HU223844B1 - 2-Oxazolidinon-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

2-Oxazolidinon-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU223844B1
HU223844B1 HU9502431A HU9502431A HU223844B1 HU 223844 B1 HU223844 B1 HU 223844B1 HU 9502431 A HU9502431 A HU 9502431A HU 9502431 A HU9502431 A HU 9502431A HU 223844 B1 HU223844 B1 HU 223844B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxo
acid
group
formula
phenyl
Prior art date
Application number
HU9502431A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502431D0 (en
HUT76790A (en
Inventor
Joachim Gante
Horst Juraszyk
Guido Melzer
Hanns Wurziger
Sabine Bernotat-Danielowski
Original Assignee
Merck Patent Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh. filed Critical Merck Patent Gmbh.
Publication of HU9502431D0 publication Critical patent/HU9502431D0/hu
Publication of HUT76790A publication Critical patent/HUT76790A/hu
Publication of HU223844B1 publication Critical patent/HU223844B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű oxazolidinon-karbonsav-származékokra, ezek előállítási eljárására, valamint ilyenvegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekrevonatkozik. Az (I) általános képletben R1 jelentése –CN, –CSNH2,–C(=NH)SA, –C(=NH)NHOH, –C(=NH)NH2, –CH2NHCO–Ph–E, –CH2NH2 vagy (c)általános képletű csoport, X jelentése –OH, AS, vagy (a) vagy (b)általános képletű csoport, E jelentése –CN, –CSNH2, –C(=NH)SA vagy–C(=NH)NH2 képletű csoport, Y jelentése –CH2– vagy C=O képletűcsoport, R2 jelentése A, –OH, –CH2Cl vagy (d) általános képletűcsoport, R3 jelentése –(CH2)m–COOR5 képletű csoport, R4 jelentése–(CH2)p–COOR5 vagy –(CH2)q–O–(CH2)r–COOR5 általános képletű csoport,AS jelentése Ala, ?-Ala, Asp, Phe, ahol a karboxilcsoportok adottesetben 1–4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal védve lehetnek, R5jelentése H, 1–6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, m értéke 1, 2vagy 3, n értéke 1, 2, 3 vagy 4, p értéke 0, 1 vagy 2, r értéke 1 vagy2, A jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport, és Ph jelentésefeniléncsoport. A találmány szerinti vegyületek gátolják afibrinogének megfelelő receptorokhoz való kötődését. ŕ

Description

(54) 2-Oxazolidinonszármazékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények (57) Kivonat
HU 223 844 Β1
A találmány (I) általános képletű oxazolidinonkarbonsav-származékokra, ezek előállítási eljárására, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
Az (I) általános képletben R1 jelentése -CN, -CSNH2, -C(=NH)SA,
-C(=NH)NHOH, -C(=NH)NH2, -CH2NHCO-Ph-E, -CH2NH2 vagy (c) általános képletű csoport,
X jelentése -OH, AS, vagy (a) vagy (b) általános képletű csoport,
E jelentése -CN, -CSNH2, -C(=NH)SA vagy -C(=NH)NH2 képletű csoport,
Y jelentése -CH2- vagy »0 képletű csoport,
R2 jelentése A, -OH, -CH2CI vagy (d) általános képletű csoport,
R3 jelentése -(CH2)m-COOR5 képletű csoport,
R4 jelentése -(CH2)p-COOR5 vagy
-(CH2)q-O-(CH2)r-COOR5 általános képletű csoport,
AS jelentése Alá, β-Ala, Asp, Phe, ahol a karboxilcsoportok adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal védve lehetnek,
R5 jelentése H, 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, m értéke 1,2 vagy 3, n értéke 1,2,3 vagy 4, p értéke 0, 1 vagy 2, r értéke 1 vagy 2,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és Ph jelentése feniléncsoport.
A találmány szerinti vegyületek gátolják a fibrinogének megfelelő receptorokhoz való kötődését.
A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 223 844 Β1
A találmány adhézióreceptor-antagonistákra, ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre és a vegyületek előállítási eljárására vonatkozik.
A találmány közelebbről (I) általános képletű oxazolidinon-karbonsav-származékokra vonatkozik, amely képletben
R1 jelentése -CN, -CSNH2, -C(=NH)SA,
-C(=NH)NHOH, -C(=NH)NH2, -CH2NHCO-Ph-E,
-CH2NH2 vagy (c) általános képletű csoport,
X jelentése -OH, AS, vagy (a) vagy (b) általános képletű csoport,
E jelentése -CN, -CSNH2, -C(=NH)SA vagy
-C(=NH)NH2 képletű csoport,
Y jelentése -CH2- vagy »0 képletű csoport,
R2 jelentése A, -OH, -CH2CI vagy (d) általános képletű csoport,
R3 jelentése -(CH2)m-COOR5 képletű csoport,
R4 jelentése -(CH2)p-COOR5 vagy
-(CH2)q-O-(CH2)r-COOR5 általános képletű csoport,
AS jelentése Alá, β-Ala, Asp, Phe, ahol a karboxilcsoportok adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal védve lehetnek,
R5 jelentése H, 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, m értéke 1, 2 vagy 3, n értéke 1,2,3 vagy 4, p értéke 0, 1 vagy 2, r értéke 1 vagy 2,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és Ph jelentése feniléncsoport.
A találmány vonatkozik a fenti (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán elfogadható sóira és/vagy szolvátjaira is.
Hasonló hatásprofilú vegyületeket ismertetnek az EP-A1-0 381 033 számú szabadalmi leírásban.
A találmányunk célja új, értékes tulajdonságú vegyületek biztosítása, különösen amelyek alkalmasak gyógyszerek előállítására.
Ezt a célkitűzést a találmány szerinti vegyületekkel tudjuk elérni. Felismertük, hogy az (I) általános képletű vegyületek, valamint szolvátjaik és sóik igen jó elviselhetőségi és értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen gátolják a fibrinogén, fibronektin, valamint a Willebrand-faktorok kötődését a vérlemezkék (glükoprotein llb/llla) fibrinogénreceptoraihoz, valamint ezek és további adhéziós tulajdonságú proteinek, így például a vitronektin, kollagén és laminin kötődését a különböző sejttípusok felületén lévő megfelelő receptorokhoz.
A találmány szerinti vegyületek befolyásolják a sejt-sejt és/vagy sejt-mátrix kölcsönhatásokat. Különösen hatásosan gátolják a vérlemezketrombusok képződését, és ezért alkalmazhatók trombózis, agyvérzés, szívinfarktus, valamint különböző gyulladások és arteriosclerosis kezelésére. Továbbá, a találmány szerinti vegyületek hatással vannak a tumorsejtekre, amennyiben azok az áttételeződést gátolják. Ily módon ezek tumorellenes szerként is alkalmazhatók.
Alkalmazhatók továbbá a találmány szerinti vegyületek oszteolitikus betegségek megelőzésére és kezelésére, különösen osteoporosis és érműtétek utáni restenosis kezelésére. Továbbá a vegyületek antiangiogenetikus tulajdonságokkal is rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek továbbá antimikrobás hatásúak is, így mikrobás fertőzések kezelésére is alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek tulajdonságait az EP-A1-0 462 960 számú szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel tudjuk bizonyítani. A fibrinogének fibrinogénreceptorokhoz való kötődésének gátlását az EP-A1-0 381 033 számú szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint vizsgáltuk. A trombocitaaggregációt gátló hatást in vitro Bőm módszerével igazoltuk (Natúré 4832, 927-929,1962). A β3-integrin-receptorok és az alkalmas ligandumok közötti kölcsönhatás gátlását a következő irodalmi helyen ismertetett módszer szerint vizsgáltuk: J. W. Smith és mtársai, J. Bioi. Chem. 265, 12 267-12 271 (1990).
A találmány vonatkozik továbbá a fenti (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és szolvátjaik előállítási eljárására is. Az előállítási eljárást oly módon végezzük, hogy a) egy (Ο általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése -CH2NH2-csoport, a megfelelő alkoxi-karbonilszármazékából savas kezeléssel felszabadítunk, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a fenti és
L jelentése Cl, Br, OH vagy egy reakcióképes, észterezett OH-csoport vagy egy könnyen nukleofil úton szubsztituálható lehasadócsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése AS, (a) vagy (b) általános képletű csoport, a képletekben Y, R3, R4 és n jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagy
c) az (I) általános képletű vegyűlet X általános képletű csoportját egy másik csoporttá alakítjuk oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületben
i) X jelentésében lévő észtercsoportot -COOH-csoporttá hidrolizáljuk, vagy ii) X jelentésében lévő karboxilcsoportot észterezzük, vagy iii) egy R1 csoportot egy másik R1 csoporttá alakítunk oly módon, hogy
- egy nitrilcsoportot tiokarbamoilcsoporttá alakítunk, vagy
- egy tiokarbamoilcsoportot alkil-szulfimidocsoporttá alakítunk, vagy
- egy metil-szulfimido-csoportot egy amidincsoporttá alakítunk, vagy
- egy nitrilcsoportot NH2OH-dal reagáltatunk, így C(=NH)-NHOH-csoporttá alakítjuk, vagy
- egy 1,2,4-oxadiazol-, illetve 1,2,4oxadiazolinoncsoportot egy amidincsoporttá alakítunk, és kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyületet egy savval vagy bázissal sóvá alakítjuk.
HU 223 844 Β1
A leírás során alkalmazott rövidítések:
Alá Alanin
β-Aia β-Alanin
Asp Aszparaginsav
Phe Fenil-alanin
A további rövidítések jelentése a következő:
BOC terc-Butoxi-karbonil
CBZ Benzil-oxi-karbonil
DCCI Diciklohexil-karbodiimid
DMF Dimetil-formamid
EDCI N-Etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodi- imid-hidroklorid
Et Etil
Me Metil
OMe Metil-észter
OEt Etil-észter
TFA Trifluor-ecetsav
Az előzőekben és a következőkben megadott R1 és X csoportok jelentése azonos az (I) általános képletnél megadott jelentésekkel. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek királis centrumot tartalmaznak, a vegyületek különböző enantiomer formában is előfordulhatnak. Mindezek a formák, valamint ezek keverékei, különösen a racemátok, szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A megadott (A) csoportok 1-6, előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 szénatomot tartalmaznak. A jelentése lehet előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport, továbbá pentil-, 1-,
2-vagy 3-metil-butil-, 1,1-, 1,2- vagy 2,2-dimetil-propil-,
1-etil-propil-, hexil-, 1-, 2- vagy 3-metil-pentil-csoport.
X jelentése előnyösen -OH, OCH3, -O-CH2-CH3, 4-karboxi-piperidino-, 4-karboxi-alkil-piperidino-, 4karboxi-alkoxi-piperidino-csoport, valamint a megadott csoportok megfelelő alkil-észter-csoportjai, 4-alkoxikarbonil-piperidino, 4-karboxi-metil-piperazino, 4karboxi-etil-piperazino vagy X jelentése különösen előnyösen Alá, β-Ala, Asp vagy Phe.
A C-terminális aminosavcsoport ismert módon védőcsoporttal védve lehet, itt különösen az észtercsoport jön számításba.
Az R1 csoport jelentése előnyösen -CN, továbbá -C(=NH)-S-A, -CSNH2, -C(=NH)-NHOH vagy (c) általános képletű csoport.
A fenti (I) általános képletben m és n értéke előnyösen 1, de lehet szintén előnyösen 2 vagy 3 is. p értéke 0 vagy 1, míg q és r értéke előnyösen 1.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben legalább egy megadott csoport és/vagy paraméter jelentése a megadott előnyös jelentés. Az előnyös vegyületek közé tartoznak az (la)—(lf) jelű vegyületek, amelyek olyan (I) általános képletnek felelnek meg, amelyekben bizonyos csoportok jelentése a következő:
(la) vegyület esetén: R1 jelentése C(=NH)NH2 és X jelentése OH-csoport;
(lb) vegyület esetén: R1 jelentése C(=NH)NH2 és X jelentése 4-karboxi-piperidino-, 4karboxi-alkil-piperidino- vagy 4karboxi-alkoxi-piperidino-csoport;
(le) vegyület esetén: R1 jelentése C(=NH)NH2 és X jelentése β-Ala, Asp vagy Phe, valamint a megfelelő észterezett csoportok;
(ld) vegyület esetén: R1 jelentése (C=NH)NH2 és X jelentése 4-alkoxi-karbonil-piperidino-, 4-alkoxi-karbonil-piperazino-, 4alkoxi-karbonil-alkil-piperidino-, 4alkoxi-karbonil-alkil-piperazino- vagy 4-alkoxi-karbonil-alkoxi-piperazino-csoport;
(le) vegyület esetén: R1 jelentése (C=NH)NH2 és X jelentése 4-karboxi-piperazino- vagy 4-karboxi-alkil-piperazino-csoport;
(lf) vegyület esetén: R1 jelentése (C=NH)NHOH és X jelentése egy, az (la)—(le) vegyieteknél megadott valamely csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint az ezek előállításánál alkalmazott kiindulási anyagokat az irodalomból ismert módszerek szerint állítjuk elő [például Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; J. March, Adv. Org. Chem., 3. kiadás (1985), J. Wiley & Sons], éspedig olyan reakciókörülmények alkalmazásával, amelyek az említett átalakításokhoz ismertek és alkalmasak. Azonban alkalmazhatók további más ismert, itt nem említett változatok is.
A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is kialakíthatjuk úgy, hogy ezeket a reakciókeverékből nem izoláljuk, hanem azonnal tovább reagáltatjuk, és az (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a funkcionális származékaikból, szolvolízíssel, különösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel.
A szolvolízishez, illetve hidrogenolízishez előnyös kiindulási anyagok azon, egyébként (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxicsoport helyén a megfelelő védett amino- és/vagy hidroxiesoportot tartalmazzák, ezek különösen olyanok, amelyek a H-atom helyén, amely N-atomhoz kapcsolódik, egy amino-védőcsoportot hordoznak, különösen olyat, amely a HN-csoport helyén egy R’-N-csoportot hordoz, ahol R’ jelentése amino-védőcsoport, és/vagy olyan, amely a H-atom helyén hidroxiesoportot vagy hidroxi-védőcsoportot hordoz, például olyan, amely egy (I) általános képletnek felel meg, de a -COOH helyén egy -COOR” csoport áll, ahol R” jelentése hidroxi-védőcsoport.
A kiindulási anyag molekuláiban azonban több azonos vagy különböző védett amino- és/vagy hidroxicsoport is jelen lehet. Amennyiben a jelen lévő védőcsoportok egymástól különbözőek, azokat különböző esetekben szelektíve hasítjuk.
Az „amino-védőcsoport” kifejezés általában ismert és olyan csoportokat jelent, amelyek alkalmasak az aminocsoportok kémiai átalakulással szembeni védelmére (blokkolására), amelyek azonban könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakciót a molekula többi részén elvégeztük. Ilyen csoportok tipikusan például a következők: szubsztituálatlan vagy szubsztituált acil-, aril3
HU 223 844 Β1 [például 2,4-dinitro-fenil-, (DNP)], aralkoxi-metil- [például benzil-oxi-metil (BŐM)] vagy aralkilcsoportok (például benzil-, 4-nitro-benzil-, trifenil-metil-csoport). Miután az amino-védőcsoportokat a kívánt reakció végbemenetele után eltávolítjuk, azok fajtája és nagysága különösen nem kritikus, előnyösek mégis általában az 1-20, különösen 1-8 szénatomot tartalmazó csoportok. Az „acilcsoport” kifejezést a találmány szerinti eljárással kapcsolatban igen tág értelemben alkalmazzuk. Ez magában foglal alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezetett acilcsoportokat, különösen alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonilés mindenekelőtt aralkoxi-karbonil-csoportokat. Példaképpen említjük az ilyen acilcsoportokra a következőket: alkanoil-, így például acetil-, propionil-, butirilcsoport; aralkanoil-, így például fenil-acetil-csoport; aroil-, így benzoil- vagy toluolcsoport; aril-oxi-alkanoil-, így például fenoxi-acetil-csoport; alkoxi-karbonil-, így például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, izopropoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil(BOC), 2-jód-etoxi-karbonil-csoport; aralkil-oxi-karbonil-, így benzil-oxi-karbonil- (CBZ), 4-metoxi-benzil-oxikarbonil-, 9-fluorenil-metoxi-karbonil- (FMOC) csoport. Előnyös amino-védőcsoport a BOC, DNP és BŐM, továbbá CBZ, benzil- és acetilcsoport.
A „hidroxi-védőcsoport” kifejezés ugyancsak általános ismert és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak a hidroxicsoportokat a kémiai átalakulástól megvédeni, amelyek azonban könnyen eltávolíthatók, miután a molekula másik részén a kívánt reakció végbement. Ilyen csoportok közé tartoznak a fentiekben említett szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, továbbá az alkilcsoportok is. A hidroxi-védőcsoportok természete és nagysága nem kritikus, mivel azok a kívánt kémiai reakció vagy reakciósor után eltávolításra kerülnek; előnyösek az 1-20, különösen az 1-10 szénatomos csoportok. Példaképpen említjük többek között a terc-butil-, benzil-, p-nitrobenzoil-, p-toluolszulfonil- és acetilcsoportokat, ezek közül különösen előnyös a benzil- és acetilcsoport.
A kiindulási anyagként szolgáló (I) általános képletű vegyületek funkciós származékait ismert módon állíthatjuk elő például a fentiekben említett alapvető irodalmi hivatkozásban, valamint szabadalmi leírásban ismertetett módon, például (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásával, amely vegyületekben legalább egy vegyületben a H-atom helyén védőcsoport áll.
Az (I) általános képletű vegyületek felszabadítását a funkciós származékából - az alkalmazott védőcsoporttól függően - például erős savakkal, célszerűen trifluor-ecetsawal vagy perklórsavval végezzük, de más erős, szervetlen savakat, így például sósavat vagy kénsavat, továbbá erős szerves karbonsavakat, így például triklór-ecetsavat vagy különböző benzolszulfonsavakat, így például benzol- vagy p-toluolszulfonsavat is alkalmazhatunk. Egy további inért oldószert is alkalmazhatunk, de ez nem mindig szükséges.
Inért oldószerként például szerves savakat, például karbonsavat, így például ecetsavat, étereket, így például tetrahidrofüránt (THF) vagy dioxánt, amidokat, így például dimetil-formamidot (DMF), halogénezett szénhidrogéneket, így például diklór-metánt, valamint alkoholokat, így például metanolt, etanolt vagy izopropanolt, valamint vizet alkalmazhatunk. Felhasználhatók továbbá ezen oldószerek keverékei is. A trifluorecetsavat feleslegben alkalmazzuk további oldószer alkalmazása nélkül, a perklórsavat ecetsav és 70%-os perklórsav 9:1 arányú keveréke formájában alkalmazzuk. A hasításnál a reakció-hőmérséklet általában 0-50 °C, előnyösen 15-30 °C közötti érték (szobahőmérséklet).
A BOC-csoportokat előnyösen 40%-os trifluorecetsav/diklór-metán oldattal vagy 3-5 n HCI/dioxán oldattal távolítjuk el 15-60 °C hőmérsékleten, az FMOC-csoportokat 5-20%-os dimetil-amin, dietilamin vagy piperidin/DMF oldattal hasítjuk 15-50 °Con. A DNP-csoportok eltávolítását például 3-10%-os
2-merkapto-etanol/DMF/víz oldattal végezzük 15-30 °C-on.
A hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoportokat (például BŐM, CBZ vagy benzil) például hidrogénnel katalizátor jelenlétében való kezeléssel távolítjuk el (katalizátorként például nemesfém-katalizátorokat, így palládiumkatalizátort alkalmazunk, célszerűen hordozón, így például szénhordozón). Oldószerként valamely fentiekben említett oldószert alkalmazunk, például alkoholt, így metanolt vagy etanolt vagy valamely amidot, így például DMF-et. A hidrogenolízist általában 0-100 °C közötti hőmérsékleten 1-200 bar nyomáson, előnyösen 20-30 °C-on és 1-10 bar nyomáson végezzük. A CBZ-csoport hidrogenolízissel való eltávolítását például előnyösen végezhetjük 5-10%-os Pd/C katalizátorban metanolban 20-30 °C-on.
Továbbá, például hidrogenolitikus átalakítással alakíthatjuk az 1,2,4-oxadiazolin-5-on-3-il-, illetve 5-alkil1,2,4-oxadiazol-3-il-csoportot amidincsoporttá.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen előállíthatjuk a (II) általános képletű oxazolidinonok és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásával. Itt célszerűen az ismert nukleofil szubsztitúciót és/vagy az aminok N-alkilezését, illetve amidképzési reakciókat alkalmazunk.
A (II) általános képletű vegyületekben az L lehasadócsoport jelentése előnyösen Cl, Br vagy OH, illetve egy ezekből levezethető csoport, így például trifluormetánszulfonil-oxi-, toluolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport.
A reakciót előnyösen bázis jelenlétében, például valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxi vagy -karbonát, így például nátrium-, kálium- vagy kalciumhidroxid, nátrium-, kálium- vagy kalcium-karbonát jelenlétében egy inért oldószerben, így például halogénezett szénhidrogénben, így például diklór-metánban, valamely éterben, így például THF-ben vagy dioxánban, valamely amidban, így például DMF-ben vagy dimetil-acetamidban, valamely nitrilben, így például acetonitrilben végezzük -10 és 200 °C, előnyösen 0-120 °C közötti hőmérsékleten. Jodidok, így például kálium-jodid adagolásával a reakció lefutását kedvezővé tehetjük.
HU 223 844 Β1
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekkel analóg módon előállíthatok. Ilyen előállítást ismertetnek például a DE 37 23 797 (EP 300 272) számú szabadalmi leírásban. A vegyületek előállíthatok például a megfelelő szubsztituált anilinek és allil-klorid reagáltatásával, majd a kettős kötés diollá alakításával, egy reakcióképes szénsavszármazékkal, így például foszgénnel, Ν,Ν-karbonil-diimidazollal, szénsav-dialkil-észterrel vagy difoszgénnel való reakcióval, a termék 5oxazilidinon-karbonsavvá történő oxidációjával és adott esetben a savcsoport derivatizálásával végzett további aktiválással.
Lehetséges az is, hogy egy (II) általános képletű vegyületben az egyik L csoportot egy másik L csoporttá alakítjuk, például oly módon, hogy egy OH-csoportot (Y=OH) SOCI2-, SOBr2-, metánszulfonil-klorid- vagy p-toluolszulfonil-klorid-vegyülettel reagáltatjuk.
A (III) általános képletű vegyületek ismertek és kereskedelmi forgalomban beszerezhetők.
A (II) általános képletű oxazolidinon és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását ismert módon végezzük, előnyösen protikus vagy aprotikus, poláros, inért oldószerben 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakcióidő 10 perc és 24 óra közötti érték, előnyösen 2-10 óra közötti érték.
Oldószerként különösen például a következőket alkalmazzuk: alkoholok, így például metanol, etanol, izopropanol, n-butanol vagy terc-butanol; éterek, így például dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, THF vagy dioxán; glikol-éter, így például etilénglikolmonometil- vagy monoetil-éter (metil-glikol vagy etilglikol), etilénglikol-dimetil-éter (diglin); ketonok, így például aceton vagy butanon; nitrilek, így például acetonitril; nitrovegyületek, így például nitro-metán vagy nitrobenzol; észterek, így például etil-acetát vagy foszforsav-hexametil-triamid; szulfoxidok, így például dimetil-szulfoxid (DMSO); klórozott szénhidrogének, így például diklór-metán, kloroform, diklór-etilén, 1,2diklór-etán vagy szén-tetraklorid; szénhidrogének, így például benzol, toluol vagy xilol. Alkalmazható továbbá ezen oldószerek keveréke is. Különösen előnyös az N-metil-pirrolidon.
A szabad primer vagy szekunder amincsoportokat tartalmazó származékokat védett formában alkalmazzuk, védőcsoportként az előzőekben említett csoportokat alkalmazhatjuk.
Lehetséges továbbá az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállítani, hogy egy X csoportot egy másik X csoporttá alakítunk. így például a szabad savcsoportot (X=OH) észterezhetjük (X=OA).
Lehetséges továbbá az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállítani, hogy egy R1 csoportot egy másik R1 csoporttá alakítunk.
Különösen a cianocsoportot amino-metil-csoporttá redukálhatjuk vagy amidinocsoporttá átalakíthatjuk, a benzilcsoportot hidrogenolitikusan eltávolíthatjuk, vagy a nitrilcsoportot tiokarbamoilcsoporttá alakíthatjuk.
A cianocsoport amino-metil-csoporttá való alakítását célszerűen katalitikus hidrogénezéssel végezzük, ehhez például Raney-nikkel-katalizátort alkalmazunk, és a hőmérséklet 0-100 °C, előnyösen 10-30 °C, és a nyomás 1-200 bar közötti érték, előnyösen normálnyomás, az átalakítást inért oldószerben, például rövid szénláncú alkoholban, így például metanolban vagy etanolban végezzük, és célszerűen ammónia jelenlétében dolgozunk. Amennyiben a reakciót 20 °C-on és 1 bar nyomáson végezzük, úgy a kiindulási anyagban jelen lévő benzil-észter- vagy N-benzil-csoportok megmaradnak. Ha ezeket hidrogenolitikusan hasítjuk, ehhez célszerűen nemesfém-katalizátort, előnyösen Pd/szén katalizátort alkalmazunk, és az oldathoz egy savat, így például ecetsavat, valamint vizet adagolunk.
Az (I) általános képletnek megfelelő amidinszármazékok előállításához az (I) általános képletnek megfelelő nitrilre egy ammóniát addicionálunk. Ezt a műveletet célszerűen több lépésben végezzük, amelynél önmagában ismert módon a} a nitrilt H2S-dal való reagáltatással tioamiddá alakítjuk, ezt egy alkilezöszerrel, így például CH3l-dal a megfelelő S-alkil-imido-tio-észterré alakítjuk, majd ezt NH3-val reagáltatva nyerjük az amidint, b) a nitrilt egy alkohollal, például etanollal HCI jelenlétében a megfelelő imido-észterré alakítjuk, majd ezt kezeljük ammóniával, vagy c) a nitrilt lítiumbisz(trimetil-szilil)-amiddal reagáltatjuk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk.
Analóg módon nyerjük a nitrilekből a megfelelő, (I) általános képletű N-hidroxi-amidint, ha a fenti a) vagy b) pont szerint járunk el, de az ammónia helyett hidroxí-amint alkalmazunk.
Továbbá, az N-hidroxi-amidint alifás karbonsavkloriddal reagáltatva 1,2,4-oxadiazol-, illetve 1,2,4oxadiazolinonvegyületté alakíthatjuk, majd ezeket katalitikusán hidrogénezzük, például Raney-Ni, Pd/C vagy PtO2-katalizátor jelenlétében, előnyösen MeOH, dioxán, jégecet, jégecet/ecetsavanhidrid vagy DMF alkalmazásával, így nyerjük az amidinvegyületeket.
Az (I) általános képletnek megfelelő bázist savval reagáltatva a megfelelő savaddíciós sót nyerjük. Ehhez az átalakításhoz különösen olyan savakat alkalmazunk, amelyek fiziológiásán elfogadható sókat eredményeznek. Ennek megfelelően alkalmazhatunk szervetlen savakat, így például a következőket: kénsav, salétromsav, halogén-hidrogénsavak, így például sósav vagy hidrogén-bromid, foszforsavak, így például ortofoszforsav, valamint szulfaminsavak, továbbá alkalmazhatunk szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás, heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, például a következőket: hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzoszulfonsav, ptoluolszulfonsav, naftalin-mono- vagy diszulfonsavak, lauril-kénsav.
Az (I) általános képletnek megfelelő szabad bázisokat kívánt esetben a sóikból erős bázisokkal, így például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy
HU 223 844 Β1 kálium-karbonáttal felszabadíthatjuk. Az (I) általános képletnek megfelelő karbonsavakat a megfelelő bázisokkal reagáltatva nyerjük a fém- vagy ammóniumsókat, így például nátrium-, kálium- vagy kalciumsókat.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyűletek tartalmazhatnak egy vagy több királis centrumot, és így előfordulhatnak racém vagy az optikailag aktív formában is. A kapott racemátokat önmagában ismert mechanikus vagy kémiai módszerekkel a megfelelő enantiomerekké választhatjuk szét.
A racém keverékekből előnyösen optikailag aktív elválasztószerekkel nyerjük a diasztereomereket. Elválasztószerként például optikailag aktív savakat, például borkősavat, diacetil-borkősavat, dibenzoilborkősavat, mandulasavat, almasavat, tejsavat alkalmazunk a megfelelő D- és L-formában, vagy különböző optikailag aktív kámforszulfonsavakat, így például β-kámforszulfonsavat alkalmazunk.
Az enantiomerek szétválasztását előnyösen végezhetjük egy optikailag aktív elválasztószerrel (például dinitro-benzoil-fenil-glicinnel) töltött oszlopon, futtatószerként például hexán/izopropanol/acetonitril keverékét alkalmazzuk.
Természetesen az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket a fentiekben leírt módszerekkel is előállíthatjuk, amennyiben a megfelelő, már optikailag aktív kiindulási anyagokat [például (II) általános képletű vegyület] alkalmazzuk.
A találmány szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket és fiziológiásán elfogadható sóikat gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatjuk, ezeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal elkeverjük, és alkalmas adagolási formára hozzuk. Az így kapott készítményeket felhasználhatjuk a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerként. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek alkalmasak enterális (például orális vagy rektális) vagy parenterális adagoláshoz, vagy pedig olyan anyagokat alkalmazunk, amelyekkel inhalációs spraykészítményeket nyerünk, ezek az anyagok az új (I) általános képletű vegyületekkel szemben inertek; ilyen anyagok például a következők: víz, növényi olajok, benzilalkohol, polietilénglikol, glicerin-triacetát és más zsírsavgliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítők, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális adagolásra alkalmasak a tabletták, drazsék, szirupok, szaftok és különböző cseppek; különösen például a speciális, bevonatos tabletták és kapszulák, amelyeket a gyomorsavnak ellenálló bevonattal látunk el. Rektális adagolásra szolgálnak a kúpok, parenterális adagolásra különböző oldatok, előnyösen az olajos vagy vizes oldatok, továbbá a szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok.
Az inhalációs spraykészítmények olyan spraykészítmények, amelyek a hatóanyagot egy vivőgázkeverékben tartalmazzák oldott vagy szuszpendált állapotban. Célszerűen a hatóanyagot mikronizált formában alkalmazzuk, amelyhez egy vagy több fiziológiásán elfogadható oldószert, így például etanolt is adagolunk. Az inhalációs oldatokat a szokásos inhalátorberendezésekkel adagoljuk. A találmány szerinti új vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumot például injekciós készítmények előállítására alkalmazzuk. A megadott készítmények lehetnek sterilek, és/vagy tartalmazhatnak még további segédanyagokat, így például konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeálószereket, sókat az ozmotikus nyomás beállítására, továbbá puffereket, színező- és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben tartalmazhatnak még egy vagy több további hatóanyagot is, így például egy vagy több vitamint.
A találmány szerinti anyagokat általában más, ismert, a kereskedelmi forgalomban beszerezhető gyógyszerekhez hasonló módon adagoljuk, különösen azonban az EP-A-459 256 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekhez hasonlóan adagoljuk, előnyösen 5 mg és 1 g, különösen 50 és 500 mg dózisokban dózisegységenként. A napi dózis előnyösen 0,1-20 mg/kg, különösen 1-10 mg/kg-testtömeg. Az adott dózis minden adott betegnél azonban különböző faktoroktól függ, így például az alkalmazott adott vegyület hatásosságától, kortól, testtömegtől, általános egészségi állapottól, nemtől, az adagolt koszttól, az adagolási intervallumoktól, valamint az adagolás módjától, a kiválasztás gyorsaságától, a gyógyszer-kombinációktól, valamint az adott betegség súlyosságától függően. Előnyös az orális adagolás.
A következő példákban a hőmérsékleteket mindenhol °C-ban adjuk meg. A példákban a „szokásos feldolgozás a következőt jelenti: az anyaghoz kívánt esetben vizet adunk, a végtermék pH-értékét 2 és 8 közötti értékre beállítjuk, etil-acetáttal vagy diklórmetánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük és kromatografálással szilikagélen tisztítjuk és/vagy kristályosítjuk. Amennyiben móltömeget adunk meg, azt a szokásos tömegspektroszkópiai módszerrel határoztuk meg, ezek az értékek az „M” értékek, és a gyorsatombombázásos módszerrel mért értékek az úgynevezett FAB-értékek, „M+1”.
1. példa (referencia)
3,6 g Na-dihidrogén-foszfát-dihidrátot, 3,9 g Nametaperjodátot és 36 mg RuCI3-ot feloldunk 23 ml víz és 2,3 ml diklór-metán elegyében, és 16 °C-on hozzáadunk 1 g 4-(2-oxo-5-hidroxi-metil-oxazolidin-3-íl)benzonitrilt (EP 300 272 szerint előállítva) 12 ml acetonitrilben oldva. A reakciókeveréket 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, és a szokásos módon feldolgozzuk. Betöményítés és vákuumban végzett szárítás után így nyerjük a 3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5oxazolidin-karbonsavat, olvadáspont: 204 °C.
2. példa
27,9 g 1. példa szerint nyert 3-(4-ciano-fenil)-2oxo-5-oxazolidin-karbonsavat és 26,4 g hidroxiammónium-kloridot 750 ml metanolból és 30 ml vízből álló elegyben 53,4 g nátrium-karbonát jelenlétében
HU 223 844 Β1 órán át forralunk. A kapott csapadékot leszívatjuk, metanollal átmossuk és szárítjuk. Sósavas kezelés után nyerjük a 3-[4-(N-hidroxi-karbamimidoil)-fenil]-2oxo-5-oxazolidin-karbonsav-hidrokloridot, olvadáspont: 205-208 °C.
3. példa
13,9 g 2. példa szerint előállított 3-[4-(N-hidroxikarbamimidoil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidin-karbonsavat feloldunk 210 ml jégecetben, hozzáadunk 11,3 g klórhangyasav-triklór-metil-észtert, és 3 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon nyerjük a 3-[4-(5-oxo1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinkarbonsavat, olvadáspont: 250-253 °C.
4. példa
2,91 g 3. példa szerint előállított 3-[4-(5-oxo-1,2,4oxadiazolin-3-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidin-karbonsavat, 2,77 g piperidin-4-karbonsav-terc-butil-észtert, 2,02 g
1- hidroxi-benzotriazolt és 2,86 g N-(3-dimetil-aminopropil)-N'-etil-karbodiimid-hidrokloridot feloldunk 20 ml DMF-ben, hozzáadunk 3,03 g N-metil-morfolint, és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután intenzív keverés közben cseppenként hozzáadunk 200 ml vizet, a kiváló kristályos csapadékot elválasztjuk, 90 ml diklór-metánban feloldjuk, és Na2SO4 felett szárítjuk. A kapott oldatot vákuumban betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagot dietil-éterrel elkeverjük, így nyerjük az 1-{3-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil]2- oxo-5-oxazolidinil-karbonil}-piperidin-4-karbonsavterc-butil-észtert, olvadáspont: 171-175 °C.
A fentiekhez hasonlóan állítjuk elő 3-[4-(5-oxo1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinkarbonsavból kiindulva a következő vegyületeket:
- 2-(piperidin-4-il)-ecetsav-terc-butil-észterrel: 2-{1-[3-(4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-ii)-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperidin-4-il}-ecetsavterc-butil-észter;
- 2-(piperidin-4-il)-ecetsav-etil-észterrel: 2-{1-[3-(4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperidin-4-il}ecetsav-etil-észter, olvadáspont: 178-181 °C;
- 2-(piperidin-4-il-oxi)-ecetsav-terc-butil-észterrel: 2-{1-[3-(4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperidin-4-il-oxi}-ecetsav-terc-butil-észter, olvadáspont: 180-181 °C;
- 2-(piperidin-3-il-oxi)-ecetsav-terc-butil-észterrel: 2-{1-[3-(4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperidin-3-il-oxi}ecetsav-terc-butil-észter, olvadáspont: 92-95 °C;
- 2-(2-oxo-piperazino)-ecetsav-terc-butil-észterrel: 2-{4-[3-(4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-2-oxo-piperazino}-ecetsav-terc-butil-észter, olvadáspont: 155-157 °C;
- (2R)-2-amino-propionsav-terc-butil-észterrel (HAla-OBut):
(2R)-2-{3-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenilj2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amíno}-propionsavterc-butil-észter, olvadáspont: 105-107 °C;
- (2R)-2-amino-propionsav-metil-észterrel (H-AlaOMe):
(2R)-2-{3-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenilj2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino}-propionsavmetil-észter, olvadáspont: 199-201 °C;
- (2R)-2-amino-borostyánkősav-terc-butil-észterrel [H-Asp(OBut)-OButj:
(2R)-2-{3-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenilj2- oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino}-borostyánkősav-di-terc-butil-észter;
- 3-amino-propionsav-terc-butil-észter (Η-βΑΙθOBut):
3- {3-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino}-propionsavterc-butil-észter, olvadáspont: 143-146 °C;
- 3-amino-propionsav-metil-észterrel (Η-β-AlaOMe):
3-{3-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino}-propionsavmetil-észter, olvadáspont: 230-232 °C;
- 2-piperazino-ecetsav-benzil-észterrel:
2- {1 -[3-(4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperazin-4-il}ecetsav-benzil-észter, olvadáspont: 165-170 °C;
- 3-piperazino-propionsav-benzil-észterrel:
3- {1 -[3-(4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperazin-4-il}-propionsav-benzil-észter, olvadáspont: 150-153 °C.
5. példa
1,37 g 1-{3-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenilj2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil}-piperidin-4-karbonsavterc-butil-észtert feloldunk 50 ml metanolban, és Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó anyagot 20 ml ecetsav-etil-észterrel melegen kezeljük. A kapott anyagot lehűlés után leszívatjuk, így nyerjük az 1-[3-(4amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperidin4-il-karbonsav-terc-butil-észtert, olvadáspont: 160 °C.
Hasonlóképpen nyerjük az 5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-csoport reduktív hasításával a következő vegyületeket:
- 2-{1-[3-(4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperidin-4-il}ecetsav-terc-butil-észterből:
2-{1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperidin-4-il}-ecetsav-terc-butil-észter;
- 2-{ 1 -[3-(4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperidin-4-il}ecetsav-etil-észterből:
2-{1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperidin-4-il}-ecetsav-etil-észter, olvadáspont: 210-211 °C;
- 2-{1-[3-(4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperidin-4-il-oxi}ecetsav-terc-butil-észterből:
2-{1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperidin-4-il-oxi}-ecetsav-terc-butilészter, olvadáspont: 100 °C;
HU 223 844 Β1
- 2-{1-[3-(4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperidin-3-il-oxi}ecetsav-terc-butil-észterből:
2-{1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperidin-3-il-oxi}-ecetsav-terc-butilészter, olvadáspont: 139-144 °C;
- 2-{4-[3-(4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-2-oxo-piperazino}ecetsav-terc-butil-észterből:
2-{4-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-2-oxo-piperazino}-ecetsav-terc-butilészter, olvadáspont: 165-167 °C;
- (2R)-2-{3-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil]2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino}-propionsavterc-butil-észterből:
(2R)-2-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil-aminoj-propionsav-terc-butil-észter, olvadáspont: 173-175 °C;
- (2R)-2-{3-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenilj2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino}-propionsavmetil-észterből:
(2R)-2-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil-aminoj-propionsav-metil-észter, acetát, olvadáspont: 190-192 °C;
- (2R)-2-{3-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenilj2- oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino}-borostyánkősav-di-terc-butil-észterből: (2R)-2-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil-amino]-borostyánkősav-di-terc-butilészter-acetát-só, olvadáspont: 242 °C;
- 3-{3-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino}-propionsavterc-butil-észterből:
3- [3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil-amino]-propionsav-terc-butil-észter, olvadáspont: 164-167 °C;
- 3-{3-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino}-propionsavmetil-észterből:
3-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil-aminoj-propionsav-metil-észteracetát-só, olvadáspont: 207-209 °C;
- 2-{1-[3-(4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperazin-4-il}ecetsav-benzil-észterből:
2- {1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperazin-4-il}-ecetsav-benzil-észter;
- 3-{1-[3-(4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperazin-4-il}propionsav-benzil-észterből:
3- {1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperazin-4-il}-propionsav-benzil-észter.
6. példa
0,41 g 1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperidin-4-il-karbonsav-terc-biitil-észtert feloldunk 40 ml éteres HCI-oldatban, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot ezután leszívatjuk, 20 ml éterrel átmossuk, majd 5 ml acetonitrillel 10 percen át 60 °C-on kezeljük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után leszívatjuk, és kevés acetonitrillel átmossuk. így nyerjük az 1-(3-(4-amidino-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil)-piperidin-4-karbonsavhidrokloridot, olvadáspont: 184 °C (bomlik).
Hasonlóképpen állítjuk elő a megfelelő észter elszappanosításával a következő vegyületeket:
- 2-{1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperidin-4-il}-ecetsav-terc-butilészterből:
2-{1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperidin-4-il}-ecetsav-hidroklorid;
- 2-{1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperidin-4-il-oxi}-ecetsav-terc-butilészterből:
2-{1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperidin-4-il-oxi}-ecetsav-hidroklorid, olvadáspont: 170-175 °C (bomlik);
- 2-{1 -[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperidin-3-il-oxi}-ecetsav-terc-butilészterből:
2-{1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperidin-3-il-oxi}-ecetsav-hidroklorid, olvadáspont: 127-129 °C;
- 2-{4-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-2-oxo-piperazino}-ecetsav-terc-butilészterből:
2- {4-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-2-oxo-piperazino}-ecetsav-hidroklorid, olvadáspont: 63-70 °C;
- (2R)-2-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil-aminoj-propionsav-terc-butil-észterből: (2R)-2-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil-aminoj-propionsav-hidroklorid, olvadáspont: 190-194°C;
- (2R)-2-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil-amino]-borostyánkősav-di-terc-butilészterből:
(2R)-2-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil-aminoj-borostyánkősav-hidroklorid, olvadáspont: 308-310 °C (bomlik);
- 3-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil-amino]-propionsav-terc-butil-észterből:
3- [3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil-aminoj-propionsav-hidroklorid, olvadáspont: 243-244 °C (bomlik).
7. példa
1,0 g 2-{1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperazin-4-il}-ecetsav-benzil-észtert feloldunk 100 ml metanolból és 50 ml DMF-ből álló keverékben, és szénhordozós Pd-katalizátoron a reakció befejeződéséig katalitikusán hidrogénezzük. A keveréket ezután szűrjük, és szokásos módon feldolgozzuk. A kapott nyersterméket éterrel elkeverjük, majd szárítjuk, így nyerjük a 2-{1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5oxazolidinil-karbonil]-piperazin-4-il}-ecetsavat, olvadáspont: 220-225 °C (bomlik).
Hasonlóképpen állítjuk elő 3-{1-[3-(4-amidinofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperazin-4-il}propionsav-benzil-észterből kiindulva:
HU 223 844 Β1
3-{1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperazin-4-il}-propionsavat, olvadáspont: 255-258° (bomlik).
8. példa
A 4. példában leírtak szerint eljárva nyerjük fenilalanin-terc-butil-észter és az 1. példa szerint előállított 3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidin-karbonsav reagáltatásával a (2R)-2-[3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil-amino]-3-fenil-propionsav-terc-butil-észtert, olvadáspont: 72 °C.
Hasonlóképpen nyerjük a 3-(4-ciano-fenil)-2-oxo5-oxazolidin-karbonsavból kiindulva a következő vegyületeket:
piperidin-4-karbonsav-benzil-észterrel:
- 1-[3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]piperidin-4-karbonsav-benzil-észter, FAB (M+1): 434;
2-(4-piperidinil-oxi)-ecetsav-terc-butil-észterrel:
- 2-{1 -[3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperidinil-4-oxi}-ecetsav-terc-butilészter, olvadáspont: 126-127 °C.
9. példa
2,3 g 3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinkarbonsav-kloridot (olvadáspont: 148-150 °C, előállítása a savból oxalil-kloriddal) 1 ekvivalens mennyiségű 1-piperazinil-ecetsav-benzil-észter-hidrokloriddal reagáltatunk 100 ml diklór-metánban 5 ml trietil-amid jelenlétében szobahőmérsékleten. A szokásos feldolgozás után nyerjük a 2-{1-[3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5oxazolidinil-karbonil]-4-piperazinil)-ecetsav-benzilésztert, olvadáspont: 131-132 °C.
10. példa
2,6 g 8. példa szerint előállított (2R)-2-[3-(4-cianofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino]-3-fenilpropionsav-terc-butil-észtert feloldunk 30 ml piridinből és 5 ml trietil-aminból álló oldószerkeverékben, és 1,5 órán át jéghűtés mellett keverjük, miközben a fázisba folyamatosan H2S-gázt vezetünk be. A reakciókeveréket ezután még 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük, és a szokásos módon feldolgozzuk. így nyerjük a (2R)-2-[3-(4-tiokarbamoilfenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino]-3-fenil-propionsav-terc-butil-észtert, olvadáspont: 185-186 °C.
Hasonlóképpen nyerjük a következő vegyületeket:
- 1 -[3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonilj-piperidin-4-karbonsav-benzil-észterből:
1- [3-(4-tiokarbamoil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperidin-4-karbonsav-benzil-észter, olvadáspont: 167-169 °C;
- 2-{1 -[3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-4-piperidinil-oxi}-ecetsav-terc-butil-észterből:
2- {1-[3-(4-tiokarbamoil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-4-piperidinil-oxi}-ecetsav-terc-butil-észter, olvadáspont: 190-191 °C;
- 2-{1-[3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-4-piperazinil}-ecetsav-benzil-észterből: 2-{1-[3-(4-tiokarbamoil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-4-piperazinil}-ecetsav-benzilészter.
11. példa
0,92 g 10. példa szerint előállított (2R)-2-[3-(4tiokarbamoil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonilamino]-3-fenil-propionsav-terc-butil-észtert feloldunk 15 ml acetonban, hozzáadunk 1,75 ml metil-jodidot, és a kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szokásos módon feldolgozzuk.
így nyerjük az (R)-2-[3-(4-(S-metil-tioimidoil)-fenil)2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino]-3-fenil-propionsavterc-butil-észter-hidrojodidot, olvadáspont: 140 °C.
Hasonlóképpen nyerjük a következő vegyületeket:
- 1 -[3-(4-tiokarbamoil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperidin-4-karbonsav-benzil-észterből:
-[3-(4-S-metil-tioimidoil-fenil)-2-oxo-5oxazolidinil-karbonil]-piperidin-4-karbonsavbenzil-észter-hidrojodid, olvadáspont: 86-91 °C;
- 2-{1 -[3-(4-tiokarbamoil-fenil)-2-oxo-5oxazolidinil-karbonil]-4-piperidinil-oxi}-ecetsavterc-butil-észterből:
2-{1-[3-(4-S-metil-tioimidoil-fenil)-2-oxo-5oxazolidinil-karbonil]-4-piperidinil-oxi}-ecetsavterc-butil-észter, olvadáspont: 157 °C;
- 2-{1 -[3-(4-tiokarbamoil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-4-piperazinil)-ecetsav-benzilészterből:
2-{1-[3-(4-S-metil-tioimidoil-fenil)-2-oxo-5oxazolidinil-karbonil]-4-piperazinil}-ecetsavbenzil-észter.
12. példa
0,45 g 11. példa szerint előállított (2R)-2-[3-(4-Smetil-tioimidoil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonilamino]-3-fenil-propionsav-terc-butil-észtert 5 ml metanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 0,47 g ammónium-acetátot, és 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 10 ml étert adunk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, betöményítés és a szokásos feldolgozás, valamint jégecettel való kezelés után nyerjük a (2R)-2-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo5-oxazolidinil-karbonil-amino]-3-fenil-propionsav-tercbutil-észter-acetát-sót, olvadáspont: 191-192 °C.
Hasonlóképpen nyerjük a következő vegyületeket:
- 1-[3-(4-S-metil-tioimidoil-fenil)-2-oxo-5oxazolidinil-karbonilj-piperidin-4-karbonsavbenzil-észterből:
1- [3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonilj-pipe ridin-4-karbonsav-benzilészter-acetát-só, olvadáspont: 197-199 °C;
- 2-{1-[3-(4-S-metil-tioimidoil-fenil)-2-oxo-5oxazolidinil-karbonil]-4-piperidinil-oxi}-ecetsavterc-butil-észterből:
2- {1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-4-piperidinil-oxi}-ecetsav-terc-butilészter-acetát-só, olvadáspont: 127-126 °C;
- 2-{1-[3-(4-S-metil-tioimidoil-fenil)-2-oxo-5oxazolidinil-karbonil]-4-piperazinil}-ecetsavbenzil-észterből:
HU 223 844 Β1
2-{1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-4-piperazinil}-ecetsav-benzil-észteracetát-só.
13. példa
0,25 g 12. példa szerint előállított (2R)-2-[3-(4amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino]-3fenil-propionsav-terc-butil-észtert 10 ml trifluorecetsawal szobahőmérsékleten teljes hidrolízisig keverünk, majd a reakciókeveréket betöményítjük, és a visszamaradó anyagot toluollal többször átmossuk. Ecetsav-etil-észteres kezelés után nyerjük a (2R)-2[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonilamino]-3-fenil-propionsav-trifluor-acetát-sót, FAB (M+1): 397.
Hasonlóképpen nyerjük a megfelelő 12. példa szerinti észter elszappanosításával a következő vegyületeket:
1- [3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-piperidin-4-karbonsav-trifluor-acetát-só;
2- {1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-4-piperidinil-oxi}-ecetsav-trifluor-acetát-só;
2-{1-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-4-piperazinil}-ecetsav-trifluor-acetát-só.
14. példa
23,2 g 1. példa szerint előállított 3-(4-ciano-fenil)2- oxo-5-oxazolidin-karbonsavat 33 g di-terc-butildikarbonáttal 1000 ml metanolban 110 ml 1 n nátronlúg jelenlétében szénhordozós Pd-katalizátoron a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezünk. A kapott oldatot vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot a szokásos módon feldolgozzuk, így nyerjük a
3- (4-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil)-2-oxo-5oxazolidin-karbonsavat, olvadáspont: 166 °C.
15. példa (referencia)
A 4. példában leírtakkal analóg módon nyerjük a 3(l-piperazinil)-propionsav-benzil-észter és 3-(4-tercbutoxi-karbonil-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinkarbonsav reagáltatásával a 3-{1-[3-(4-terc-butoxikarbonil-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-4-piperazinil}-propionsav-benzil-észtert, olvadáspont: 128-130 °C.
Hasonlóképpen állítjuk elő a 3-(4-terc-butoxikarbonil-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinkarbonsav átalakításával a következő vegyületeket:
- piperidin-4-karbonsav-benzil-észterrel:
1- [3-(4-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperidin-4-karbonsav-benzil-észter;
- 2-(4-piperidinil-oxi)-ecetsav-terc-butil-észterrel:
2- {1-[3-(4-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-4-piperidinil-oxi}-ecetsav-terc-butil-észter, olvadáspont: 115-119 °C;
- 2-(4-piperazinil)-ecetsav-benzil-észterrel: 2-{1-[3-(4-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil)2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-4-piperazinil}ecetsav-benzil-észter, olvadáspont: 121 °C;
- 4-piperidin-karbonsav-terc-butil-észterrel: 1-[3-(4-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-4-piperidin-karbonsav-terc-butil-észter, olvadáspont: 63,5 °C;
- (2R)-2-amino-3-fenil-propionsav-terc-butil-észterrel:
(2R)-2-[3-(4-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino]-3fenil-propionsav-terc-butil-észter, olvadáspont: 68-69 °C.
16. példa (referencia)
1,5 g {1-[3-(4-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-4-piperazinil}propionsav-benzil-észtert 50 ml DMF-ben 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A szokásos feldolgozás után a kapott anyagot diklór-metán/metanol/jégecet=70/30/2 oldószerkeverékben oldjuk, és szilikagélen kromatografáljuk. A kapott anyagot éterrel elkeverjük, így nyerjük az {1-(3-(4terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil)-2-oxo-5oxazolidinil-karbonil]-4-piperazinil}-propionsavat, olvadáspont: 76-78 °C.
17. példa
0,53 g 2-{1-[3-(4-terc-butoxi-karbonil-aminometil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-4-piperidiniloxi}-ecetsav-terc-butil-észtert 10 ml trifluor-ecetsavban szobahőmérsékleten keverünk, majd a szokásos feldolgozás után a kapott nyersterméket éterrel elkeverjük és szárítjuk. így nyerjük a 2-{1-[3-(4-amino-metilfenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-4-piperidinil-oxi}ecetsav-trifluor-acetát-sót, FAB (M+1): 378,30.
Hasonlóképpen állítjuk elő (2R)-2-[3-(4-terc-butoxikarbonil-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-3-fenil-propionsav-terc-butil-észterből kiindulva a (2R)-2-[3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-3-fenil-propionsav-trifluor-acetát-sót, olvadáspont: 178-185°C.
18. példa
0,5 g 1-[3-(4-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil)2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperidin-4-karbonsavterc-butil-észtert 10 ml trifluor-ecetsavban szobahőmérsékleten keverünk, majd az oldatot vákuumban betöményítjük. A kapott nyersterméket éteres sósawal kezeljük, leszívatjuk, majd szárítjuk. így nyerjük az 1-[3-(4amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]piperidin-4-karbonsav-hidrokloridot, olvadáspont: 256-258 °C (bomlik).
19. példa
0,43 g 3-{1-[3-(4-terc-butoxi-karbonil-aminometil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-4piperazinil}-propionsav-acetát-sót 30 ml éteres sósavban szobahőmérsékleten keverünk, a kapott csapadékot leszívatjuk, kevés éterrel átmossuk és szárítjuk. így nyerjük a 3-{1-[3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5oxazolidinil-karbonil]-4-piperazinil}-propionsavdihidrokloridot, olvadáspont: 184-186 °C.
HU 223 844 Β1
20. példa
0,74 g 2-{1-[3-(4-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-4-piperazinil}-ecetsav-benzil-észtert 30 ml sósavas ecetsav-etil-észter oldatban szobahőmérsékleten keverjük, a kapott csapadékot leszívatjuk, ecetsav-etil-észterrel átmossuk és szárítjuk. így nyerjük a 2-{1-[3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-4-piperazinil}-ecetsav-benzil-észter-dihidrokloridot olvadáspont: 224-226 °C.
21. példa
0,6 g 2-{1-[3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-4-piperazinil}-ecetsav-benzil-észterdihidrokloridot 30 ml metanolból, 5 ml vízből és 5 ml jégecetből álló keverékben szénhordozós Pd katalizátoron hidrogénezünk, majd a keveréket szűrjük, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot ecetsav-etil-észterrel elkeverjük. így nyerjük a 2-{1[3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil]-4-piperazinil}-ecetsav-dihidrokloridot, olvadáspont: 91 °C (bomlik).
22. példa
5,4 g 3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinkarbonsavat 70 ml THF-ben szuszpendálunk, majd keverés közben hozzácsepegtetünk 30 ml 1 n NaOH-ot. Ezután csepegtetve hozzáadunk 60 ml THF-ben oldott
6,6 g 4-ciano-benzoil-kloridot, és az oldat pH-ját 1 n NaOH adagolásával 9-10,5 közötti értékre beállítjuk. Az átalakulás után a pH értékét 2 n sósavval pH=1 értékre beállítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot leszívatjuk, vízzel átmossuk. így nyerjük a 3-[4-(4-ciano-benzamido-metil)-fenil]-2-oxo-5oxazolidin-karbonsavat, olvadáspont: 234 °C.
23. példa
A 10. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 3-[4-(4-ciano-benzamido-metil)-fenil]-2-oxo-5oxazolidinil-karbonsav és kén-hidrogén reagáltatásával a 3-[4-(4-tiokarbamoil-benzamido)-metil-fenil]-2-oxo5-oxazolidin-karbonsavat, olvadáspont: 105-110 °C.
24. példa
A 11. példában leírtak szerint állítjuk elő a 3-(4-(4tiokarbamoil-benzamido-metil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonsav és metil-jodid reagáltatásával a 3-(4-(4S-metil-tioimidoil-benzamido-metil)-fenil]-2-oxo-5oxazolidin-karbonsav-hidrojodidot, olvadáspont: 209 °C.
25. példa
A 12. példában leírtak szerint állítjuk elő 3-[4-(4-Smetil-tioimidoil-benzamido-metil)-fenil]-2-oxo-5oxazolidinil-karbonsav és ammónium-acetát reagáltatásával a 3-[4-(4-amidino-benzamido-metil)-fenil]-2-oxo5-oxazolidin-karbonsav-acetátot; olvadáspont: 294 °C.
26. példa
A 21. példával analóg módon állítjuk elő a benzil-észter-csoport hasításával 3-[4-(4-amidino-benzamido-metil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidin-karbonsav-benzil-észterből kiindulva a 3-[4-(4-amidino-benzamido-metil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidin-karbonsavat.
27. példa
3,36 g 14. példa szerint előállított (olvadáspont: 166 °C) 3-(4-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil)2-oxo-5-oxazolidin-karbonsavat 30 ml éterből és 30 ml dioxánból álló elegyben, amelyet előzőleg HCI-gázzal telítettünk, 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd a kapott csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk. így nyerjük a 3-(4-amino-metil-fenil)2-oxo-5-oxazolidin-karbonsavat, olvadáspont: 211-212 °C.
28. példa
0,22 g 8. példa szerint előállított (2R)-2-[3-(4ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino]-3fenil-propionsav-terc-butil-észtert 5 ml trilfuorecetsavban 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd az oldatot vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük. így nyerjük a (2R)-2-[3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonilamino]-3-fenil-propionsav-trifluor-acetátot.
29. példa
0,26 g 2. példa szerint előállított 3-[4-(N-hidroxikarbamimidoil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidin-karbonsavat 10 ml jégecetből és 10 ml ecetsavanhidridből álló keverékben 2 órán át forralunk, majd az oldatot betöményítjük, és a visszamaradó anyagot éterből kikristályosítjuk. így nyerjük a 3-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidin-karbonsavat, olvadáspont: 215-218 °C.
30. példa
1,06 g 2. példa szerint előállított 3-(4-(N-hidroxikarbamimidoil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidin-karbonsavat és 1,47 g klór-acetil-kloridot 20 ml jégecetben 2 órán át forralunk. A keveréket ezután vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó anyagot éterből kikristályosítjuk. így nyerjük a 3-[4-(5-klór-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidin-karbonsavat, olvadáspont: 178-181 °C.
31. példa
1,32 g 2. példa szerint előállított 3-(4-(N-hidroxikarbamimidoil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidin-karbonsavat és 4,44 g N-(klór-karbonil-metil)-ftálimidet 20 ml jégecetben 2 órán át forralunk. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a csapadékot leszívatjuk, éterrel és jégecettel átmossuk, és etanolból átkristályosítjuk. így nyerjük a 3-[4-(5-ftálimido-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidin-karbonsavat, olvadáspont: 130-135 °C.
32. példa g 2. példa szerint előállított 3-[4-(N-hidroxi-karbamimidoil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidin-karbonsavat 370 ml jégecetben 13 ml ecetsavanhidrid jelenlété11
HU 223 844 Β1 ben hidrogénfelvétel megszűntéig szénhordozós Pd-katalizátoron hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet eldobjuk, a visszamaradó szilárd anyagot 100 ml 1 n HCI-oldattal és 200 ml koncentrált HCI-oldattal kezeljük, majd szűrjük. A sósavas szűrletet vákuumban betöményítjük, a kiváló kristályos anyagot szűrjük, kevés vízzel mossuk és szárítjuk. így nyerjük a 3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5oxazolidin-karbonsav-hidrokloridot, olvadáspont: 253-254 °C.
33. példa
0,87 g 8. példa szerint előállított 1-[3-(4-cianofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperidin-4karbonsav-benzil-észtert, 0,43 g hidroxil-ammóniumkloridot és 0,89 g nátrium-karbonátot 12,5 ml metanolban 0,5 ml víz hozzáadása után 3 órán át forralunk. Az oldatot ezután a szokásos módon feldolgozzuk, így 1-{3-[4-(N-hidroxi-karbamimidoil)-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil}-piperidin-4-karbonsavbenzil-észterből, FAB (M + 1): 467 és 1-{3-[4-(Nhidroxi-karbamimidoil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil}-piperidin-4-karbonsav-metil-észterből, FAB (M+1): 391, álló keveréket nyerünk. A két anyag elválasztását oszlopkromatográfiával végezzük (szilikagélen, diklór-metán/metanol=93/7).
34. példa
1,12 g 3-{3-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino}-propionsavmetil-észtert 13,5 ml vízben és 30 ml metanolban 1,35 g kálium-karbonát jelenlétében 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakciókeveréket ezután a szokásos módon feldolgozzuk. így nyerjük a 3-{3[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil-aminoj-propionsavat, olvadáspont: 221-223 °C.
A következő példákban a gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be.
A) példa
Injekcióoldat
100 g (I) általános képletű hatóanyagot és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfátot 3 I kétszer desztillált vízben oldunk, és a pH értékét 2 n sósavval 6,5-re beállítjuk, majd az oldatot sterilen szűrjük, injekciós fiolákba töltjük, és steril körülmények között liofilizáljuk, majd sterilen lezárjuk. Minden fiola 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
B) példa
Kúpkészítmény g (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot 100 g szójalecitinnel és 1400 g kakaóvajjal együtt megolvasztunk, majd formába öntjük és hagyjuk megdermedni. Minden kúp 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
C) példa
Oldat g (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot, 9,38 g NaH2PO4.2H2O-ot, 28,48 g Na2HPO4.12H2O-ot és 0,1 g benzalkónium-kloridot feloldunk 940 ml kétszer desztillált vízben, a pH értékét 6,8 értékre beállítjuk, majd a térfogatot 1 l-re kiegészítjük, és az oldatot besugárzással sterilizáljuk. Ez az oldat szemcsepp formájában alkalmazható.
D) példa
Kenőcs
500 mg (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot elkeverünk 99,5 g vazelinnal aszeptikus körülmények között.
E) példa
Tabletták kg (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot elkeverünk 4 kg laktózzal, 1,2 kg burgonyakeményítővel, 0,2 kg talkummal és 0,2 kg magnézium-sztearáttal, és a szokásos módon tablettákat sajtolunk úgy, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
F) példa
Drazsék
Az E) példához hasonlóan tablettákat sajtolunk, majd a szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezőanyagból álló keverékkel bevonjuk.
G) példa
Kapszulák kg (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot a szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltünk, minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
H) példa
Ampullák kg (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot feloldunk 60 I kétszer desztillált vízben, sterilen szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Farmakológiai vizsgálatok
Vizsgáltuk néhány, az 1. táblázatban összefoglalt találmány szerinti (I) általános képletű vegyület GPIIb/llla fibronogénreceptorhoz való kötést gátló hatását (IC50*) J. W. Smith és mtársai módszere szerint (J. Bioi. Chem. 265, 12 267-12 271, 1990), valamint a kollagénindukált vérlemezkeaggregáció-gátlást (IC50**) Mueller és mtársai módszere szerint (Circulation 72, 1336-1345, 1985). A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
HU 223 844 Β1
1. táblázat (I) általános képletű vegyületek
Példa Olvadáspont (’C) R1 X Só ICgo* (μΜ) IC50“ (μΜ)
6. 184 (b) H2N-C(=NH)- 4-COOH-piperidino HCI 5,0 1,0
6. 170-175 H2N-C(=NH)- 4-OCH2-COOH-piperidino HCI 0,001 0,1
6. 292-300 H2N-C(=NH)- -HN-(CH2)2-COOH HCI 14,0 -
7. 220-225 H2N-C(=NH)- 4-OCH2-COOH-piperazino - 0,2 0,05
7. 255-258 H2N-C(=NH)- 4-NH-(CH2)2-COO-pipera- zino - 0,02 0,1
5. 190-192 H2N-C(=NH>- 4-NH-(CH2)2-COOEt acetát >100 -
18. 256-258 -CH2NH2 4-COOH-piperidino HCI 13 >10
19. 184-186 -CH2NH2 4-CH2-COOH-piperazino 2HCM,5H2O 0,3 0,5
17. 200 (d) -ch2nh2 4-OCH2-COOH-piperidino trifluor-acetát 0,2 1,0
21. 91 (d) -ch2nh2 4-OCH2-COOH-piperidino 2 HCI 10 10
12. 126-128 H2N-C(=NH)- 4-(OCH2-COO-t-Bu)- piperidino acetát 0,9 5
17. 178-185 -ch2nh2 2-NH-3-fenil-propionsav trifluor-acetát 12 10
12. 191-192 H2N-C(=NH)- 2-NH-3-fenil-terc-butil- propionát acetát 12 10
13. 220-225 (d) H2N-C(=NH)- 4-CH2-COOH-piperazino - 0,2 0,05
A kapott adatokból kitűnik, hogy a vegyületek adhézióreceptor-antagonisták. Gátolják a fibrinogénkötődést a GPIIb/llla receptorokhoz, és megakadályozzák a vérlemezke-aggregációt. Gátolják továbbá a 30 kollagénindukált vérlemezke-aggregációt humán vérben. Ezekből nyilvánvaló, hogy alkalmasak trombózisos és daganatos betegségek kezelésére.

Claims (5)

1. (I) általános képletű oxazolidinon-karbonsavszármazékok, valamint fiziológiásán elfogadható sói és/vagy szolvátjai - a képletben
R1 jelentése -CN, -CSNH2, -C(=NH)SA, 40
-C(=NH)NHOH, -C(=NH)NH2, -CH2NHCO-Ph-E,
-CH2NH2 vagy (c) általános képletű csoport,
X jelentése -OH, AS, vagy (a) vagy (b) általános képletű csoport,
E jelentése -CN, -CSNH2, -C(=NH)SA vagy 45
-C(=NH)NH2 képletű csoport,
Y jelentése -CH2-, vagy ^C=O képletű csoport,
R2 jelentése A, -OH, -CH2CI vagy (d) általános képletű csoport,
R3 jelentése -(CH2)m-COOR5 képletű csoport, 50
R4 jelentése -(CH2)p-COOR5 vagy
-(CH2)q-O-(CH2)r-COOR5 általános képletű csoport,
AS jelentése Ala, β-Ala, Asp, Phe, ahol a karboxilcsoportok adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 55 benzilcsoporttal védve lehetnek,
R5 jelentése H, 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, m értéke 1, 2 vagy 3, n értéke 1,2,3 vagy 4, 60 p értéke 0, 1 vagy 2, r értéke 1 vagy 2,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és Ph jelentése feniléncsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél a szabad aminosavcsoportok
1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal védettek.
3. (a) 2-[1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil)-piperidin-4-il-oxi]-ecetsav;
(b) (2R)-2-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil-aminoj-borostyánkősav;
(c) 3-[3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilkarbonil-aminoj-propionsav;
(d) 1-[3-(amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil]-piperidin-4-karbonsav-terc-butil-észter;
(e) (2R)-2-[3-(amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino]-borostyánkősav-di-tercbutil-észter;
(f) 1-[3-(4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-piperidin-4-karbonsav-terc-butil-észter;
(g) 3-[4-(N-hidroxi-karbamimidoil)-fenil]-2-oxo5-oxazolidin-karbonsav;
(h) (2R)-2-[3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino]-3-fenil-propionsav;
HU 223 844 Β1 (i) 3-[3-(4-(5-oxo-1, 2,4-oxazol idín-3-il)-fenii)-2oxo-5-oxazolidinil-karbonil-amino]-propionsav.
4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy
θ) egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése -CH2NH2-csoport, a megfelelő alkoxikarbonil-származékából savas kezeléssel felszabadítunk, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a fenti és
L jelentése Cl, Br, OH vagy egy reakcióképes, észterezett OH-csoport vagy egy könnyen nukleofil úton szubsztituálható lehasadócsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése AS, (a) vagy (b) általános képletű csoport, a képletekben Y, R3, R4 és n jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
c) az (I) általános képletű vegyület X általános képletű csoportját egy másik csoporttá alakítjuk oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületben
i) X jelentésében lévő észtercsoportot -COOH-csoporttá hidrolizáljuk, vagy ii) X jelentésében lévő karboxilcsoportot észterezzük, vagy iii) egy R1 csoportot egy másik R1 csoporttá alakítunk oly módon, hogy
- egy nitrilcsoportot tiokarbamoilcsoporttá alakítunk, vagy
- egy tiokarbamoilcsoportot alkil-szulfimido-csoporttá alakítunk, vagy
- egy metil-szulfimido-csoportot egy amidincsoporttá alakítunk, vagy
- egy nitrilcsoportot NH2OH-dal reagáltatunk, így C(=NH)-NHOH-csoporttá alakítunk, vagy
- egy 1,2,4-oxadiazol-, illetve 1,2,4-oxadiazolinoncsoportot egy amidincsoporttá alakítunk, és kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyületet egy savval vagy bázissal sóvá alakítjuk.
5. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazza.
HU9502431A 1994-08-19 1995-08-17 2-Oxazolidinon-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU223844B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4429461A DE4429461A1 (de) 1994-08-19 1994-08-19 Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502431D0 HU9502431D0 (en) 1996-05-28
HUT76790A HUT76790A (en) 1997-11-28
HU223844B1 true HU223844B1 (hu) 2005-02-28

Family

ID=6526098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502431A HU223844B1 (hu) 1994-08-19 1995-08-17 2-Oxazolidinon-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5614535A (hu)
EP (1) EP0697408B1 (hu)
JP (1) JP3810833B2 (hu)
KR (1) KR100365870B1 (hu)
CN (1) CN1204889C (hu)
AT (1) ATE212339T1 (hu)
AU (1) AU698412B2 (hu)
CA (1) CA2156360C (hu)
CZ (1) CZ290984B6 (hu)
DE (2) DE4429461A1 (hu)
DK (1) DK0697408T3 (hu)
ES (1) ES2170114T3 (hu)
HU (1) HU223844B1 (hu)
NO (1) NO305206B1 (hu)
PL (1) PL182615B1 (hu)
PT (1) PT697408E (hu)
RU (1) RU2156765C2 (hu)
SK (1) SK281754B6 (hu)
TW (1) TW425392B (hu)
UA (1) UA35607C2 (hu)
ZA (1) ZA956929B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19516483A1 (de) * 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US7049140B1 (en) * 1999-04-29 2006-05-23 Vanderbilt University X-ray guided drug delivery
DE19958153A1 (de) * 1999-12-03 2001-06-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd Oxazolidinon-Derivate
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US7906102B2 (en) 2001-10-03 2011-03-15 Vanderbilt University Ligands to radiation-induced molecules
US7306925B2 (en) 2001-11-09 2007-12-11 Vanderbilt University Phage antibodies to radiation-inducible neoantigens
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
EP1594865A2 (en) * 2003-02-07 2005-11-16 Warner-Lambert Company LLC Antibacterial agents
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
WO2005019214A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 Warner-Lambert Company Llc Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
EP2484365B1 (en) 2004-06-04 2013-10-02 The Scripps Research Institute Compositions and method for treatment of neovascular diseases
WO2013019730A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 The Washington University Antibodies to tip-1 and grp78
US10449261B2 (en) 2014-07-24 2019-10-22 Washington University Compositions targeting radiation-induced molecules and methods of use thereof
EP3634459A4 (en) 2017-02-10 2021-01-06 Washington University ANTIBODIES DIRECTED AGAINST TIP1 AND THEIR PROCEDURES FOR USE

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2437388A (en) * 1948-03-09 Z-oxazolidone compounds and proc
FR2068423A1 (en) * 1969-11-06 1971-08-27 Delalande Sa 3-phenyl-5-ethoxycarbonyl-2-oxazolidinones antiarrhythmics
US4866182A (en) * 1988-02-18 1989-09-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
EP0417044A3 (en) * 1989-09-07 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Oxazolidinones and thiones as plantgrowth regulators
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
AU647599B2 (en) * 1991-03-27 1994-03-24 Sankyo Company Limited New thiazolidinone and oxazolidinone derivatives, their preparation and their use as vasodilators
DE4405633A1 (de) * 1993-05-01 1994-11-03 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DK0623615T3 (da) * 1993-05-01 1999-12-13 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III

Also Published As

Publication number Publication date
US5614535A (en) 1997-03-25
AU698412B2 (en) 1998-10-29
ATE212339T1 (de) 2002-02-15
SK100195A3 (en) 1996-06-05
KR100365870B1 (ko) 2003-03-04
SK281754B6 (sk) 2001-07-10
HU9502431D0 (en) 1996-05-28
NO953253L (no) 1996-02-20
PL182615B1 (pl) 2002-02-28
CN1204889C (zh) 2005-06-08
CZ208795A3 (en) 1996-06-12
CN1125575A (zh) 1996-07-03
NO305206B1 (no) 1999-04-19
RU2156765C2 (ru) 2000-09-27
PL310070A1 (en) 1996-03-04
DE59510010D1 (de) 2002-03-14
NO953253D0 (no) 1995-08-18
AU2852295A (en) 1996-02-29
PT697408E (pt) 2002-07-31
JPH0892227A (ja) 1996-04-09
ZA956929B (en) 1996-03-29
CA2156360C (en) 2011-01-11
DK0697408T3 (da) 2002-04-15
KR960007586A (ko) 1996-03-22
CZ290984B6 (cs) 2002-11-13
EP0697408B1 (de) 2002-01-23
UA35607C2 (uk) 2001-04-16
EP0697408A1 (de) 1996-02-21
DE4429461A1 (de) 1996-02-22
TW425392B (en) 2001-03-11
ES2170114T3 (es) 2002-08-01
CA2156360A1 (en) 1996-02-20
HUT76790A (en) 1997-11-28
JP3810833B2 (ja) 2006-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3810837B2 (ja) 接着受容体拮抗物質
JP4202438B2 (ja) 接着性レセプター拮抗化合物
SK281469B6 (sk) Deriváty oxazolidínu, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutický prípravok
HU223844B1 (hu) 2-Oxazolidinon-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH07179441A (ja) 接着レセプター拮抗物質ｉｉｉ
NO312550B1 (no) Piperazinderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et legemiddel
SK22195A3 (en) Imidazo £1,2-a| pyridine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents on their base, method of their production and their using
RU2155762C2 (ru) Производные оксазолидина, способ их получения, фармацевтическая композиция
RU2163602C2 (ru) Производные оксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR100379996B1 (ko) 점착성수용체길항제
MXPA96001659A (en) Antagonists of the receiver of accession, procedure to prepare them, pharmaceutical compositions that contain them and its employment to prepare medicines, and fight against pharmacy

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050105

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees