat běžnou skupinu chránící aminoskupi nu, vodíkem, přičemž se chránící skupina, jak shora popsáno sol volyticky nebo hydrogenolyticky odštěpu je nebo se běžnou skupinou chráněná aminoskupina solvolýzou nebo hydrogenolýzou uvolňuje.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou například kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, kyselina a sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou například kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, Balonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová,' nikotinová, isoni koti nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s fysiologicky nevhodnými kyše- 14 • · ♦ · ·
Β * · Β ΒΒΒ
ΒΒΒ · · β Β *
Β ΒΒΒΒ
Β ΒΒ «Β *·
Β Β «
Β ·· ΒΒΒΒ Β
Β Β Β
ΒΒ *· linatni, například pikráty, se používají pro izolací a/nebo pro čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se kyseliny obecného vzorce I reakcí se zásadou mohou převádět na fysiologicky vhodné soli kovové nebo amoniové. Jakožto soli přicházejí v úvahu zvláště soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amoniové, dále substituované soli amoniové, například dimethylamoniové, diethylamoniové, nebo diisopropylamoniové, monoethanolamoniové, dimonoethanolamoniové, diisopropanolamoniové, cyklohexylamoniové, dicyklohexylamoniové a dibenzylethylendiamoniové soli, dále například soli s argininem nebo s lysinem.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik cbirálnícb center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereoisomery z racemátů reakci s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích Činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetýlv inná, dibenzoylvinná, kyselina mandlová, jablečná nebo mléčná nebo různé kafrsulfonové kyseliny, jako je kyselina beta-kafrsulfonová. Výhodné je také dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dibenzoylfenylglycineml. Jako eluční činidlo se honí například směs hexan/isopropanol/aceton i tri 1, například v poměru 82:15:3.
Je také možné připravovat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I shora popsanými způsoby za použití výchozích látek, které jsou již opticky aktivní.
V následující tabulce I jsou výsledky testů alfavbeta3 a alfavbetas inhibice několika representativními sloučeninami obecného vzorce I. Pro vitronektlnové testy vázání jsou uvedeny
- 15 ·»»· 9 9 9 »999
9 · * · »99 9 »99 • ··· «» 9» 9 · 9·9 * 9 • 9 9999 β β β • 99 »9 »9 «9 99 ·9 hodnoty TC50, to znamená koncentrace v nmol/litr, která ínhibuje 50 % vitronekti nové vazby na odpovídající izolovaný rece.ptor.
Tabulka I 1 * I '
Hodnoty IC50 (koncentrace v nmol/litr, která inbibuje 50 % vitronektinové vazby na izolovaný receptor) representativních sloučenin obecného vzorce I,' získané podobným.způsobem, jako popsal Smith a kol·. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990) a naměřené hodnoty FAB sloučenin.
R’·. Í!ť. · rž /: X-Y:; Y FA8> JCsoav&i Λ ÍC50 <Xv6s
(1) H Butyl-SO2 . Butylen 0 415 0,4 216 1
(V H BOC . Butylen 0 . 395 3,5 60
(1) H Propyl-S02 Butylen 0 401 8,9 1000
(1) H ButyI-SO2 Pentylen 0 429 0,45 970
(1) H Butyl-SO2 Propylen CONH 428 2,0 1120
(1) H Benzyl-S02 Butylen 0 449 4,4
(1) H Pentyl-SO2 Butylen Ok,..· 429 5,5
H 4-Tolyl-SO2 Butylen 0 449 6,6
(1) H Butyl-SO2 Propylen 0 401 20
(D* H Butyl-SO2 Propylen (A) 409 15
(1) ch3 Butyl-SO2 Butylen 0 429 17
0)* H Butyl-SO2 Pentylen chybí 413 30
- 16 • 0 • · 0·
r’ ; Slil 818IIB1I Bílili iffillil FAB IC50 Clv$3 •/2; : r ÍC50 Ctvps '
H BOC Butyien 0 380 36
(2) H Butyl-SOo Butylen- 0 4Q0 66
(1)4. H ButyI-SO2 Butyien 0 415 229
(2) 1 H Butyl-SO2 (B) CONH 454 540
ŇHr H Butyl-SO2 Butylen 0 373 140
ňh2. H Butyl-SO2 Pentylen chybí 371 2400
(2) H Butyl-SO2 Pentylen 0 414 2700
0) H H Butylen 0 295· 3700'
nh2* H Butyl-SCl· Propylen (A) 367 3900
nh2* H Butyl-SO2 Pentylen 0 373 700
nh2 H Butyl-SO2 Hexylen 0 . 387 2900
(!) H Campher- •10-Š02 Butylen 0 ' 509- 0,6
H H Butyl-SO2. A§) CONH 412’ . 9180
{1) = H2N-C{=NH)-NH-; (2) = H2Ň-Č(=NH)-;
(A) = -C=C- ; (B) - — N * = Racemat; * = 2-(R)-lsome'r Farmakologické hodnoty dokládají antagonistickou aktivitu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I pro vitronektinové receptory alfaybeta3 a alfavbetas
V tabulce II jsou uvedeny výsledky testu adheze buněk pro několik representativních sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Uvedeny jsou hodnoty IC^o, to znamená koncentrace, při které se dosahuje 50 % vazby ve srovnání s kontrolou bez zkoušené sloučeniny.
·· 4 ♦
4· *
- 17 Hodnoty ICfeo (koncentrace v umol/1) representativních sloučenin obecného vzorce I, získané podobným způsobem, jako popsal
Mitjans a kol.'(J. Cell Science 10»; str. 2825 až 2838, 1990) a naměřené hodnoty FAB sloučenin. Jako srovnávacího matricového proteinu použito vítronektinu.
4 • · 44
Tabulka II
fť K* R3 X BAB-' IC$o
H Butyt-SO2 Butylen 0 415 1 ’
(V H BOC · Butylen o 395 0.5 ‘
ω H Propyl-SO2 Butylen 0 401 2,7
(1) H Butyl-SO2 Pentylen 0 429 4 ·.
ω H Butyl-SO2 Propyl en CONH 428 2,7
UL- H Pentyl-SO2 Butylen 0 429 2,1
(1) = H2N-C(=NH)-NHFarmakologické hodnoty dokládají 'antagon i tst ickou aktivitu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu na adhesi nádorových buněk na tkáň.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným
I nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými ««** «·· ««·· • * * · · ·»· · ··· • «·· · · · · · * ··· · · * · ··*» ··· ··· *· ·· ·· ♦· ··
- 18 látkami .
Vynález se proto také týká prostředků,· farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální 1 nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podáváni ve formě inhalačních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce X, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lýofilizátů se může například používat pro přípravu vstři kovátelnýcb prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konservační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotickébo tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Pro aplikaci ve formě inhalačních sprejů se mohou používat spreje, které obsahují účinnou látku rozpuštěnou nebo suspendovanou ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů (například oxid uhličitý nebo fluorchlorované uhlovodíky). Účelně se k tomuto účelu používá účinné látky v mikronizované formě, ·*«« «·» ··«♦ * < · · ···· · · ·· * ··· · · · « · « ··· · * * »··«· ·»· ··· »· ·· ·· ·· ··
- 19 přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologicky vhodné rozpouštědlo, například ethanol, InhalaČni roztoky se mohou podávat za použiti běžných inhalačních zařízení.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat jakožto inhibitory integrinu pro ošetřování nemocí, zvláště patologických angiogenních nemocí, trombós, infarktů srdce, koronárních nemocí srdce, arteriosklerosy, nádorů, osteoporosy, zánětů a infekcí.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla podávají v dávkách podobných,jako známé peptidy, zvláště však podobných jako sloučeniny popsané v americkém patentovém spise Číslo UA-A-4 472305, s výhodou v množství 0,05 až 500 mg, především v množství 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující pří« klady praktického provedení. Teploty se udávají vždy ve C. Výraz obecné zpracování v následujících příkladech praktického provedení znamená: Popřípadě se přidává voda, reakční směs se popřípadě podle konstituce konečného produktu uravuje na hodnotu pH 2 až 10, extrahuje se ethylacetátem nebo dichlormethanem, produkt se oddělí, organické fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se a čiští se chromatografií na silikagelu a/ nebo krystalizací.
Hmotová spektrometrie (MS):EI (ionizace elektronovým rázem) M+ (FAB (bombardování rychlými atomy (M+H)+
9
- 20 Příklad 1
Roztok 2, 5 g benzylesteru (S)-3-[4-(4-brombutoxy)fenyl]2-N-terč.-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny ípři pravitel ného reakcí 2 g BOC-L-tyrosinhenzylesteru s 1,9 ml 1,4-dibrombutanu v přítomnosti 5 g uhličitanu draselného, 0,1 g 18-Kron6 ve 20 ml toluenu při teplotě 80 C) ve 20 ml dimethylformamidu a 1,6 g azidu sodného se míchá po dobu 12 hodin. Po obvyklém zpracování se získá benzylester (S)-3-[4-(4-azidobutoxy)fenyl]-2-N-terc.-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny v podobě bezbarvého sirupu; FAB 469.
Podobně se získají reakcí s natři umažidem za použití benzylesteru (RI-3-[4-(4-brombutoxy)fenyl1-2-N-terc.-butoxykarbonyl am i noprop i onové kyseliny, benzylesteru (Sl-3-(4-(5-brompentyloxy)fenyl]-2-N-terc. -butoxykarbonylaminopropionové kyseliny, benzy1esteru (R,S)- 3-(4-(5-brompentyloxy)fenyl]-2-N-terc.-butoxykarbonyl am inopropionové kyseliny, benzylesteru (S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl1-2-N-terč. -butoxykarbonyl am i noprop i onové kyseliny a benzylesteru (S)-3-[4-(6-brombexyloxy)fenyl1-2-N-terc. -butoxykarbonyl am i noprop i onové kyseliny následující sloučeniny benzylester (R)-3-[4-(4-azidobutoxy)fenyl]-2-N-terc.-hutoxykarbonylaminopropionové kyseliny, *
benzylester (S)-3-(4-(5-azidopentyloxy)fenyl]-2-N-terc.-butoxykarbonyl am inopropionové kyseliny,
- 21 • 0 ·0 000 0 0 00 · * 0 · · · 000 · ·
0 0 0 0 900
00 00 00 00 benzylester (R,S)-3-[4-(5-azidopentyloxy) fenyl]-2-N-terc.-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny, benzyl ester (S) -3- [4-(3-azidopropoxy) fenyl ] -2-11- terč . -butoxykarbonylaminopropionové kyseliny a.
bensylester (S)-3-(4-(6-azidobexyloxy)fenyl]-2-N-terč.-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny.
Příklad 2
Roztok 2,0 g benzylesteru (S)-3-[4-(4-azidobutoxy)fenyl]2-N-terc.-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny a 2 ml trifluoroctové kyseliny se pří teplotě místnosti míchá po dobu tří hodin. Po odstranění trifluoroctové kyseliny se získá ben2ylester (S)-2-amino-3-[4-( 4-azidobutoxy)fenylIpropionové kyseliny (A) v podobě bezbarvého sirupu.
Podobně se získají odštěpením BOC-skupiny kyselinou trifluoroctovou sa použití benzylesteru (R)-3-[4-í 4-azidobutoxy)fenyl]-2-N-terc.-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny, benzylesteru (S)-3-t4-(5-azídopentyloxy)fenyl]-2-N-tere.-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny, benzylesteru (R,S)-3-[4-(5-azidopentyloxy)fenyl]-2-N-terc.-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny, benzylesteru (S)-3-[4-(3-asidopropoxy)fenyl]-2-N-terc.-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny a benzylesteru (S)-3-[4-(6-azídobexyloxy)fenyl]-2-N-terc.-butoxykarbonylaminopropíonové kyseliny následující sloučeniny *00
- 22 * · 4 4 · · ·
4 44* 4 9 44 ·· 9 · · · 44 4 * 9
4944 444
44 44 49 benzylester ί R)-2-amino-3-[4-í 4-azidobutoxy)fenylJpropionové kysel i ny, benzylester f Sl-2-amino-3-14- ( 5-asi dopentyloxy)fenyl]propionové kyseliny, benzylester í R, S)-2-amino-3- [ 4 - ( 5-azi dopentyloxylfenyl3 propionové kyseliny, benzyiester ř S)-2-aroi no-3-[4- ( 3-azidopropoxy)fenyl]propi onové kyseliny a benzylester (S)-2-amino-3-[4-í 6-az idobexyloxy)fenyl]propi onové kyseliny.
Příklad 3
Roztok 1,6 g sloučeniny A ve 20 ml dichlormethanu se smíchá s 0,84 ml butylsulfony1chloridu a 1,2 ml triethylaminu a 12 hodin se míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá 1,4 g benzylesteru ťSl-2-butylsulfonamido3-[4-í4-azidobutoxy)fenylIpropionové kyseliny v podobě bezbarvého sirupu: FAB 489,
Podobně se získají reakcí sloučeniny A a propylsulfonylchloridu, benzyisulfony1chloridu, penty1 sulfonylchloridu,
4-tolylsulfonylchloridu a kafr-10-sulfonylehlor i du následující sloučeniny benzylester ( S)-2-propylsul fonamido-3-[4-í 4-azidobutoxy)fenyl]propionové kyseliny,
- 23 ♦ 9* • 9 • 999 • * 9 · • 9 9 9 9
99 99
9 9 9
9«9
9« 9 > 9
9 9
99 benzylester í S)- 2-benzylsulfonam i do-3-[4 - (4-azi dobutoxy)fenyl]propionové kyseliny, benzylester (S)-2-pentylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)fenyl]propionové kyseliny, benzylester (5)-2-(4-tolylsul fonam i do)-3-[4-(4-azi dobutoxy)fenyl]propionové kyseliny a benzylester ( S)-2-(kafr-10-sul fonam i do-3-[4-(4-azi dobutoxy)fenyl]propionové kyseliny.
Podobně se získá reakcí benzylesteru (S)-2-amino-3-[4-( 5-asidopentyloxy)fenyl]propionové kyseliny s butylsulfonylchloridem benzylester (S)-2-butylsulfonam i do-3-[4-(5-az i dopentyloxy)fenyl]propionové kyseliny, ben2y1 esteru (R, S)-2-amino-3-[4-(5-ázidopentyloxy)fenyl3propionové kyseliny s butylsulfonylchloridem benzylester (R,S)-2-butylsul fonam ido-3-í 4-(5-azi dopentyloxy)fenyl]propionové kyseliny, benzylesteru í S)-2-amino-3-[4- ( 3-azidopropoxy)fenyljpropionové kyseliny s butylsulfonylchloridem benzylester (S)-2-butylsul fonam i do-3-[4-(3-azidopropoxy)~ fenyl3propionové kyseliny a benzylesteru (R)-2-amino-3-[4-( 4-ažidobutoxy)fenylIpropionové kyseliny s butylsulfonylchloridem benzylester (Rl-2-butylsulfonamido-3-I4-(4-azibutoxy)fenyl]propionové kyseliny, .
benzylesteru (S)-2-amino-3-í4-( é-azidohexyloxy)fenyl3propionové kyseliny s butylsulfonylchloridem benzylester (S)-2-butylsulfonam ido-3-[4-(6-azi dohexyloxy)fenyl]- 24 ···· ··· · · · * * * · · · ··* · · ·· • ··· · · · · * · ··· · · • · ···· ·♦· ·*· ·* ·· ·· ·· ·♦ propionové kyseliny.
Příklad 4
Roztok 1,3 g benzylesteru (S)-2-butylsulfonamido-3-[4í4-azidobutoxy)fenylIpropionové kyseliny ve 30 ml systému ethyl acetát/methanol/voda v poměru 5=3:1,0 a 0,2 ml trifluoroctové kyseliny a 0,1 g palladia na aktivním uhlí se hydrogenuj tři hodiny při teplotě místnosti 2a tlaku okolí. Po odfiltro vání ktalyzátoru a odstrěnění rozpouštědla se získá vymrazova círo sušením ze systémů acetonitri 1/voda 1,0 g íS)-2-butylsul fonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)fenylIpropionové kyseliny v podo bě amorfního prášku: FftB 373.
Podobně se získá hydrogenací benzylesteru ( S)-2-propylsulfonam ido-3-[4-(4-azidobutoxy)fenyl]propionové kyseliny, benzylesteru í S)- 2-benzylsulfonam ido-3-[4 - ( 4-azidobutoxy)fenyl]propionové kyseliny, benzylesteru í S)-2-pentylsulfonam ido-3-[4-( 4-azi dobutoxy)fenylIpropionové kyseliny, benzylesteru íR,S)-2-pentylsulfonamido-3-[4-í4-azidobutoxy)fenylIpropionové kyseliny, benzylesteru ÍS)-2-Í4-tolylsulfonam ido)-3-[4-f 4-azi dobutoxy)fenyl]propionové kyseliny, benzylesteru (S)-2-butylsulfonam i do-3-[ 4 - (5-azi dopentyloxy)fenyl]propionové kyseliny, benzylesteru f S)-2-butylsulfonam ido-3-[4 - ( 3-azi dopropoxy)fenylIpropionové kyseliny, ,
9· ·
- 25 ·Φ· • * 9*
9« benzylesteru f R)-2-butylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)fenyl]propionové kyseliny, benzylesteru CS)-2-butylsulfonamido-3-[4-( 6-azidohexyloxy)fenyl]propionové kyseliny a í
benzylesteru ( S)-2-(kafr-10 - sulfonam i do)- 3-14-f 4-azi dobutoxy) fenyl]propioňové kyseliny následující sloučeniny í S) -2-propylsul fonamido-3- [4- ( 4-aminobutoxy) fenyl Jpropionová kysel ina, ---í S) - 2-benzylsul fonamido-3 - [ 4- í 4- am i nobutoxy) fenyl ] propionová kysel ina, í S) -2-pentylsul fonamido-3- [4- (4-aminobutoxy) fenyl Jpropionová kyselina, (R,S)-2-pentylsulfonamido-3 - [4 - í 4-aminobutoxy)fenyl]propionová kysel ina,
ÍS) - 2-(4-tolylsul f onam i do) - 3- [ 4-, f 4-aminobutoxy) fenyl ] propionová kysel i na,
A í S) -2-butyIsul fonamido-3 - [4- (5-aminopentyloxy) fenyl ]propionová kyselina, ( S) -2-hutylsul fonamido-3- [ 4- ( 3-am inopropoxy) fenyl ] propionová kyselina, (R) -2-butylsul fonamido-3-[4-( 4-aminobutoxy) fenyl ]propionová kysel ina,
- 26 • φφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφφ φφ • φ φφ φ φ φ φ φφ ί S)-2-butylsuIfonamido-3-[4-(6-aminohexyloxylfenyl]propionová kyselina; FAB 387 a (S)-2-(kafr-iO-sulf onamido)-3-(4-(4-am i nobutoxy)fenyl1propi onová kyselina.
Přiklad 5
Míchá se 200 mg (S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(4-arainobutoxy)fenyl]propionová kyseliny a 170 mg 3,5-dimethy1pyrazol-1 formamidíni uranitrát ÍDPFN) se 150 ni triéthylaminu 12 hodin β
při teplotě 60 C. Roztok se zahustí a zbytek se čistí chromatografií HPLC (Lichrocart RP-18, gradient systému acetonitril/ voda + 0,3 % TFA, 99'·1 až i ’· 99 v průběhu jedné hodiny). Po od-— stranění rozpouštědla se získá 50 mg (S)-2-butylsulfonamido-3[4-(4-guanidinobutoxy)fenylIpropionové kyseliny v podobě amorfního prášku o teplotě tání 70 C; FAB 415.
Podobně se 2iskají reakcí DPFN a (S)-2-propy1sulfonam i do-3 - [ 4- ( 4-am i nobutoxy)fenylJ propionové kysel i ny, (S)-2-ben2ylsulřonami do-3-(4-( 4-ami nobutoxy)fenyl1propionové kysel i ny, (S)-2-pentylsulfonam i do-3-(4-( 4-ami nobutoxy)fenyl]propionové kyseliny, (S)-2-(4-tolylsulfonamido)-3-(4-( 4-aminobutoxy)fenyl]propionové kyseliny, (S)-2-butylsulfonamido-3- [ 4- ( 5-aminopentyloxy)fenyl]propionové kyseliny, ( S) -2-butyl sul fona» i do-3- [ 4- ( 3-ajn i nopropoxy) fenyl ] propionové
- 27 • ·* • a a • · a · · • a a a a a a ·· aa ·* * aa kyseliny a (S)-2-(kafr-10-sulfonamido)-3-[4-(4-ami nobutoxy)fenylIpropionové kyseliny následující sloučeniny ( S)-2-propylsulfonamido-3-[4-(4-guanidinobutoxy)fenyl]propionové kyseliny; FAB 40Í, (S)-2-benzylsulf onam ido-3-[4-(4-guan idi nobutoxy)fenyl]propionové kyše 1 iny; FAB 449, (S)-2-pentylsulfonamido-3-[4-(4-guanidinobutoxy)fenyl]propionové kyseliny; FAB 429, ( S)-2-tolylsulfonamido-3-[4-(4-guanidinobutoxy)fenyl]propionové kyselinyí FAB 449, (S)-2-butylsulfonam i do-3-[4-(5-guan i di nópentyloxy)fenyl]propionové kyseliny; FAB 429, (S)-2-buty1sulfonam i do-3-í 4-(3-guan i di nopropoxy)fenyl1propionové kysel iny; FAB 401. a (S)-2-(kafr-10-sulfonam i do)-3-[4-(4-guan i di nobutoxy)fenyl1propionové kyseliny; FAB 509.
Příklad 6
Podobně jako podle příkladu 4 se hydrogenací 0,5 g ben zylesteru ÍS)-3-[4-(4-asidobutoxy)fenyl]-2-N-terč.-butoxykar bonylaminopropionové kyseliny získá 370 mg benzylesteru (S)-3 [4-(4-aminobutoxy)fenyl]-2-N-terč.-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny (B); FAB 353.
9
9 999 9 9 99
99 99 ·*♦ · « 4 4 4 · ♦ 4 · 4 • · 4 · 9 ·· · 4 94 · ·
--28Reakcí 150 mg B s DPFN podobně jako podle příkladu 5 se získá 160 mg ÍS)-3-[4-(4-guanidinobutoxy)fenyl]-2-N-terc.-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny; FAB 395.
Odštěpením BOC skupiny způsobem podle příkladu 2 se získá ( S)-2-am ino-3-[4-í 4-guanidi nohutoxy)fenyl1propionová kysel i na; FAB 295,
Příklad 7
Roztok 0,4 g ethylesteru (S)-3-(4-aminofenyl)-2-butylsulfonamidopropionové kyseliny, FAB 329 (pří pravi telného reakcí ethylesteru (S)-3-(4-nitrofenyl)-2-terc.-butyloxykarbonylaminopropionové kyseliny s tri fluoroctovou kyselinou za získání ethylesteru (S)-3-( 4-nitrofenyl 1 - 2-aminopropionové kyseliny, který se nechává reagovat s butylsulfonylchloridem za získání ethylesteru íS)-3-(4-nitrofenyl)-2-butylsulfonamidopropionové kyseliny, FAB 359, která se redukuje zpsůobem podle příkladu 4) 0,268 g 4-BOC-aminomáselné kyseliny, 0,5 g 0(benztriazol-1-yl1-N,N,N N -tetrametbyluroňiumtetraf1uorborátu ťTBTU), 0,05 g HOBT, 260 ql N-methylmorfolinu v 10 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. ReakSní směs se zpracuje obvyklým způsobem, Ěímš se získá 0,62 g ethylesteru ÍS)-3-[4-(4-terc.-butoxykarbonylaminobutyramido)fenyl]-2-butylsulfonamidopropionové kyseliny; FAB 514.
Příklad 8
Roztok 0,62 g ethylesteru (S)-3-[4-(4-terc.-butoxykarbonylami nobutyrami do)fenyl]-2-butylsulfonamidopropionové kysel i ny v 5 ml dioxanu se míchá se 2,4 ml IH roztoku hydroxidu sodného po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Roztok se neutralizuje tri fluoroctovou kyselinou, zahusti se a zbytek se vyjme do 2 ml trifluoroctové kyseliny. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se zpracuje obvyklým způsobem.
- 29 44 · 4 * · ·
4 · ·444 • 4 4 4 4 * · «
4 9 · · 4
44« «4 »4 44 • 4 4 · · ·4 ·« 4 9
4 4
44
Získá se (S)-3-[4-(4-aminobutyramido)fenyl]-2-butylsulfonamidopropionová kyselina po vymraěovaeím sušení ze systému acetonitril/voda v podobě bílého amorfního prášku! FAB 386.
Příklad 9
Podobně jako podle příkladu 5 se získá reakcí 0,155 g (S)-3-[4-(4-am i nobutyram i do)fenyl]-2-butylsulfonam i dopropi onové kyseliny s 0,121 g DPFN po vymražovacfm sušení 160 g (S)-2butyl sul fonami do-3-[4-í 4-guan i di nobutyrami do)fenyl1propionové kyseliny v podobě bílého amorfního prášku, o teplotě tání 215 až 217 °C; FAB 428.
. Přiklad 10 Roztok 2,65 g benžylesteru 3-[4-(5-(4-methylfenylsulfonyloxy) pentin-l-yl)fenyl]-2-butyl sulfonam i dopropionové kyše 1 i ny, FAB 612 (připraví telného odštěpením BOC-skupiny z B0C-4-lodfenylalaninbenzylesteru trifluoroctovou kyselinou a následnou reakcí s butylsulfonylchloridem za získáni benžylesteru 3-Í4lodfenyl)-2-butylsulfonamídopropionové kyseliny, následnou reakci s pentin-5-olem, s chloridem 1-his-ítrifenylfosfin)pal ladnatým a s jodidem měďným v di ethyl aminu za získání benzylesteru 3-(4-(5-hydroxypent in-1-yl)fenyl]-2-butylsulfonam i dopropionové kyseliny, FAB 458, a reakcí s toluolsulfonylchloridem v pyridinu) a 1,4 g azidu sodného ve 25 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním se získá 1,5 g benžylesteru 3-(4-(5-azidopentin-lyl)fenyl]-2-butylsulfonamidopropionové kyseliny v podobě bezbarvého sirupu; FAB 483.
Příklad 11
Roztok 0,2 g benžylesteru 3-[4-(5-azidopentin-l-yl)fenyl]2-butyl sul fonamidopropionové kyseliny v 10 ml systému pyridin/ ··· · · » · · · · · • · · · 444 · · ·4 « ··· · 4 · 4 4 · 44* 4 4 • 4 *444 444
44» 44 44 «4 ·· 44
- 30 voda 4:1 se sytí po dobu 30 minut sirovodíkem. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v 10 ml dioxanu a smíchá se s 0,8 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Zbytek se čistí chromatografií HPLC podobně jako podle příkladu 5 a tak se získá 0,066 g 3-[4-(5-aminopentin-1-yl)fenyl]-2-butylsulfonamidopropionové kyseliny: FAB 367.
Podobně jako podle příkladu 5 se získá reakcí 0,05 g 3-(4-(5-am i nopent in-1-yl)fenyl)-2-butylsulfonami dopropi onové kyseliny s 0,038 g DPFN 0,044 g 2-butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidinopenti η-1-yl)fenyl]propionové kyseliny o teplotě tání 147 až 150 ’c: FAB 409.
Příklad 12
Podobně jako podle příkladu 4 se získá z 0,5 g benzylester u 3-[4-(5-azidopentin-1-yl)fenyl]-2-butylsulfonamidopropionové kyseliny po obvyklém zpracování 0,165 g 3-[4-(5-aminopent- 1-yl 1 fenyl]-2-butylsulfonamidopropionové kyseliny:
FAB 371.
Podobně jako podle příkladu 5 se získá reakcí 0,11 g 3-(4-(5-aminopent- 1-yl)fenyl]-2-butylsulfonam i dopropionové kyseliny s 0,088 g DPFN 0,06 g 2-butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidinopent-1-yl)fenylIpropionové kyseliny v podobě bygroskopické rozplývající se hmoty! FAB 413.
Příklad 13
Roztok benzylesteru (S)-2-butylsulfonamldo-3-[4-(4-azidobutoxy)fenylIpropionové kyseliny a 1,1 molekvivalentu hydridu sodného v tetrahydrofuranu se míchá po dobu jedné hodiny v inertním prostředí při teplotě místnosti. Přidají se 2 mol ekvivalenty methyljodidu, zpracovává se po dobu jedné hodiny obvyklým způsobem a tak se získá benzylester (S)-2-(N-methyl- 31 • t • ··· · · »· · · · butylsulfonamido-3-14- (4-azidobutoxy)fenylIpropionové kysel i ny.
Podobně jako podle příkladu 4 se získá redukcí benzylesteru (S)-2 - (N-methylbutylsulfonam ido-3-[4-(4-aminobutoxy)fenyl ] propi onové kyseliny a reakcí s DPFN podobně jako podle příkladu 5 í S)-2-( N-methylbutylsulfonam ido-3-[4-( 4-guani dí nbut oxy) fenyl Ipropi onová kyselina.' FAB 429.
Příklad 14
Podobně jako podle příkladu 1 se získá z benzylesteru menthyloxykarbonylaminopropionové kyseliny reakcí s 1,4-dibrombutanem benzylesLer (S)-3-[4-í4-brombutoxy)fenyl]-2-N-menthyloxykarbonylaminopropionové kyseliny. Reakci s natriumazidem a následnou redukcí způsobem podle příkladu 4 se získá ( S) -3-[4-( 4-aminobutoxy)fenyl1 -2-N-menthyloxykarbonylaminopropionová kyselina a s DPFN podobně jako podle příkladu 5 se převádí na fS)-2-N-mentbyloxykarbonylamino-3-[4-(4-guanidinobutoxy)fenylIpropionovou kyselinu: FAB 477.
Příklad 15
Roztok 2,3 g benzylesteru (S)-3-[4-(5-brompentyloxy)fenyl ]-2-N-terč.-buty1oxykarbonylpropionové kyseliny, El 520 (připraví telného reakcí 2,0 g BOC-L-tyrosinbenzylesteru s 2,2 ml 1,5-dibrompentanu, 0,815 g uhličitanu draselného a 0,132 g 18-Krone-6 v 50 ml toluenu), 1,6 g kyanidu draselného a 0,580 g 18-Krone-6 ve 30 ml acetonitrilu se vaří po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem. Obvyklým zpracováním se získá 1,97 g benzylesteru (S)-3-[4-( 5-kyanpenty1oxy) fenyl 1 -2-N-terc. -butyl - - :· oxykarbonylpropionové kyseliny v podobě olej ivitého sirupu:
FAB 467.
Obdobně se získá s benzylestpru fS)-3-[4-(4-brombutoxy)fe- 32 • fl · · · * · flfl · · · ♦♦· • · · * ♦ * · « · • ♦ * · · · • ·« flfl flfl flfl fl flfl fl • » flfl • v « · · • · · • · flfl nyl1-2-N-terč.-butyloxykarhonylpropionové kyseliny, benzylester (S)-3-[4-(4-kyanbutoxy)f enyl]-2-H-terč.-butyloxykarhonylprop i onové kyšelíny.
Příklad 16
Podobně jako podle příkladu 2 a 3 se získá z 1,97 g benzyl esteru (S)-3-[4-(5-kyanpentyloxy)fenyl3-2-N-terč.-butyloxykarbonylpropionové kyseliny zpracováním trifluoroctovou kyselinou a následnou reakcí s butylsulfonylchloridem 1,5 g benzylesteru í S)-2-butylsulfonam i do-3-[ 4- ( 5-kyanpentyloxy)fenyl1 propionová kyseliny; FAB 487.
Obdobně se získá z benzylesteru íS)-3-[4-(4-kyanbutoxy)fenyl ]-2-N-terč.-buty1oxykarbonylpropionové kyseliny, benzylester ( S) -2-butyl sul f onam i do-3-(4-( 4-kyanbutoxy) fenyl ) propionové kyseliny.
Příklad 17
Roztok 1,5 g benzylesteru (S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(5kyanpentyloxy)fenylIpropionové kyseliny, 0,646 g hydroxylaminhydroehloridu a 0,780 g hydrogenuhličitanu sodného v 50 ml systému isopropanol/voda 6:1 se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Po obvyklém zpracování se získá 1,6 g benzyl esteru (S)-2-butylsulfonami do-3 - [ 4-í 6-ami no-6-N-hydroxyli rainohexyloxy)fenylIpropionové kyseliny v podobě bezbarvého sirupu; FAB 520.
Podobně se získá reakcí benzylesteru í S)-2-butylsulfonamido-3-[4-( 4-kyanbutoxy)fenyl ] propionové kyseliny benzylester (S) - 2-butylsulfonamido-3-[4- (5-amino-5-N-hydroxyl iminopentyloxy) fenyl Ipropionové kyseliny a
Η »
Β
Β Β
Β ·
ΒΒ ΒΒ benzylesteru (S)-3-[4-(4-kyanbutoxy)fenyl]-2-N-tere.-butylkarbonylpropionové kyseliny benzylester (S)-3-[4-(5-amino-5-N-hydroxylim inopentyloxy)fenyl]-2-N-terč,-butyloxykarbonylpropionové kyseliny.
Příklad 18
Ro2tok 1,6 g benzylesteru (S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(6amino-6-N-bydroxyliminohexyloxy)fenylIpropionové kyseliny ve 30 ml kyseliny octové a 1 ml anbydridu kyseliny octové se hydrogenuje v přítomnosti 50 mg palladia (10% na aktivním uhlí) jakožto katalyzátoru po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Po oddělení katalyzátoru se získá obvyklým zpracováním a čištěním preparativní chromatografií HPLC podle příkladu 5 0,24 g (S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(5-amidinopentyloxy)fenyl]propionové kyseliny: FAR 414.
Podobně se získá reakcí benzylesteru (S)- 2-butylsulfonam i do-3-[4-(5-am ino-5-N-hydroxyliminopentyloxy)fenylIpropionové kyseliny (S)-2-butylsulfonam ido-3-[4- ( 4-ami di nobutoxy)fenyl]propi onová kyseliny: FAB 400 a benzylesteru ÍS)-3-14-(5-am i no-5-N-hydroxylim i nopentyloxy)fenyl]-2-N-terc.-butyloxykarbony1propionové kyseliny (S)-3-[4-(4-ami di nobutoxy)fenyl1-2-N-terc.-butyloxykarbonylpropionová kyselina: FAB 380.
Příklad 19
Podobně jako podle příkladu 7 se získá reakcí 0,4 g ethylesteru í S)-3-(4-aminofenyl)-2-butylsulfonatoidopropionové kyseliny, 0,3 g N-B0C-piperidin-4-karboxylové kyseliny, 0,05 g HOBt a 264 ul N-methylmorfolinu v 10 ml dimethylformamidu po obvyklém zpracování 0,428 g ethylesteru (5)-2-butylsulfonami• 9 9
9 ·
- 34 ··· • * • 9 9 9 9 do-3-[4-f1-terč,-butyloxykarbonylpiperi din-4-karboxami do)fenyl 3propionové kyseliny: FAB 540.
Příklad 20
Podobně jako podle příkladu 8 se získá reakcí 0,4 g ethylesteru (S)-2-butylsulfonam i do-3-[ 4- (1-terč.-butyloxykarbonylpiperidin-4-karboxamido)fenylIpropionové kyseliny hydrolýzou esteru hydroxidem sodným a odštěpením BOC-skupiny trifluoroctovou kyselinou 0,225 g íS)-2-butylsulfonamido-3-t4ípiperidin-4-yl-karboxamido)fenylIpropionové kyseliny: FAB 412.
Podobně jako podle příkladu 5 se získá reakcí 0,16 g (S)-2-butylsulfonamido-3-[4-í piperidin-4-yl-karboxam i do)fenyl]propionové kyseliny s 0,115 g DPFN, 105 ql triethylaminu v 5 ml dimethylformamidu 0,085 g íS)-2-butylsulfonamido-3-[4-( 1-amidinopiperidin-4-karboxymido)fenylIpropionové kyseliny; FAB 454
Příklad 21 (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-(5-fenyl-1,2, 4-oxadiazol) pentyloxy)fenyl]propionová kyselina (připravítelná reakcí ÍS)butylsulfonamido-3-[4-(6-am i no-6-N-hydroxylimihohexyloxy)fenyl ]propionové kyseliny s 1,1 ekvivalentem benzoylchloridu a s triethylaminem) se hydrogenuje podobně jako podle příkladu
18. Po oddělení katalyzátoru a obvyklém zpracování se získá (S)-2-butylsulfonam i do-3-[4-(5-am i di nopenty1oxy)fenyl3 propi onová kyselina; FAB 414.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
• · * * • · · · «-· · · « « · · ·· ·· ·* * * · « · * * · · ···· # ·« · * · · · * · · · · · ··· ·· ·· ··
- 35 Příklad A
Injekční ampulky
Ro2tok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Č í pky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1átky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0, 1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g
4 4 *<4 4444
9 9 9«·« · 999 • 9·Ο · 9 9· *9 9999 9
9 9499 999
999 99 99 99 99 99
......- 36 vaše1iny sa aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce 1,4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě snámým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce
I.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem se sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vsorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné 1átky obecného vsorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plni se do ampůlí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se u·· * ♦ • * · * ·« · ♦ · ··» ·· • * » * » » * • ··*« · * ·* • ·· · · * · · · · v · · · * · * ·· «· ·« ··
- 37 zavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost .Ji»*·'
Derivát tyrosínu jako inhibitor alfav-integrinu vhodný pro výrobu farmaceut,ických prostředků pro ošetřování například nádorových onemocnění, Qsteoporózy, osteolytických nemocí a k potlačování angiogenese.
9 til ·· · 0 *··· • *·· · 0 9 · 1 « 0 0 0·· «·· 0· ·* ·0
9 0 0 • 0 ·* • · « · 0
9 0
00

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Derivát tyrosinu obecného vzorce I ,R í I) kde znamená
    X alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy'uhlíku nebo 1,4-pi-.
    peridylávou skupinu, .
    Y chybí nebo znamená atom kyslíku, skupinu CONH nebo
    -C » C-/
    R1 atom vodíku, kyanoskupinu, IE, aminoskupinu, skupinu vžorce IŤ2N-C( =NH1 , H2N-CÍ »NH)-NH, přičemž primární aminoskupina obsáhuje popřípadě o sobě známou chrán.ící skupinu,
    R2 a R3 na sobě nezávislé atom vodíku, skupinu A, A-SO2Ar-S02-, kafr-10-S02, COOA nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu,
    A a R4 na sohě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a
    Ar nesubstituovanou nebo jednou methylovou skupinou substituovanou fenylóvou skupinu nebo benzylovou skupinu, a jejich fysiologicky vhodné soli.
  2. 2. Derivát tyrosi nu obecného vzorce I ve formě enantiomerů nebo diasterěomeru podle nároku .1 ___
    9 9
  3. 3. .Derivát tyrosinu obecného vzorce Ϊ podle nároku 1, kte rým je
    a) (S)-2-butylsulfonamido-3-[4-( 4-guanidinobutoxy)fenyl ] propionová kyselina,
    b) (S)-2-terc.-butoxykarbony1amino-3-[4-( 4-guanidinobutoxy)fenyl]propionová kyselina,
    c) ( S)-2-propylsulfonamido-3-[4- ( 4-guani dinobutoxy)fenyl]propionová kyselina,
    d) ( SI-2-but,ylsul fonamido-3-[4- ( 4-guanidinopropoxy) fenyl ] - __ propionová kyselina,
    e) (SI-2-butylsulf onami do-3 - [4- ( 4-guani dinobutyrami do)fenyl]propionová kyselina,
    f) 2-butylsulfonamido-3-[4-( 5-guanidinopentyl)fenyl1 propionová kyselina,
    g) 2-butylsulfonam ido-3-[4-( 5-guan idi nopent in-l-yl)fenyl]propionová kyselina,
    h) f S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidinopentyloxy)fenyl]propionová kyselina,
    i) (S)-2-benzylsulfonamido-3-[4-(4-guanidinobutoxy)fenyl]propionová kyselina,
    j) f S)-2-pentylsulfonami do-3-14-(4-guan idi nobutoxy)fenyl]propionová kyselina, ·. ;
    k) f S)-2-(4-tolylsulfonam ido) -3-[4-f 4-guanidinobutoxý)fenyl]propionová kyselina, •9 9 • » • 9 ·ΓΚ
    Τ' ·»·
    40 l) ^(3)-2-( N-methýlbutvlsul fonam i do) -3-[4-(4-quanidinobutoxý) fenyl]propionová kyselina.
    m) (S)-2-terc.-butvloxykarboňylamino-3-[4-( 4-amidinobutoxy)fenyljpropionová kysel ina.
    n) (S)-2-butylsulfonamido-3-[4-(4-amidinobutoxy)fenyl3 pro\ % pionová’kyselA na, u
    o) (R)-2-butylsulfonam ido-3-[4-(4-quanidi nobutoxy)fenyl1 pro,, · T pionová'kysel ina. . p) ( S) -2- ( kafr-10-sul fonamído) -3- [4-( 4-guanidinobutoxy) fenyl 1 . . ·ρ * :
    ‘ prop i onová kysel i na a ™ '' je-jich fysioloqicky vhodná soli.
    í·*· · ‘l· I ..i. lfV
  4. 4, Způsob přípravy ‘ cler i Vátu tyřósiňu 'oběcnéhó* vzorce Ί podle nároku 1. vyznačuj ící se’ tím. že
    ΛΙΙ . ' · lil- ř i K '** ,A ... i I..7 ý.,, L '' κ ' ai pro přípravu sloúčertin obecného V2orce I, kde snaraená alkylenovou skupinu s 1 áž 6'atomy uhlíku,*'
    R1 Na.
    *’ R2 ' atom vodíku?*^ ’*
    R3 A-SO2-. Ar-SOa-,
    X
    Y chybí nebo znamená atom kyslíku nebo -C C-,
    R4 'alkylovou skupinu‘s í až'10 atomy úhlíku nebo'benzylo vou skupinu a Γ ’ A ’a‘Ar mají shora uvedená význam.
    se zpracovává sloučenina obecného V2orce I. kde však znamená ’
    ÍŘ1 Na, ·· ♦ · · · · * » · · · ♦·· • ··*·« · • · · · · · ··· ·· ♦* * * * * * · * 9 ·· ·· 9 · 9 • 9 * • 9 ··
    Cí 'J
    R2 atom vodíku,
    R3 běžnou skupinu chránící aminoskupinu,
    X alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku Y chybí nebo znamená atom kyslíku nebo -C C-,
    R4 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a
    A a Ar maj í shora uvedená význam, nejdříve solvolyzačnfm činidlem a pak se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce II
    R3 - L (II) *-.-k kde znamená R3 A-S02-, Ar-S02- a
    L atom chloru, bromu jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo
    b) mýdelňuje se ester obecného vzorce I, nebo
    c) převádí se skupina symbolu R1 a/nebo R2 na jinou skupinu symbolu R1 a/nebo R2 tím, že
    i) se azidoskupina redukuje na aminoskupinu, i i) se kyanoskupina převádí na amidinoskupinu, iii) se aminoskupina reakcí s amid i načnim činidlem převádí na guanidinoskupinu, iv) běžná skupina chránící aminoskupinu se zpracováním sol volyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem nahrazuje vodíkem, nebo se odstraňuje běžná chránící skupina z aminoskupihy,
    v) uvolňuje se amidinoskupina ze svého oxadiazolového • ·· ΐ · · *♦· · · ·· • 4 · 0 · ·· ·*· · · • ···· · · · »· Μ ·* ·*
    - 42 + derivátu hydrogenolýzou, a/nebo dl zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I se zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl,
  5. 5. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, vyznačující se tlm.žese derivát tyrosinu obecného vzorce I nebo jeho fysiologicky vhodná sůl podle nároku 1 zpracovává na dávkovači formu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polopevným nosičem nebo s pomocnou látkou.
  6. 6- Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, ěe obsahuje jako účinnou látku derivát tyrosinu obecného vzorce I nebo jeho fysiologicky vhodnou sůl podle nároku 1.
  7. 7. Derivát tyrosinu obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky vhodná sůl podle nároku 1 jako inhibitor integrinu k potírání . patologických angiogenních nemocί, thrombos, srdečních infarktů, koronárních nemocí srdce, arteriosklerosy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
  8. 8. Použití derivátu tyrosinu obecného vzorce I nebo jeho fysiologicky vhodné soli podle nároku í pro výrobu léčiva.
  9. 9. Použití derivátu tyrosinu obecného vzorce I nebo jeho fysiologicky vhodné soli podle nároku 1 k boji proti nemocen.
  10. 10. Derivát tyrosinu obecného vzorce I nebo jeho fysiologicky vhodná sůl podle nároku 1 pro výrobu léčiva použitelného jako inhibitorů alfav-integrinu.
CZ981951A 1995-12-23 1996-12-16 Derivát tyrosinu jako inhibitor alfa-v-integrinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ195198A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19548709A DE19548709A1 (de) 1995-12-23 1995-12-23 Tyrosinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ195198A3 true CZ195198A3 (cs) 1998-11-11

Family

ID=7781401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981951A CZ195198A3 (cs) 1995-12-23 1996-12-16 Derivát tyrosinu jako inhibitor alfa-v-integrinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0879227A1 (cs)
JP (1) JP2000502664A (cs)
KR (1) KR19990076676A (cs)
AU (1) AU1301697A (cs)
BR (1) BR9612201A (cs)
CA (1) CA2241149A1 (cs)
CZ (1) CZ195198A3 (cs)
DE (1) DE19548709A1 (cs)
HU (1) HUP9903716A2 (cs)
NO (1) NO982907D0 (cs)
PL (1) PL327185A1 (cs)
SK (1) SK78398A3 (cs)
WO (1) WO1997023451A1 (cs)
ZA (1) ZA9610725B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ297366B6 (cs) * 1997-02-13 2006-11-15 Merck Patent Gmbh Bicyklická aromatická aminokyselina, zpusob její prípravy, její pouzití a farmaceutický prostredek,který ji obsahuje

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19629816A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
US5900414A (en) * 1996-08-29 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Methods for administering integrin receptor antagonists
US6245809B1 (en) 1996-12-09 2001-06-12 Cor Therapeutics Inc. Integrin antagonists
AU5596298A (en) * 1996-12-09 1998-07-03 Cor Therapeutics, Inc. Integrin antagonists
US6559144B2 (en) 1997-02-13 2003-05-06 Merck Patent Gesellschaft Mit Bicyclic amino acids
CN1276785A (zh) * 1997-08-22 2000-12-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 N－烷酰基苯丙氨酸衍生物
JP3555876B2 (ja) * 1997-08-22 2004-08-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎ−アロイルフェニルアラニン誘導体
US6455550B1 (en) 1997-08-22 2002-09-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-alkanoylphenylalanine derivatives
CA2327673C (en) 1998-04-09 2009-08-25 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Aminopiperidine derivatives as integrin .alpha.v.beta.3 antagonists
AU5239999A (en) * 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company Heterocyclyl sulphonamide derivatives
DE19842415A1 (de) * 1998-09-16 2000-03-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
BR9916367A (pt) * 1998-12-16 2001-10-30 Bayer Ag Novos compostos de bifenila e de análogos debifenila como antagonistas da integrina
US6677360B2 (en) 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
JP2002535316A (ja) 1999-01-22 2002-10-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する縮合環へテロアリールおよび複素環式化合物
CA2359115C (en) 1999-01-22 2011-06-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
AU2623900A (en) * 1999-01-22 2000-08-07 American Home Products Corporation Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6344484B1 (en) 1999-02-12 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tyrosine alkoxyguanidines as integrin inhibitors
EP1028114A1 (en) 1999-02-13 2000-08-16 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
BR0008280A (pt) 1999-02-18 2001-11-06 Hoffmann La Roche Derivados de tioamida
DE60009883T2 (de) 1999-03-01 2005-04-07 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7- rezeptor antagonisten
PL351279A1 (en) 1999-04-13 2003-04-07 Abbott Gmbh & Co Kg Integrin receptor ligands
EP1209152A4 (en) 1999-08-05 2003-03-12 Meiji Seika Kaisha OMEGA-AMINO-ALPHA-HYDROXY-CARBONIC ACID DERIVATIVES WITH AN INTEGRIN ALPHA V BETA ANTAGONISM
CA2352957A1 (en) 1999-09-29 2001-04-05 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isonipecotamides for the treatment of integrin-mediated disorders
US6531495B1 (en) 1999-10-02 2003-03-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2′-Substituted 1,1′-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them
EP1227083A4 (en) * 1999-10-08 2002-11-20 Meiji Seika Kaisha 3-AMINOPIPERIDE DERIVATIVES AS INTEGRIN- $ g (a) v $ g (b) 3-ANTAGONISTS
US20020037897A1 (en) * 2000-08-07 2002-03-28 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists
US6486174B2 (en) 2000-08-07 2002-11-26 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists
EP1425010B8 (en) 2001-01-29 2012-03-28 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as integrin antagonists
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2002081467A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Quinazoline and quinazoline-like compounds for the treatment of integrin-mediated disorders
US6872730B2 (en) 2001-04-27 2005-03-29 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzofurans and benzothiophenes, methods of making and methods of use as integrin antagonists
WO2003008373A1 (de) * 2001-07-19 2003-01-30 Merck Patent Gmbh Tyrosinhydrazide
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
ZA200803280B (en) 2005-09-29 2009-11-25 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
EP1940827B1 (en) 2005-09-29 2011-03-16 Elan Pharmaceuticals Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN101389611B (zh) 2006-02-27 2012-07-18 伊兰制药公司 抑制由vla-4所介导的白血球粘附的嘧啶磺酰胺化合物
SG175355A1 (en) 2009-04-27 2011-12-29 Elan Pharm Inc Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
WO2012103328A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 The Methodist Hospital Research Institute Labeled, non- peptidic multivalent integrin alpha -v - beta - 3 antagonists, compositions containing them and their use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ297366B6 (cs) * 1997-02-13 2006-11-15 Merck Patent Gmbh Bicyklická aromatická aminokyselina, zpusob její prípravy, její pouzití a farmaceutický prostredek,který ji obsahuje

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9903716A2 (hu) 2000-03-28
BR9612201A (pt) 1999-07-13
PL327185A1 (en) 1998-11-23
ZA9610725B (en) 1997-06-26
KR19990076676A (ko) 1999-10-15
SK78398A3 (en) 1998-11-04
DE19548709A1 (de) 1997-07-03
WO1997023451A1 (de) 1997-07-03
MX9804971A (es) 1998-09-30
NO982907L (no) 1998-06-22
JP2000502664A (ja) 2000-03-07
NO982907D0 (no) 1998-06-22
AU1301697A (en) 1997-07-17
EP0879227A1 (de) 1998-11-25
CA2241149A1 (en) 1997-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ195198A3 (cs) Derivát tyrosinu jako inhibitor alfa-v-integrinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ424998A3 (cs) Deriváty fenylaminu jakožto integrinové inhibitory
CZ290658B6 (cs) Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6326403B1 (en) Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors
KR100462176B1 (ko) 점착성수용체길항제
SK282134B6 (sk) Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie
SK284646B6 (sk) Bicyklická aromatická aminokyselina, spôsob jej prípravy, jej použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje
US6849646B1 (en) Chromenone and chromanone derivatives as integrin inhibitors
CZ20031775A3 (cs) Derivát močoviny a urethanu jakožto inhibitor integrinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6645991B1 (en) αvβ3 integrin inhibitors
SK2282002A3 (en) Integrin alpha&#39;v&#39;beta&#39;3&#39; inhibitors, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same
US6521646B1 (en) Dibenzoazulene derivatives for treating thrombosis, osteoporosis, arteriosclerosis
CZ2002298A3 (cs) Derivát fluorenu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ2001141A3 (cs) Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA98004971A (en) Tyrosin derivatives as inhibitors of alpha-v-integr
CZ2000636A3 (cs) Derivát cyklického peptidu jakožto inhibitor adheze
SK2132000A3 (en) Cyclopeptide derivatives as adhesion inhibitors
MXPA98010586A (en) Phenylalanin derivatives as laintegr inhibitors