JPH08225550A - 接着受容体拮抗物質 - Google Patents

接着受容体拮抗物質

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JPH08225550A
JPH08225550A JP7308586A JP30858695A JPH08225550A JP H08225550 A JPH08225550 A JP H08225550A JP 7308586 A JP7308586 A JP 7308586A JP 30858695 A JP30858695 A JP 30858695A JP H08225550 A JPH08225550 A JP H08225550A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】式Ｉで表される化合物。 式中、Ｒ1は１−アミジノピペリジン−４−イル、１−
メチルピペリジン−４−イルメチル、４−Ｎ−ＢＯＣ−
ピペラジニルブチル、ｐ−アミノメチルフエニル等であ
り；Ｒ2は水素、メチル、エチル、メタンスルホニルベ
ンゼンスルホニル等であり；Ｒ3は水素、メチル、シク
ロヘキシル、フエニル、ベンジル等である。 【効果】式Ｉで表される化合物またはそれらの生理学的
に許容される塩は、フィブリノーゲンのこれに対応する
受容体への結合を阻害し、および血栓症、骨粗鬆症、腫
瘍症、卒中、心筋梗塞、虚血、炎症、動脈硬化症および
骨融解性疾患の治療に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式Ｉで表される新
規なオキサゾリジノン誘導体およびそれらの生理学的に
許容される塩に関する。
【０００２】
【化９】
【０００３】式中、Ｒ1は
【化１０】 であり、Ｒ2はＨ、Ａ、Ａｃ、Ａ−ＳＯ2−、Ａｒ−ＳＯ
2−または通常のアミノ保護基であり、Ｒ3はＨ、Ａ、炭
素数３〜７のシクロアルキル、ＡｒまたはＡｒ−(Ｃ
Ｈ2)k−であり、Ａは炭素数１〜１６のアルキルであ
り、ＢはＨ、ＡまたはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−であり、
ＤはＨ2Ｎ−ＣＨ2−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−またはＨ2
Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ2− ここで、一級アミノ基は通常のアミノ保護基で保護され
ていてもよく、Ａｃは炭素数１〜１０のアルカノイルま
たは炭素数７〜１１のアロイルであり、Ａｒは非置換フ
ェニル基、またはＡ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＡ、ＯＨ、Ｎ
Ｏ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨＡおよび／またはＮＡ2で一つ
または二つ置換された置換フェニル基またはベンジルで
あり、ｍは０、１、２、３または４であり、ｎは２、３
または４であり、ｋは１、２、３または４である。
【０００４】本発明はまた式Ｉで示される化合物および
その塩の製造方法にも関する。さらに本発明は式Ｉで示
される化合物又はその塩を含む薬剤及びその製造方法に
関する。
【０００５】
【従来の技術】類似した化合物がＥＰ−Ａ１−０ ３８
１ ０３３に開示されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は有用な性質を
有する新規化合物、特に薬剤の製造に用いられる新規化
合物を発見することを目的とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】この目的は本発明により
達成された。式Ｉで表される化合物およびそれらの溶媒
含有物およびそれらの塩は有用な薬理作用を有すると共
に良好な耐容性をもつことが発見された。該化合物はイ
ンテグリン阻害作用を有し、特にβ3またはβ5インテグ
リン受容体とリガンドとの相互作用を阻害する。特に、
それらはａvβ3、ａvβ5およびａIIbβ3インテグリンに
影響を与える。化合物の活性は、例えば、J.W. Smith等
の方法（J. Biol. Chem. 265, 12267-12271, 1990記
載）により示される。特に、それらは血液の血小板のフ
ィブリノーゲン受容体（グリコプロテインIIｂ／III
ａ）に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチンおよ
びフォンウィルブランド因子の結合を阻害し、これらお
よびビトロネクチン、コラゲンおよびラミニンといった
別の接着性タンパクの種々のタイプの細胞表面上の対応
する受容体への結合をも阻害する。かくして、該化合物
は細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用に影響
を与える。特に、それらは血液の血小板血栓の形成を抑
制し、従って血栓症、脳卒中、心筋梗塞、狭心症、骨融
解性疾患、特に骨粗鬆症、血管形成術後の血管新生不全
と再狭窄、虚血、炎症、動脈硬化および急性腎不全の治
療に用いられる。該化合物はまた、癌細胞に対して、そ
の転移を抑制することによって影響を与える。従って、
それらは抗癌剤として用いることもできる。
【０００８】癌細胞は微小血栓により血管の中に入りこ
み、そしてこのようにして免疫細胞による認識をまぬが
れているという知見がある。微小血栓はまた、癌細胞の
血管壁への結合に役立つ効果がある。微小血栓の形成は
フィブリノーゲン受容体（グリコプロテインIIｂ／III
ｂ）に対するフィブリノーゲンの結合と関係しているの
で、フィブリノーゲン結合阻害剤は同様にして転移阻害
剤とみなされる。
【０００９】該化合物は加えて、例えば細菌、カビまた
は酵母によって引き起こされるような感染を防止できる
抗微生物剤として適している。それらのものは従って、
バイオマテリアル、移植材料、カテーテル類または心臓
ペースメーカーのような生体外物質を用いて生体の手術
が行われるときに、好ましくは抗微生物剤として一緒に
投与することができる。それらは殺菌剤として働く。該
化合物の抗微生物活性は、例えばP. Valentin-Weigland
等の方法（Infection and Immunity, 2851-2855, 1988
に記載）で示される。
【００１０】該化合物のこの他の性質はＥＰ−Ａ１−０
４６２ ９６０に記載されている方法により示すことが
できる。フィブリノーゲン受容体に対するフィブリン結
合の阻害はＥＰ−Ａ１−０ ３８１ ０３３に示されてい
る方法により示すことができる。血小板凝集阻害作用は
Bornの方法（Nature 4832, 927-929, 1962）によりイン
ビトロで示される。
【００１１】本発明は下記を特徴とする式Ｉで示される
化合物およびその塩の製造方法にも関する。 （ａ） 加溶媒分解剤または水素化分解反応剤と処理す
ることにより式Ｉの化合物をその官能基誘導体から遊離
することにより、又は、
【００１２】（ｂ） 式II：
【化１１】 〔式中、Ｒ1は請求項１で示された意味であり、ＺはＣ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたはＯＨの反応性エステルであ
る〕で示される化合物を、式III：
【００１３】
【化１２】 〔式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味であり、ＸはＯ
ＨまたはＯＨから誘導される塩様の基である〕で示され
る化合物と反応させることにより、又は、
【００１４】（ｃ） 式IV：
【化１３】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味である〕
で示される化合物を炭酸の反応性誘導体と反応させるこ
とにより、又は、
【００１５】（ｄ） 式Ｖ：
【化１４】 〔式中、Ｒ2とＲ3は前記と同じ意味である〕で示される
化合物を、式VI：
【００１６】
【化１５】 〔式中、Ｂは前記と同じ意味であり、Ｙは
【化１６】 （式中、ｍおよびｎは前記と同じ意味であり、Ｘ′はＣ
ｌ、Ｂｒ、Ｉまたは他の容易に求核置換される脱離基で
ある）〕で示される化合物と反応させることにより、又
は、
【００１７】（ｅ） 式Ｉ（Ｒ1がＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）
−ＮＨ−ＣＨ2−で単置換されたフェニル基である）で
示されるグアニジノメチル化合物の製造においては、Ｒ
1の基の代わりにアミノメチルフェニル基を有する式Ｉ
に対応するアミノ化合物をアミジノ化剤と処理すること
により、又は、（ｆ） 式Ｉで示されるエステル化合物
を加水分解してＲ3の基を別のＲ3の基に変換させると
か、式Ｉで示されるカルボン酸化合物をエステル化する
ことにより、又は、（ｇ） Ｒ1の基および／またはＲ2
の基を別のＲ1の基および／またはＲ2の基に変換させる
ことにより、又は、（ｈ） 式Ｉの化合物を酸または塩
基と処理してその塩の一つに変換させることによる、前
記製造方法。
【００１８】式Ｉの化合物は少なくとも一つの不斉中心
を有しており、従って数種の鏡像異性体の形態をとり得
る。これら全ての形態（例えば、Ｄ型およびＬ型）およ
びそれらの混合物（例えば、ＤＬ型）が式Ｉに含まれ
る。前述および後述において、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、
Ｚ、Ｒ1からＲ3、Ａｃ、Ａｒ、ｋ、ｍおよびｎは別に述
べるのでなければ式ＩからVIにおいて示された意味をも
つものである。同じ意味を有するいくつかの基が分子中
に存在する場合は、それらは互いに独立した種々の定義
をとることができる。
【００１９】上記式において、基Ａは炭素数１〜６、好
ましくは１、２、３または４である。特に、Ａは好まし
くはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルもし
くはペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、
１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１
−エチルプロピル、ヘキシルまたは１−、２−、３−ま
たは４−メチルペンチルである。
【００２０】Ｒ1は好ましくは４位のみならず、次に示
すように２位または３位が置換されたフェニル基であ
り、特に好ましくは２−、３−または特に４−アミノメ
チルフェニル、２−、３−または特に４−アミジノフェ
ニル、２−、３−または４−グアニジノメチルフェニル
であり、これら全てにおいて一級アミノ基は通常のアミ
ノ保護基をつけることもできる。Ｒ1はまた好ましく
は、４−ピペリジル基、４−ピペリジルメチル、４−ピ
ペリジルエチル、１−アミジノ−４−ピペリジル、１−
アミジノ−４−ピペリジルメチル、４−ピペラジニルエ
チル、４−ピペラジニルプロピル、４−ピペラジニルブ
チル、１−アミジノ−４−ピペラジニルエチルまたは１
−アミジノ−４−ピペラジニルプロピル基である。Ｒ2
は好ましくは水素、メチル、エチルまたはメチル−、エ
チル−ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルスルホニル、トル
エンスルホニルまたは通常のアミノ保護基である。
【００２１】Ｒ3は好ましくは水素、メチルまたはエチ
ルである。Ａｒは好ましくは非置換フェニルまたは４−
メチルフェニルであり、Ａｃは好ましくはフォルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリルまたはカプロイルのような炭素数１〜６のアルカ
ノイルもしくはベンゾイル、トルイル、１−または２−
ナフトイルまたはフェニルアセチルである。変数ｋおよ
びｍは好ましくは０または１である。変数ｎは好ましく
は２または３である。
【００２２】式Ｉで表される化合物の中で、前記の基お
よび／または変数の少なくとも一つが上記の好ましい意
味を有する化合物が好ましい。好ましい化合物のいくつ
かの基は式Ｉに対応する式ＩａからＩｆの化合物のもの
であり、しかして式Ｉａにおいて Ｒ1はアミジノフ
ェニル；式Ｉｂにおいて Ｒ1はアミジノフェニルお
よびＲ2は水素；式Ｉｃにおいて Ｒ1はアミノメチル
フェニルおよびＲ2は水素またはメチル；式Ｉｄにおい
て Ｒ1はアミジノフェニルおよびＲ3は水素またはメ
チル；式Ｉｅにおいて Ｒ1はピペリジルメチルまた
はピペリジルエチルおよびＲ2は水素またはＡ−ＳＯ
2−；式Ｉｆにおいて Ｒ1は１−アミジノピペリジル
メチルおよびＲ2は水素またはＡ−ＳＯ2−；式Ｉｇにお
いて Ｒ1はピペラジノエチルまたは−プロピルおよ
びＲ2は水素またはＡ−ＳＯ2−；式Ｉｈにおいて Ｒ
1は１−アミジノピペラジノエチルまたは−プロピルお
よびＲ2は水素またはＡ−ＳＯ2−である。
【００２３】式Ｉの化合物およびそれらの製造のため原
料も文献〔即ち、Houben-Weyl、Methoden der Organisc
hen Chemie（Methods of Organic Chemistry）、Georg-
Thieme-Verlag、Stuttgart；およびＥＰ−Ａ１−０ ３
８１ ０３３、ＥＰ−Ａ１−０４６２ ９６０〕に記載さ
れているようなそれ自体公知の方法、即ち公知で且つ述
べられた反応に適した反応条件で製造される。それ自体
公知であるがここでは詳しく述べられていない変法も用
いられる。
【００２４】原料は、所望により、反応混合物から単離
されずに反応液中で作られ、そのまま反応に付され式Ｉ
の化合物を与える。式Ｉの化合物はそれらの官能基誘導
体を加溶媒分解、特に加水分解または水素化分解反応に
より遊離して得られる。加溶媒分解または水素化分解反
応に対する好ましい原料は式Ｉに対応するものである
が、一つまたは二つの遊離アミノ基および／またはヒド
ロキシル基が対応する保護されたアミノ基および／また
はヒドロキシル基を含み、好ましくはＮ原子に結合して
いる水素原子の代わりにアミノ保護基を有するものであ
り、特にＨＮ基の代わりにＲ’−Ｎ基（式中、Ｒ’はア
ミノ保護基である）を有するものおよび／またはヒドロ
キシル基の水素原子の代わりにヒドロキシル保護基を有
するもの、即ち式Ｉに対応し−ＣＯＯＨ基の代わりに−
ＣＯＯＲ″基（式中、Ｒ″はヒドロキシル保護基であ
る）を有するものである。同一または異なるいくつかの
保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基が原
料分子に存在することができる。もし存在する保護基が
互いに異なれば、それらは多くの場合選択的に除去でき
る。
【００２５】“アミノ保護基”という表現は一般に知ら
れており、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）す
るのに適し、且つ所望の化学反応が分子の別の位置で行
われた後には容易に除去される基に関する。このタイプ
の典型的な基は特には、非置換または置換アシル、アリ
ール（例えば、２,４−ジニトロフェニル（ＤＮ
Ｐ））、アラルコキシメチル（例えば、ベンジルオキシ
メチル（ＢＯＭ）またはアラルキル基（例えば、ベジ
ル、４−ニトロベンジル、トリフェニルメチル））であ
る。アミノ保護基は所望の反応（または一連の反応）の
後に除かれるので、それらの性質および大きさは厳密で
はなく、炭素数１〜２０、特には炭素数１〜８のものが
好ましい。“アシル基”という表現は本発明の製造と関
係して最も広い範囲に解釈される。それは脂式、芳香族
脂式、芳香族または複素芳香族のカルボン酸またはスル
ホン酸、および好ましくは、アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニルおよび特にはアラルコキシカル
ボニル基である。このタイプのアシル基の例は、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリルのようなアルカノイル基、
フェニルアセチルのようなアルアルカノイル基、ベンゾ
イルまたはトルイルのようなアロイル基、フェノキシア
セチルのようなアリールオキシアルカノイル基、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、２,２,２−トリク
ロロエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、２−ヨードエト
キシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル（ＦＭＯＣ）のようなアラルキルオキシカルボ
ニル基である。好ましいアミノ保護基としては、ＢＯ
Ｃ、ＤＮＰおよびＢＯＭそしてＣＢＺ、ベンジルおよび
アセチルが挙げられる。
【００２６】“ヒドロキシル保護基”という表現は同様
に一般的に知られており、化学反応からヒドロキシル基
を保護するのに適し、且つ所望の化学反応が分子の別の
位置で行われた後には容易に除かれる基に関する。この
タイプの典型的な基は上記の非置換または置換アリー
ル、アラルキルまたはアシル基、そしてアルキル基であ
る。ヒドロキシル保護基は所望の反応（または一連の反
応）の後に除かれるので、それらの性質および大きさは
厳密ではなく炭素数１〜２０、特には炭素数１〜１０の
基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、特にはtert
−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トル
エンスルホニルおよびアセチルであり、ベンジルおよび
アセチルが特に好ましい。
【００２７】式Ｉの化合物の官能基誘導体は、例えば標
準的な書物や前記の特許出願に述べられているような通
常の方法、例えば式IIおよびIIIに対応する化合物、し
かしこの場合少なくともこれらの化合物の一つが水素原
子の代わりに保護基を有する化合物の反応により製造で
きる。式Ｉの化合物をそれらの官能基誘導体から遊離さ
せるのは、使用されている保護基により、例えば強酸、
好ましくはトリフルオロ酢酸または過塩素酸、その他塩
酸または硫酸のような別の無機の強酸、トリクロロ酢酸
のような強有機カルボン酸またはベンゼンスルホン酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸の使用
による。加えられる不活性溶媒の存在は可能であるが、
必ずしも常には必要でない。
【００２８】適当な不活性溶媒としては、好ましくは有
機酸、例えば酢酸のようなカルボン酸、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサンのようなエーテル、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）のようなアミド、ジクロロメタンの
ようなハロゲン化炭化水素、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）のようなスルホキシドそしてメタノール、エタ
ノールまたはイソプロパノールのようなアルコール、お
よび水が挙げられる。上記溶媒の混合物も適切である。
トリフルオロ酢酸は好ましくは他の溶媒を追加すること
なしに過剰に用いられ、過塩素酸は酢酸と７０％過塩素
酸が９：１の比率で混合したかたちで用いられる。脱離
の反応温度は、好適には約０から５０°の間であり、好
ましくは反応は１５〜３０°（室温）で行われる。
【００２９】ＢＯＣ基は例えば、好ましくはジクロロメ
タン中４０％トリフルオロ酢酸を用いまたはジオキサン
中１５〜６０°で約３〜５Ｎ塩酸を用いて除去され、Ｆ
ＭＯＣ基はＤＭＦ中１５〜５０°で約５〜２０％のジメ
チルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジン溶液を用
いて除去される。ＤＮＰ基の除去は例えば、ＤＭＦ／水
中１５〜３０°で約３〜１０％の２−メルカプトエタノ
ール溶液を用いて行われる。
【００３０】水素化分解で除去される保護基（例えば、
ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は例えば、触媒（例え
ば、パラジウムのような貴金属触媒、好適には炭素のよ
うな支持体上で）の存在下水素と処理することにより除
かれる。この場合の適当な溶媒は上記に示されたもので
あり、特には、例えばメタノールまたはエタノールのよ
うなアルコール、またはＤＭＦのようなアミドである。
原則として、水素化分解反応は約０〜１００°の間の温
度および約１〜２００気圧の間の圧力、好ましくは２０
〜３０°および１〜１０気圧で行われる。ＣＢＺ基の水
素化分解反応は例えばメタノール中２０〜３０℃、５〜
１０％ Ｐｄ−Ｃで行われる。
【００３１】式Ｉの化合物は好ましくは式IIの化合物を
式IIIの化合物と反応させることにより得られる。この
場合、好適にはエーテルの製造に対するそれ自体公知の
方法が用いられる。脱離基Ｚは好ましくはＣｌ、Ｂｒ、
Ｉ、メタンスルホニルオキシまたはエタンスルホニルオ
キシのようなＣ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、ベ
ンゼン−、ｐ−トルエン−または１−または２−ナフタ
レンスルホニルオキシのようなＣ6〜Ｃ10−アリールス
ルホニルオキシである。
【００３２】反応は好ましくは添加する塩基（例えば、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシ
ウムのような、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
水酸化物または炭酸塩）の存在下、不活性溶媒（例え
ば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、ＴＨ
Ｆまたはジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦまたはジ
メチルアセトアミドのようなアミド、またはアセトニト
リルのようなニトリル）中、約−１０〜２００°の間の
温度で、好ましくは０〜１２０°の間で行われる。脱離
基Ｚがヨードと異なる場合は、ヨウ素カリのようなヨウ
素化物の添加がすすめられる。
【００３３】原則として、式IIの原料は新規である。そ
れらは式Ｒ1−ＮＨ2で表される置換アニリンを式Ｒ5Ｃ
Ｈ2−ＣＨＲ6−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ5はＺ、Ｒ6はＯＨ
であり、またはＲ5とＲ6とは一緒になって酸素でもあ
る）で表される化合物との反応により式Ｒ1−ＮＨ−Ｃ
Ｈ2ＣＨＲ8−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ8はＯＨである）で表
される化合物を与え、次いでジエチルカルボネートのよ
うな炭酸誘導体との反応により３−Ｒ1−５−ヒドロキ
シメチル−２−オキサゾリジノンを与え、適宜、ヒドロ
キシメチル基を例えばＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2、メタンス
ルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロ
ライドを用いてＣＨ2Ｚ基に変換することにより製造さ
れる。原則として、式IIIの化合物は公知であり、また
は適当なフェノール誘導体または既知化合物との類似で
フェノールから製造される。
【００３４】式Ｉの化合物は式IVの化合物（またはその
反応性誘導体）と炭酸の反応性誘導体との反応により得
られる。適当な炭酸誘導体は、特にはジエチルカーボネ
ートのようなジアルキルカーボネート、そしてエチルク
ロロホルメートのようなアルキルクロロホルメートであ
る。好適には過剰に用いられる炭酸誘導体は、好ましく
は溶媒または懸濁剤として用いられる。しかし、上記に
示した溶媒はそれがこの反応に不活性であれば存在して
いてもよい。更に塩基の添加、特にtert−ブトキシカリ
ウムのようなアルカリメタルアルコキシドの添加がすす
められる。反応は好適には０〜１５０°の間の反応温
度、好ましくは７０〜１２０°で行われる。
【００３５】原則として、式IVの原料は新規である。そ
れらは式Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨ
で表される上記化合物に官能基をつけ式Ｒ1−ＮＨ−Ｃ
Ｈ2ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｚとし、式IIIの化合物と反
応させ得られる。式中Ｒ1がグアニジノフェニル基であ
る式Ｉで表される化合物の製造には、対応するアミノフ
ェニル化合物がアミジン化剤と処理される。好ましいア
ミジン化剤は１−アミジノ３,５−ジメチルピラゾール
であり、このものは特にはその硝酸塩のかたちで用いら
れる。反応は好適にはトリエチルアミンまたはエチルジ
イソプロピルアミンのような塩基を添加し、不活性溶媒
または混合溶媒、例えば水／ジオキサン中０〜１２０°
の間の温度で、好ましくは６０〜１２０°で行われる。
【００３６】式Ｉで表される化合物において基Ｒ3を別
の基Ｒ3へ変換することは、式Ｉのエステルを加水分解
するとかまたは式Ｉのカルボン酸をエステル化すること
により可能である。該エステル化には、式Ｉ（Ｒ3＝
Ｈ）の酸は過剰の式Ｒ3−ＯＨ（Ｒ3はＡまたはベンジ
ル）アルコールと、好適には塩酸または硫酸のような強
酸の存在下、０〜１００°の間の温度で、好ましくは２
０〜５０°で処理される。逆に、式Ｉ（Ｒ3はＡまたは
ベンジル）のエステルは式Ｉ（Ｒ3＝Ｈ）の対応する酸
へ、好適には加溶媒分解または上記の方法による水素化
分解反応により、例えば苛性ソーダまたは苛性カリを水
／ジオキサン中０〜４０°の間の温度で、好ましくは１
０〜３０°で変換される。基Ｒ1および／または基Ｒ2を
別の基Ｒ1および／または基Ｒ2へ変換することもでき
る。
【００３７】特に、一級または二級アミノ基はアルキル
化、アシル化、アミジノ化されたりまたは通常のアミノ
保護基またはアルキルスルホニル基またはアリールスル
ホニル基をつけられたりまたは逆にこれらの基を除去し
て遊離される。式Ｉ（Ｒ1はアミジノフェニル）のアミ
ジンの製造には、式Ｉ（Ｒ1はシアノフェニル）のニト
リルにアンモニアを加える。付加反応は好ましくは数工
程で、それ自体公知の方法（ａ）ニトリルをＨ2Ｓを用
いてチオアミドに変換、これをアルキル化剤例えばＣＨ
3Ｉを用いて対応するＳ−アルキルイミドチオエステル
に変換、これをＮＨ3と反応させアミジンを得るか、
ｂ）ニトリルを例えばエタノールといったアルコールを
用い塩酸存在下に対応するイミドエステルに変換、つい
でこのものをアンモニアと処理するか、ｃ）ニトリルを
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、
ついで生成物を加水分解する）により進む。同様にし
て、式Ｉ（Ｒ1はＨＯ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）で置換され
たフェニル）の対応するＮ−ヒドロキシアミジンはニト
リルから、アンモニアの代わりにヒドロキシアミンを用
いて上記ａ）またはｂ）に従って得られる。これらの生
成物はついで、それらを例えば水素ガスで還元すること
により更に変換される。
【００３８】式Ｉの塩基は酸を用いて会合酸付加塩に変
換できる。この反応に対し、適当な酸は特には、生理学
的に許容される塩を生成するものである。しかして無機
酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭酸のようなハロゲ
ン化水素酸、オルトリン酸のようなリン酸、スルファミ
ン酸が用いられ、そして有機酸特には脂式、脂環式、芳
香族脂式、芳香族または複素芳香族モノ塩基性酸または
多塩基性酸、スルホン酸またはスルフリル酸、例えば蟻
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピバル
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、
フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、ク
エン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イ
ソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンモノ−および−ジスルホン酸、およびラウリルスルホ
ン酸が用いられる。生理学的に許容されない塩、例えば
ピクラートは式Ｉの化合物の単離および／または精製の
ために用いられる。
【００３９】所望により、式Ｉの遊離塩基はそれらの塩
を苛性ソーダまたは苛性カリまたは炭酸ソーダまたは炭
酸カリのような強塩基と処理することにより遊離され
る。式Ｉ（Ｒ3＝Ｈ）のカルボン酸をそれらの金属また
はアンモニウム塩、例えばそれらのナトリウム、カリウ
ムまたはカルシウム塩へは適当な塩基と反応させて変換
される。式Ｉの化合物は一つまたはそれ以上の不斉中心
を有し、従ってラセミ体または光学活性体で存在する。
得られるラセミ体はそれ自体公知の方法により機械的ま
たは化学的にエナンチオマーに分離される。好ましく
は、ジアステレオマーがラセミ体混合物を光学活性な分
離剤と反応させることにより得られる。適当な分離剤
は、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒
石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤ型およびＬ型ま
たはβ−カンファースルホン酸のような種々の光学活性
カンファースルホン酸である。光学活性分離剤（例え
ば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填した
カラムの助けをかりてエナンチオマーを分割するのも有
益であり、適当な溶出液は例えば、ヘキサン／イソプロ
パノール／アセトニトリルの例えば容積比８２：１５：
３の混液である。
【００４０】勿論、式Ｉの光学活性化合物を既に光学活
性である出発物質（例えば式IIの化合物）を用いて上記
の方法に従って得ることもできる。式Ｉの新規な化合物
およびそれらの生理学的に許容される塩は、それらを少
なくとも一つの賦形剤または補助剤および一つまたはそ
れ以上の活性化合物と一緒に適当な投与形態にすること
による医薬製剤の製造に用いられる。このようにして得
られる該製剤はヒトまたは動物の臨床において薬剤とし
て使用される。適当な製剤担体は、経腸（例えば、経口
または直腸）または非経口投与、または吸入スプレーの
形態での投与に適した有機酸または無機酸であって、新
規な化合物と反応せず、例えば水、植物油、ベンジルア
ルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリ
アセテート、および他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、
大豆レシチン、ラクトースまたはスターチのような炭水
化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはセルロ
ースである。経口投与には錠剤、被覆錠剤、カプセル
剤、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤が特に用
いられ、被覆錠剤および腸溶性被覆またはカプセル殻を
有するカプセル剤は特に興味がある。直腸投与には、坐
剤が用いられ、非経口的投与には溶液剤、好ましくは油
性または水性溶液剤そして懸濁剤、乳剤または埋め込み
剤が用いられる。
【００４１】吸入スプレーとしての投与には、活性化合
物が噴射ガス混合物中に溶解または懸濁しているスプレ
ー剤が使用される。該活性化合物は好適にはこの場合微
粒子化して用いられ、一つまたはそれ以上加えられる生
理学的に許容される溶媒、例えばエタノールが存在して
もよい。吸入液は通常の吸入器の助けをかりて投与でき
る。本新規化合物は凍結乾燥され、得られた該凍結乾燥
体は例えば注射剤の製造に用いられる。この製剤は滅菌
することができ、および／または保存料、安定剤および
／または湿潤剤、懸濁剤、浸透圧に影響する塩、緩衝
剤、着色剤および／または香料のような補助剤を含んで
いてもよい。所望により、それらは一つまたはそれ以上
の活性成分、例えば一つまたはそれ以上のビタミンを含
んでもよい。
【００４２】原則として、本発明による物質は他に公知
の市販薬剤と同様にして投与されるが、特にヨーロッパ
特許出願４９５２５６号に記載された化合物と同様にし
て、好ましくは約５mgから１ｇの間の用量で、特には５
０〜５００mgの単位用量で投与される。１日用量は好ま
しくは約０.１〜２０mg／kg、特には１〜１０mg／kg体
重である。しかし、個々の対象となる患者に対する特定
の用量はあらゆる種類の因子、例えば使用される特定の
化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性、食事、
投与の時間および経路、排泄率、薬剤の組合わせおよび
治療が行われる特定の疾病の重症度に依存する。経口投
与が好ましい。
【００４３】前記および後記の全ての温度は摂氏（℃）
で示される。次の実施例で“通常の処理”は、必要であ
れば水を加え、混合物は最終生成物の組成によりpHを０
〜８に調整され、そしてイオン交換カラムを通され、有
機層は芒硝で乾燥され、留去および適宜凍結乾燥され、
生成物はシリカゲルクロマトおよび／または再結晶によ
り精製される。次の実施例において、“４−ピペリジル
エチル”は常に“２−（４−ピペリジル）エチル”、
“４−ピペリジルプロピル”は常に“３−（４−ピペリ
ジル）プロピル”、および“４−ピペリジルブチル”は
常に“４−（４−ピペリジル）ブチル”を意味する。同
様に、“４−ピペラジニルエチル”は常に“２−（４−
ピペラジニル）エチル”、“４−ピペラジニルプロピ
ル”は常に“３−（４−ピペラジニル）プロピル”、お
よび“４−ピペラジニルブチル”は常に“４−（４−ピ
ペラジニル）ブチル”を意味する。保護基のついた誘導
体は、例えばＢＯＣ−保護化合物のように表される。
【００４４】実施例１ １当量のＮａＨを１.９ｇのメチル２−Ｎ−ＢＯＣ−ア
ミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパノエー
ト（“Ａ”）〔タイロシンからメタノールを用いたエス
テル化およびＢＯＣ保護基の導入により得られる〕のジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０mlの溶液に加え、該
混合物を３０分間室温で撹拌する。それから１.８ｇの
３−ｐ−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノフェニル−５−メタンス
ルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン〔ｐ−
アミノベンゾニトリルを２,３−エポキシプロパン−１
−オールと反応させｐ−（Ｎ−２,３−ジヒドロキシプ
ロピルアミノ）ベンゾニトリルを与え、ついでカリウム
tert−ブトキシド存在下にジエチルカーボネートと反応
させ３−ｐ−シアノフェニル−５−ヒドロキシメチルオ
キサゾリジン−２−オンを与え、ついでＨ2Ｓ、ヨウ化
メチルついでアンモニウムアセテートと反応させアミジ
ンを与え、ついでアミジンにＢＯＣ保護基を導入しつい
でメタンスルホニルクロリドでエステル化して得られ
る〕をＤＭＦ１０mlに溶かしたものを加え、混合物を再
び１５分間室温で撹拌する。溶媒を留去し、通常の処理
をした後に、３−ｐ−ＢＯＣ−アミジノフェニル−５−
〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−ア
ミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−
オンが得られる。
【００４５】以下のものは“Ａ”の反応により同様にし
て得られる。３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジル）−５
−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−
オンを用いて３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジル）−５
−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２
−オン；３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジルメチル）−
５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２
−オンを用いて３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジルメチ
ル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−
ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリ
ジン−２−オン；３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジルエ
チル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリ
ジン−２−オンを用いて３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリ
ジルエチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−
２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオ
キサゾリジン−２−オン；３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペ
リジルプロピル）−５−メタンスルホニルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを用いて３−（４−Ｎ−ＢＯ
Ｃ−ピペリジルプロピル）−５−〔ｐ−（２−メトキシ
カルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；
【００４６】３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジルブチ
ル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オンを用いて３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジ
ルブチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２
−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキ
サゾリジン−２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジ
ノ−４−ピペリジル）−５−メタンスルホニルオキシメ
チルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−（１−Ｎ−
ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジル）−５−〔ｐ−（２
−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチ
ル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３
−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルメチ
ル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オンを用いて３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ
−４−ピペリジルメチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシ
カルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３−（１−Ｎ−
ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルエチル）−５−メタ
ンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを
用いて３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジ
ルエチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２
−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキ
サゾリジン−２−オン；
【００４７】３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピ
ペリジルプロピル）−５−メタンスルホニルオキシメチ
ルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−（１−Ｎ−Ｂ
ＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルプロピル）−５−〔ｐ
−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ
エチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オ
ン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジル
ブチル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾ
リジン−２−オンを用いて３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミ
ジノ−４−ピペリジルブチル）−５−〔ｐ−（２−メト
キシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェ
ノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３−（１−
イソプロピル−４−ピペリジル）−５−メタンスルホニ
ルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−
（１−イソプロピル−４−ピペリジル）−５−〔ｐ−
（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエ
チル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；
３−（１−メチル−４−ピペリジルメチル）−５−メタ
ンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを
用いて３−（１−メチル−４−ピペリジルメチル）−５
−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２
−オン；
【００４８】３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジニルエチ
ル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オンを用いて３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジ
ニルエチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−
２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオ
キサゾリジン−２−オン；３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペ
ラジニルプロピル）−５−メタンスルホニルオキシメチ
ルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−（４−Ｎ−Ｂ
ＯＣ−ピペラジニルプロピル）−５−〔ｐ−（２−メト
キシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェ
ノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３−（４−
Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジニルブチル）−５−メタンスルホ
ニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３
−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジニルブチル）−５−〔ｐ
−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ
エチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オ
ン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニ
ルエチル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オンを用いて３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−ア
ミジノ−４−ピペラジニルエチル）−５−〔ｐ−（２−
メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）
フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；
【００４９】３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピ
ペラジニルプロピル）−５−メタンスルホニルオキシメ
チルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−（１−Ｎ−
ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニルプロピル）−５−
〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−ア
ミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−
オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジ
ニルブチル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキ
サゾリジン−２−オンを用いて３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−
アミジノ−４−ピペラジニルブチル）−５−〔ｐ−（２
−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチ
ル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン。
【００５０】実施例２ ０.９ｇの３−ｐ−シアノフェニル−５−〔ｐ−（２−
メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）
フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン〔実施例
１に従ってメチル２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−３−（４−
ヒドロキシフェニル）−プロパノエートと３−ｐ−シア
ノフェニル−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オンとの反応により得られる〕の１０％
メタノール性アンモニア溶液４０ml中の溶液をラネーニ
ッケル０.６ｇ、室温および１気圧で水素ガスの吸収が
終わる迄水素化する。濾過および留去後、通常の処理に
より３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−〔ｐ−（２−
メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）
フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オンを与え
る。
【００５１】以下のものが同様にして得られる。３−ｍ
−シアノフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニ
ル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メチ
ルオキサゾリジン−２−オンから３−ｍ−アミノメチル
フェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−
Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル)フェノキシ〕メチルオキサ
ゾリジン−２−オン；３−ｍ−シアノフェニル−５−
〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスル
ホニルアミノエチル)フェノキシ〕メチルオキサゾリジ
ン−２−オンから３−ｍ−アミノメチルフェニル−５−
〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスル
ホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジ
ン−２−オン；３−ｐ−シアノフェニル−５−〔ｐ−
（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニル
アミノエチル)フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２
−オンから３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−〔ｐ−
（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニル
アミノエチル)フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２
−オン；３−ｏ−シアノフェニル−５−〔ｐ−（２−メ
トキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエ
チル)フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オンか
ら３−ｏ−アミノメチルフェニル−５−〔ｐ−（２−メ
トキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエ
チル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；
３−ｏ−シアノフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカ
ルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル)フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オンから３−ｏ−アミ
ノメチルフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニ
ル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル)フェノキシ〕メチ
ルオキサゾリジン−２−オン。
【００５２】実施例３ 実施例１と同様にして、メチル−２−Ｎ−ブチルスルホ
ニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノ
エート（“Ｂ”）〔タイロシンをメタノールでエステル
化、ついでブチルスルホニルクロリドと反応させ得られ
る〕を出発原料として３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ
−４−ピペリジル）−５−メタンスルホニルオキシメチ
ルオキサゾリジン−２−オン〔１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジ
ノ−４−アミノピペリジンと２,３−エポキシプロパン
−１−オールとの反応により１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ
−４−（Ｎ−２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ）ピ
ペリジンを与え、ついでtert−ブトキシカリウムの存在
下ジエチルカルボネートとの反応により３−（１−Ｎ−
ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジル）−５−ヒドロキシ
メチルオキサゾリジン−２−オンを与え、ついでメタン
スルホニルクロリドを用いてエステル化して得られる〕
との反応により３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−
ピペリジル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−
２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕
メチルオキサゾリジン−２−オンが得られる。
【００５３】以下のものが“Ｂ”の反応により同様にし
て得られる。３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジル）−５
−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−
オンを用いて３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジル）−５
−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルス
ルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリ
ジン−２−オン；３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジルメ
チル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリ
ジン−２−オンを用いて３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリ
ジルメチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−
２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕
メチルオキサゾリジン−２−オン；３−（４−Ｎ−ＢＯ
Ｃ−ピペリジルエチル）−５−メタンスルホニルオキシ
メチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−（４−Ｎ
−ＢＯＣ−ピペリジルエチル）−５−〔ｐ−（２−メト
キシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチ
ル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３
−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジルプロピル）−５−メタ
ンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを
用いて３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジルプロピル）−
５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチル
スルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾ
リジン−２−オン；
【００５４】３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジルブチ
ル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オンを用いて３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジ
ルブチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２
−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メ
チルオキサゾリジン−２−オン；３−（１−エチル−４
−ピペリジル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオ
キサゾリジン−２−オンを用いて３−（１−エチル−４
−ピペリジル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル
−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３−（１−Ｎ−
ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルメチル）−５−メタ
ンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを
用いて３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジ
ルメチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２
−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メ
チルオキサゾリジン−２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ
−アミジノ−４−ピペリジルエチル）−５−メタンスル
ホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて
３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルエチ
ル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−
ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオ
キサゾリジン−２−オン；
【００５５】３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピ
ペリジルプロピル）−５−メタンスルホニルオキシメチ
ルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−（１−Ｎ−Ｂ
ＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルプロピル）−５−〔ｐ
−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニ
ルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−
２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペ
リジルブチル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオ
キサゾリジン−２−オンを用いて３−（１−Ｎ−ＢＯＣ
−アミジノ−４−ピペリジルブチル）−５−〔ｐ−（２
−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミ
ノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オ
ン；３−（１−イソプロピル−４−ピペリジル）−５−
メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オ
ンを用いて３−（１−イソプロピル−４−ピペリジル）
−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチ
ルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサ
ゾリジン−２−オン；３−（１−メチル−４−ピペリジ
ルメチル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オンを用いて３−（１−メチル−４−ピ
ペリジルメチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニ
ル−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；
【００５６】３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジニルエチ
ル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オンを用いて３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジ
ニルエチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−
２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕
メチルオキサゾリジン−２−オン；３−（４−Ｎ−ＢＯ
Ｃ−ピペラジニルプロピル）−５−メタンスルホニルオ
キシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−（４
−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジニルプロピル）−５−〔ｐ−
（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニル
アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２
−オン；３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジニルブチル）
−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−
２−オンを用いて３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジニル
ブチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−
Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチ
ルオキサゾリジン−２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−
アミジノ−４−ピペラジニルエチル）−５−メタンスル
ホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて
３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニルエ
チル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ
−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチル
オキサゾリジン−２−オン；
【００５７】３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピ
ペラジニルプロピル）−５−メタンスルホニルオキシメ
チルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−（１−Ｎ−
ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニルプロピル）−５−
〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスル
ホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジ
ン−２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−
ピペラジニルブチル）−５−メタンスルホニルオキシメ
チルオキサゾリジン−２−オンを用いて３−（１−Ｎ−
ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニルブチル）−５−
〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスル
ホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジ
ン−２−オン。
【００５８】実施例４ １.２ｇの３−ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２
−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチ
ル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン〔実
施例１に従って得られる〕をメタノール６０mlに懸濁
し、混合物は４mlの２Ｎ苛性ソーダで処理され、室温に
て４時間撹拌される。溶媒を除いた後、残渣を水にと
り、pHを希塩酸を加えて３とし、混合物はジクロロメタ
ンで抽出され、有機層は酸性イオン交換樹脂を通して分
離され、濾過される。濾液はＭｇＳＯ4により乾燥され
る。溶媒留去および付加的な凍結乾燥の後に、３−ｐ−
アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−
Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサ
ゾリジン−２−オンが得られる。
【００５９】以下のものが実施例１の生成物の加水分解
により同様にして得られる。
【００６０】３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジル）−５
−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエ
チル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；
３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジルメチル）−５−〔ｐ
−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）
フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３−
（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジルエチル）−５−〔ｐ−
（２−カルボキシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フ
ェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３−（４
−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジルプロピル）−５−〔ｐ−（２
−カルボキシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノ
キシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３−（４−Ｎ
−ＢＯＣ−ピペリジルブチル）−５−〔ｐ−（２−カル
ボキシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕
メチルオキサゾリジン−２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯ
Ｃ−アミジノ−４−ピペリジル）−５−〔ｐ−（２−カ
ルボキシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３−（１−Ｎ−
ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルメチル）−５−〔ｐ
−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）
フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；
【００６１】３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピ
ペリジルエチル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−
Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサ
ゾリジン−２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ
−４−ピペリジルプロピル）−５−〔ｐ−（２−カルボ
キシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メ
チルオキサゾリジン−２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ
−アミジノ−４−ピペリジルブチル）−５−〔ｐ−（２
−カルボキシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノ
キシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３−（１−イ
ソプロピル−４−ピペリジル）−５−〔ｐ−（２−カル
ボキシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕
メチルオキサゾリジン−２−オン；３−（１−メチル−
４−ピペリジルメチル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ
−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メチル
オキサゾリジン−２−オン；３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピ
ペラジニルエチル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２
−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキ
サゾリジン−２−オン；３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラ
ジニルプロピル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−
Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサ
ゾリジン−２−オン；
【００６２】３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジニルブチ
ル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２
−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラ
ジニルエチル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ
−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾ
リジン−２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−
４−ピペラジニルプロピル）−５−〔ｐ−（２−カルボ
キシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メ
チルオキサゾリジン−２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ
−アミジノ−４−ピペラジニルブチル）−５−〔ｐ−
（２−カルボキシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フ
ェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン。
【００６３】実施例５ ０.６ｇの３−ｐ−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノフェニル−５
−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエ
チル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン
〔実施例４に従って得られる〕をジオキサンをベースと
する２Ｎ塩酸溶液４０mlに懸濁し、室温で３時間撹拌す
る。溶媒を除き通常の処理後に、３−ｐ−アミジノフェ
ニル−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−アミノエチ
ル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、ジ
ヒドロクロリド〔ｍ.ｐ. １６５°（dec.）〕が得られ
る。
【００６４】以下のものは実施例４の生成物のＢＯＣ保
護基を除き同様にして得られる。
【００６５】３−（４−ピペリジル）−５−〔ｐ−（２
−カルボキシ−２−アミノエチル）フェノキシ〕メチル
オキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリド；３−
（４−ピペリジルメチル）−５−〔ｐ−（２−カルボキ
シ−２−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリ
ジン−２−オン、ジヒドロクロリド；３−（４−ピペリ
ジルエチル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−アミ
ノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オ
ン、ジヒドロクロリド；３−（４−ピペリジルプロピ
ル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−アミノエチ
ル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、ジ
ヒドロクロリド；３−（４−ピペリジルブチル）−５−
〔ｐ−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリ
ド；３−（１−アミジノ−４−ピペリジル）−５−〔ｐ
−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）フェノキシ〕
メチルオキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリド；
３−（１−アミジノ−４−ピペリジルメチル）−５−
〔ｐ−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリ
ド；３−（１−アミジノ−４−ピペリジルエチル）−５
−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）フェノ
キシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロ
リド；
【００６６】３−（１−アミジノ−４−ピペリジルプロ
ピル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−アミノエチ
ル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、ジ
ヒドロクロリド；３−（１−アミジノ−４−ピペリジル
ブチル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−アミノエ
チル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、
ジヒドロクロリド；３−（１−イソプロピル−４−ピペ
リジル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−アミノエ
チル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、
ジヒドロクロリド；３−（１−メチル−４−ピペリジル
メチル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−アミノエ
チル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、
ジヒドロクロリド；
【００６７】３−（４−ピペラジニルエチル）−５−
〔ｐ−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリ
ド；３−（４−ピペラジニルプロピル）−５−〔ｐ−
（２−カルボキシ−２−アミノエチル)フェノキシ〕メ
チルオキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリド；３
−（４−ピペラジニルブチル）−５−〔ｐ−（２−カル
ボキシ−２−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサ
ゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリド；３−（１−ア
ミジノ−４−ピペラジニルエチル）−５−〔ｐ−（２−
カルボキシ−２−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオ
キサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリド；３−（１
−アミジノ−４−ピペラジニルプロピル）−５−〔ｐ−
（２−カルボキシ−２−アミノエチル）フェノキシ〕メ
チルオキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリド；３
−（１−アミジノ−４−ピペラジニルブチル）−５−
〔ｐ−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリ
ド。
【００６８】実施例６ ０.６ｇの３−ｐ−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノフェニル−５
−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２
−オン〔実施例１に従って得られる〕をジオキサンをベ
ースとするＮ塩酸４０mlに懸濁し、室温で３時間撹拌す
る。溶媒を除き通常の処理後に、３−ｐ−アミジノフェ
ニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−アミ
ノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オ
ン、ジヒドロクロリド〔ｍ.ｐ.１３２〜１３３°）が得
られる。
【００６９】以下のものは実施例１の生成物のＢＯＣ保
護基を除き同様にして得られる。
【００７０】３−（４−ピペリジル）−５−〔ｐ−（２
−メトキシカルボニル−２−アミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリ
ド；３−（４−ピペリジルメチル）−５−〔ｐ−（２−
メトキシカルボニル−２−アミノエチル）フェノキシ〕
メチルオキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリド；
３−（４−ピペリジルエチル）−５−〔ｐ−（２−メト
キシカルボニル−２−アミノエチル）フェノキシ〕メチ
ルオキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリド；３−
（４−ピペリジルプロピル）−５−〔ｐ−（２−メトキ
シカルボニル−２−アミノエチル）フェノキシ〕メチル
オキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリド；３−
（４−ピペリジルブチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシ
カルボニル−２−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオ
キサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリド；３−（１
−アミジノ−４−ピペリジル）−５−〔ｐ−（２−メト
キシカルボニル−２−アミノエチル）フェノキシ〕メチ
ルオキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリド；３−
（１−アミジノ−４−ピペリジルメチル）−５−〔ｐ−
（２−メトキシカルボニル−２−アミノエチル）フェノ
キシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロ
リド；
【００７１】３−（１−アミジノ−４−ピペリジルエチ
ル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−アミ
ノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オ
ン、ジヒドロクロリド；３−（１−アミジノ−４−ピペ
リジルプロピル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニ
ル−２−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリ
ジン−２−オン、ジヒドロクロリド；３−（１−アミジ
ノ−４−ピペリジルブチル）−５−〔ｐ−（２−メトキ
シカルボニル−２−アミノエチル）フェノキシ〕メチル
オキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリド；３−
（１−イソプロピル−４−ピペリジル）−５−〔ｐ−
（２−メトキシカルボニル−２−アミノエチル）フェノ
キシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロ
リド；３−（１−メチル−４−ピペリジルメチル）−５
−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−アミノエチ
ル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、ジ
ヒドロクロリド；３−（４−ピペラジニルエチル）−５
−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−アミノエチ
ル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、ジ
ヒドロクロリド；３−（４−ピペラジニルプロピル）−
５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−アミノエチ
ル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、ジ
ヒドロクロリド；
【００７２】３−（４−ピペラジニルブチル）−５−
〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−アミノエチル）
フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン、ジヒド
ロクロリド；３−（１−アミジノ−４−ピペラジニルエ
チル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−ア
ミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−
オン、ジヒドロクロリド；３−（１−アミジノ−４−ピ
ペラジニルプロピル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカル
ボニル−２−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサ
ゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリド；３−（１−ア
ミジノ−４−ピペラジニルブチル）−５−〔ｐ−（２−
メトキシカルボニル−２−アミノエチル）フェノキシ〕
メチルオキサゾリジン−２−オン、ジヒドロクロリド。
【００７３】実施例７ 実施例４と同様にして、３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジ
ノ−４−ピペリジル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカル
ボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）−フ
ェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン〔実施例３
に従って得られる〕から出発して、３−（１−Ｎ−ＢＯ
Ｃ−アミジノ−４−ピペリジル）−５−〔ｐ−（２−カ
ルボキシ−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フ
ェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オンが加水分解
により得られる。
【００７４】以下のものは加水分解により同様にして得
られる。３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジル）−５−
〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスル
ホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジ
ン−２−オンから３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジル）
−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ブチルスルホ
ニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン
−２−オン；３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジルメチ
ル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−
ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオ
キサゾリジン−２−オンから３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピ
ペリジルメチル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−
Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチ
ルオキサゾリジン−２−オン；
【００７５】３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジルエチ
ル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−
ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオ
キサゾリジン−２−オンから３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピ
ペリジルエチル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−
Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチ
ルオキサゾリジン−２−オン；３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−
ピペリジルプロピル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカル
ボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェ
ノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オンから３−（４
−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジルプロピル）−５−〔ｐ−（２
−カルボキシ−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチ
ル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３
５３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジルブチル）−５−
〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスル
ホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジ
ン−２−オンから３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジルブ
チル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ブチル
スルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾ
リジン−２−オン；
【００７６】３−（１−エチル−４−ピペリジル）−５
−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルス
ルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリ
ジン−２−オンから３−（１−エチル−４−ピペリジ
ル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ブチルス
ルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリ
ジン−２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４
−ピペリジルメチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカル
ボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェ
ノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オンから３−（１
−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルメチル）−５
−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ブチルスルホニル
アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２
−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリ
ジルエチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−
２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕
メチルオキサゾリジン−２−オンから３−（１−Ｎ−Ｂ
ＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルエチル）−５−〔ｐ−
（２−カルボキシ−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエ
チル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；
【００７７】３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピ
ペリジルプロピル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボ
ニル−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノ
キシ〕メチルオキサゾリジン−２−オンから３−（１−
Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルプロピル）−５
−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ブチルスルホニル
アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２
−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペリ
ジルブチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−
２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕
メチルオキサゾリジン−２−オンから３−（１−Ｎ−Ｂ
ＯＣ−アミジノ−４−ピペリジルブチル）−５−〔ｐ−
（２−カルボキシ−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエ
チル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；
３−（１−イソプロピル−４−ピペリジル）−５−〔ｐ
−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニ
ルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−
２−オンから３−（１−イソプロピル−４−ピペリジ
ル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ブチルス
ルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリ
ジン−２−オン；
【００７８】３−（１−メチル−４−ピペリジルメチ
ル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−
ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオ
キサゾリジン−２−オンから３−（１−メチル−４−ピ
ペリジルメチル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−
Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチ
ルオキサゾリジン−２−オン；３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−
ピペラジニルエチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカル
ボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェ
ノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オンから３−（４
−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジニルエチル）−５−〔ｐ−（２
−カルボキシ−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチ
ル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３
−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジニルプロピル）−５−
〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスル
ホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジ
ン−２−オンから３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジニル
プロピル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ブ
チルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキ
サゾリジン−２−オン；
【００７９】３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジニルブチ
ル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−
ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオ
キサゾリジン−２−オンから３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピ
ペラジニルブチル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２
−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メ
チルオキサゾリジン−２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ
−アミジノ−４−ピペラジニルエチル）−５−〔ｐ−
（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニル
アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２
−オンから３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペ
ラジニルエチル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−
Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチ
ルオキサゾリジン−２−オン；３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−
アミジノ−４−ピペラジニルプロピル）−５−〔ｐ−
（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニル
アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２
−オンから３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペ
ラジニルプロピル）−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２
−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メ
チルオキサゾリジン−２−オン；
【００８０】３−（１−Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピ
ペラジニルブチル）−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボ
ニル−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノ
キシ〕メチルオキサゾリジン−２−オンから３−（１−
Ｎ−ＢＯＣ−アミジノ−４−ピペラジニルブチル）−５
−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ブチルスルホニル
アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２
−オン。
【００８１】実施例８ ２０％苛性ソーダ溶液２０mlを０.６ｇの３−ｐ−アミ
ジノフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−
２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオ
キサゾリジン−２−オンのＴＨＦ ２０ml溶液に加え、
該混合物を室温にて２４時間撹拌する。溶媒を除き凍結
乾燥後に、３−ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−２−
カルボキシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オン Ｎａ塩（m.p.
１２０〜１２１°）が得られる。以下のものは同様にし
て得られる。３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−〔ｐ
−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）
フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン Ｎａ
塩；３−ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−カル
ボキシ−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェ
ノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン Ｎａ塩；３
−ｐ−アミノメチルフェニル−５−〔ｐ−（２−カルボ
キシ−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノ
キシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン Ｎａ塩。
【００８２】実施例９ ０.２ｇの１−アミジノ−３,５−ジメチルピラゾール硝
酸塩のジオキサン１７mlおよび水５mlの溶液を０.１７m
lのエチルジイソプロピルアミンと処理し、１５分間撹
拌する。それから０.４ｇの３−ｐ−アミノメチルフェ
ニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−
ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリ
ジン−２−オンを加え、該混合物を３０時間沸騰させ、
ついで留去および通常の方法で後処理する。３−ｐ−グ
アニジノメチルフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカ
ルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オンが得られる。
【００８３】以下のものが同様にして得られる。３−ｍ
−アミノメチルフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカ
ルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オンから３−ｍ−グア
ニジノメチルフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカル
ボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕
メチルオキサゾリジン−２−オン；３−ｍ−アミノメチ
ルフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２
−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メ
チルオキサゾリジン−２−オンから３−ｍ−グアニジノ
メチルフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル
−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３−ｐ−アミノ
メチルフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル
−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オンから３−ｐ−グア
ニジノメチルフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカル
ボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェ
ノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；
【００８４】３−ｏ−アミノメチルフェニル−５−〔ｐ
−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニ
ルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−
２−オンから３−ｏ−グアニジノメチルフェニル−５−
〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスル
ホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジ
ン−２−オン；３−ｏ−アミノメチルフェニル−５−
〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−ア
ミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−
オンから３−ｏ−グアニジノメチルフェニル−５−〔ｐ
−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ
エチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オ
ン。
【００８５】実施例１０ Ｈ2Ｓガスを１.２ｇの３−ｐ−シアノフェニル−５−
〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスル
ホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジ
ン−２−オン〔実施例１に従ってメチル２−Ｎ−ブチル
スルホニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロパノエートを３−ｐ−シアノフェニル−５−メタンス
ルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンと反応
させ得られる〕のピリジン５０mlおよびトリエチルアミ
ン７mlの溶液に−１０°で飽和する迄通す。該混合物は
その後室温で１４時間撹拌され、ついで留去される。残
渣はアセトン５０mlに溶かし、その溶液は９mlのヨウ化
メチルで処理される。混合物を再び６時間撹拌後、固体
を濾過し、残渣を５mlのアセトンで洗浄し、ついで３０
mlのメタノールに溶かし、４.６ｇのアンモニウムアセ
テートを加え、混合物を室温で２４時間撹拌する。通常
の処理をして、３−ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−
（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニル
アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２
−オン（m.p. １６２〜１６３°）が得られる。
【００８６】以下のものは同様にして得られる。３−ｍ
−シアノフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニ
ル−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル)フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オンから３−ｍ−アミ
ジノフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−
２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル)フェノキシ〕
メチルオキサゾリジン−２−オン；３−ｐ−シアノフェ
ニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−
ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリ
ジン−２−オンから３−ｐ−アミジノフェニル−５−
〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−ア
ミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−
オン、m.p.１５９〜１６０°；３−ｐ−シアノフェニル
−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチル
オキサゾリジン−２−オンから３−ｐ−アミジノフェニ
ル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ｐ
−トルエンスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチ
ルオキサゾリジン−２−オン；３−ｍ−シアノフェニル
−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチル
オキサゾリジン−２−オンから３−ｍ−アミジノフェニ
ル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ｐ
−トルエンスルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチ
ルオキサゾリジン−２−オン。
【００８７】実施例１１ 実施例４と同様にして、３−ｐ−アミジノフェニル−５
−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルス
ルホニルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリ
ジン−２−オン〔実施例１０に従って得られる〕から出
発し、加水分解により３−ｐ−アミジノフェニル−５−
〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ブチルスルホニルア
ミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−
オン（m.p. ２３６〜２３７°）が得られる。
【００８８】以下のものは加水分解により同様にして得
られる。３−ｍ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−
メトキシカルボニル−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノ
エチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン
から３−ｍ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−カル
ボキシ−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）フェ
ノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３−ｐ−ア
ミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル
−２−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアミノエチル）フェ
ノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オンから３−ｐ−
アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニ
ル−２−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアミノエチル）フ
ェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３−ｍ−
アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニ
ル−２−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアミノエチル）フ
ェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オンから３−ｍ
−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２
−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オン。
【００８９】実施例１２ １.３７ｇの３−ｐ−（５−オキソ−１,２,４−オキサ
ジアゾリン−３−イル）フェニル−５−〔ｐ−（２−メ
トキシカルボニル−２−Ｎ−エチルアミノエチル）フェ
ノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン〔実施例１に
従ってメチル２−Ｎ−エチルアミノ−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）プロパノエートと３−ｐ−（５−オキソ
−１,２,４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル−
５−メタンスルホニルメチルオキサゾリジン−２−オン
との反応により得られる〕をメタノール５０mlに溶かし
ラネーニッケルで水素化する。そのあと反応混合物を濾
過し、濾液は減圧濃縮される。得られる生成物を酢酸エ
チル２０mlを用い熱をかけて処理し、冷やしたあと生成
物は濾取される。３−ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ
−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−エチルアミノエ
チル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オンが
得られる。
【００９０】以下のものは５−オキソ−１,２,４−オキ
サジアゾリン基を還元解裂することにより同様にして得
られる。３−ｐ−（５−オキソ−１,２,４−オキサジア
ゾリン−３−イル）フェニル−５−〔ｐ−（２−メトキ
シカルボニル−２−Ｎ−イソプロピルアミノエチル）フ
ェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オンから３−ｐ
−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボ
ニル−２−Ｎ−イソプロピルアミノエチル)フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３−ｐ−（５−
オキソ−１,２,４−オキサジアゾリン−３−イル）フェ
ニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−
アセチルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリ
ジン−２−オンから３−ｐ−アミジノフェニル−５−
〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−アセチルア
ミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−
オン；３−ｐ−（５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾ
リン−３−イル）フェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシ
カルボニル−２−Ｎ−プロピオニルアミノエチル）フェ
ノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オンから３−ｐ−
アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニ
ル−２−Ｎ−プロピオニルアミノエチル)フェノキシ〕
メチルオキサゾリジン−２−オン；
【００９１】３−ｐ−（５−オキソ−１,２,４−オキサ
ジアゾリン−３−イル）フェニル−５−〔ｐ−（２−メ
トキシカルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フ
ェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オンから３−ｐ
−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−メトキシカルボ
ニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メ
チルオキサゾリジン−２−オン；３−ｐ−（５−オキソ
−１,２,４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル−
５−〔ｐ−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−tert−
ブチルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジ
ン−２−オンから３−ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ
−（２−メトキシカルボニル−２−Ｎ−tert−ブチルア
ミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−
オン。
【００９２】実施例１３ 実施例４に従って、実施例１２から対応するエステルの
加水分解により以下のカルボン酸が得られる。３−ｐ−
アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−
Ｎ−エチルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾ
リジン−２−オン；３−ｐ−アミジノフェニル−５−
〔ｐ−（２−カルボキシ−２−イソプロピルアミノエチ
ル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３
−ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−カルボキシ
−２−Ｎ−アセチルアミノエチル）フェノキシ〕メチル
オキサゾリジン−２−オン；３−ｐ−アミジノフェニル
−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−プロピオニル
アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２
−オン；３−ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−
カルボキシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキ
シ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３−ｐ−アミジ
ノフェニル−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−te
rt−ブチルアミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾ
リジン−２−オン。
【００９３】実施例１４ 実施例４に従って、実施例９から対応するエステルの加
水分解により以下のカルボン酸が得られる。３−ｐ−グ
アニジノメチルフェニル−５−〔ｐ−（２−カルボキシ
−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メチル
オキサゾリジン−２−オン；３−ｍ−グアニジノメチル
フェニル−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ＢＯ
Ｃ−アミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン
−２−オン；３−ｍ−グアニジノメチルフェニル−５−
〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ブチルスルホニルア
ミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−
オン；３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−〔ｐ−
（２−カルボキシ−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエ
チル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；
３−ｏ−グアニジノメチルフェニル−５−〔ｐ−（２−
カルボキシ−２−Ｎ−ブチルスルホニルアミノエチル）
フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−オン；３−ｏ
−グアニジノメチルフェニル−５−〔ｐ−（２−カルボ
キシ−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキシ〕メ
チルオキサゾリジン−２−オン。
【００９４】実施例１５ 実施例５と同様にして、実施例１４の生成物を出発にし
そのＢＯＣ保護基を除去することにより以下のものは得
られる。３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−〔ｐ
−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）フェノキシ〕
メチルオキサゾリジン−２−オン；３−ｍ−グアニジノ
メチルフェニル−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−ア
ミノエチル）フェノキシ〕メチルオキサゾリジン−２−
オン；３−ｏ−グアニジノメチルフェニル−５−〔ｐ−
（２−カルボキシ−２−アミノエチル）フェノキシ〕メ
チルオキサゾリジン−２−オン。
【００９５】実施例１６ １当量のプロパンスルホン酸クロリドと２当量のトリエ
チルアミンとを０.５ｇの３−ｐ−〔５−オキソ−１,
２,４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル−５−
〔ｐ−（２−（ベンジルオキシカルボニル−２−アミノ
エチル）フェノキシ〕−メチル−オキサゾリジン−２−
オン〔タイロシンをベンジルアルコールでエステル化お
よびＢＯＣ保護基を導入して得られるベンジル２−Ｎ−
ＢＯＣ−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
パノエートを３−ｐ−（５−オキソ−１,２,４−オキサ
ジアゾリン−３−イル）フェニル−５−メタンスルホニ
ル−メチル−オキサゾリジン−２−オンと反応させ３−
ｐ−（５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリン−３−
イル）フェニル−５−〔ｐ−（２−（ベンジルオキシ−
カルボニル−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）フェノキ
シ〕−メチルオキサゾリジン−２−オンを得、ついでト
リフルオロ酢酸と処理して得られる〕のジクロロメタン
１０mlの溶液に加える。該混合物を冷やしながら１時間
撹拌する。通常の処理後、３−ｐ−（５−オキソ−１,
２,４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル−５−
〔ｐ−（２−（ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−プ
ロパンスルホニル−アミノエチル）フェノキシ〕−メチ
ル−オキサゾリジン−２−オン、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ
６３５（Ｍ＋Ｈ+）、が得られる。
【００９６】以下のものは３−ｐ−（５−オキソ−１,
２,４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル−５−
〔ｐ−（２−（ベンジルオキシカルボニル−２−アミノ
エチル）フェノキシ〕−メチル−オキサゾリジン−２−
オンの反応により同様にして得られる。
【００９７】エタンスルホン酸クロリドによって３−ｐ
−（５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリン−３−イ
ル）フェニル−５−〔ｐ−（２−（ベンジルオキシ−カ
ルボニル−２−Ｎ−エタンスルホニル−アミノエチル）
−フェノキシ〕−メチル−オキサゾリジン−２−オン；
トルエンスルホン酸クロリドによって３−ｐ−（５−オ
キソ−１,２,４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニ
ル−５−〔ｐ−（２−（ベンジルオキシ−カルボニル−
２−Ｎ−トルエンスルホニル−アミノエチル）フェノキ
シ〕−メチル−オキサゾリジン−２−オン；ベンジルス
ルホン酸クロリドによって３−ｐ−（５−オキソ−１,
２,４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル−５−
〔ｐ−（２−（ベンジルオキシ−カルボニル−２−Ｎ−
ベンジルスルホニル−アミノエチル）フェノキシ〕−メ
チル−オキサゾリジン−２−オン；ヘキサンスルホン酸
クロリドによって３−ｐ−（５−オキソ−１,２,４−オ
キサジアゾリン−３−イル）フェニル−５−〔ｐ−（２
−（ベンジルオキシ−カルボニル−２−Ｎ−ヘキサンス
ルホニル−アミノエチル）フェノキシ〕−メチル−オキ
サゾリジン−２−オン；
【００９８】ペンタンスルホン酸クロリドによって３−
ｐ−（５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリン−３−
イル）フェニル−５−〔ｐ−（２−（ベンジルオキシ−
カルボニル−２−Ｎ−ペンタンスルホニル−アミノエチ
ル）フェノキシ〕−メチル−オキサゾリジン−２−オ
ン；ヘキサデカンスルホン酸クロリドによって３−ｐ−
（５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリン−３−イ
ル）フェニル−５−〔ｐ−（２−（ベンジルオキシ−カ
ルボニル−２−Ｎ−ヘキサデカンスルホニル−アミノエ
チル）フェノキシ〕−メチル−オキサゾリジン−２−オ
ン；ブタノイルクロリドによって３−ｐ−（５−オキソ
−１,２,４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル−
５−〔ｐ−（２−（ベンジルオキシ−カルボニル−２−
Ｎ−ブタノイル−アミノエチル）フェノキシ〕−メチル
−オキサゾリジン−２−オン；ペンタノイルクロリドに
よって３−ｐ−（５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾ
リン−３−イル）フェニル−５−〔ｐ−（２−（ベンジ
ルオキシ−カルボニル−２−Ｎ−ペンタノイル−アミノ
エチル）フェノキシ〕−メチル−オキサゾリジン−２−
オン；
【００９９】ヘキサノイルクロリドによって３−ｐ−
（５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリン−３−イ
ル）フェニル−５−〔ｐ−（２−（ベンジルオキシ−カ
ルボニル−２−Ｎ−ヘキサノイル−アミノエチル）フェ
ノキシ〕−メチル−オキサゾリジン−２−オン；ベンゾ
イルクロリドによって３−ｐ−（５−オキソ−１,２,４
−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル−５−〔ｐ−
（２−（ベンジルオキシ−カルボニル−２−Ｎ−ベンゾ
イル−アミノエチル）フェノキシ〕−メチル−オキサゾ
リジン−２−オン；１−ナフトイルクロリドによって３
−ｐ−（５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリン−３
−イル）フェニル−５−〔ｐ−（２−（ベンジルオキシ
−カルボニル−２−Ｎ−（１−ナフトイル）−アミノエ
チル）フェノキシ〕−メチル−オキサゾリジン−２−オ
ン；２−ナフトイルクロリドによって３−ｐ−（５−オ
キソ−１,２,４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニ
ル−５−〔ｐ−（２−（ベンジルオキシ−カルボニル−
２−Ｎ−（２−ナフトイル）−アミノエチル）フェノキ
シ〕−メチル−オキサゾリジン−２−オン。
【０１００】実施例１７ ベンジルエステルの加水分解およびオキサジアゾリン環
の解裂を行うため０.４ｇの３−ｐ−（５−オキソ−１,
２,４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル−５−
〔ｐ−（２−（ベンジルオキシ−カルボニル−２−Ｎ−
プロパンスルホニル−アミノエチル）フェノキシ〕−メ
チル−オキサゾリジン−２−オンをジクロロメタン１０
ml、酢酸１ml、水０.５mlおよびメタノール５mlに溶か
す。０.１ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、該混合物は
室温で３０分間水素で処理される。触媒を濾過して除
き、通常の処理後に、３−ｐ−アミジノフェニル−５−
〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−プロパンスルホニル
−アミノエチル）フェノキシ〕−メチル−オキサゾリジ
ン−２−オン（m.p. ２００°）が得られる。
【０１０１】以下のものは実施例１６の生成物を水素化
により同様にして得られる。３−ｐ−アミジノフェニル
−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−エタンスルホ
ニル−アミノエチル）フェノキシ〕−メチル−オキサゾ
リジン−２−オン、m.p. ２１２°（dec.）；３−ｐ−
アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−
Ｎ−トルエンスルホニル−アミノエチル）フェノキシ〕
−メチル−オキサゾリジン−２−オン、m.p. ２０５°
（dec.）；３−ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２
−カルボキシ−２−Ｎ−ベンジルスルホニル−アミノエ
チル）フェノキシ〕−メチル−オキサゾリジン−２−オ
ン、m.p. ２１１°（dec.）；３−ｐ−アミジノフェニ
ル−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ヘキサンス
ルホニル−アミノエチル）フェノキシ〕−メチル−オキ
サゾリジン−２−オン、m.p. １９８°（dec.）；３−
ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−
２−Ｎ−ペンタンスルホニル−アミノエチル）フェノキ
シ〕−メチル−オキサゾリジン−２−オン、m.p. ２１
５°（dec.）；
【０１０２】３−ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−
（２−カルボキシ−２−Ｎ−ヘキサデカンスルホニル−
アミノエチル）フェノキシ〕−メチル−オキサゾリジン
−２−オン、m.p. ２２０°（dec.）；３−ｐ−アミジ
ノフェニル−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−ブ
タノイル−アミノエチル）フェノキシ〕−メチル−オキ
サゾリジン−２−オン、m.p.１９０°（dec.）；３−ｐ
−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２
−Ｎ−ペンタノイル−アミノエチル）フェノキシ〕−メ
チル−オキサゾリジン−２−オン、m.p.１９５°（de
c.）；３−ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−カ
ルボキシ−２−Ｎ−ヘキサノイル−アミノエチル）フェ
ノキシ〕−メチル−オキサゾリジン−２−オン、m.p.１
８８°（dec.）；
【０１０３】３−ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−
（２−カルボキシ−２−Ｎ−ベンゾイル−アミノエチ
ル）フェノキシ〕−メチル−オキサゾリジン−２−オ
ン、m.p.２０４°（dec.）；３−ｐ−アミジノフェニル
−５−〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−（１−ナフト
イル）−アミノエチル）フェノキシ〕−メチル−オキサ
ゾリジン−２−オン；３−ｐ−アミジノフェニル−５−
〔ｐ−（２−カルボキシ−２−Ｎ−（２−ナフトイル）
−アミノエチル）フェノキシ〕−メチル−オキサゾリジ
ン−２−オン、m.p. ２２６°（dec.）。
【０１０４】以下の実施例は医薬製剤に関するものであ
る。 実施例Ａ：注射バイアル剤 式Ｉの活性化合物１００ｇおよび重リン酸ソーダ５ｇを
２−Ｎ塩酸でpH６.５に調整し、２回蒸留した水３リッ
トルに溶かしたものを無菌フィルターを通し、注射用バ
イアルに充填し、無菌下に凍結乾燥しついで無菌的に封
をされる。各々の注射用バイアルは５mgの活性化合物を
含有する。 実施例Ｂ：坐剤 式Ｉの活性化合物２０ｇを１００ｇの大豆レシチンおよ
び１４００ｇのココアバターと混ぜ、型に流し込みつい
で冷やす。各々の坐剤は２０mgの活性化合物を含有す
る。
【０１０５】実施例Ｃ：溶液剤 式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏを９.３
８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏを２８.４８ｇおよびベ
ンザルコニウムクロリド０.１ｇを２回蒸留水９４０ml
に溶かし、該溶液をpH６.８に調製し、１リットルと
し、ついで放射線滅菌する。該溶液は点眼剤の形態で使
用してもよい。 実施例Ｄ：軟膏 式Ｉの活性化合物５００mgを石油ゼリー９９.５ｇと無
菌状態の下に混合する。
【０１０６】実施例Ｅ：錠剤 式Ｉの活性化合物１kg、ラクトース４kg、ポテトスター
チ１.２kg、タルク０.２kgおよびステアリン酸マグネシ
ウム０.１kgの混合物を通常の方法で圧縮し各錠剤が１
０mgの活性化合物を含有するような錠剤とする。 実施例Ｆ：被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮製造し、ショ糖、ポ
テトスターチ、タルク、トラガントおよび着色料を通常
の方法でコーティングする。 実施例Ｇ：カプセル剤 式Ｉの活性化合物２kgを通常の方法で各カプセルが２０
mgの活性化合物を含有するようにハードゼラチンカプセ
ルに充填する。 実施例Ｈ：アンプル剤 ２回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性化合物１kgの溶
液は無菌濾過され、アンプルに充填され、無菌条件下に
凍結乾燥されおよび無菌的に封管される。各アンプルは
１０mgの活性化合物を含有する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＮ ＡＢＸ ＡＢＸ 31/495 ＡＣＶ 31/495 ＡＣＶ ＡＤＵ ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 413/04 ２１１ Ｃ０７Ｄ 413/04 ２１１ 413/06 ２１１ 413/06 ２１１ 413/10 ２６３ 413/10 ２６３ //(Ｃ０７Ｄ 413/04 211:26 263:24） (Ｃ０７Ｄ 413/06 211:26 263:24） (Ｃ０７Ｄ 413/10 263:24 271:06） (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ヨアヒム・ガンテ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ホルスト・ジュラスツィク ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ペーター・ラダッツ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ハンス・ヴュルツィガー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ザビーネ・ベルノタート−ダニエロフスキ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 グイド・メルツァー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 マティアス・ヴィースナー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 クラウス・フィッツヒェン ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉで表されるオキサゾリジノン誘導体
    およびそれらの生理学的に許容される塩。 【化１】 式中、 Ｒ1は 【化２】 であり、 Ｒ2はＨ、Ａ、Ａｃ、Ａ−ＳＯ2−、Ａｒ−ＳＯ2−また
    は通常のアミノ保護基であり、 Ｒ3はＨ、Ａ、炭素数３〜７のシクロアルキル、Ａｒま
    たはＡｒ−(ＣＨ2)k−であり、 Ａは炭素数１〜１６のアルキルであり、 ＢはＨ、ＡまたはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−であり、 ＤはＨ2Ｎ−ＣＨ2−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−またはＨ2
    Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ2−であって、 ここで、一級アミノ基は通常のアミノ保護基で保護され
    ていてもよく、 Ａｃは炭素数１〜１０のアルカノイルまたは炭素数７〜
    １１のアロイルであり、 Ａｒは非置換フェニル基、またはＡ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
    ＯＡ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨＡおよび／また
    はＮＡ2で一つまたは二つ置換された置換フェニル基ま
    たはベンジルであり、 ｍは０、１、２、３または４であり、 ｎは２、３または４であり、 ｋは１、２、３または４である。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の式Ｉで表される化合物
    のエナンチオマーまたはジアステレオマー。
  3. 【請求項３】 （ａ） ３−ｐ−アミジノフェニル−５
    −〔ｐ−（２−アミノ−２−カルボキシエチル)フェノ
    キシメチル〕−オキサゾリジン−２−オン、 （ｂ） ３−ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−
    アミノ−２−メトキシカルボニルエチル）フェノキシメ
    チル〕−オキサゾリジン−２−オン、 （ｃ） ３−ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−
    Ｎ−ブチルスルホニルアミノ−カルボキシエチル）フェ
    ノキシメチル〕−オキサゾリジン−２−オン、 （ｄ） ３−ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−
    Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−カルボキシエチ
    ル）フェノキシメチル〕−オキサゾリジン−２−オン、 （ｅ） ３−ｐ−アミジノフェニル−５−〔ｐ−（２−
    Ｎ−ブチルスルホニルアミノ−２−メトキシカルボニル
    エチル）フェノキシメチル〕−オキサゾリジン−２−オ
    ン、 および上記化合物の生理学的に許容される酸付加塩。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の式Ｉで表される化合物
    の製造方法であって、 （ａ） 加溶媒分解剤または水素化分解反応剤と処理す
    ることにより式Ｉの化合物をその官能基誘導体から遊離
    することにより、又は、 （ｂ） 式II： 【化３】 〔式中、Ｒ1は請求項１で示された意味であり、ＺはＣ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたはＯＨの反応性エステルであ
    る〕で示される化合物を、式III： 【化４】 〔式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味であり、ＸはＯ
    ＨまたはＯＨから誘導される塩様の基である〕で示され
    る化合物と反応させることにより、又は、 （ｃ） 式IV： 【化５】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味である〕
    で示される化合物を炭酸の反応性誘導体と反応させるこ
    とにより、又は、 （ｄ） 式Ｖ： 【化６】 〔式中、Ｒ2とＲ3は前記と同じ意味である〕で示される
    化合物を、式VI： 【化７】 〔式中、Ｂは前記と同じ意味であり、Ｙは 【化８】 （式中、ｍおよびｎは前記と同じ意味であり、Ｘ′はＣ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉまたは他の容易に求核置換される脱離基で
    ある）〕で示される化合物と反応させることにより、又
    は、 （ｅ） 式Ｉ（Ｒ1がＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ
    2−で単置換されたフェニル基である）で示されるグア
    ニジノメチル化合物の製造においては、Ｒ1の基の代わ
    りにアミノメチルフェニル基を有する式Ｉに対応するア
    ミノ化合物をアミジノ化剤と処理することにより、又
    は、 （ｆ） 式Ｉで示されるエステル化合物を加水分解して
    Ｒ3の基を別のＲ3の基に変換させるとか、式Ｉで示され
    るカルボン酸化合物をエステル化することにより、又
    は、 （ｇ） Ｒ1の基および／またはＲ2の基を別のＲ1の基
    および／またはＲ2の基に変換させることにより、又
    は、 （ｈ） 式Ｉの化合物を酸または塩基と処理してその塩
    の一つに変換させることによる、前記製造方法。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の式Ｉの化合物および／
    またはその生理学的に許容される塩の一つを少なくとも
    一つの固体、液体または半液体の賦形剤または補助剤と
    一緒にして適切な投与形態にすることを特徴とする医薬
    製剤の製造方法。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の式Ｉの化合物を少なく
    とも一つおよび／またはその生理学的に許容される塩の
    一つを含有することを特徴とする医薬製剤。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の式Ｉの化合物および／
    またはその生理学的に許容される塩の一つの薬剤製造の
    ための使用。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉの化合物および／
    またはその生理学的に許容される塩の一つの疾病抑制の
    ための使用。
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