CZ290658B6

CZ290658B6 - Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ290658B6
Application number: CZ19952858A
Authority: CZ
Inventors: Joachim Gante; Horst Dr. Juraszyk; Peter Dr. Raddatz; Hanns Dr. Wurziger; Sabine Dr. Bernotat-Danielowski; Guido Dr. Melzer; Matthias Dr. Wiesner; Claus Dr. Fittschen
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1994-11-02
Filing date: 1995-11-01
Publication date: 2002-09-11
Also published as: EP0710657B1; CA2161857A1; FI955223A0; SK282123B6; HU217437B; NO954366L; CA2161857C; AU698987B2; PL182291B1; US6602876B1; TR199501359A2; RU2165928C2; JPH08225550A; CZ285895A3; JP3810837B2; PL311194A1; CN1130626A; FI955223A; SK135895A3; MX9504630A

Abstract

Derivát oxazolidinonu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1.n. amidinofenyl popřípadě chráněný skupinou BOC, R.sup.2.n. vodík, A, C.sub.1-10.n.alkanoyl, C.sub.1-8.n.alkoxykarbonyl, benzoyl, naftoyl, C.sub.1-8.n.alkylsulfonyl, benzylsulfonyl nebo fenylsulfonyl, který je popřípadě monosubstituován C.sub.1-6.n.alkylem, R.sup.3.n. atom vodíku nebo C.sub.1-6.n.alkyl, A C.sub.1-16.n.alkyl, a jeho fyziologicky přijatelné soli, jakožto inhibitory integrinu zvláště brzdí vzájemné působení .beta..sub.3.n.- nebo .beta..sub.5.n.-integrinových receptorů s ligandy a jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků. Způsob jejich výroby.ŕ

Description

Vynález se týká derivátů oxazolidinonu, jejich solvátů a solí, které mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti a především působí jako inhibitory integrinů, přičemž zvláště brzdí vzájemné působení β₃- nebo p₅-integrinových receptorů s ligandy, dále se týká způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou známy z evropského patentového spisu EP-A1-0 381033. Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, vhodné zvláště pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát oxazolidinonu obecného vzorce I

(I), kde znamená

R¹ amidinofenylovou skupinu popřípadě chráněnou terc-butyloxykarbonylovou skupinou,

R² atom vodíku, skupinu A, alkanoylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, benzoylovou, naftoylovou, alkylsulfonylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylsulfonylovou nebo fenylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituována nebo je monosubstituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R³ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku

A alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, a jeho fyziologicky přijatelné soli.

S překvapením se totiž zjistilo, že deriváty oxazolidinonu obecného vzorce 1 podle hodnotné farmakologické vlastnosti. Především působí jako inhibitory integrinů, přičemž zvláště brzdí vzájemné působení β₃- nebo β5-integrinových receptorů s ligandy. Obzvláštní účinnost vykazují deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I v příkladě integrinů 8νβ₃ 8νβ₃ a am^3- Tuto účinnost lze dokázat například způsobem, který popsal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 2265, str. 12267 až 12271, 1990). Obzvláště brzdí vazbu mezi fibrinogenem, fibronectinem a von-Willebrandovým faktorem na fíbrinogenovém receptoru krevních destiček (glykoprotein Ilb/IIIa), jakož také vazbu fibrinogenu, fibrinectinu a von-Willebrandov faktoru a dalších adhesivních proteinů, jako vitronectinu, kolagenu a lamininu na odpovídajících receptorech na povrchu různých typech buněk. Tak ovlivňují sloučeniny vzájemné působení mezi buňkami a mezi buňkou a matricí.

-1 CZ 290658 B6

Brání zvláště vzniku thrombů krevních destiček, a proto se jich může použít k ošetřování trombóz, apoplexie, srdečního infarktu, angíny pektoris, osteolytických onemocnění zvláště osteoporosy, antiangiogenezy arestenózy po angioplastice, ischemií, zápalů, arteriosklerózy a akutních selhání ledvin. Kromě toho působí také na nádorové buňky a brzdí zvláště jejich metastázování. Proto se jich může použít také jakožto protinádorově účinných látek.

Jsou náznaky, že nádorové buňky se dostávají prostřednictvím mikrothrombů do cév a jsou tak chráněny před detekcí buňkami imunního systému. Rovněž působí mikrothromby podpůrně na vazbu nádorových buněk na stěny cév. Jelikož vazba mikrothrombů ve spojení s vazbou fibrinogenu vede k fibrinogenovému receptoru (glykoprotein llb/IIIa) platí inhibitory fibrinogenové vazby rovněž za inhibitory metastáz.

Kromě toho jsou deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I vhodné jakožto antimikrobiálně účinné látky, které mohou bránit infekcím působeným například bakteriemi, houbami a kvasinkami. Mohou se proto používat s výhodou jako doprovodné antimikrobiální účinné látky, když se počítá s napadením mikroorganismy, při kterém se používá tělu cizích látek, jako jsou biomateriály, implantáty, kathetery nebo stimulátory srdečního chodu. Působí jakožto antiseptika. Antimikrobiální účinnost sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I lze dokázat například způsobem, který popsal P. Valentin-Weigand a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).

Další vlastnosti derivátů oxazolidinonu obecného vzorce I je možno dokázat způsobem, který je popsán v evropském patentovém spise číslo EP-A1-0 462960. Brzdění vázání fibrinogenu na fibrinogenový receptor je možno dokázat způsobem, který je popsán v evropském patentovém spise číslo EP-A1-0 381033. Brzdění agregace thrombocyt je možno dokázat in vitro způsobem, který je popsán Bom (Nátuře 4832, str. 927 až 929, 1962).

Způsobem přípravy derivátů oxazolidinonu obecného vzorce I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se uvolňuje sloučenina obecného vzorce I ze svých funkčních derivátů zpracování solvolyzačních nebo hydrogenolyzačním činidlem,

b) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II

CH^

(Π) kde znamená

Z atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu a

R¹ má shora uvedený význam,

-2CZ 290658 B6 se sloučeninou obecného vzorce III

(ΠΙ),

COOR

NHR² (IV),

COOR³ kde znamená

X hydroxylovou skupinu nebo z ní odvozený zbytek soli a

R² a R³ mají shora uvedený význam,

c) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce IV

R¹-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂-O— kde R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam, s reaktivním derivátem kyseliny uhličité, nebo

d) se ve sloučenině obecného vzorce I převádí skupina R³ na jinou skupinu R³ zmýdelněním esteru obecného vzorce I nebo esterifikací karboxylové kyseliny obecného vzorce I, nebo

e) se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, převádí zpracování kyselinou nebo zásadou na svoji sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno chirální centrum a mohou být proto v několika enantiomemích formách. Vynález se týká všech těchto forem (například D-forem a L-forem) a jejich směsí (například DL-forem).

Všechny zbytky a symboly A, R¹, R², R³, v případě obecných vzorců I až VI mají shora uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.

Ve shora uvedených obecných vzorcích má skupina symbolu A 1 až 6 a s výhodou 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terc.-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou skupinu.

Symbol R² znamená s výhodou atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, methylsulfonylovou, ethylsulfonylovou, n-propylsulfonylovou nebo n-butylsulfonylovou, toluensulfonylovou nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu.

Symbol R³ znamená s výhodou atom vodíku, skupinu methylovou nebo ethylovou.

Výhodnými jsou deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů, skupin a/nebo indexů má shora uvedený výhodný význam. Výhodnými jsou skupiny sloučenin obecného vzorce Ia až Ic, které odpovídají obecnému vzorci I, přičemž v obecném vzorci

Ia znamená Ib znamená

Ic znamená

R¹ amidinofenylovou skupinu

R¹ amidinofenylovou skupinu a

R² atom vodíku,

R¹ amidinofenylovou skupinu a

R³ atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Deriváty oxazolidinonu vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; dále v evropských patentových spisech číslo EP-A1-0 381033 a EP-A1-0 462960), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované rekce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.

Výhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci 1, mají však místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněnou aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu, s výhodou sloučeniny, které mají místo atomu vodíku, který je vázán na atom dusíku, skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které mají místo NH-skupiny skupinu R'n, kde znamená R' skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které mají místo atomu vodíku hydroxylové skupiny skupinu chránící hydroxylovou skupinu například sloučeniny obecného vzorce I, které mají místo skupiny -COOH skupinu -COOR, kde znamená R skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu v molekule výchozí látky. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou se v mnoha případech selektivně odštěpovat.

Výraz „skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymethylové (například benzyloxymethylová (BOM)) nebo aralkylové (například benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmethylová). Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoyové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzylová nebo toluylová skupiny; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová; isopropoxykarbonylová; terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzylová a acetylová skupina.

-4CZ 290658 B6

Výraz „skupina chránící hydroxyskupinu“ je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupina alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina terc.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, ptoluensulfonová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová.

Výchozí látky pro používané funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby, které jsou například popsány ve shora uvedené knižní a patentové literatuře, například reakcí sloučenin obecného vzorce II a III, přičemž alespoň jedna z těchto sloučenin má chránící skupinu místo atomu vodíku.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů je možné, v závislosti na použité chránící skupině, například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako kyselinou chloroctovou nebo sulfonovými kyselinami, jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavných inertních rozpouštědel je možná nikoliv však vždy žádoucí.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné zvláště organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy jako dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO) dále také alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol jakož také voda. Může se také používat směsí uvedených rozpouštědel. Kyseliny trichloroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi s kyselinou octovou a 70% kyselinou chloristou ve formě směsi s kyselinou octovou a 70% kyselinou chloristou v poměru 9:1. Reakční teplota při štěpení je účinně přibližně 0 až přibližně 50 °C; s výhodou se pracuje při teplotě 15 až 30 °C (teplota místnosti).

BOC-skupina se může například s výhodou odštěpovat 40% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60 °C; FMOC-skupina 5 až 20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50 °C. Odštěpování DNP-skupiny se daří například také přibližně 3 až 10% roztokem 2-merkaptoethanolu v systému dimethylformamid/voda při teplotě 15 až 30 °C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny BOM, CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na až 10% palladiu na uhlíku v methanolu při teplotě 20 až 30 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také s výhodou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II s derivátem fenolu obecného vzorce III. S výhodou se používá o sobě známých způsobů pro přípravu etherů.

Uvolňovanou skupinou Z je s výhodou atom chloru, bromu, jodu, alkylsulfonyloxyskupina s 1 až atomy uhlíku, jako methansulfonyloxyskupina nebo ethansulfonyloxyskupina nebo arylsul

-5 CZ 290658 B6 fonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku, jako benzensulfonvloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupina nebo 1- nebo 2-naftalensulfonyloxyskupina.

Reakce dobře probíhá zvláště v přítomnosti přídavné zásady, jako je například hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako hydroxid nebo uhličitan sodný, draselný nebo vápenatý, v inertním rozpouštědle, jako například v halogenovaném uhlovodíku, jako v dichlomethanu, v etheru, jako v tetrahydrofuranu nebo v dioxanu, v amidu jako v dimethylformamidu nebo v dimethylacetamidu, v nitrilu, jako v acetonitrilu, při teplotě přibližně -10 až 200 °C, s výhodou při teplotě 0 až 120 °C. Jestliže má uvolňovaná skupina Z význam odlišný od jodu, doporučuje se přísada jodidu například jodidu draselného.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou zpravidla nové. Mohou se připravit například reakcí substituovaného anilinu obecného vzorce R^NHi se sloučeninou obecného vzorce R³CH2CHR⁶-CH2OH (kde R⁵Z, R⁶OH nebo R’ a R⁶ znamenají spolu dohromady také O) za získání sloučeniny obecného vzorce R’-NH-CH2-CHR⁸-CH2OH (kde znamená R⁸ hydroxylovou skupinu), reakcí s derivátem kyseliny uhličité, jako s diethylkyrbonátem za získání 3—R¹—5— hydroxymethyl-2-oxazolidinonu a popřípadě převedením hydroxymethylové skupiny na skupinu CH₂Z, například reakcí s SOC1₂, s SOBr₂, s methansulfonylchloridem nebo s p-toluensulfonylchloridem. Sloučeniny obecného vzorce III jsou zpravidla známé, nebo se mohou připravovat obdobně jako známé sloučeniny ze vhodných derivátů fenolu nebo z fenolu.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také zítka reakcí sloučeniny obecného vzorce IV (nebo jejího funkčního derivátu) s reaktivním derivátem kyseliny uhličité.

Jakožto deriváty kyseliny uhličité jsou vhodné zvláště dialkylkarbonáty, jako diethylkarbonát, dále také alkylestery chlormravenční kyseliny, jako ethylchlorformiát. S výhodou derivát kyseliny uhličité, kterého se s výhodou používá v nadbytku, slouží také jakožto rozpouštědla nebo jako suspenzační činidlo. Při reakci se však také může používat některého ze shora uvedených rozpouštědel, pokud jsou za probíhající reakce inertní. Kromě toho se doporučuje přísada zásady, zvláště alkoholátu alkalického kovu, například kalium-terc.butylátu. Reakce se účelně provádí při teplotě 0 až 150 °C, s výhodou při teplotě 70 až 120 °C.

Výchozí látky obecného vzorce IV jsou zpravidla nové. Jsou připravitelné funkcionalizací shora uvedených sloučenin obecného vzorce R'-NH-CH₂-CH(OH)A2H₂OH za získání sloučenin obecného vzorce R’-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂Z, kde Z má shora uvedený význam a reakcí se sloučeninou obecného vzorce III, shora charakterizovanou.

Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R¹ guanidinofenylovou skupinu, se může odpovídající aminofenylová sloučenina nechat reagovat s amidinačním činidlem. Výhodným amidinačním činidlem je l-amidino-3,5-dimethylpyrazol, kterého se používá zvláště ve formě nitrátu. Reakce se účelně provádí za přísady zásady, jako je triethylamin nebo ethyldiisopropylamin, v inertním rozpouštědle nebo ve směsi inertních rozpouštědel, jako je například systém voda/dioxan, při teplotě 0 až 120 °C, s výhodou při teplotě 60 až 120 °C.

Kromě toho je možné převádět ve sloučenině obecného vzorce I jednu skupinu symbolu R³ na jinou skupinu symbolu R³, přičemž se ester obecného vzorce I zmýdelňuje nebo se karboxylová kyselina obecného vzorce I esterifikuje.

Pro esterifikaci se může karboxylová kyselina obecného vzorce I (kde znamená R³ atom vodíku) nechává reagovat s nadbytkem alkoholu obecného vzorce R³-OH (kde znamená R³ skupinu symbolu A nebo benzylovou skupinu), účelně v přítomnosti silné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo sírová, při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě 20 až 50 °C.

Naopak se může ester obecného vzorce I (kde znamená R^J skupinu symbolu A nebo benzylovou skupinu) převádět na formu kyseliny (R³ znamená atom vodíku) účelně solvolýzou nebo hydro

-6CZ 290658 B6 genolýzou některým ze shora uvedených způsobů například za použití hydroxidu sodného nebo draselného ve směsi vody a dioxanu při teplotě 0 až 40 °C, s výhodou při teplotě 10 až 30 °C.

Kromě toho je možné provádět skupinu symbolu R¹ a/nebo R² na jinou skupinu symbolu R¹a/nebo R².

Obzvláště se může primární nebo sekundární aminoskupina alkylovat, acylovat, amidinovat nebo se do nich může zavádět běžná skupina chránící aminoskupinu nebo alkylová nebo arylová skupina, naopak se takové skupiny ze sloučenin obecného vzorce I mohou odstraňovat.

Pro přípravu amidinů obecného vzorce I (R¹ znamená amidinofenylovou skupinu) se může nitril obecného vzorce I (R¹ znamená kyanfenylovou skupinu) nechávat reagovat s amoniakem. Reakce je s výhodou několikastupňová, přičemž se o sobě známým způsobem a) nitril se převádí sirovodíkem na thioamid, který se převádí alkylačním prostředkem například methyljodidem na odpovídající S-alkylimidothioester, který jako takový se nechává reagovat s amoniakem za získání amidinu, b) nitril se nechává reagovat s alkoholem, například a ethanolem, v přítomnosti chlorovodíku za získání odpovídajícího imidoesteru, který se zpracovává amoniakem, nebo c) nechává se reagovat nitril s lithium-bis-(trimethylsilyl)amidem a získaný produkt se hydrolyzuje.

Obdobně lze připravit odpovídající N-hydroxyamidiny obecného vzorce I (R¹ znamená fenylovou skupinu substituovanou skupinou HO-NH-C(=NH)-) z nitrilů, jestliže se postupuje podle odstavce a) nebo b), používá se však hydroxylaminu místo amoniaku. Tyto produkty se mohou převádět na další deriváty například redukcí vodíkem.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět v příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina orthofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikráty, se mohou používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Volné zásady se mohou popřípadě uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami, jako jsou hydroxid sodný nebo draselný nebo uhličitan sodný nebo draselný.

Je také možné karboxylové kyseliny obecného vzorce I (R³ znamená atom vodíku) převádět reakcí s odpovídajícími zásadami na kovové nebo amoniové soli, například na sodné, draselné a vápenaté soli.

Sloučeniny obecného vzorce I mají jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto ve formě racemické nebo ve formě opticky aktivní. Získané racemáty se mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reakční s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, diacetylvinné, mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny, jako je například kyselina β-karfsulfonová. S výhodou se také různé formy enantiomerů mohou dělit ve sloupci plněném opticky aktivními dělicími prostředky (například dinitro

-7CZ 290658 B6 benzoylfenylglycinem); jakožto eluční činidlo jako vhodný například systém hexan/isopropanol/acetonitril například o objemovém poměru 82 : 15 : 3.

Přirozeně je také možné opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I získat o sobě známými způsoby tak, že se jako výchozích látek (například obecného vzorce II) používá již opticky aktivních sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, přičemž se spolu s alespoň jedním nosičem nebo s alespoň jednou pomocnou látkou a popřípadě s alespoň jednou jinou účinnou látkou zpracovávají na vhodnou dávkovači formu. Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo pro parenterální podávání nebo pro podání ve formě inhalačního spreje a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát a jiné glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecithin, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a celulóza. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávu nebo kapky; zvláště jsou vhodné lakované tablety a kapsle s povlakem odolných žaludeční kyselině popřípadě s kapslovým pouzdrem odolným žaludečním kyselině. Pro rektální použití jsou vhodné čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty.

Pro použití jakožto inhalačního spreje se může používat sprejů, které obsahují účinnou látku buď rozpuštěnou, nebo suspendovanou ve směsi hnacího plynu. K tomuto účelu se účelně používá účinné látky obecného vzorce I s mikronizované formě, přičemž se může přivádět jednou nebo několik přídavných fyziologicky vhodných rozpouštědel, jako je ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých inhalačních zařízení. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační a stabilizační přísady a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivňování osmotického tlaku, pufry, barviva a aromatické látky. Popřípadě mohou obsahovat další účinné látky, jako jsou například vitaminy.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako jiných známých farmaceuticky účinných látek, zvláště však v dávkách podobných, jako se uvádí v evropském patentovém spise číslo EP-A-459256, s výhodou v dávce přibližně 5 mg až 1 g, zvláště 50 až 500 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,1 až 20,0 a zvláště 1 až lOmg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použití sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, potravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

V následujících příkladech praktického provedení se teploty vždy uvádějí ve °C.

Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, podle konstituce konečného produktu se hodnota pH upravuje na 2 až 8, filtruje se sloupcem ionexu, organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se, lyofilizuje se a čistí chromatografií a/nebo krystalizací.

V následujících příkladech znamená „4-piperidylethyl“ vždy 2-(4-piperidyl)ethyl“, „4piperidylpropyl“ vždy „3-(4-piperidyl)propyl“, a „4-piperidylbutyl“ vždy 4—(4—piperidyl)buty 1“.

-8CZ 290658 B6

Rovněž tak znamená „4-piperazinylethyl“ vždy „2-(4-piperazinyl)ethyr, ,,4-piperazinyl)propyl“ vždy „3-(4-piperazinyl)propyr‘ a „4-piperazinylbutyl“ vždy „4-(4-piperazinyl)butyl“. Zahrnuty jsou vždy také deriváty s chránící skupinou například sloučeniny, která jako chránící obsahují skupinu BOC.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady uskutečnění vynálezu

Příklad 1

Do roztoku 1,9 g methylesteru 2-N-BOC-amino-3-(4-hydroxyfenyl)propanové kyseliny („A“) [získaného z Tyrosinu esterifikací s methanolem a zavedením chránící skupiny BOC] ve 20 ml dimethylformamidu se přidá jeden ekvivalent hydridu sodného a míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Přidá 1,8 g 3-p-N-BOC-amidinofenyl-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu [získatelného reakcí p-aminobenzonitrilu s 2,3-epoxypropan-l-olem za získání p-(N-2,3-dihydroxypropylamino)benzonitrilu, jeho reakcí s diethylkarbonátem v přítomnosti terc-butylátu draselného za získání 3-p-kyanfenyl-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu, reakcí se sirovodíkem, s methyljodidem a aminiumacetátem za získání amidinu, zavedením chránící skupiny BOC na amidin a následnou esterifikací methansulfonylchloridem], rozpuštěného v 10 ml dimethylformamidu a míchá se znovu 15 minut při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla a zpracování obvyklým způsobem se získá 3-p-BOC-amidinofenyl)-5-[p-(2methoxykarbonyl-2-N-BOC-aminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on.

Příklad 2

Obdobně jako podle příkladu 1 se reakcí methylesteru 2-N-butylsulfonylamino-3-(4-hydroxyfenyljpropanové kyseliny („B“), [získatelného z Tyrosinu esterifikací s methanolem a reakcí s butylsulfonylchloridem] se 3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onem [získatelným reakcí l-N-BOC-amidino-4-amino)piperidinu s 2,3-epoxypropan-l-olem za získání l-N-BOC-amidino-4-(N-2,3-dihydroxypropylamino)piperidinu, reakcí s diethylkarbonátem v přítomnosti terc.-butylátu draselného za získání 3-(l-N-BOCamidinopiperidyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu a následnou esterofikací methansulfonylchloridem] získá 3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-butylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on.

Příklad 3

Suspenduje se 0,6 g 3-p-N-BOC-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-BOC-aminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu ve 40 ml roztoku kyseliny 2N chlorovodíkové na dioxanové bázi a míchá se po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla a po zpracování obvyklým způsobem se získá dihydrochlorid 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2aminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu o teplotě tání 165 °C (za rozkladu).

Příklad 4

Suspenduje se 0,6 g 3-p-N-BOC-amidinofenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-BOC-aminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu [získatelného podle příkladu 1] ve 40 ml roztoku kyseliny 2N chlorovodíkové na dioxanové bázi a míchá se po dobu tří hodin při teplotě místnosti.

-9CZ 290658 B6

Po odstranění rozpouštědla a po zpracování obvyklým způsobem se získá dihydrochlorid 3-pamidinofenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-aminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu o teplotě tání 132 až 133 °C.

Příklad 5

Do roztoku 0,6 g 3-(p-amidino-fenyl)-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-BOC-aminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 20 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a míchá se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se po vymrazovacím sušení se získá sodná sůl 3-(p-amidinofenyl)-5-[p-(karboxy-2-N-BOC-aminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu o teplotě tání 120 až 121 °C.

Příklad 6

Do roztoku 1,2 g 3-p-kyanfenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-butylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu [získatelného způsobem podle příkladu 1 reakcí methylesteru 2N-butylsulfonylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propanové kyseliny s 3-p-kyanfenyl-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onem] v 50 ml pyridinu a 7 ml triethylaminu se zavádí při teplotě -10 °C plynný sirovodík až do nasycení. Pak se reakční směs míchá po dobu 14 hodin při teplotě místnosti, odpaří se a zbytek se rozpustí v 50 ml acetonu a nechá se reagovat s 9 ml methyljodidu. Po opětném šestihodinovém míchání se zfiltruje, zbytek se promyje 5 ml acetonu, rozpustí se 30 ml methanolu, přidá se 4,6 g amoniumacetátu a míchá se 24 hodin při teplotě místnosti. Po zpracování obvyklým způsobem se získá 3-p-amidinofenyl-5-[p-{2-methoxykarbonyl-2-N-butylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on o teplotě tání 162 až 163 °C.

Obdobně se získá použitím

3-m-kyanfenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-butylsuIfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu

3-m-amidinofenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-butylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on,

3-p-kyan-fenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-BOC-aminoethyl)fenoxy]methyIoxazolidin-

2- onu

3- p-amidinofenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-BOC-aminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on, o teplotě tání 159 až 160 °C,

3-p-kyanfenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-toluensulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-toluensulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on,

3-m-kyanfenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-toluensulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu

3-m-amidinofenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-toluensulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on.

Příklad 7

Při použití 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-butylsulfonylammoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu jako výchozí sloučeniny se získá zmýdelněním 3-p-amidinofenyl-10CZ 290658 B6

5-[p-(2-karboxy-2-N-butylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on o teplotě tání

236 až 237 °C.

Obdobně se získá zmýdelněním

3-m-amidinofenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-butylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu

3-m-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-butylsulfdnylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-

2- on,

3- p-amidinofenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-toluensuIfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-toluensulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-

2- on,

3- m-amidinofenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-toluensulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu

3-m-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-toluensulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin2-on.

Příklad 8

Rozpustí se 1,37 g 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-Nethylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu [získatelného podle příkladu 1 reakcí methylesteru 2-N-ethylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propanové kyseliny se 3-(p-(5-oxo-l,2,4-Oxadiazolin-3-yl)fenyl]-5-methansulfonylmethyloxazolidin-2-onem] v 50 ml methanolu a hydrogenuje se na Raneyově niklu. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Získaný produkt se za tepla zpracuje 20 ml ethylacetátu a produkt se po vychladnutí odsaje. Získá se 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-ethyl)aminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-

2- on.

Redukčním odštěpením skupiny 5-oxo-l,2,4-oxadiazolinové se obdobně získá za použití:

3- p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-isopropylaminoethy ljfenoxy] methyloxazol idin-2-onu

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-isopropylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on,

3-p-(3-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-acetylaminoethyl)fenoxy] methyloxazol id i n-2-on u

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-acetylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-

2- on,

3- p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-propionylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu

3-p-aminofenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-propionylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on,

3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-BOC-aminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-BOC-aminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on,

- 11 CZ 290658 B6

3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-methoxykarbonyl-2-N-terc.-butylaminoethy 1 )fenoxy] methy loxazo lidi n-2-onu

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-rnethoxykarbonyl-2-N-terc.butylamirioethyl)fenoxy]rnethyloxazolidin-2-on.

Příklad 9

Obdobně se získají zmýdelněním odpovídajících esterů podle příkladu 8 následující karboxylové kyseliny:

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2N-ethylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on,

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2N-isopropylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on,

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2N-acetylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on,

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2N-propionylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on,

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2N-BOC-aminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on,

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2N-terc.-butylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on.

Příklad 10

Rozpustí se 0,5 g 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)(fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2aminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu [získatelného reakcí benzylesteru 2-N-BOCamino-3-(4-hydroxyfenyl)propanové kyseliny, který se získá ztyrosinu zavedením chránící skupiny BOC a esterifikací benzylalkoholem, s 3-p-f5-oxo-T,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5methansulfonylmethyIoxazolidin-2-onem za získání 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl5-[p-2-benzylaoxykarbonyl-2-N-BOC-aminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu a následným zpracováním kyselinou trifluoroctovou] ve 10 ml dichlormethanu a nechá se reagovat s jedním ekvivalentem chloridu kyseliny propansulfonové a se dvěma ekvivalenty triethylaminu při ochlazování ledem. Po jedné hodině se reakční roztok promyje dvakrát zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a organická fáze se zahustí po vysušení síranem hořečnatým. Produkt se vyčistí krystalizací ze systému ethylacetát/petrolether a chromatografií na silikagelu (toluen/aceton 4:1). Získá se 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-2-benzylaoxykarbonyl-

2- N-propylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on.

FAB-MS: m/e 635 (M+H⁺)

Obdobně se získá reakcí 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-aminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu s chloridem kyseliny ethansulfonové

3- p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)enyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-ethylsulfonylaminoethy l)fenoxy] methyloxazol id in-2-on, s chloridem kyseliny toluensulfonové 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolidin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-toluensulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on,

- 12CZ 290658 B6 s chloridem kyseliny benzylsulfonové

3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-benzylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on, s chloridem kyseliny hexansulfonové

3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-hexylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on, s chloridem kyseliny pentansulfonové

3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-pentylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on, s chloridem kyseliny hexadekansulfonové

3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-hexadekanylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on, s chloridem kyseliny butansulfonové

3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-butanoylsulfbnylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on, s chloridem kyseliny pentanové 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-pentanoylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on, s chloridem kyseliny hexanové

3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-hexanoylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on, s chloridem kyseliny benzoové

3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-benzoylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on, s chloridem kyseliny 1-naftalenové

3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-(l-naftoylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on, s chloridem kyseliny 2-naftalenové

3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-(2-naftoylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on.

Příklad 11

Ke štěpení benzylesteru a oxadiazolinového kruhu se rozpustí 0,4 g 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-bezyloxykarbonyl-2-N-(propylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-onu v 10 ml dichlormethanu a po přísadě 1 ml kyseliny octové, 0,5 ml vody a 5 ml methanolu a 0,1 g palladia na uhlí (10%) se zpracuje při teplotě místnosti vodíme. Po 30 minutách se katalyzátor odfiltruje, reakční roztok se zahustí a získá se 3-p-amidinofenyl5-[p-(2-karboxy-2-N-(propylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on o teplotě tání 200 °C (za rozkladu).

-13 CZ 290658 B6

Hydrogenací produktů podle příkladu 7 se získá:

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-ethylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyIoxazolidin-

2- on o teplotě tání 212 °C (za rozkladu)

3- p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-toluensulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-

2- on o teplotě tání 205 °C (za rozkladu)

3- p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-benzylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-

2- on o teplotě tání 211 °C (za rozkladu)

3- p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-hexylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-

2- on o teplotě tání 198 °C (za rozkladu)

3- p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-pentylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-

2- on o teplotě tání 215 °C (za rozkladu)

3- p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-hexadekanylsulfonylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on o teplotě tání 220 °C (za rozkladu)

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-butanoylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on o teplotě tání 190 °C (za rozkladu)

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-pentanoylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on o teplotě tání 195 °C (za rozkladu)

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-hexanoylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on o teplotě tání 188 °C (za rozkladu)

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-benzoylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on o teplotě tání 204 °C (za rozkladu)

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-(l-naftoylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2on,

3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-(2-naftoylaminoethyl)fenoxy]methyloxazolidin-2-on o teplotě tání 226 °C (za rozkladu).

Následující příklady se týkají farmakologických prostředků, které obsahují účinné látky obecného vzorce I nebo jejich soli.

Příklad A:

Injekční fioly

Roztok lOOg účinné sloučeniny obecného vzorce I a 5 g dinatriuhydrogenfosfátu ve 3 litrech dvakrát destilované vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních fiol a lyofilizuje se za sterilních podmínek, fioly se uzavřou sterilním způsobem. Každá injekční fiola obsahuje 5 mg účinné látky.

-14CZ 290658 B6

Příklad B

Čípky

Roztaví se 20 g účinné sloučeniny obecního vzorce I se 100 g sojového lecithinu a se 1400 g kakaového másla, směs se lije do forem a nechá se zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a sterilizuje se ozářením. Roztoku se používá jakožto očních kapek.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg účinné sloučeniny obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Směs 1 kg účinné sloučeniny obecného vzorce I, 1,4 g laktózy, 1,2 g bramborového škrobu, 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisováním zpracuje na tablety o sobě známým způsobem, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F

Dražé

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se posléze o sobě známým způsobem opatří povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle

Plní se o sobě známým způsobem 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 200 mg účinné látky.

-15 CZ 290658 B6

Příklad H

Ampulky

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulek, za sterilních podmínek se lyofilizuje a za sterilních podmínek se uzavře. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinné látky.

Farmakologické testy

Farmakologickou účinnost některých sloučenin podle vynálezu dokládají výsledky testů (in vitro).

Inhibice vazby fibrinogenu se testuje způsobem, který popsal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 122267 až 12271, 1990; a J. Biol. Chem. 263, str. 18726 až 18731, 1988).

Inhibice a a ν-β 3 integrinu se testuje způsobem, který popsal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265. str. 122267 až 12271, 1990). Výsledky testů jasně charakterizují sloučeniny podle vynálezu jakožto antagonisty receptorů adheze. Inhibují vázání fibrinogenu na fibrinogenový receptor GPIIb/IIIa a jsou proto vhodné k předcházení agregace krevních destiček. Kromě toho jsou vhodné pro ošetřování nádorových onemocnění. Výsledky testů potvrzují účinnost sloučenin při ošetřování trombóz a nádorových onemocnění.

Průmyslová využitelnost

Derivát oxazolidinonu a jeho fyziologicky vhodné soli, které jakožto inhibitory integrinu zvláště brzdí vzájemné působení β₃- nebo β5-integrinových receptorů s ligandy a jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků.

Claims

1. Derivát oxazolidinonu obecného vzorce I (I), kde znamená

R¹ skupinu amidinofenylovou popřípadě chráněnou terc-butyloxykarbonylovou skupinou,

R atom vodíku, skupinu A, alkanoylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, benzoylovou, naftoylovou, alkylsulfonylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylsulfonylovou nebo fenylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituována nebo je monosubstituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R³ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

-16CZ 290658 B6

A alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, a jeho fyziologicky přijatelné soli,

2. Derivát oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

R¹ amidinofenylovou skupinu popřípadě chráněnou terc.butyloxykarbonylovou skupinu,

R² atom vodíku, skupinu A, alkanoylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, benzoylovou, naftoylovou, alkylsulfonylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituována neboje monosubstituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R³ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho fyziologicky přijatelné soli.

3. Derivát oxazolidinonu podle nároků 1 a 2 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě enantiomerů nebo diastereomerů.

4. Derivát oxazolidinonu podle nároků 1 a 2, kterým je

a) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-amino-2-karboxyethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on,

b) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-amino-2-methoxykarbonylethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2on,

c) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-N-butylsulfonylamino-2-karboxyethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on,

d) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-N-p-toluensulfonylamino-2-karboxyethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on,

d) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-N-butylsulfonylamino-2-methoxykarbonylethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on, a jeho fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinou.

5. Způsob přípravy derivátů oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho soli, vy z n a č uj í c í se tím, že

a) se uvolňuje sloučenina obecného vzorce I ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem, nebo

- 17CZ 290658 B6 (II),

b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II kde znamená

R¹ má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III (III),

COOR

NHR² \/ (IV),

COOR³ kde znamená

X hydroxylovou skupinu nebo z ní odvozený zbytek soli a

R² a R³ mají shora uvedený význam, nebo

c) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV ď-NH-CHj-CHÍOHJ-CH^O— kde R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam, s reaktivním derivátem kyseliny uhličité, nebo

e) se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, převádí zpracováním kyselinou nebo zásadou na svoji sůl.

6. Způsob přípravy derivátu oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly maj í v nároku 2 uvedený význam a jeho solí, v y z n a č u j í c í se tím, že

-18CZ 290658 B6 (II),

b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II kde znamená

R¹ má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III kde znamená

X hydroxylovou skupinu nebo z ní odvozený zbytek soli a

R² a R³ mají shora uvedený význam, nebo

c) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV

R^NH-CHg-CHfOHJ-CH^O (IV), kde R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam, s reaktivním derivátem kyseliny uhličité, nebo

d) se ve sloučenině obecného vzorce I převádí skupina R^J na jinou skupinu R³ zmýdelněním esteru obecného vzorce I nebo esterifikací karboxylové kyseliny obecného vzorce I, nebo

7. Farmaceutický prostředek pro ošetřování nemocí závisejících na inhibici integrinů například trombóz, apoplexie, srdečního infarktu, angíny pektoris, osteolytických onemocnění zvláště osteoporosy, antiangiogenezy a restenózy po angioplastice, ischemií, zápalů, arteriosklerózy, akutních selhání ledvin a nádorových onemocnění, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.

-19CZ 290658 B6

8. Farmaceutický prostředek pro ošetřování nemocí závisejících na inhibici integrinu například trombóz, apoplexie, srdečního infarktu, angíny pektoris, osteolytických onemocnění zvláště osteoporosy, antiangiogenezy a restenózy po angioplastice, ischemií, zápalů, arteriosklerózy,

5 akutních selhání ledvin a nádorových onemocnění, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát oxazolidinonu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.

9. Použití derivátu oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly 10 mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí závisejících na inhibici integrinu například trombóz, apoplexie, srdečního infarktu, angíny pektoris, osteolytických onemocnění zvláště osteoporosy, antiangiogenezy a restenózy po angioplastice, ischemií, zápalů, arteriosklerózy, akutních selhání ledvin a nádorových onemocnění.

10. Použití derivátu oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 2 uvedený význam, a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí závisejících na inhibici integrinu například trombóz, apoplexie, srdečního infarktu, angíny pektoris, osteolytických onemocnění zvláště

20 osteoporosy, antiangiogenezy a restenózy po angioplastice, ischemií, zápalů, arteriosklerózy, akutních selhání ledvin a nádorových onemocnění.