JPH07179441A - 接着レセプター拮抗物質ｉｉｉ - Google Patents
接着レセプター拮抗物質ｉｉｉInfo
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- JPH07179441A JPH07179441A JP6224941A JP22494194A JPH07179441A JP H07179441 A JPH07179441 A JP H07179441A JP 6224941 A JP6224941 A JP 6224941A JP 22494194 A JP22494194 A JP 22494194A JP H07179441 A JPH07179441 A JP H07179441A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 フィブリノーゲンの対応するレセプターへの
結合を阻害し、血栓症、脳卒中、心筋梗塞、炎症、動脈
硬化症、骨粗鬆症および腫瘍の治療に有用な新規のオキ
サゾリジノン誘導体および生理学的に無害なそれらの塩
を提供する。 【構成】 一般式Ｉで表されるオキサゾリジノン誘導体
および生理学的に無害なそれらの塩、それらの調製法な
らびに当該化合物および／または生理学的に無害なその
塩を含む薬剤調製物。 〔式中、Ｒ１は置換されないまたは−ＣＮ，−ＣＨ２Ｎ
Ｈ２，−ＣＣ＝ＮＨ）−ＮＨ２等で置換されたフェニル
基であり；ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ２，ＮＨ等であり；Ｂは２
−カルボキシメチルチエン−４−イル、３−カルボキシ
メチルピロール−４−イル、３，５−ビス（メトキシカ
ルボニルメチル）フェニル等である〕
結合を阻害し、血栓症、脳卒中、心筋梗塞、炎症、動脈
硬化症、骨粗鬆症および腫瘍の治療に有用な新規のオキ
サゾリジノン誘導体および生理学的に無害なそれらの塩
を提供する。 【構成】 一般式Ｉで表されるオキサゾリジノン誘導体
および生理学的に無害なそれらの塩、それらの調製法な
らびに当該化合物および／または生理学的に無害なその
塩を含む薬剤調製物。 〔式中、Ｒ１は置換されないまたは−ＣＮ，−ＣＨ２Ｎ
Ｈ２，−ＣＣ＝ＮＨ）−ＮＨ２等で置換されたフェニル
基であり；ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ２，ＮＨ等であり；Ｂは２
−カルボキシメチルチエン−４−イル、３−カルボキシ
メチルピロール−４−イル、３，５−ビス（メトキシカ
ルボニルメチル）フェニル等である〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ、すなわち
【０００２】
【化５】 ［式中、Ｒ1は、置換されないまたはＣＮ、Ｈ2Ｎ−ＣＨ
2−、Ａ2Ｎ−ＣＨ2−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ2Ｎ
−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ
−ＣＨ2−、ＨＯ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−またはＨＯ−
ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−によって一基置換されたフ
ェニル基であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、−ＮＨ
−または−ＮＡ−であり、Ｂは、下記一般式、すなわち
2−、Ａ2Ｎ−ＣＨ2−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ2Ｎ
−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ
−ＣＨ2−、ＨＯ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−またはＨＯ−
ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−によって一基置換されたフ
ェニル基であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、−ＮＨ
−または−ＮＡ−であり、Ｂは、下記一般式、すなわち
【０００３】
【化６】 または下記一般式、すなわち
【０００４】
【化７】 であり、Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであ
り、Ｒ2は、Ｈ、Ａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＮＨ4またはベン
ジルであり、Ｒ3は、Ｈまたは（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ2で
あり、Ｅは、それぞれ相互に独立してＣＨまたはＮであ
り、Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、ｍは、１、２また
は３であり、そしてｎは、０、１、２または３である］
のオキサゾリジノン誘導体および生理学的に無害なそれ
らの塩に関する。
り、Ｒ2は、Ｈ、Ａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＮＨ4またはベン
ジルであり、Ｒ3は、Ｈまたは（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ2で
あり、Ｅは、それぞれ相互に独立してＣＨまたはＮであ
り、Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、ｍは、１、２また
は３であり、そしてｎは、０、１、２または３である］
のオキサゾリジノン誘導体および生理学的に無害なそれ
らの塩に関する。
【０００５】
【従来の技術】同様の化合物が、ＥＰ−Ａ１−０ ３８
１ ０３３に開示されている。
１ ０３３に開示されている。
【０００６】本発明の目的は、有益な性質を有する新規
の化合物、とくに医薬物の調製のために使用できるよう
な化合物を見出だすことであった。
の化合物、とくに医薬物の調製のために使用できるよう
な化合物を見出だすことであった。
【０００７】この目的は本発明によって達成された。一
般式Ｉの化合物およびそれらの溶媒和化合物および塩
は、有益な薬理学的性質を有し、かつ許容度に優れてい
ることが見出だされた。とくに、それらはフィブリノー
ゲン、フィブロネクチンおよびフォン・ウィレブランド
因子の血小板のフィブリノーゲンレセプター（糖タンパ
ク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）への結合、ならびにこれらの化
合物および、ビトロネクチン、コラーゲンおよびラミニ
ンなどの接着性タンパク質の各種細胞型の表面の対応す
るレセプターへの結合の両方を阻害する。したがって、
これら化合物は細胞−細胞間相互作用および細胞−マト
リックス間相互作用に影響を及ぼす。とくに、これらは
血小板血栓の形成を阻害し、したがって、血栓症、脳卒
中、心筋梗塞、炎症および動脈硬化症の治療に用いるこ
とができる。これに加えて、化合物は、腫瘍細胞の変形
や転移を妨げることによってこれら細胞に影響を及ぼ
す。したがって、これらは抗腫瘍剤としても用い得る。
般式Ｉの化合物およびそれらの溶媒和化合物および塩
は、有益な薬理学的性質を有し、かつ許容度に優れてい
ることが見出だされた。とくに、それらはフィブリノー
ゲン、フィブロネクチンおよびフォン・ウィレブランド
因子の血小板のフィブリノーゲンレセプター（糖タンパ
ク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）への結合、ならびにこれらの化
合物および、ビトロネクチン、コラーゲンおよびラミニ
ンなどの接着性タンパク質の各種細胞型の表面の対応す
るレセプターへの結合の両方を阻害する。したがって、
これら化合物は細胞−細胞間相互作用および細胞−マト
リックス間相互作用に影響を及ぼす。とくに、これらは
血小板血栓の形成を阻害し、したがって、血栓症、脳卒
中、心筋梗塞、炎症および動脈硬化症の治療に用いるこ
とができる。これに加えて、化合物は、腫瘍細胞の変形
や転移を妨げることによってこれら細胞に影響を及ぼ
す。したがって、これらは抗腫瘍剤としても用い得る。
【０００８】本化合物の性質は、ＥＰ−Ａ１−０ ４６
２ ９６０に記載の方法を用いて示すことができる。フ
ィブリンのフィブリノーゲンレセプターへの結合の阻害
は、ＥＰ−Ａ１−０ ３８１ ０３３に記載の方法によっ
て示すことができる。血小板凝集阻害の影響は、ボーン
の方法（Ｎａｔｕｒｅ、４８３２、９２７−９２９、１
９６２）によってインビトロで示すことができる。
２ ９６０に記載の方法を用いて示すことができる。フ
ィブリンのフィブリノーゲンレセプターへの結合の阻害
は、ＥＰ−Ａ１−０ ３８１ ０３３に記載の方法によっ
て示すことができる。血小板凝集阻害の影響は、ボーン
の方法（Ｎａｔｕｒｅ、４８３２、９２７−９２９、１
９６２）によってインビトロで示すことができる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明はさらに、上記
一般式Ｉの化合物およびその塩の調製法に関し、この調
製法は、一般式ＩＩ、すなわち
一般式Ｉの化合物およびその塩の調製法に関し、この調
製法は、一般式ＩＩ、すなわち
【００１０】
【化８】 ［式中、Ｒ1は、請求項１に記載の意味を有し、そして
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応性エステル化Ｏ
Ｈ基である］の化合物を一般式ＩＩＩ、すなわち Ｙ−Ｂ ＩＩＩ ［式中、Ｂは上記の意味を有し、そしてＹは、ＯＨ、Ｓ
Ｈ、ＮＨ2、ＮＡＨまたはＯＨまたはＳＨから誘導し得
る塩様基である］の化合物と反応させること、または一
般式ＩＶ、すなわち Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｘ−Ｂ ＩＶ ［式中、Ｒ1、ＢおよびＸは、上記の意味を有する］の
化合物またはその反応性誘導体のひとつを炭酸の反応性
誘導体と反応させること、または一般式Ｉのグアニジノ
化合物［Ｒ1は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−で一基置
換されたフェニル基］を調製するために、Ｒ1基の代わ
りにアミノフェニル基を含む以外は一般式Ｉに対応する
アミノ化合物をアミジノ化剤を用いて処理すること、ま
たは、一般式Ｉの化合物を加溶媒分解または水素添加分
解剤で処理することによってその官能基誘導体のひとつ
から遊離させること、および／または、一般式Ｉの化合
物において、ひとつまたは両方のＲ1基および／または
Ｂ基を他のＲ1基および／またはＢ基に変換させるこ
と、および／または一般式Ｉの化合物を酸または塩基で
処理することによってその塩のひとつに変換することを
特徴とする。
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応性エステル化Ｏ
Ｈ基である］の化合物を一般式ＩＩＩ、すなわち Ｙ−Ｂ ＩＩＩ ［式中、Ｂは上記の意味を有し、そしてＹは、ＯＨ、Ｓ
Ｈ、ＮＨ2、ＮＡＨまたはＯＨまたはＳＨから誘導し得
る塩様基である］の化合物と反応させること、または一
般式ＩＶ、すなわち Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｘ−Ｂ ＩＶ ［式中、Ｒ1、ＢおよびＸは、上記の意味を有する］の
化合物またはその反応性誘導体のひとつを炭酸の反応性
誘導体と反応させること、または一般式Ｉのグアニジノ
化合物［Ｒ1は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−で一基置
換されたフェニル基］を調製するために、Ｒ1基の代わ
りにアミノフェニル基を含む以外は一般式Ｉに対応する
アミノ化合物をアミジノ化剤を用いて処理すること、ま
たは、一般式Ｉの化合物を加溶媒分解または水素添加分
解剤で処理することによってその官能基誘導体のひとつ
から遊離させること、および／または、一般式Ｉの化合
物において、ひとつまたは両方のＲ1基および／または
Ｂ基を他のＲ1基および／またはＢ基に変換させるこ
と、および／または一般式Ｉの化合物を酸または塩基で
処理することによってその塩のひとつに変換することを
特徴とする。
【００１１】一般式Ｉの化合物は少なくともひとつの対
掌性中心を有し、したがって、いくつかの対掌型をとり
得る。一般式Ｉにはこれらのすべての型（例えばＤおよ
びＬ型）およびそれらの混合型（例えばＤＬ型）が含ま
れる。
掌性中心を有し、したがって、いくつかの対掌型をとり
得る。一般式Ｉにはこれらのすべての型（例えばＤおよ
びＬ型）およびそれらの混合型（例えばＤＬ型）が含ま
れる。
【００１２】下記および上記において、Ｂ、Ｘ、Ｒ1〜
Ｒ3、Ａ、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎの基および／ま
たはパラメターはとくに記述がなければ、一般式Ｉ、Ｉ
ＩまたはＩＩＩにおける意味を有する。
Ｒ3、Ａ、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎの基および／ま
たはパラメターはとくに記述がなければ、一般式Ｉ、Ｉ
ＩまたはＩＩＩにおける意味を有する。
【００１３】上記の一般式において、Ａ基は、１〜６
個、好ましくは１、２、３または４個のＣ原子を有す
る。とくに好ましいＡ基は、とくにメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにペンチ
ル、１−、２−または３−メチルブチル、１、１−、
１、２−または２、２−ジメチルプロピル、１−エチル
プロピル、ヘキシルまたは１−、２−、３−または４−
メチルペンチルである。
個、好ましくは１、２、３または４個のＣ原子を有す
る。とくに好ましいＡ基は、とくにメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにペンチ
ル、１−、２−または３−メチルブチル、１、１−、
１、２−または２、２−ジメチルプロピル、１−エチル
プロピル、ヘキシルまたは１−、２−、３−または４−
メチルペンチルである。
【００１４】Ｘは、好ましくはＯ、またはＳ、ＮＨもし
くはＮＡ、例えばＮ−ＣＨ3、またはＳＯおよびＳＯ2で
もよい。
くはＮＡ、例えばＮ−ＣＨ3、またはＳＯおよびＳＯ2で
もよい。
【００１５】Ｒ1は、好ましくは、上記のように４位置
または２もしくは３位置において置換されたフェニル基
であり、とくに好ましくは、２−、３−またはとくに４
−アミジノフェニル、２−、３−または４−アミノメチ
ルフェニル、２−、３−または４−グアニジノメチルフ
ェニル、２−、３−または４−シアノフェニル、もしく
は２−、３−または４−Ｎ−アルキルアミノメチルフェ
ニルであるが、ここでアルキルは好ましくはメチルまた
はエチルである。
または２もしくは３位置において置換されたフェニル基
であり、とくに好ましくは、２−、３−またはとくに４
−アミジノフェニル、２−、３−または４−アミノメチ
ルフェニル、２−、３−または４−グアニジノメチルフ
ェニル、２−、３−または４−シアノフェニル、もしく
は２−、３−または４−Ｎ−アルキルアミノメチルフェ
ニルであるが、ここでアルキルは好ましくはメチルまた
はエチルである。
【００１６】Ｂは、好ましくは、一基置換もしくは二基
置換されたフェニルもしくはピロリル、または一基置換
されたチエニル、またはピリジニル、フラニルもしくは
ピリミジニルの置換されないもしくは置換されたかたち
で、ここで該置換基が可能である。Ｂはとくに好ましく
は、２−、３−または４−カルボキシメチル−、２−、
３−または４−メトキシカルボニル−または−エトキシ
カルボニル−フェニル、および好ましくは２−カルボキ
シメチルチエン−４−イル、２−カルボキシメチルピロ
ール−４−イル、３−カルボキシメチルピロール−４−
イル、２、５−ジカルボキシメチル−または２、３−ジ
カルボキシメチルピロール−４−イル、２−カルボキシ
メチル−３−カルボキシ−または２−カルボキシメチル
−５−カルボキシピロール−４−イルまたは２、３−、
２、４−、２、５−、２、６−、３、４−または３、５
−ジカルボキシメチルフェニルであり、そして、好まし
くはまた、上記の好ましい基のメチルまたはエチルエス
テルおよびまたそれらから誘導され得るＬｉ、Ｎａ、Ｋ
またはアンモニウム塩基である。
置換されたフェニルもしくはピロリル、または一基置換
されたチエニル、またはピリジニル、フラニルもしくは
ピリミジニルの置換されないもしくは置換されたかたち
で、ここで該置換基が可能である。Ｂはとくに好ましく
は、２−、３−または４−カルボキシメチル−、２−、
３−または４−メトキシカルボニル−または−エトキシ
カルボニル−フェニル、および好ましくは２−カルボキ
シメチルチエン−４−イル、２−カルボキシメチルピロ
ール−４−イル、３−カルボキシメチルピロール−４−
イル、２、５−ジカルボキシメチル−または２、３−ジ
カルボキシメチルピロール−４−イル、２−カルボキシ
メチル−３−カルボキシ−または２−カルボキシメチル
−５−カルボキシピロール−４−イルまたは２、３−、
２、４−、２、５−、２、６−、３、４−または３、５
−ジカルボキシメチルフェニルであり、そして、好まし
くはまた、上記の好ましい基のメチルまたはエチルエス
テルおよびまたそれらから誘導され得るＬｉ、Ｎａ、Ｋ
またはアンモニウム塩基である。
【００１７】Ｒ2は好ましくは水素、ＡまたはＮａであ
り、Ｒ3はとくに好ましくはＨまたはカルボキシメチル
である。Ｅは好ましくはＣＨであり、Ｑは好ましくはＳ
またはＮＨである。
り、Ｒ3はとくに好ましくはＨまたはカルボキシメチル
である。Ｅは好ましくはＣＨであり、Ｑは好ましくはＳ
またはＮＨである。
【００１８】パラメターｍおよびｎは好ましくは１であ
るが、また２または３でもよい。これに加えて、変数ｎ
はまた０でもよい。
るが、また２または３でもよい。これに加えて、変数ｎ
はまた０でもよい。
【００１９】一般式Ｉのこれらの化合物は、上記した原
子団、基および／またはパラメターの少なくともひとつ
が上記した好ましい意味のひとつを有するものであるこ
とが好ましい。好ましい化合物のいくつかの基は、一般
式Ｉに対応する一般式Ｉａ〜Ｉｊの基である。ただし、
Ｉａにおいて、ＸはＯであり、Ｉｂにおいて、ＸはＯで
あり、そしてＢは２−、３−または４−カルボキシメチ
ルフェニルであり、Ｉｃにおいて、ＸはＯであり、そし
てＲ1は２−、３−または４−アミジノフェニルであ
り、Ｉｄにおいて、ＸはＮＨまたはＮＡであり、そして
Ｒ1は２−、３−または４−アミジノフェニルであり、
Ｉｅにおいて、ＸはＳであり、そしてＲ1は２−、３−
または４−アミジノフェニルであり、Ｉｆにおいて、Ｘ
はＯであり、そしてＢは２、３−、２、４−、２、５
−、２、６−、３、４−または３、５−ジカルボキシメ
チルフェニルであり、Ｉｇにおいて、ＸはＯであり、そ
してＢは２−カルボキシメチル−または３−カルボキシ
メチル−チエン−４−イルまたは−ピロール−４−イル
であり、Ｉｈにおいて、ＸはＯであり、そしてＢは２、
３−または２、５−ジカルボキシメチル−または２−カ
ルボキシメチル−３−カルボキシ−または２−カルボキ
シメチル−５−カルボキシピロール−４−イルであり、
Ｉｉにおいて、ＸはＯであり、Ｂは２−、３−または４
−カルボキシフェニルであり、そして、Ｒ1は２−、３
−または４−アミジノフェニルであり、Ｉｊにおいて、
ＸはＯであり、Ｂは２、３−、２、４−、２、５−、
２、６−、３、４−または３、５−ジカルボキシメチル
フェニルであり、そしてＲ1は２−、３−または４−ア
ミジノフェニルである。
子団、基および／またはパラメターの少なくともひとつ
が上記した好ましい意味のひとつを有するものであるこ
とが好ましい。好ましい化合物のいくつかの基は、一般
式Ｉに対応する一般式Ｉａ〜Ｉｊの基である。ただし、
Ｉａにおいて、ＸはＯであり、Ｉｂにおいて、ＸはＯで
あり、そしてＢは２−、３−または４−カルボキシメチ
ルフェニルであり、Ｉｃにおいて、ＸはＯであり、そし
てＲ1は２−、３−または４−アミジノフェニルであ
り、Ｉｄにおいて、ＸはＮＨまたはＮＡであり、そして
Ｒ1は２−、３−または４−アミジノフェニルであり、
Ｉｅにおいて、ＸはＳであり、そしてＲ1は２−、３−
または４−アミジノフェニルであり、Ｉｆにおいて、Ｘ
はＯであり、そしてＢは２、３−、２、４−、２、５
−、２、６−、３、４−または３、５−ジカルボキシメ
チルフェニルであり、Ｉｇにおいて、ＸはＯであり、そ
してＢは２−カルボキシメチル−または３−カルボキシ
メチル−チエン−４−イルまたは−ピロール−４−イル
であり、Ｉｈにおいて、ＸはＯであり、そしてＢは２、
３−または２、５−ジカルボキシメチル−または２−カ
ルボキシメチル−３−カルボキシ−または２−カルボキ
シメチル−５−カルボキシピロール−４−イルであり、
Ｉｉにおいて、ＸはＯであり、Ｂは２−、３−または４
−カルボキシフェニルであり、そして、Ｒ1は２−、３
−または４−アミジノフェニルであり、Ｉｊにおいて、
ＸはＯであり、Ｂは２、３−、２、４−、２、５−、
２、６−、３、４−または３、５−ジカルボキシメチル
フェニルであり、そしてＲ1は２−、３−または４−ア
ミジノフェニルである。
【００２０】これに加えて、一般式Ｉａ〜Ｉｊに自体対
応するがＢ基のカルボキシル基がメトキシカルボニルま
たはエトキシカルボニル基で置換された化合物が好まし
い。一般式Ｉの化合物およびまたそれらの調製のための
出発化合物は、文献に記載の自体公知の方法（例えば、
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、 Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ
Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ （有機化学の
方法）、 Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓ
ｔｕｔｔｇａｒｔ、およびＥＰ−Ａ１−０３８１０３３
およびＥＰ−Ａ１−０４６２９６０中の標準法）によっ
て、とくに公知の上記反応に適した反応条件下で、調製
してもよい。さらに、本明細書では詳述されていない自
体公知の代替法をここで用いることもまた可能である。
応するがＢ基のカルボキシル基がメトキシカルボニルま
たはエトキシカルボニル基で置換された化合物が好まし
い。一般式Ｉの化合物およびまたそれらの調製のための
出発化合物は、文献に記載の自体公知の方法（例えば、
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、 Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ
Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ （有機化学の
方法）、 Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓ
ｔｕｔｔｇａｒｔ、およびＥＰ−Ａ１−０３８１０３３
およびＥＰ−Ａ１−０４６２９６０中の標準法）によっ
て、とくに公知の上記反応に適した反応条件下で、調製
してもよい。さらに、本明細書では詳述されていない自
体公知の代替法をここで用いることもまた可能である。
【００２１】必要であれば、出発化合物をまたその場で
形成させて、それを反応混合物から分離せずにかわりに
直ちにさらに反応させて、一般式Ｉの化合物を得ること
もできる。
形成させて、それを反応混合物から分離せずにかわりに
直ちにさらに反応させて、一般式Ｉの化合物を得ること
もできる。
【００２２】一般式Ｉの化合物は、加溶媒分解、とくに
加水分解、または水素添加分解によってそれらの官能基
誘導体から遊離することによって得ることができる。
加水分解、または水素添加分解によってそれらの官能基
誘導体から遊離することによって得ることができる。
【００２３】加溶媒分解または水素添加分解のための好
ましい出発化合物は一般式Ｉに対応するが、ただし、ひ
とつまたはそれ以上の遊離のアミノ基および／またはヒ
ドロキシル基の代わりに対応する保護されたアミノ基お
よび／またはヒドロキシル基を含み、好ましくは、Ｎ原
子に結合するＨ原子の代わりにアミノ保護基を有し、と
くに、ＨＮ基の代わりにＲ′−Ｎ基（ここでＲ′はアミ
ノ保護基である）を有するもの、および／またはヒドロ
キシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有す
るもの、例えば、一般式Ｉに対応するが−ＣＯＯＨ基の
代わりに−ＣＯＯＲ″基（ここでＲ″はヒドロキシル保
護基である）を有するものである。
ましい出発化合物は一般式Ｉに対応するが、ただし、ひ
とつまたはそれ以上の遊離のアミノ基および／またはヒ
ドロキシル基の代わりに対応する保護されたアミノ基お
よび／またはヒドロキシル基を含み、好ましくは、Ｎ原
子に結合するＨ原子の代わりにアミノ保護基を有し、と
くに、ＨＮ基の代わりにＲ′−Ｎ基（ここでＲ′はアミ
ノ保護基である）を有するもの、および／またはヒドロ
キシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有す
るもの、例えば、一般式Ｉに対応するが−ＣＯＯＨ基の
代わりに−ＣＯＯＲ″基（ここでＲ″はヒドロキシル保
護基である）を有するものである。
【００２４】出発化合物の分子中には、いくつかの同一
または異なる保護されたアミノ基および／またはヒドロ
キシル基が存在してもよい。存在する保護基が互いに異
なる場合には、多くの場合それらは選択的に除去され得
る。
または異なる保護されたアミノ基および／またはヒドロ
キシル基が存在してもよい。存在する保護基が互いに異
なる場合には、多くの場合それらは選択的に除去され得
る。
【００２５】「アミノ保護基」という表現は一般に公知
であり、アミノ基を化学反応から保護（ブロッキング）
するために適しているが分子の他の部位の所望の化学反
応をいったん行った後に容易に除去され得る基を意味す
る。このような基のとくに典型的な例は、置換されない
または置換されたアシル、アリール（例えば２、４−ジ
ニトロフェニル（ＤＮＰ））、アラルコキシメチル（例
えばベンジルオキシメチル（ＢＯＭ））またはアラルキ
ル（例えばベンジル、４−ニトロベンジルまたはトリフ
ェニルメチル）基である。所望の反応（または反応列）
の後にアミノ保護基は除去されることから、それらの性
質および大きさは重要ではないが、１〜２０、とくに１
〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。本工程におい
て、「アシル基」という表現は、最も広い意味に理解さ
れるべきである。これには、脂肪族、アル脂肪族、芳香
族もしくは複素環カルボン酸またはスルホン酸、そして
とくにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、そしてとくにアラルコキシカルボニル基から誘導さ
れるアシル基が含まれる。このようなアシル基の例とし
ては、アセチル、プロピオニルまたはブチリルなどのア
ルカノイル、フェニルアセチルなどのアラルカノイル、
ベンゾイルまたはトルオイルなどのアロイル、フェノキ
シアセチルなどのアリールオキシアルカノイル、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、２、２、２−トリ
クロロエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）または２
−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニ
ル、そしてベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、４−
メトキシベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などのアラルキル
オキシカルボニルがあげられる。好ましいアミノ保護基
は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよびＢＯＭ、他にＣＢＺ、ベンジ
ルおよびアセチルである。
であり、アミノ基を化学反応から保護（ブロッキング）
するために適しているが分子の他の部位の所望の化学反
応をいったん行った後に容易に除去され得る基を意味す
る。このような基のとくに典型的な例は、置換されない
または置換されたアシル、アリール（例えば２、４−ジ
ニトロフェニル（ＤＮＰ））、アラルコキシメチル（例
えばベンジルオキシメチル（ＢＯＭ））またはアラルキ
ル（例えばベンジル、４−ニトロベンジルまたはトリフ
ェニルメチル）基である。所望の反応（または反応列）
の後にアミノ保護基は除去されることから、それらの性
質および大きさは重要ではないが、１〜２０、とくに１
〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。本工程におい
て、「アシル基」という表現は、最も広い意味に理解さ
れるべきである。これには、脂肪族、アル脂肪族、芳香
族もしくは複素環カルボン酸またはスルホン酸、そして
とくにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、そしてとくにアラルコキシカルボニル基から誘導さ
れるアシル基が含まれる。このようなアシル基の例とし
ては、アセチル、プロピオニルまたはブチリルなどのア
ルカノイル、フェニルアセチルなどのアラルカノイル、
ベンゾイルまたはトルオイルなどのアロイル、フェノキ
シアセチルなどのアリールオキシアルカノイル、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、２、２、２−トリ
クロロエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）または２
−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニ
ル、そしてベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、４−
メトキシベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などのアラルキル
オキシカルボニルがあげられる。好ましいアミノ保護基
は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよびＢＯＭ、他にＣＢＺ、ベンジ
ルおよびアセチルである。
【００２６】「ヒドロキシル保護基」という表現もまた
一般に公知であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護
するために適しているが分子の他の部位での所望の化学
反応が行われた後に容易に除去し得る基を示す。そのよ
うな基の代表的な例は、上記の置換されないまたは置換
されたアリール、アラルキルまたはアシル基、それにア
ルキル基である。所望の反応または反応列の後にこれら
もまた除去されるので、ヒドロキシル保護基の性質およ
び大きさはとくに重要ではない。１〜２０、とくに１〜
１０個のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保
護基の例としては中でも、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルお
よびアセチルがあり、ベンジルおよびアセチルがとくに
好ましい。出発化合物として用いられる一般式Ｉの化合
物の官能基誘導体は、例えば前出の標準的文献および特
許明細書に記述された方法などの通常の方法によって、
例えば一般式ＩＩおよびＩＩＩに対応するがＨ原子の代
わりに保護基を含む少なくともひとつのこれら化合物の
反応によって調製してもよい。
一般に公知であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護
するために適しているが分子の他の部位での所望の化学
反応が行われた後に容易に除去し得る基を示す。そのよ
うな基の代表的な例は、上記の置換されないまたは置換
されたアリール、アラルキルまたはアシル基、それにア
ルキル基である。所望の反応または反応列の後にこれら
もまた除去されるので、ヒドロキシル保護基の性質およ
び大きさはとくに重要ではない。１〜２０、とくに１〜
１０個のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保
護基の例としては中でも、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルお
よびアセチルがあり、ベンジルおよびアセチルがとくに
好ましい。出発化合物として用いられる一般式Ｉの化合
物の官能基誘導体は、例えば前出の標準的文献および特
許明細書に記述された方法などの通常の方法によって、
例えば一般式ＩＩおよびＩＩＩに対応するがＨ原子の代
わりに保護基を含む少なくともひとつのこれら化合物の
反応によって調製してもよい。
【００２７】一般式Ｉの化合物のそれらの官能基誘導体
からの遊離は、用いられる保護基によって異なるが、例
えば強酸を用いて、適宜トリフルオル酢酸もしくは過塩
素酸などを用いて、または塩酸もしくは硫酸などの他の
強無機酸、トリクロル酢酸などの強有機カルボン酸また
はベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸
などのスルホン酸を用いて行われる。さらなる不活性溶
媒の存在は可能であるが、常に必要ではない。
からの遊離は、用いられる保護基によって異なるが、例
えば強酸を用いて、適宜トリフルオル酢酸もしくは過塩
素酸などを用いて、または塩酸もしくは硫酸などの他の
強無機酸、トリクロル酢酸などの強有機カルボン酸また
はベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸
などのスルホン酸を用いて行われる。さらなる不活性溶
媒の存在は可能であるが、常に必要ではない。
【００２８】適当な不活性溶媒は、好ましくは有機溶
媒、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフラン
またはジオキサンなどのエーテル、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）などのアミド、ジクロロメタンなどのハロ
ゲン化炭化水素、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）な
どのスルホキシド、そしてさらに、メタノール、エタノ
ールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび水
である。さらに、上記溶媒の混合物もまた適当である。
トリフルオル酢酸はさらに別の溶媒を加えることなく過
剰に好ましく用いられる。過塩素酸は、酢酸と７０％過
塩素酸の混合物（９：１）のかたちで用いられる。切断
のための反応温度は適宜約０〜約５０℃、好ましくは１
５〜３０℃（室温）である。
媒、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフラン
またはジオキサンなどのエーテル、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）などのアミド、ジクロロメタンなどのハロ
ゲン化炭化水素、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）な
どのスルホキシド、そしてさらに、メタノール、エタノ
ールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび水
である。さらに、上記溶媒の混合物もまた適当である。
トリフルオル酢酸はさらに別の溶媒を加えることなく過
剰に好ましく用いられる。過塩素酸は、酢酸と７０％過
塩素酸の混合物（９：１）のかたちで用いられる。切断
のための反応温度は適宜約０〜約５０℃、好ましくは１
５〜３０℃（室温）である。
【００２９】ＢＯＣ基は、例えば、好ましくはジクロロ
メタン中で４０％トリフルオル酢酸を用いて、またはジ
オキサン中で約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜６０
℃で除去することができ、ＦＭＯＣ基は約５〜２０％の
ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのＤ
ＭＦ溶液を用いて１５〜５０℃で除去することができ
る。ＤＮＰ基もまた、例えば約３〜１０％の２−メルカ
プトエタノールＤＭＦ／水溶液を用いて１５〜３０℃で
除去することができる。
メタン中で４０％トリフルオル酢酸を用いて、またはジ
オキサン中で約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜６０
℃で除去することができ、ＦＭＯＣ基は約５〜２０％の
ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのＤ
ＭＦ溶液を用いて１５〜５０℃で除去することができ
る。ＤＮＰ基もまた、例えば約３〜１０％の２−メルカ
プトエタノールＤＭＦ／水溶液を用いて１５〜３０℃で
除去することができる。
【００３０】水素添加分解によって除去し得る保護基
（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例え
ば、触媒（例えばパラジウムなどの貴金属触媒で、適
宜、炭素などの支持体上で）の存在下で水素で処理する
ことによって除去することができる。この場合の適切な
溶媒は、上記の触媒、とくに例えば、メタノールまたは
エタノールなどのアルコールまたはＤＭＦなどのアミド
である。通常、水素添加分解は、約０〜１００℃の温度
で約１〜２００バールの圧力下で、好ましくは２０〜３
０℃で１〜１０バールで行う。ＣＢＺ基の水素添加分解
は、例えば５〜１０％のＰｄ−Ｃ上でメタノール中で２
０〜３０℃で容易に行われる。
（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例え
ば、触媒（例えばパラジウムなどの貴金属触媒で、適
宜、炭素などの支持体上で）の存在下で水素で処理する
ことによって除去することができる。この場合の適切な
溶媒は、上記の触媒、とくに例えば、メタノールまたは
エタノールなどのアルコールまたはＤＭＦなどのアミド
である。通常、水素添加分解は、約０〜１００℃の温度
で約１〜２００バールの圧力下で、好ましくは２０〜３
０℃で１〜１０バールで行う。ＣＢＺ基の水素添加分解
は、例えば５〜１０％のＰｄ−Ｃ上でメタノール中で２
０〜３０℃で容易に行われる。
【００３１】一般式Ｉの化合物は好ましくはまた、一般
式ＩＩのオキサゾリジノンを一般式ＩＩＩの化合物と反
応させることによっても得ることができる。このため
に、アミンのエステル化またはＮ−アルキル化のための
公知の方法が適宜用いられる。一般式ＩＩの脱離基Ｚ
は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニルオキ
シまたはエタンスルホニルオキシなどのＣ1−Ｃ6−アル
キルスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたは１−または２
−ナフタレンスルホニルオキシなどのＣ6−Ｃ10−アリ
ールスルホニルオキシである。
式ＩＩのオキサゾリジノンを一般式ＩＩＩの化合物と反
応させることによっても得ることができる。このため
に、アミンのエステル化またはＮ−アルキル化のための
公知の方法が適宜用いられる。一般式ＩＩの脱離基Ｚ
は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニルオキ
シまたはエタンスルホニルオキシなどのＣ1−Ｃ6−アル
キルスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたは１−または２
−ナフタレンスルホニルオキシなどのＣ6−Ｃ10−アリ
ールスルホニルオキシである。
【００３２】反応は、好ましくは、例えば、水酸化ナト
リウム、カリウムもしくはカルシウムまたは炭酸ナトリ
ウム、カリウムもしくはカルシウムなどの、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩など
の追加の塩基の存在下で、例えばジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエ
ーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミ
ド、またはアセトニトリルなどのニトリルなどの不活性
溶媒中で、約−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０
℃の温度で行う。脱離基ＺがＩと異なる場合には、ヨウ
化カリウムなどのヨウ化物の添加が推奨される。
リウム、カリウムもしくはカルシウムまたは炭酸ナトリ
ウム、カリウムもしくはカルシウムなどの、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩など
の追加の塩基の存在下で、例えばジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエ
ーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミ
ド、またはアセトニトリルなどのニトリルなどの不活性
溶媒中で、約−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０
℃の温度で行う。脱離基ＺがＩと異なる場合には、ヨウ
化カリウムなどのヨウ化物の添加が推奨される。
【００３３】通常、一般式ＩＩの出発化合物はオリジナ
ルである。これらは例えば、一般式Ｒ1−ＮＨ2（式中、
Ｒ1は上記の意味を有する）の置換されたアニリンを一
般式Ｒ5ＣＨ2−ＣＨＲ6ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ5はＺ、Ｒ6
はＯＲ7、Ｒ7は保護基、そしてＲ5およびＲ6は合一して
またＯである）の化合物と反応させて一般式Ｒ1−ＮＨ
−ＣＨ2−ＣＨＲ8−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ8はＯＲ7また
はＯＨである）の化合物を得て、適宜、保護基Ｒ7を除
去して一般式Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2
ＯＨの化合物を得て、炭酸ジエチルなどの炭酸の誘導体
と反応させて３−Ｒ1−５−ヒドロキシメチル−２−オ
キサゾリジノンを得て、そして例えば、ＳＯＣｌ2、Ｓ
ＯＢｒ2、塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエ
ンスルホニルを用いてヒドロキシメチル基をＣＨ2Ｚ基
に変換することによって調製することができる。通常、
一般式Ｙ−Ｂ（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、また
は公知の化合物と同様にして調製することができる。
ルである。これらは例えば、一般式Ｒ1−ＮＨ2（式中、
Ｒ1は上記の意味を有する）の置換されたアニリンを一
般式Ｒ5ＣＨ2−ＣＨＲ6ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ5はＺ、Ｒ6
はＯＲ7、Ｒ7は保護基、そしてＲ5およびＲ6は合一して
またＯである）の化合物と反応させて一般式Ｒ1−ＮＨ
−ＣＨ2−ＣＨＲ8−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ8はＯＲ7また
はＯＨである）の化合物を得て、適宜、保護基Ｒ7を除
去して一般式Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2
ＯＨの化合物を得て、炭酸ジエチルなどの炭酸の誘導体
と反応させて３−Ｒ1−５−ヒドロキシメチル−２−オ
キサゾリジノンを得て、そして例えば、ＳＯＣｌ2、Ｓ
ＯＢｒ2、塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエ
ンスルホニルを用いてヒドロキシメチル基をＣＨ2Ｚ基
に変換することによって調製することができる。通常、
一般式Ｙ−Ｂ（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、また
は公知の化合物と同様にして調製することができる。
【００３４】一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＶの化合物
（またはそれらの反応性誘導体）を炭酸の反応性誘導体
と反応させることによって得ることができる。
（またはそれらの反応性誘導体）を炭酸の反応性誘導体
と反応させることによって得ることができる。
【００３５】適当な炭酸誘導体は、とくに炭酸ジエチル
などの炭酸ジアルキル、さらにクロルギ酸エチルなどの
アルキルクロルギ酸エステルである。適宜過剰に用いら
れる炭酸誘導体はまた、溶媒または懸濁剤としても好ま
しく用い得る。しかし、この反応において不活性であれ
ば、上記溶媒のひとつが存在していてもよい。さらに、
とくにカリウムｔｅｒｔ−ブチラートのようなアルカリ
金属アルコラートなどの塩基を添加することが推奨され
る。反応は０〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃の
温度で適宜行う。
などの炭酸ジアルキル、さらにクロルギ酸エチルなどの
アルキルクロルギ酸エステルである。適宜過剰に用いら
れる炭酸誘導体はまた、溶媒または懸濁剤としても好ま
しく用い得る。しかし、この反応において不活性であれ
ば、上記溶媒のひとつが存在していてもよい。さらに、
とくにカリウムｔｅｒｔ−ブチラートのようなアルカリ
金属アルコラートなどの塩基を添加することが推奨され
る。反応は０〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃の
温度で適宜行う。
【００３６】通常、一般式ＩＶの出発化合物はオリジナ
ルである。これらは、例えば、一般式Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨの上記の化合物に官能基を
付して一般式Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2
−Ｚの化合物を形成させ、一般式Ｂ−Ｙ（ＩＩＩ）の化
合物と反応させることによって得ることができる。
ルである。これらは、例えば、一般式Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨの上記の化合物に官能基を
付して一般式Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2
−Ｚの化合物を形成させ、一般式Ｂ−Ｙ（ＩＩＩ）の化
合物と反応させることによって得ることができる。
【００３７】Ｒ1がグアニジノフェニル基である一般式
Ｉの化合物を調製するためには、対応するアミノフェニ
ル化合物をアミジノ化剤で処理することができる。アミ
ジノ化剤としては、１−アミジノ−３、５−ジメチルピ
ラゾールを、とくにその硝酸塩のかたちで用いるのが好
ましい。反応は適宜、トリエチルアミンまたはジイソプ
ロピルアミンエチルなどの塩基を添加して、不活性溶媒
または水／ジオキサンなどの溶媒混合物中で、０〜１２
０℃、好ましくは６０〜１２０℃の温度で行われる。
Ｉの化合物を調製するためには、対応するアミノフェニ
ル化合物をアミジノ化剤で処理することができる。アミ
ジノ化剤としては、１−アミジノ−３、５−ジメチルピ
ラゾールを、とくにその硝酸塩のかたちで用いるのが好
ましい。反応は適宜、トリエチルアミンまたはジイソプ
ロピルアミンエチルなどの塩基を添加して、不活性溶媒
または水／ジオキサンなどの溶媒混合物中で、０〜１２
０℃、好ましくは６０〜１２０℃の温度で行われる。
【００３８】さらに、一般式Ｉの化合物において、ひと
つまたは両方のＲ1基および／またはＢ基を他のＲ1基お
よび／またはＢ基に変換することが可能である。
つまたは両方のＲ1基および／またはＢ基を他のＲ1基お
よび／またはＢ基に変換することが可能である。
【００３９】とくに、シアノ基をアミノメチル基に還元
するかまたはアミジノ基に変換すること、カルボキシル
基をエステル化すること、エステル基を切断すること、
ベンジル基を水素添加分解によって除去すること、そし
てアミノメチル基をグアニジノメチル基に変換すること
が可能である。
するかまたはアミジノ基に変換すること、カルボキシル
基をエステル化すること、エステル基を切断すること、
ベンジル基を水素添加分解によって除去すること、そし
てアミノメチル基をグアニジノメチル基に変換すること
が可能である。
【００４０】シアノ基のアミノメチル基への還元は、例
えば、ラネーニッケル上で０〜１００℃、好ましくは１
０〜３０℃で、１〜２００バールの圧力下、好ましくは
標準圧力下で、例えばメタノールまたはエタノールなど
の低級アルコールのような不活性溶媒中で、適宜アンモ
ニアの存在下で、触媒的水素添加によって行われる。反
応が例えば約２０℃で１バールで行われる場合には、出
発材料に存在するベンジルエステルまたはＮ−ベンジル
基は保持される。これらの基を水素添加分解によって切
断することが必要な場合は、貴金属触媒、好ましくはＰ
ｄ−炭素が適宜用いられるが、酢酸などの酸および水を
溶液に加えることが可能である。
えば、ラネーニッケル上で０〜１００℃、好ましくは１
０〜３０℃で、１〜２００バールの圧力下、好ましくは
標準圧力下で、例えばメタノールまたはエタノールなど
の低級アルコールのような不活性溶媒中で、適宜アンモ
ニアの存在下で、触媒的水素添加によって行われる。反
応が例えば約２０℃で１バールで行われる場合には、出
発材料に存在するベンジルエステルまたはＮ−ベンジル
基は保持される。これらの基を水素添加分解によって切
断することが必要な場合は、貴金属触媒、好ましくはＰ
ｄ−炭素が適宜用いられるが、酢酸などの酸および水を
溶液に加えることが可能である。
【００４１】一般式Ｉのアミジン（Ｒ1＝アミジノフェ
ニル）を調製するためには、アンモニアを一般式Ｉのニ
トリル（Ｒ1＝シアノフェニル）に加えることができ
る。添加は好ましくは公知の方法で数段階で行う。すな
わち、ａ）ニトリルをＨ2Ｓを用いてチオアミドに変換
し、これをＣＨ3Ｉなどのアルキル化剤を用いて対応す
るＳ−アルキルイミドチオエステルに変換し、これをＮ
Ｈ3と反応させてアミジンを形成するか、ｂ）ニトリル
をエタノールなどのアルコールを用いてＨＣｌの存在下
で対応するイミドエステルに変換し、これをアンモニア
で処理するか、またはｃ）ニトリルをリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミドと反応させて次いで産生物を加
水分解する。
ニル）を調製するためには、アンモニアを一般式Ｉのニ
トリル（Ｒ1＝シアノフェニル）に加えることができ
る。添加は好ましくは公知の方法で数段階で行う。すな
わち、ａ）ニトリルをＨ2Ｓを用いてチオアミドに変換
し、これをＣＨ3Ｉなどのアルキル化剤を用いて対応す
るＳ−アルキルイミドチオエステルに変換し、これをＮ
Ｈ3と反応させてアミジンを形成するか、ｂ）ニトリル
をエタノールなどのアルコールを用いてＨＣｌの存在下
で対応するイミドエステルに変換し、これをアンモニア
で処理するか、またはｃ）ニトリルをリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミドと反応させて次いで産生物を加
水分解する。
【００４２】アンモニアの代わりにヒドロキシアミンを
用いてａ）またはｂ）の工程に従えば、一般式Ｉの対応
するＮ−ヒドロキシアミジン［Ｒ1は、ＨＯ−ＨＮ−Ｃ
（＝ＮＨ）−で置換されたフェニル］をニトリルから同
様にして得ることができる。
用いてａ）またはｂ）の工程に従えば、一般式Ｉの対応
するＮ−ヒドロキシアミジン［Ｒ1は、ＨＯ−ＨＮ−Ｃ
（＝ＮＨ）−で置換されたフェニル］をニトリルから同
様にして得ることができる。
【００４３】エステル化には、一般式Ｉの酸（Ｒ2＝
Ｈ）を一般式Ｒ2−ＯＨのアルコール（Ｒ2＝Ａまたはベ
ンジル）の過剰量を用いて、適宜、塩酸または硫酸など
の強酸の存在下で、０〜１００℃、好ましくは２０〜５
０℃の温度で処理することができる。
Ｈ）を一般式Ｒ2−ＯＨのアルコール（Ｒ2＝Ａまたはベ
ンジル）の過剰量を用いて、適宜、塩酸または硫酸など
の強酸の存在下で、０〜１００℃、好ましくは２０〜５
０℃の温度で処理することができる。
【００４４】逆に、一般式Ｉのエステル（Ｒ2＝Ａまた
はベンジル）を、適宜、上記の方法のひとつによる加溶
媒分解によって、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて
水／ジオキサン中で、０〜４０℃、好ましくは１０〜３
０℃の温度で、一般式Ｉの対応する酸（Ｒ2＝Ｈ）に変
換することができる。
はベンジル）を、適宜、上記の方法のひとつによる加溶
媒分解によって、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて
水／ジオキサン中で、０〜４０℃、好ましくは１０〜３
０℃の温度で、一般式Ｉの対応する酸（Ｒ2＝Ｈ）に変
換することができる。
【００４５】一般式Ｉの塩基は、酸を用いて関連の酸付
加塩に変換することができる。この反応にとくに適する
酸は、生理学的に無害の塩を生ずるものである。すなわ
ち、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン
化水素酸、オルト燐酸などの燐酸、およびスルファミン
酸などの無機酸、加えて有機酸、とくに、脂肪族、脂環
式、アル脂肪族、芳香族または複素環式一塩基または多
塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ
酸、酢酸、トリフルオル酢酸、プロピオン酸、ピバリン
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、
フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエ
ン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソ
ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エ
タンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタ
レンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびラ
ウリル硫酸などを用いることが可能である。例えばピク
リン酸塩などの生理学的に容認され得ない酸との塩を、
一般式Ｉの化合物の分離および／または精製に用いても
よい。
加塩に変換することができる。この反応にとくに適する
酸は、生理学的に無害の塩を生ずるものである。すなわ
ち、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン
化水素酸、オルト燐酸などの燐酸、およびスルファミン
酸などの無機酸、加えて有機酸、とくに、脂肪族、脂環
式、アル脂肪族、芳香族または複素環式一塩基または多
塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ
酸、酢酸、トリフルオル酢酸、プロピオン酸、ピバリン
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、
フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエ
ン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソ
ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エ
タンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタ
レンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびラ
ウリル硫酸などを用いることが可能である。例えばピク
リン酸塩などの生理学的に容認され得ない酸との塩を、
一般式Ｉの化合物の分離および／または精製に用いても
よい。
【００４６】必要であれば、一般式Ｉの遊離塩基を、水
酸化ナトリウムもしくはカリウムなどの強塩基または炭
酸ナトリウムもしくはカリウムで処理することによって
それらの塩から遊離することができる。
酸化ナトリウムもしくはカリウムなどの強塩基または炭
酸ナトリウムもしくはカリウムで処理することによって
それらの塩から遊離することができる。
【００４７】また、一般式Ｉのカルボン酸（Ｒ2＝Ｈ）
を、対応する塩基との反応によって、例えばそれらのナ
トリウム、カリウムもしくはカルシウム塩などの金属塩
またはアンモニウム塩に変換することができる。
を、対応する塩基との反応によって、例えばそれらのナ
トリウム、カリウムもしくはカルシウム塩などの金属塩
またはアンモニウム塩に変換することができる。
【００４８】一般式Ｉの化合物は、ひとつまたはそれ以
上の対掌中心を含み、したがってラセミ体または光学活
性のかたちで存在し得る。得られたラセミ体は、自体公
知の方法を用いて物理的または化学的に対掌体に分割す
ることができる。好ましくは、ジアステレオマーは、光
学活性分割剤を用いる反応によってラセミ混合物から形
成される。適当な分割剤は、例えば、ＤおよびＬ型の酒
石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデ
ル酸、リンゴ酸または乳酸などの光学活性の酸、または
β−ショウノウスルホン酸などの種々の光学活性のショ
ウノウスルホン酸である。
上の対掌中心を含み、したがってラセミ体または光学活
性のかたちで存在し得る。得られたラセミ体は、自体公
知の方法を用いて物理的または化学的に対掌体に分割す
ることができる。好ましくは、ジアステレオマーは、光
学活性分割剤を用いる反応によってラセミ混合物から形
成される。適当な分割剤は、例えば、ＤおよびＬ型の酒
石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデ
ル酸、リンゴ酸または乳酸などの光学活性の酸、または
β−ショウノウスルホン酸などの種々の光学活性のショ
ウノウスルホン酸である。
【００４９】光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイ
ルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いて対掌体
を分割することもまた有利であり、適当な溶出液の例と
してはヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの
混合物があげられる。
ルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いて対掌体
を分割することもまた有利であり、適当な溶出液の例と
してはヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの
混合物があげられる。
【００５０】もちろん、一般式Ｉの光学活性化合物を既
に光学活性である出発化合物（例えば、一般式ＩＩの化
合物）を用いて上記した方法によって得ることも可能で
ある。
に光学活性である出発化合物（例えば、一般式ＩＩの化
合物）を用いて上記した方法によって得ることも可能で
ある。
【００５１】一般式Ｉの新規の化合物および生理学的に
無害のそれらの塩は、少なくともひとつの賦形剤または
補助物質とともに、必要であれば、ひとつまたはそれ以
上の他の活性化合物とともに、適切な投薬成形物にする
ことによって、薬剤調製物の製造に用いることができ
る。このようにして得られる調製物は、ヒト用または動
物用医薬物として用いることができる。適当な賦形剤物
質としては、経腸的（例えば経口や経直腸）もしくは非
経腸的投与または吸入スプレーのかたちによる投与に適
しておりかつ新規の化合物と反応しない有機または無機
化合物が用いられ、その例として、水、植物油、ベンジ
ルアルコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセ
リンおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシ
チン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン
酸マグネシウム、タルクおよびセルロースなどがあげら
れる。錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、ジュース
またはドロップスなどはとくに経口的投与に用いられ、
腸溶性被膜やカプセル外皮を施した薄膜被覆錠剤または
カプセルはとくに有用である。座剤は経直腸投与に用い
られ、溶液、好ましくは油性または水性溶液、および懸
濁液、乳濁液またはインプラントは非経腸的投与に用い
られる。
無害のそれらの塩は、少なくともひとつの賦形剤または
補助物質とともに、必要であれば、ひとつまたはそれ以
上の他の活性化合物とともに、適切な投薬成形物にする
ことによって、薬剤調製物の製造に用いることができ
る。このようにして得られる調製物は、ヒト用または動
物用医薬物として用いることができる。適当な賦形剤物
質としては、経腸的（例えば経口や経直腸）もしくは非
経腸的投与または吸入スプレーのかたちによる投与に適
しておりかつ新規の化合物と反応しない有機または無機
化合物が用いられ、その例として、水、植物油、ベンジ
ルアルコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセ
リンおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシ
チン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン
酸マグネシウム、タルクおよびセルロースなどがあげら
れる。錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、ジュース
またはドロップスなどはとくに経口的投与に用いられ、
腸溶性被膜やカプセル外皮を施した薄膜被覆錠剤または
カプセルはとくに有用である。座剤は経直腸投与に用い
られ、溶液、好ましくは油性または水性溶液、および懸
濁液、乳濁液またはインプラントは非経腸的投与に用い
られる。
【００５２】吸入スプレーとしての投与には、プロペラ
ントガス混合物中に溶解または懸濁させた活性化合物を
含むスプレーを用いることができる。ここで活性化合物
は適宜微細化したかたちで用いられ、ひとつまたはそれ
以上のエタノールなどの生理学的に容認される溶媒を追
加して存在させることが可能である。吸入溶液は、従来
の吸入器を用いて投与を行うことができる。新規の化合
物はまた凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物
は注射用調製物などの製造にも用いられる。これらの調
製物は、滅菌ができ、および／または、保存剤、安定剤
および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、
緩衝性物質、そして着色剤および／または香味剤などの
補助物質を含むことができる。必要であれば、これら
は、例えばひとつまたはそれ以上のビタミンなど、ひと
つまたはそれ以上の活性化合物を含むこともまた可能で
ある。
ントガス混合物中に溶解または懸濁させた活性化合物を
含むスプレーを用いることができる。ここで活性化合物
は適宜微細化したかたちで用いられ、ひとつまたはそれ
以上のエタノールなどの生理学的に容認される溶媒を追
加して存在させることが可能である。吸入溶液は、従来
の吸入器を用いて投与を行うことができる。新規の化合
物はまた凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物
は注射用調製物などの製造にも用いられる。これらの調
製物は、滅菌ができ、および／または、保存剤、安定剤
および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、
緩衝性物質、そして着色剤および／または香味剤などの
補助物質を含むことができる。必要であれば、これら
は、例えばひとつまたはそれ以上のビタミンなど、ひと
つまたはそれ以上の活性化合物を含むこともまた可能で
ある。
【００５３】通常、本発明による物質は、市販の他の公
知の薬剤と同様に投与されるが、とくにＥＰ−Ａ−４５
９２５６に記載の化合物と同様に、好ましくは用量単位
当り約５ｍｇ〜１ｇ、とくに５０〜５００ｍｇが投与さ
れる。日用量は、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ
体重、とくに１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、
それぞれの患者の特定の用量は、広範囲の種々の因子、
例えば、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、
一般的健康状態、性別、食餌、投与時間および経路、排
泄速度、併用薬剤および治療対象の特定疾患の軽重など
によって異なる。経口投与が好ましい。
知の薬剤と同様に投与されるが、とくにＥＰ−Ａ−４５
９２５６に記載の化合物と同様に、好ましくは用量単位
当り約５ｍｇ〜１ｇ、とくに５０〜５００ｍｇが投与さ
れる。日用量は、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ
体重、とくに１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、
それぞれの患者の特定の用量は、広範囲の種々の因子、
例えば、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、
一般的健康状態、性別、食餌、投与時間および経路、排
泄速度、併用薬剤および治療対象の特定疾患の軽重など
によって異なる。経口投与が好ましい。
【００５４】上記および下記において全ての温度は摂氏
で示される。以下の実施例において、「通常法による精
製」とは、必要であれば水を加え、最終生産物の組成に
よって必要であればｐＨ値を２〜８に調整して、混合物
を酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて抽出処理し
て、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、蒸発によって濃縮し、次いで精製をシリカゲル上で
のクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって行
うことを意味する。
で示される。以下の実施例において、「通常法による精
製」とは、必要であれば水を加え、最終生産物の組成に
よって必要であればｐＨ値を２〜８に調整して、混合物
を酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて抽出処理し
て、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、蒸発によって濃縮し、次いで精製をシリカゲル上で
のクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって行
うことを意味する。
【００５５】
［実施例１］１等量のＮａＨを１．７ｇのＮａ ｐ−メ
トキシカルボニルメチルフェノキシド［シアン化ｐ−ヒ
ドロキシベンジルを対応するカルボン酸に変換して、メ
タノールを用いてエステル化して、ｐ−メトキシカルボ
ニルメチルフェノールを得て、次いでこれをフェノキシ
ドに変換することによって得られる］の２０ｍｌジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に加えて、混合物を室温
で３０分間攪拌する。その後、３．０ｇの３−ｐ−シア
ノフェニル−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オン（「Ａ」）［ｐ−アミノベンゾニト
リルを２、３−エポキシプロパン−１−オールと反応さ
せてｐ−（Ｎ−２、３−ジヒドロキシプロピルアミノ）
ベンゾニトリルを得て、それを炭酸ジエチルとともにＫ
ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で反応させて３−ｐ−
シアノフェニル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン
−２−オンを得て、次いでそれを塩化メタンスルホンを
用いてエステル化することによって得られる］の１０ｍ
ｌＤＭＦ溶液を加えて、混合物を再び室温で１５分間攪
拌する。溶媒を除去してから、通常の精製を行って、３
−ｐ−シアノフェニル−５−（ｐ−メトキシカルボニル
メチルフェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
（融点１１４〜１１５℃）が得られる。
トキシカルボニルメチルフェノキシド［シアン化ｐ−ヒ
ドロキシベンジルを対応するカルボン酸に変換して、メ
タノールを用いてエステル化して、ｐ−メトキシカルボ
ニルメチルフェノールを得て、次いでこれをフェノキシ
ドに変換することによって得られる］の２０ｍｌジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に加えて、混合物を室温
で３０分間攪拌する。その後、３．０ｇの３−ｐ−シア
ノフェニル−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オン（「Ａ」）［ｐ−アミノベンゾニト
リルを２、３−エポキシプロパン−１−オールと反応さ
せてｐ−（Ｎ−２、３−ジヒドロキシプロピルアミノ）
ベンゾニトリルを得て、それを炭酸ジエチルとともにＫ
ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で反応させて３−ｐ−
シアノフェニル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン
−２−オンを得て、次いでそれを塩化メタンスルホンを
用いてエステル化することによって得られる］の１０ｍ
ｌＤＭＦ溶液を加えて、混合物を再び室温で１５分間攪
拌する。溶媒を除去してから、通常の精製を行って、３
−ｐ−シアノフェニル−５−（ｐ−メトキシカルボニル
メチルフェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
（融点１１４〜１１５℃）が得られる。
【００５６】同様にして、「Ａ」と次の化合物との反応
によって以下のような化合物が得られる。
によって以下のような化合物が得られる。
【００５７】Ｎａ ｏ−メトキシカルボニルメチルフェ
ノキシドとの反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−（ｏ
−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン、Ｍ+＋１＝３６６、Ｎａ ｍ−メト
キシカルボニルメチルフェノキシドとの反応で３−ｐ−
シアノフェニル−５−（ｍ−メトキシカルボニルメチル
フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、融点１
２９〜１３０℃、Ｎａ２、４−ビス（メトキシカルボニ
ルメチル）フェノキシドとの反応で３−ｐ−シアノフェ
ニル−５−［２、４−ビス（メトキシカルボニルメチ
ル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オン、Ｎ
ａ２、５−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキ
シドとの反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−［２、５
−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキシメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン、Ｎａ２、６−ビス（メ
トキシカルボニルメチル）フェノキシドとの反応で３−
ｐ−シアノフェニル−５−［２、６−ビス（メトキシカ
ルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−
２−オン、Ｎａ３、４−ビス（メトキシカルボニルメチ
ル）フェノキシドとの反応で３−ｐ−シアノフェニル−
５−［３、４−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェ
ノキシメチル］オキサゾリジン−２−オン、Ｎａ３、５
−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキシドとの
反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−［３、５−ビス
（メトキシカルボニルメチル）フェノキシメチル］オキ
サゾリジン−２−オン、２−メトキシカルボニルメチル
−４−ヒドロキシチオフェンのＮａ塩との反応で３−ｐ
−シアノフェニル−５−（２−メトキシカルボニルメチ
ルチエン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２
−オン、３−メトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキ
シチオフェンのＮａ塩との反応で３−ｐ−シアノフェニ
ル−５−（３−メトキシカルボニルメチルチエン−４−
イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、２−メ
トキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシチオフェンの
Ｎａ塩との反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−（２−
メトキシカルボニルメチルチエン−３−イルオキシメチ
ル）オキサゾリジン−２−オン、２−メトキシカルボニ
ルメチル−４−ヒドロキシピロールのＮａ塩との反応で
３−ｐ−シアノフェニル−５−（２−メトキシカルボニ
ルメチルピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、３−メトキシカルボニルメチル−４−
ヒドロキシピロールのＮａ塩との反応で３−ｐ−シアノ
フェニル−５−（３−メトキシカルボニルメチルピロー
ル−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン、２−メトキシカルボニルメチル−３−カルボキシ−
４−ヒドロキシピロールのＮａ塩との反応で３−ｐ−シ
アノフェニル−５−（２−メトキシカルボニルメチル−
３−カルボキシピロール−４−イルオキシメチル）オキ
サゾリジン−２−オン、２−カルボキシ−３−ヒドロキ
シ−５−メトキシカルボニルメチルピロールのＮａ塩と
の反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−（２−カルボキ
シ−５−メトキシカルボニルメチルピロール−３−イル
オキシメチル）オキサゾリジン−２−オン。 ［実施例２」０．９ｇの３−ｐ−シアノフェニル−５−
（ｐ−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）オ
キサゾリジン−２−オン（融点１１４〜１１５℃）を４
０ｍｌの１０％ＮＨ3メタノール溶液に溶解して、その
溶液を０．６ｇのラネー・ニッケル上で室温で１バール
でＨ2の取り込みが完了するまで水素添加する。次いで
濾過して、蒸発によって濃縮してから、通常の精製によ
って、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｐ−メト
キシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリジ
ン−２−オンが得られる。
ノキシドとの反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−（ｏ
−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン、Ｍ+＋１＝３６６、Ｎａ ｍ−メト
キシカルボニルメチルフェノキシドとの反応で３−ｐ−
シアノフェニル−５−（ｍ−メトキシカルボニルメチル
フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、融点１
２９〜１３０℃、Ｎａ２、４−ビス（メトキシカルボニ
ルメチル）フェノキシドとの反応で３−ｐ−シアノフェ
ニル−５−［２、４−ビス（メトキシカルボニルメチ
ル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オン、Ｎ
ａ２、５−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキ
シドとの反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−［２、５
−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキシメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン、Ｎａ２、６−ビス（メ
トキシカルボニルメチル）フェノキシドとの反応で３−
ｐ−シアノフェニル−５−［２、６−ビス（メトキシカ
ルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−
２−オン、Ｎａ３、４−ビス（メトキシカルボニルメチ
ル）フェノキシドとの反応で３−ｐ−シアノフェニル−
５−［３、４−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェ
ノキシメチル］オキサゾリジン−２−オン、Ｎａ３、５
−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキシドとの
反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−［３、５−ビス
（メトキシカルボニルメチル）フェノキシメチル］オキ
サゾリジン−２−オン、２−メトキシカルボニルメチル
−４−ヒドロキシチオフェンのＮａ塩との反応で３−ｐ
−シアノフェニル−５−（２−メトキシカルボニルメチ
ルチエン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２
−オン、３−メトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキ
シチオフェンのＮａ塩との反応で３−ｐ−シアノフェニ
ル−５−（３−メトキシカルボニルメチルチエン−４−
イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、２−メ
トキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシチオフェンの
Ｎａ塩との反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−（２−
メトキシカルボニルメチルチエン−３−イルオキシメチ
ル）オキサゾリジン−２−オン、２−メトキシカルボニ
ルメチル−４−ヒドロキシピロールのＮａ塩との反応で
３−ｐ−シアノフェニル−５−（２−メトキシカルボニ
ルメチルピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、３−メトキシカルボニルメチル−４−
ヒドロキシピロールのＮａ塩との反応で３−ｐ−シアノ
フェニル−５−（３−メトキシカルボニルメチルピロー
ル−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン、２−メトキシカルボニルメチル−３−カルボキシ−
４−ヒドロキシピロールのＮａ塩との反応で３−ｐ−シ
アノフェニル−５−（２−メトキシカルボニルメチル−
３−カルボキシピロール−４−イルオキシメチル）オキ
サゾリジン−２−オン、２−カルボキシ−３−ヒドロキ
シ−５−メトキシカルボニルメチルピロールのＮａ塩と
の反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−（２−カルボキ
シ−５−メトキシカルボニルメチルピロール−３−イル
オキシメチル）オキサゾリジン−２−オン。 ［実施例２」０．９ｇの３−ｐ−シアノフェニル−５−
（ｐ−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）オ
キサゾリジン−２−オン（融点１１４〜１１５℃）を４
０ｍｌの１０％ＮＨ3メタノール溶液に溶解して、その
溶液を０．６ｇのラネー・ニッケル上で室温で１バール
でＨ2の取り込みが完了するまで水素添加する。次いで
濾過して、蒸発によって濃縮してから、通常の精製によ
って、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｐ−メト
キシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリジ
ン−２−オンが得られる。
【００５８】同様にして、対応するニトリルを水素添加
することによって次の化合物が得られる。
することによって次の化合物が得られる。
【００５９】３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｏ
−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−
５−（ｍ−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチ
ル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチル
フェニル−５−［２、４−ビス（メトキシカルボニルメ
チル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オン、
３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−［２、５−ビス
（メトキシカルボニルメチル）フェノキシメチル］オキ
サゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル
−５−［２、６−ビス（メトキシカルボニルメチル）フ
ェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−
アミノメチルフェニル−５−［３、４−ビス（メトキシ
カルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
［３、５−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキ
シメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノ
メチルフェニル−５−（２−メトキシカルボニルメチル
チエン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（３−メト
キシカルボニルメチルチエン−４−イルオキシメチル）
オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェ
ニル−５−（２−メトキシカルボニルメチルチエン−３
−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−
ｐ−アミノメチルフェニル−５−（２−メトキシカルボ
ニルメチルピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾ
リジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５
−（３−メトキシカルボニルメチルピロール−４−イル
オキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−ア
ミノメチルフェニル−５−（２−メトキシカルボニルメ
チル−３−カルボキシピロール−４−イルオキシメチ
ル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチル
フェニル−５−（２−カルボキシ−５−メトキシカルボ
ニルメチルピロール−３−イルオキシメチル）オキサゾ
リジン−２−オン。 ［実施例３］２．４ｇの３−ｐ−アミノメチルフェニル
−５−（ｐ−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチ
ル）オキサゾリジン−２−オンを２０ｍｌのジクロロメ
タンに溶解して、１２ｍｌのトリフルオル酢酸を加え
て、混合物を室温で２０分間攪拌する。蒸発によって濃
縮した後、通常の精製を行って、３−ｐ−アミノメチル
フェニル−５−（ｐ−カルボキシメチルフェノキシメチ
ル）オキサゾリジン−２−オンが得られる。
−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−
５−（ｍ−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチ
ル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチル
フェニル−５−［２、４−ビス（メトキシカルボニルメ
チル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オン、
３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−［２、５−ビス
（メトキシカルボニルメチル）フェノキシメチル］オキ
サゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル
−５−［２、６−ビス（メトキシカルボニルメチル）フ
ェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−
アミノメチルフェニル−５−［３、４−ビス（メトキシ
カルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
［３、５−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキ
シメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノ
メチルフェニル−５−（２−メトキシカルボニルメチル
チエン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（３−メト
キシカルボニルメチルチエン−４−イルオキシメチル）
オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェ
ニル−５−（２−メトキシカルボニルメチルチエン−３
−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−
ｐ−アミノメチルフェニル−５−（２−メトキシカルボ
ニルメチルピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾ
リジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５
−（３−メトキシカルボニルメチルピロール−４−イル
オキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−ア
ミノメチルフェニル−５−（２−メトキシカルボニルメ
チル−３−カルボキシピロール−４−イルオキシメチ
ル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチル
フェニル−５−（２−カルボキシ−５−メトキシカルボ
ニルメチルピロール−３−イルオキシメチル）オキサゾ
リジン−２−オン。 ［実施例３］２．４ｇの３−ｐ−アミノメチルフェニル
−５−（ｐ−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチ
ル）オキサゾリジン−２−オンを２０ｍｌのジクロロメ
タンに溶解して、１２ｍｌのトリフルオル酢酸を加え
て、混合物を室温で２０分間攪拌する。蒸発によって濃
縮した後、通常の精製を行って、３−ｐ−アミノメチル
フェニル−５−（ｐ−カルボキシメチルフェノキシメチ
ル）オキサゾリジン−２−オンが得られる。
【００６０】同様にして、対応するエステルを加水分解
することによって次のようなカルボン酸が得られる。
することによって次のようなカルボン酸が得られる。
【００６１】３−ｐ−シアノフェニル−５−（ｐ−カル
ボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−（ｏ−カルボキシ
メチルフェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、
３−ｐ−シアノフェニル−５−（ｍ−カルボキシメチル
フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ
−シアノフェニル−５−［２、４−ビス（カルボキシメ
チル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オン、
３−ｐ−シアノフェニル−５−［２、５−ビス（カルボ
キシメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−［２、６−ビス
（カルボキシメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジ
ン−２−オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−［３、４
−ビス（カルボキシメチル）フェノキシメチル］オキサ
ゾリジン−２−オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−
［３、５−ビス（カルボキシメチル）フェノキシメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−シアノフェニ
ル−５−（２−カルボキシメチルチエン−４−イルオキ
シメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−シアノ
フェニル−５−（３−カルボキシメチルチエン−４−イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−
シアノフェニル−５−（２−カルボキシメチルチエン−
３−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３
−ｐ−シアノフェニル−５−（２−カルボキシメチルピ
ロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−（３−カルボキシ
メチルピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジ
ン−２−オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−（２−カ
ルボキシメチル−３−カルボキシピロール−４−イルオ
キシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−シア
ノフェニル−５−（２−カルボキシ−５−カルボキシメ
チルピロール−３−イルオキシメチル）オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｐ
−カルボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｏ
−カルボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｍ
−カルボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
［２、４−ビス（カルボキシメチル）フェノキシメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチル
フェニル−５−［２、５−ビス（カルボキシメチル）フ
ェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−
アミノメチルフェニル−５−［２、６−ビス（カルボキ
シメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オ
ン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−［３、４−ビ
ス（カルボキシメチル）フェノキシメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
［３、５−ビス（カルボキシメチル）フェノキシメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチル
フェニル−５−（２−カルボキシメチルチエン−４−イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−
アミノメチルフェニル−５−（３−カルボキシメチルチ
エン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（２−カルボ
キシメチルチエン−３−イルオキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
（２−カルボキシメチルピロール−４−イルオキシメチ
ル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチル
フェニル−５−（３−カルボキシメチルピロール−４−
イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ
−アミノメチルフェニル−５−（２−カルボキシメチル
−３−カルボキシピロール−４−イルオキシメチル）オ
キサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニ
ル−５−（２−カルボキシ−５−カルボキシメチルピロ
ール−３−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン。 ［実施例４］２０ｍｌの２０％ＮａＯＨ溶液を０．６ｇ
の３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｐ−カルボキ
シメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
の２０ｍｌＴＨＦ溶液に加えて、混合物を室温で２４時
間攪拌する。３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｐ
−カルボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン
−２−オンのＮａ塩（融点２８６〜２８７℃）が得られ
る。 ［実施例５］０．１７ｍｌのエチルジイソプロピルアミ
ンを０．２ｇの硝酸１−アミジノ−３、５−ジメチルピ
ラゾールを１７ｍｌのジオキサンおよび５ｍｌの水に溶
解した溶液に加えて、混合物を１５分間攪拌する。０．
４ｇの３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｐ−メト
キシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリジ
ン−２−オンを次いで加えて、混合物を３０時間煮沸し
て、蒸発によって濃縮して、通常の方法によって精製す
る。３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−（ｐ−メ
トキシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オンが得られる。
ボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−（ｏ−カルボキシ
メチルフェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、
３−ｐ−シアノフェニル−５−（ｍ−カルボキシメチル
フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ
−シアノフェニル−５−［２、４−ビス（カルボキシメ
チル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オン、
３−ｐ−シアノフェニル−５−［２、５−ビス（カルボ
キシメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−［２、６−ビス
（カルボキシメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジ
ン−２−オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−［３、４
−ビス（カルボキシメチル）フェノキシメチル］オキサ
ゾリジン−２−オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−
［３、５−ビス（カルボキシメチル）フェノキシメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−シアノフェニ
ル−５−（２−カルボキシメチルチエン−４−イルオキ
シメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−シアノ
フェニル−５−（３−カルボキシメチルチエン−４−イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−
シアノフェニル−５−（２−カルボキシメチルチエン−
３−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３
−ｐ−シアノフェニル−５−（２−カルボキシメチルピ
ロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−（３−カルボキシ
メチルピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジ
ン−２−オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−（２−カ
ルボキシメチル−３−カルボキシピロール−４−イルオ
キシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−シア
ノフェニル−５−（２−カルボキシ−５−カルボキシメ
チルピロール−３−イルオキシメチル）オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｐ
−カルボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｏ
−カルボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｍ
−カルボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
［２、４−ビス（カルボキシメチル）フェノキシメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチル
フェニル−５−［２、５−ビス（カルボキシメチル）フ
ェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−
アミノメチルフェニル−５−［２、６−ビス（カルボキ
シメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オ
ン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−［３、４−ビ
ス（カルボキシメチル）フェノキシメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
［３、５−ビス（カルボキシメチル）フェノキシメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチル
フェニル−５−（２−カルボキシメチルチエン−４−イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−
アミノメチルフェニル−５−（３−カルボキシメチルチ
エン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（２−カルボ
キシメチルチエン−３−イルオキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
（２−カルボキシメチルピロール−４−イルオキシメチ
ル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチル
フェニル−５−（３−カルボキシメチルピロール−４−
イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ
−アミノメチルフェニル−５−（２−カルボキシメチル
−３−カルボキシピロール−４−イルオキシメチル）オ
キサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニ
ル−５−（２−カルボキシ−５−カルボキシメチルピロ
ール−３−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン。 ［実施例４］２０ｍｌの２０％ＮａＯＨ溶液を０．６ｇ
の３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｐ−カルボキ
シメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
の２０ｍｌＴＨＦ溶液に加えて、混合物を室温で２４時
間攪拌する。３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｐ
−カルボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン
−２−オンのＮａ塩（融点２８６〜２８７℃）が得られ
る。 ［実施例５］０．１７ｍｌのエチルジイソプロピルアミ
ンを０．２ｇの硝酸１−アミジノ−３、５−ジメチルピ
ラゾールを１７ｍｌのジオキサンおよび５ｍｌの水に溶
解した溶液に加えて、混合物を１５分間攪拌する。０．
４ｇの３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｐ−メト
キシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリジ
ン−２−オンを次いで加えて、混合物を３０時間煮沸し
て、蒸発によって濃縮して、通常の方法によって精製す
る。３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−（ｐ−メ
トキシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オンが得られる。
【００６２】同様にして、次のような化合物が得られ
る。
る。
【００６３】３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｏ
−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサ
ゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−グアニジノメチル
フェニル−５−（ｏ−メトキシカルボニルメチルフェノ
キシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミ
ノメチルフェニル−５−（ｍ−メトキシカルボニルメチ
ルフェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オンを用い
て３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−（ｍ−メト
キシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリジ
ン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
［２、４−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキ
シメチル］オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−
グアニジノメチルフェニル−５−［２、４−ビス（メト
キシカルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
［２、５−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキ
シメチル］オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−
グアニジノメチルフェニル−５−［２、５−ビス（メト
キシカルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
［２、６−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキ
シメチル］オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−
グアニジノメチルフェニル−５−［２、６−ビス（メト
キシカルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
［３、４−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキ
シメチル］オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−
グアニジノメチルフェニル−５−［３、４−ビス（メト
キシカルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
［３、５−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキ
シメチル］オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−
グアニジノメチルフェニル−５−［３、５−ビス（メト
キシカルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
（２−メトキシカルボニルメチルチエン−４−イルオキ
シメチル）オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−
グアニジノメチルフェニル−５−（２−メトキシカルボ
ニルメチルチエン−４−イルオキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
（３−メトキシカルボニルメチルチエン−４−イルオキ
シメチル）オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−
グアニジノメチルフェニル−５−（３−メトキシカルボ
ニルメチルチエン−４−イルオキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
（２−メトキシカルボニルメチルチエン−３−イルオキ
シメチル）オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−
グアニジノメチルフェニル−５−（２−メトキシカルボ
ニルメチルチエン−３−イルオキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
（２−メトキシカルボニルメチルピロール−４−イルオ
キシメチル）オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ
−グアニジノメチルフェニル−５−（２−メトキシカル
ボニルメチルピロール−４−イルオキシメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−
５−（３−メトキシカルボニルメチルピロール−４−イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オンを用いて３
−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−（３−メトキシ
カルボニルメチルピロール−４−イルオキシメチル）オ
キサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニ
ル−５−（２−メトキシカルボニルメチル−３−カルボ
キシピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン
−２−オンを用いて３−ｐ−グアニジノメチルフェニル
−５−（２−メトキシカルボニルメチル−３−カルボキ
シピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−
２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（２−
カルボキシ−５−メトキシカルボニルメチルピロール−
３−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オンを用
いて３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−（２−カ
ルボキシ−５−メトキシカルボニルメチルピロール−３
−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン。 ［実施例６］１．２ｇの３−ｐ−シアノフェニル−５−
（ｐ−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）オ
キサゾリジン−２−オン［実施例１に従って得られる］
を５０ｍｌのピリジンおよび７ｍｌのトリエチルアミン
に溶解した溶液中にＨ2Ｓガスを−１０℃で通す。次に
混合物を室温で１４時間攪拌して、蒸発によって濃縮す
る。残渣を５０ｍｌのアセトンに溶解して、９ｍｌのヨ
ウ化メチルを用いて処理する。この混合物をさらに６時
間攪拌した後、濾過して、残渣を５ｍｌのアセトンで洗
浄してから、３０ｍｌのメタノールに溶解する。４．６
ｇの酢酸アンモニウムをこの溶液に加えて、これを室温
で２４時間攪拌する。通常の精製によって、３−ｐ−ア
ミジノフェニル−５−（ｐ−メトキシカルボニルメチル
フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（半ヨウ
化水素酸塩、融点１５１〜１５２℃）が得られる。
−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサ
ゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−グアニジノメチル
フェニル−５−（ｏ−メトキシカルボニルメチルフェノ
キシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミ
ノメチルフェニル−５−（ｍ−メトキシカルボニルメチ
ルフェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オンを用い
て３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−（ｍ−メト
キシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリジ
ン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
［２、４−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキ
シメチル］オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−
グアニジノメチルフェニル−５−［２、４−ビス（メト
キシカルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
［２、５−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキ
シメチル］オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−
グアニジノメチルフェニル−５−［２、５−ビス（メト
キシカルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
［２、６−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキ
シメチル］オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−
グアニジノメチルフェニル−５−［２、６−ビス（メト
キシカルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
［３、４−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキ
シメチル］オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−
グアニジノメチルフェニル−５−［３、４−ビス（メト
キシカルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
［３、５−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキ
シメチル］オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−
グアニジノメチルフェニル−５−［３、５−ビス（メト
キシカルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
（２−メトキシカルボニルメチルチエン−４−イルオキ
シメチル）オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−
グアニジノメチルフェニル−５−（２−メトキシカルボ
ニルメチルチエン−４−イルオキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
（３−メトキシカルボニルメチルチエン−４−イルオキ
シメチル）オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−
グアニジノメチルフェニル−５−（３−メトキシカルボ
ニルメチルチエン−４−イルオキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
（２−メトキシカルボニルメチルチエン−３−イルオキ
シメチル）オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ−
グアニジノメチルフェニル−５−（２−メトキシカルボ
ニルメチルチエン−３−イルオキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−
（２−メトキシカルボニルメチルピロール−４−イルオ
キシメチル）オキサゾリジン−２−オンを用いて３−ｐ
−グアニジノメチルフェニル−５−（２−メトキシカル
ボニルメチルピロール−４−イルオキシメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−
５−（３−メトキシカルボニルメチルピロール−４−イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オンを用いて３
−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−（３−メトキシ
カルボニルメチルピロール−４−イルオキシメチル）オ
キサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニ
ル−５−（２−メトキシカルボニルメチル−３−カルボ
キシピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン
−２−オンを用いて３−ｐ−グアニジノメチルフェニル
−５−（２−メトキシカルボニルメチル−３−カルボキ
シピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−
２−オン、３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（２−
カルボキシ−５−メトキシカルボニルメチルピロール−
３−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オンを用
いて３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−（２−カ
ルボキシ−５−メトキシカルボニルメチルピロール−３
−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン。 ［実施例６］１．２ｇの３−ｐ−シアノフェニル−５−
（ｐ−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル）オ
キサゾリジン−２−オン［実施例１に従って得られる］
を５０ｍｌのピリジンおよび７ｍｌのトリエチルアミン
に溶解した溶液中にＨ2Ｓガスを−１０℃で通す。次に
混合物を室温で１４時間攪拌して、蒸発によって濃縮す
る。残渣を５０ｍｌのアセトンに溶解して、９ｍｌのヨ
ウ化メチルを用いて処理する。この混合物をさらに６時
間攪拌した後、濾過して、残渣を５ｍｌのアセトンで洗
浄してから、３０ｍｌのメタノールに溶解する。４．６
ｇの酢酸アンモニウムをこの溶液に加えて、これを室温
で２４時間攪拌する。通常の精製によって、３−ｐ−ア
ミジノフェニル−５−（ｐ−メトキシカルボニルメチル
フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（半ヨウ
化水素酸塩、融点１５１〜１５２℃）が得られる。
【００６４】同様にして、次のような化合物が得られ
る。
る。
【００６５】３−ｐ−シアノフェニル−５−（ｏ−メト
キシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリジ
ン−２−から３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｏ−メ
トキシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン（ヨウ化水素酸塩）、Ｍ+＋１＝３８
４、３−ｐ−シアノフェニル−５−（ｍ−メトキシカル
ボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン−２−
オンから３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｍ−メトキ
シカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン
−２−オン（ヨウ化水素酸塩）、Ｍ+＋１＝３８４、３
−ｐ−シアノフェニル−５−［２、４−ビス（メトキシ
カルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン
−２−オンから３−ｐ−アミジノフェニル−５−［２、
４−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキシメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−シアノフェニ
ル−５−［２、５−ビス（メトキシカルボニルメチル）
フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オンから３−
ｐ−アミジノフェニル−５−［２、５−ビス（メトキシ
カルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−［２、６−
ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキシメチル］
オキサゾリジン−２−オンから３−ｐ−アミジノフェニ
ル−５−［２、６−ビス（メトキシカルボニルメチル）
フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ
−シアノフェニル−５−［３、４−ビス（メトキシカル
ボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２
−オンから３−ｐ−アミジノフェニル−５−［３、４−
ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキシメチル］
オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−シアノフェニル−
５−［３、５−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェ
ノキシメチル］オキサゾリジン−２−オンから３−ｐ−
アミジノフェニル−５−［３、５−ビス（メトキシカル
ボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２
−オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−（２−メトキシ
カルボニルメチルチエン−４−イルオキシメチル）オキ
サゾリジン−２−オンから３−ｐ−アミジノフェニル−
５−（２−メトキシカルボニルメチルチエン−４−イル
オキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−シ
アノフェニル−５−（３−メトキシカルボニルメチルチ
エン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オ
ンから３−ｐ−アミジノフェニル−５−（３−メトキシ
カルボニルメチルチエン−４−イルオキシメチル）オキ
サゾリジン−２−オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−
（２−メトキシカルボニルメチルチエン−３−イルオキ
シメチル）オキサゾリジン−２−オンから３−ｐ−アミ
ジノフェニル−５−（２−メトキシカルボニルメチルチ
エン−３−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン、３−ｐ−シアノフェニル−５−（２−メトキシカル
ボニルメチルピロール−４−イルオキシメチル）オキサ
ゾリジン−２−オンから３−ｐ−アミジノフェニル−５
−（２−メトキシカルボニルメチルピロール−４−イル
オキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−シ
アノフェニル−５−（３−メトキシカルボニルメチルピ
ロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−
オンから３−ｐ−アミジノフェニル−５−（３−メトキ
シカルボニルメチルピロール−４−イルオキシメチル）
オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−シアノフェニル−
５−（２−メトキシカルボニルメチル−３−カルボキシ
ピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２
−オンから３−ｐ−アミジノフェニル−５−（２−メト
キシカルボニルメチル−３−カルボキシピロール−４−
イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ
−シアノフェニル−５−（２−カルボキシ−５−メトキ
シカルボニルメチルピロール−３−イルオキシメチル）
オキサゾリジン−２−オンから３−ｐ−アミジノフェニ
ル−５−（２−カルボキシ−５−メトキシカルボニルメ
チルピロール−３−イルオキシメチル）オキサゾリジン
−２−オン。 ［実施例７］実施例３と同様にして、実施例６からの対
応するエステルを加水分解することによって次のような
カルボン酸が得られる。
キシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリジ
ン−２−から３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｏ−メ
トキシカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン（ヨウ化水素酸塩）、Ｍ+＋１＝３８
４、３−ｐ−シアノフェニル−５−（ｍ−メトキシカル
ボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン−２−
オンから３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｍ−メトキ
シカルボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン
−２−オン（ヨウ化水素酸塩）、Ｍ+＋１＝３８４、３
−ｐ−シアノフェニル−５−［２、４−ビス（メトキシ
カルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン
−２−オンから３−ｐ−アミジノフェニル−５−［２、
４−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキシメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−シアノフェニ
ル−５−［２、５−ビス（メトキシカルボニルメチル）
フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オンから３−
ｐ−アミジノフェニル−５−［２、５−ビス（メトキシ
カルボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−［２、６−
ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキシメチル］
オキサゾリジン−２−オンから３−ｐ−アミジノフェニ
ル−５−［２、６−ビス（メトキシカルボニルメチル）
フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ
−シアノフェニル−５−［３、４−ビス（メトキシカル
ボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２
−オンから３−ｐ−アミジノフェニル−５−［３、４−
ビス（メトキシカルボニルメチル）フェノキシメチル］
オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−シアノフェニル−
５−［３、５−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェ
ノキシメチル］オキサゾリジン−２−オンから３−ｐ−
アミジノフェニル−５−［３、５−ビス（メトキシカル
ボニルメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２
−オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−（２−メトキシ
カルボニルメチルチエン−４−イルオキシメチル）オキ
サゾリジン−２−オンから３−ｐ−アミジノフェニル−
５−（２−メトキシカルボニルメチルチエン−４−イル
オキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−シ
アノフェニル−５−（３−メトキシカルボニルメチルチ
エン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オ
ンから３−ｐ−アミジノフェニル−５−（３−メトキシ
カルボニルメチルチエン−４−イルオキシメチル）オキ
サゾリジン−２−オン、３−ｐ−シアノフェニル−５−
（２−メトキシカルボニルメチルチエン−３−イルオキ
シメチル）オキサゾリジン−２−オンから３−ｐ−アミ
ジノフェニル−５−（２−メトキシカルボニルメチルチ
エン−３−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン、３−ｐ−シアノフェニル−５−（２−メトキシカル
ボニルメチルピロール−４−イルオキシメチル）オキサ
ゾリジン−２−オンから３−ｐ−アミジノフェニル−５
−（２−メトキシカルボニルメチルピロール−４−イル
オキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−シ
アノフェニル−５−（３−メトキシカルボニルメチルピ
ロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−
オンから３−ｐ−アミジノフェニル−５−（３−メトキ
シカルボニルメチルピロール−４−イルオキシメチル）
オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−シアノフェニル−
５−（２−メトキシカルボニルメチル−３−カルボキシ
ピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２
−オンから３−ｐ−アミジノフェニル−５−（２−メト
キシカルボニルメチル−３−カルボキシピロール−４−
イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ
−シアノフェニル−５−（２−カルボキシ−５−メトキ
シカルボニルメチルピロール−３−イルオキシメチル）
オキサゾリジン−２−オンから３−ｐ−アミジノフェニ
ル−５−（２−カルボキシ−５−メトキシカルボニルメ
チルピロール−３−イルオキシメチル）オキサゾリジン
−２−オン。 ［実施例７］実施例３と同様にして、実施例６からの対
応するエステルを加水分解することによって次のような
カルボン酸が得られる。
【００６６】３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｐ−カ
ルボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン−２
−オン、融点２８１℃、３−ｐ−アミジノフェニル−５
−（ｏ−カルボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾ
リジン−２−オン、融点２７４℃、３−ｐ−アミジノフ
ェニル−５−（ｍ−カルボキシメチルフェノキシメチ
ル）オキサゾリジン−２−オン（塩酸塩）、融点２７１
℃、３−ｐ−アミジノフェニル−５−［２、４−ビス
（カルボキシメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジ
ン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−［２、
５−ビス（カルボキシメチル）フェノキシメチル］オキ
サゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５
−［２、６−ビス（カルボキシメチル）フェノキシメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェ
ニル−５−［３、４−ビス（カルボキシメチル）フェノ
キシメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミ
ジノフェニル−５−［３、５−ビス（カルボキシメチ
ル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オン、３
−ｐ−アミジノフェニル−５−（２−カルボキシメチル
チエン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（３−カルボキ
シメチルチエン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジ
ン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（２−
カルボキシメチルチエン−３−イルオキシメチル）オキ
サゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５
−（２−カルボキシメチルピロール−４−イルオキシメ
チル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフ
ェニル−５−（３−カルボキシメチルピロール−４−イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−
アミジノフェニル−５−（２−カルボキシメチル−３−
カルボキシピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾ
リジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−
（２−カルボキシ−５−カルボキシメチルピロール−３
−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン。 ［実施例８］実施例３と同様にして、実施例５からの対
応するエステルを加水分解することによって次のような
カルボン酸が得られる。
ルボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン−２
−オン、融点２８１℃、３−ｐ−アミジノフェニル−５
−（ｏ−カルボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾ
リジン−２−オン、融点２７４℃、３−ｐ−アミジノフ
ェニル−５−（ｍ−カルボキシメチルフェノキシメチ
ル）オキサゾリジン−２−オン（塩酸塩）、融点２７１
℃、３−ｐ−アミジノフェニル−５−［２、４−ビス
（カルボキシメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジ
ン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−［２、
５−ビス（カルボキシメチル）フェノキシメチル］オキ
サゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５
−［２、６−ビス（カルボキシメチル）フェノキシメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェ
ニル−５−［３、４−ビス（カルボキシメチル）フェノ
キシメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミ
ジノフェニル−５−［３、５−ビス（カルボキシメチ
ル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オン、３
−ｐ−アミジノフェニル−５−（２−カルボキシメチル
チエン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（３−カルボキ
シメチルチエン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジ
ン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（２−
カルボキシメチルチエン−３−イルオキシメチル）オキ
サゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５
−（２−カルボキシメチルピロール−４−イルオキシメ
チル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフ
ェニル−５−（３−カルボキシメチルピロール−４−イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−
アミジノフェニル−５−（２−カルボキシメチル−３−
カルボキシピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾ
リジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−
（２−カルボキシ−５−カルボキシメチルピロール−３
−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン。 ［実施例８］実施例３と同様にして、実施例５からの対
応するエステルを加水分解することによって次のような
カルボン酸が得られる。
【００６７】３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−
（ｐ−カルボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、融点＞３００℃、３−ｐ−グアニジノ
メチルフェニル−５−（ｏ−カルボキシメチルフェノキ
シメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−グアニ
ジノメチルフェニル−５−（ｍ−カルボキシメチルフェ
ノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−グ
アニジノメチルフェニル−５−［２、４−ビス（カルボ
キシメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−［２、
５−ビス（カルボキシメチル）フェノキシメチル］オキ
サゾリジン−２−オン、３−ｐ−グアニジノメチルフェ
ニル−５−［２、６−ビス（カルボキシメチル）フェノ
キシメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−グア
ニジノメチルフェニル−５−［３、４−ビス（カルボキ
シメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オ
ン、３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−［３、５
−ビス（カルボキシメチル）フェノキシメチル］オキサ
ゾリジン−２−オン、３−ｐ−グアニジノメチルフェニ
ル−５−（２−カルボキシメチルチエン−４−イルオキ
シメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−グアニ
ジノメチルフェニル−５−（３−カルボキシメチルチエ
ン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン、３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−（２−カ
ルボキシメチルチエン−３−イルオキシメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン、３−ｐ−グアニジノメチルフェニ
ル−５−（２−カルボキシメチルピロール−４−イルオ
キシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−グア
ニジノメチルフェニル−５−（３−カルボキシメチルピ
ロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−（２−
カルボキシメチル−３−カルボキシピロール−４−イル
オキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−グ
アニジノメチルフェニル−５−（２−カルボキシ−５−
カルボキシメチルピロール−３−イルオキシメチル）オ
キサゾリジン−２−オン。 ［実施例９］実施例１と同様にして、Ｎａ ｐ−メトキ
シカルボニルメチルチオフェンオキシド［シアン化ｐ−
メルカプトベンジルを対応するカルボン酸に変換させ
て、メタノールを用いてエステル化して、ｐ−メトキシ
カルボニルメチルチオフェノールを得て、次いでそれを
チオフェノキシドに変換することによって得られる］か
ら出発して、３−ｐ−シアノフェニル−５−メタンスル
ホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン
（「Ａ」）［実施例１に従って得られる］との反応によ
って、３−ｐ−シアノフェニル−５−（ｐ−メトキシカ
ルボニルメチルフェニルチオメチル）オキサゾリジン−
２−オンが得られる。
（ｐ−カルボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、融点＞３００℃、３−ｐ−グアニジノ
メチルフェニル−５−（ｏ−カルボキシメチルフェノキ
シメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−グアニ
ジノメチルフェニル−５−（ｍ−カルボキシメチルフェ
ノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−グ
アニジノメチルフェニル−５−［２、４−ビス（カルボ
キシメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−［２、
５−ビス（カルボキシメチル）フェノキシメチル］オキ
サゾリジン−２−オン、３−ｐ−グアニジノメチルフェ
ニル−５−［２、６−ビス（カルボキシメチル）フェノ
キシメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−グア
ニジノメチルフェニル−５−［３、４−ビス（カルボキ
シメチル）フェノキシメチル］オキサゾリジン−２−オ
ン、３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−［３、５
−ビス（カルボキシメチル）フェノキシメチル］オキサ
ゾリジン−２−オン、３−ｐ−グアニジノメチルフェニ
ル−５−（２−カルボキシメチルチエン−４−イルオキ
シメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−グアニ
ジノメチルフェニル−５−（３−カルボキシメチルチエ
ン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン、３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−（２−カ
ルボキシメチルチエン−３−イルオキシメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン、３−ｐ−グアニジノメチルフェニ
ル−５−（２−カルボキシメチルピロール−４−イルオ
キシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−グア
ニジノメチルフェニル−５−（３−カルボキシメチルピ
ロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−（２−
カルボキシメチル−３−カルボキシピロール−４−イル
オキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−グ
アニジノメチルフェニル−５−（２−カルボキシ−５−
カルボキシメチルピロール−３−イルオキシメチル）オ
キサゾリジン−２−オン。 ［実施例９］実施例１と同様にして、Ｎａ ｐ−メトキ
シカルボニルメチルチオフェンオキシド［シアン化ｐ−
メルカプトベンジルを対応するカルボン酸に変換させ
て、メタノールを用いてエステル化して、ｐ−メトキシ
カルボニルメチルチオフェノールを得て、次いでそれを
チオフェノキシドに変換することによって得られる］か
ら出発して、３−ｐ−シアノフェニル−５−メタンスル
ホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン
（「Ａ」）［実施例１に従って得られる］との反応によ
って、３−ｐ−シアノフェニル−５−（ｐ−メトキシカ
ルボニルメチルフェニルチオメチル）オキサゾリジン−
２−オンが得られる。
【００６８】同様にして、「Ａ」と次の化合物との反応
によって以下のような化合物が得られる。
によって以下のような化合物が得られる。
【００６９】Ｎａ ｏ−メトキシカルボニルメチルチオ
フェノキシドとの反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−
（ｏ−メトキシカルボニルメチルフェニルチオメチル）
オキサゾリジン−２−オン、Ｎａ ｍ−メトキシカルボ
ニルメチルチオフェノキシドとの反応で３−ｐ−シアノ
フェニル−５−（ｍ−メトキシカルボニルメチルフェニ
ルチオメチル）オキサゾリジン−２−オン、Ｎａ２、４
−ビス（メトキシカルボニルメチル）チオフェノキシド
との反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−［２、４−ビ
ス（メトキシカルボニルメチル）フェニルチオメチル］
オキサゾリジン−２−オン、Ｎａ２、５−ビス（メトキ
シカルボニルメチル）チオフェノキシドとの反応で３−
ｐ−シアノフェニル−５−［２、５−ビス（メトキシカ
ルボニルメチル）フェニルチオメチル］オキサゾリジン
−２−オン、Ｎａ２、６−ビス（メトキシカルボニルメ
チル）チオフェノキシドとの反応で３−ｐ−シアノフェ
ニル−５−［２、６−ビス（メトキシカルボニルメチ
ル）フェニルチオメチル］オキサゾリジン−２−オン、
Ｎａ３、４−ビス（メトキシカルボニルメチル）チオフ
ェノキシドとの反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−
［３、４−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェニル
チオメチル］オキサゾリジン−２−オン、Ｎａ３、５−
ビス（メトキシカルボニルメチル）チオフェノキシドと
の反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−［３、５−ビス
（メトキシカルボニルメチル）フェニルチオメチル］オ
キサゾリジン−２−オン、２−メトキシカルボニルメチ
ル−４−ヒドロキシチオフェンのＮａ塩との反応で３−
ｐ−シアノフェニル−５−（２−メトキシカルボニルメ
チルチエン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−
２−オン、３−メトキシカルボニルメチル−４−ヒドロ
キシチオフェンのＮａ塩との反応で３−ｐ−シアノフェ
ニル−５−（３−メトキシカルボニルメチルチエン−４
−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、２−
メトキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシチオフェン
のＮａ塩との反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−（２
−メトキシカルボニルメチルチエン−３−イルオキシメ
チル）オキサゾリジン−２−オン、２−メトキシカルボ
ニルメチル−４−ヒドロキシピロールのＮａ塩との反応
で３−ｐ−シアノフェニル−５−（２−メトキシカルボ
ニルメチルピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾ
リジン−２−オン、３−メトキシカルボニルメチル−４
−ヒドロキシピロールのＮａ塩との反応で３−ｐ−シア
ノフェニル−５−（３−メトキシカルボニルメチルピロ
ール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン、２−メトキシカルボニルメチル−３−カルボキシ−
４−ヒドロキシピロールのＮａ塩との反応で３−ｐ−シ
アノフェニル−５−（２−メトキシカルボニルメチル−
３−カルボキシピロール−４−イルオキシメチル）オキ
サゾリジン−２−オン、２−カルボキシ−３−ヒドロキ
シ−５−メトキシカルボニルメチルピロールのＮａ塩と
の反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−（２−カルボキ
シ−５−メトキシカルボニルメチルピロール−３−イル
オキシメチル）オキサゾリジン−２−オン。 ［実施例１０］実施例６と同様にして、実施例９からの
ニトリルから出発して、以下のようなアミジノフェニル
オキサゾリジン−２−オン誘導体が得られる。
フェノキシドとの反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−
（ｏ−メトキシカルボニルメチルフェニルチオメチル）
オキサゾリジン−２−オン、Ｎａ ｍ−メトキシカルボ
ニルメチルチオフェノキシドとの反応で３−ｐ−シアノ
フェニル−５−（ｍ−メトキシカルボニルメチルフェニ
ルチオメチル）オキサゾリジン−２−オン、Ｎａ２、４
−ビス（メトキシカルボニルメチル）チオフェノキシド
との反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−［２、４−ビ
ス（メトキシカルボニルメチル）フェニルチオメチル］
オキサゾリジン−２−オン、Ｎａ２、５−ビス（メトキ
シカルボニルメチル）チオフェノキシドとの反応で３−
ｐ−シアノフェニル−５−［２、５−ビス（メトキシカ
ルボニルメチル）フェニルチオメチル］オキサゾリジン
−２−オン、Ｎａ２、６−ビス（メトキシカルボニルメ
チル）チオフェノキシドとの反応で３−ｐ−シアノフェ
ニル−５−［２、６−ビス（メトキシカルボニルメチ
ル）フェニルチオメチル］オキサゾリジン−２−オン、
Ｎａ３、４−ビス（メトキシカルボニルメチル）チオフ
ェノキシドとの反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−
［３、４−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェニル
チオメチル］オキサゾリジン−２−オン、Ｎａ３、５−
ビス（メトキシカルボニルメチル）チオフェノキシドと
の反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−［３、５−ビス
（メトキシカルボニルメチル）フェニルチオメチル］オ
キサゾリジン−２−オン、２−メトキシカルボニルメチ
ル−４−ヒドロキシチオフェンのＮａ塩との反応で３−
ｐ−シアノフェニル−５−（２−メトキシカルボニルメ
チルチエン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−
２−オン、３−メトキシカルボニルメチル−４−ヒドロ
キシチオフェンのＮａ塩との反応で３−ｐ−シアノフェ
ニル−５−（３−メトキシカルボニルメチルチエン−４
−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、２−
メトキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシチオフェン
のＮａ塩との反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−（２
−メトキシカルボニルメチルチエン−３−イルオキシメ
チル）オキサゾリジン−２−オン、２−メトキシカルボ
ニルメチル−４−ヒドロキシピロールのＮａ塩との反応
で３−ｐ−シアノフェニル−５−（２−メトキシカルボ
ニルメチルピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾ
リジン−２−オン、３−メトキシカルボニルメチル−４
−ヒドロキシピロールのＮａ塩との反応で３−ｐ−シア
ノフェニル−５−（３−メトキシカルボニルメチルピロ
ール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オ
ン、２−メトキシカルボニルメチル−３−カルボキシ−
４−ヒドロキシピロールのＮａ塩との反応で３−ｐ−シ
アノフェニル−５−（２−メトキシカルボニルメチル−
３−カルボキシピロール−４−イルオキシメチル）オキ
サゾリジン−２−オン、２−カルボキシ−３−ヒドロキ
シ−５−メトキシカルボニルメチルピロールのＮａ塩と
の反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−（２−カルボキ
シ−５−メトキシカルボニルメチルピロール−３−イル
オキシメチル）オキサゾリジン−２−オン。 ［実施例１０］実施例６と同様にして、実施例９からの
ニトリルから出発して、以下のようなアミジノフェニル
オキサゾリジン−２−オン誘導体が得られる。
【００７０】３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｐ−メ
トキシカルボニルメチルフェニルチオメチル）オキサゾ
リジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−
（ｏ−メトキシカルボニルメチルフェニルチオメチル）
オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル
−５−（ｍ−メトキシカルボニルメチルフェニルチオメ
チル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフ
ェニル−５−［２、４−ビス（メトキシカルボニルメチ
ル）フェニルチオメチル］オキサゾリジン−２−オン、
３−ｐ−アミジノフェニル−５−［２、５−ビス（メト
キシカルボニルメチル）フェニルチオメチル］オキサゾ
リジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−
［２、６−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェニル
チオメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミ
ジノフェニル−５−［３、４−ビス（メトキシカルボニ
ルメチル）フェニルチオメチル］オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−［３、５−ビス
（メトキシカルボニルメチル）フェニルチオメチル］オ
キサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−
５−（２−メトキシカルボニルメチルチエン−４−イル
オキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−ア
ミジノフェニル−５−（３−メトキシカルボニルメチル
チエン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（２−メトキシ
カルボニルメチルチエン−３−イルオキシメチル）オキ
サゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５
−（２−メトキシカルボニルメチルピロール−４−イル
オキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−ア
ミジノフェニル−５−（３−メトキシカルボニルメチル
ピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２
−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（２−メトキ
シカルボニルメチル−３−カルボキシピロール−４−イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−
アミジノフェニル−５−（２−カルボキシ−５−メトキ
シカルボニルメチルピロール−３−イルオキシメチル）
オキサゾリジン−２−オン。 ［実施例１１］実施例３と同様にして、実施例１０から
の対応するエステルの加水分解によって、以下のような
カルボン酸が得られる。
トキシカルボニルメチルフェニルチオメチル）オキサゾ
リジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−
（ｏ−メトキシカルボニルメチルフェニルチオメチル）
オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル
−５−（ｍ−メトキシカルボニルメチルフェニルチオメ
チル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフ
ェニル−５−［２、４−ビス（メトキシカルボニルメチ
ル）フェニルチオメチル］オキサゾリジン−２−オン、
３−ｐ−アミジノフェニル−５−［２、５−ビス（メト
キシカルボニルメチル）フェニルチオメチル］オキサゾ
リジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−
［２、６−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェニル
チオメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミ
ジノフェニル−５−［３、４−ビス（メトキシカルボニ
ルメチル）フェニルチオメチル］オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−［３、５−ビス
（メトキシカルボニルメチル）フェニルチオメチル］オ
キサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−
５−（２−メトキシカルボニルメチルチエン−４−イル
オキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−ア
ミジノフェニル−５−（３−メトキシカルボニルメチル
チエン−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（２−メトキシ
カルボニルメチルチエン−３−イルオキシメチル）オキ
サゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５
−（２−メトキシカルボニルメチルピロール−４−イル
オキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−ア
ミジノフェニル−５−（３−メトキシカルボニルメチル
ピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２
−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（２−メトキ
シカルボニルメチル−３−カルボキシピロール−４−イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−
アミジノフェニル−５−（２−カルボキシ−５−メトキ
シカルボニルメチルピロール−３−イルオキシメチル）
オキサゾリジン−２−オン。 ［実施例１１］実施例３と同様にして、実施例１０から
の対応するエステルの加水分解によって、以下のような
カルボン酸が得られる。
【００７１】３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｐ−カ
ルボキシメチルフェニルチオメチル）オキサゾリジン−
２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｏ−カル
ボキシメチルフェニルチオメチル）オキサゾリジン−２
−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｍ−カルボ
キシメチルフェニルチオメチル）オキサゾリジン−２−
オン）、３−ｐ−アミジノフェニル−５−［２、４−ビ
ス（カルボキシメチル）フェニルチオメチル］オキサゾ
リジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−
［２、５−ビス（カルボキシメチル）フェニルチオメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェ
ニル−５−［２、６−ビス（カルボキシメチル）フェニ
ルチオメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−ア
ミジノフェニル−５−［３、４−ビス（カルボキシメチ
ル）フェニルチオメチル］オキサゾリジン−２−オン、
３−ｐ−アミジノフェニル−５−［３、５−ビス（カル
ボキシメチル）フェニルチオメチル］オキサゾリジン−
２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（２−カル
ボキシメチルチオフェン−４−イルオキシメチル）オキ
サゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５
−（３−カルボキシメチルチオフェン−４−イルオキシ
メチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノ
フェニル−５−（２−カルボキシメチルチオフェン−３
−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−
ｐ−アミジノフェニル−５−（２−カルボキシメチルピ
ロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（３−カルボキ
シメチルピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（２
−カルボキシメチル−３−カルボキシピロール−４−イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン；３−ｐ−
アミジノフェニル−５−（２−カルボキシ−５−カルボ
キシメチルピロール−３−イルオキシメチル）オキサゾ
リジン−２−オン。 ［実施例１２］実施例１と同様にして、ｐ−メトキシカ
ルボニルメチルアニリン［シアン化ｐ−アミノベンジル
をｐ−アミノフェニル酢酸に変換して、メタノールを用
いてこれをエステル化することによって得られる］から
出発して、３−ｐ−シアノフェニル−５−メタンスルホ
ニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン（「Ａ」）
［実施例１に従って得られる］との反応によって、３−
ｐ−シアノフェニル−５−（ｐ−メトキシカルボニルメ
チルフェニルアミノメチル）オキサゾリジン−２−オン
が得られる。
ルボキシメチルフェニルチオメチル）オキサゾリジン−
２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｏ−カル
ボキシメチルフェニルチオメチル）オキサゾリジン−２
−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｍ−カルボ
キシメチルフェニルチオメチル）オキサゾリジン−２−
オン）、３−ｐ−アミジノフェニル−５−［２、４−ビ
ス（カルボキシメチル）フェニルチオメチル］オキサゾ
リジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−
［２、５−ビス（カルボキシメチル）フェニルチオメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェ
ニル−５−［２、６−ビス（カルボキシメチル）フェニ
ルチオメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−ア
ミジノフェニル−５−［３、４−ビス（カルボキシメチ
ル）フェニルチオメチル］オキサゾリジン−２−オン、
３−ｐ−アミジノフェニル−５−［３、５−ビス（カル
ボキシメチル）フェニルチオメチル］オキサゾリジン−
２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（２−カル
ボキシメチルチオフェン−４−イルオキシメチル）オキ
サゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５
−（３−カルボキシメチルチオフェン−４−イルオキシ
メチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノ
フェニル−５−（２−カルボキシメチルチオフェン−３
−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−
ｐ−アミジノフェニル−５−（２−カルボキシメチルピ
ロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリジン−２−
オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（３−カルボキ
シメチルピロール−４−イルオキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（２
−カルボキシメチル−３−カルボキシピロール−４−イ
ルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オン；３−ｐ−
アミジノフェニル−５−（２−カルボキシ−５−カルボ
キシメチルピロール−３−イルオキシメチル）オキサゾ
リジン−２−オン。 ［実施例１２］実施例１と同様にして、ｐ−メトキシカ
ルボニルメチルアニリン［シアン化ｐ−アミノベンジル
をｐ−アミノフェニル酢酸に変換して、メタノールを用
いてこれをエステル化することによって得られる］から
出発して、３−ｐ−シアノフェニル−５−メタンスルホ
ニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン（「Ａ」）
［実施例１に従って得られる］との反応によって、３−
ｐ−シアノフェニル−５−（ｐ−メトキシカルボニルメ
チルフェニルアミノメチル）オキサゾリジン−２−オン
が得られる。
【００７２】同様にして、「Ａ」の次の化合物との反応
によって以下のような化合物が得られる。
によって以下のような化合物が得られる。
【００７３】ｏ−メトキシカルボニルメチルアニリンと
の反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−（ｏ−メトキシ
カルボニルメチルフェニルアミノメチル）オキサゾリジ
ン−２−オン、ｍ−メトキシカルボニルメチルアニリン
との反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−（ｍ−メトキ
シカルボニルメチルフェニルアミノメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、２、４−ビス（メトキシカルボニルメ
チル）アニリンとの反応で３−ｐ−シアノフェニル−５
−［２、４−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェニ
ルアミノメチル］オキサゾリジン−２−オン、２、５−
ビス（メトキシカルボニルメチル）アニリンとの反応で
３−ｐ−シアノフェニル−５−［２、５−ビス（メトキ
シカルボニルメチル）フェニルアミノメチル］オキサゾ
リジン−２−オン、３、４−ビス（メトキシカルボニル
メチル）アニリンとの反応で３−ｐ−シアノフェニル−
５−［３、４−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェ
ニルアミノメチル］オキサゾリジン−２−オン。 ［実施例１３］実施例６と同様にして、実施例９からの
ニトリルから出発して、次のようなアミジノフェニルオ
キサゾリジン−２−オン誘導体が得られる。
の反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−（ｏ−メトキシ
カルボニルメチルフェニルアミノメチル）オキサゾリジ
ン−２−オン、ｍ−メトキシカルボニルメチルアニリン
との反応で３−ｐ−シアノフェニル−５−（ｍ−メトキ
シカルボニルメチルフェニルアミノメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、２、４−ビス（メトキシカルボニルメ
チル）アニリンとの反応で３−ｐ−シアノフェニル−５
−［２、４−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェニ
ルアミノメチル］オキサゾリジン−２−オン、２、５−
ビス（メトキシカルボニルメチル）アニリンとの反応で
３−ｐ−シアノフェニル−５−［２、５−ビス（メトキ
シカルボニルメチル）フェニルアミノメチル］オキサゾ
リジン−２−オン、３、４−ビス（メトキシカルボニル
メチル）アニリンとの反応で３−ｐ−シアノフェニル−
５−［３、４−ビス（メトキシカルボニルメチル）フェ
ニルアミノメチル］オキサゾリジン−２−オン。 ［実施例１３］実施例６と同様にして、実施例９からの
ニトリルから出発して、次のようなアミジノフェニルオ
キサゾリジン−２−オン誘導体が得られる。
【００７４】３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｐ−メ
トキシカルボニルメチルフェニルアミノメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−
（ｏ−メトキシカルボニルメチルフェニルアミノメチ
ル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェ
ニル−５−（ｍ−メトキシカルボニルメチルフェニルア
ミノメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミ
ジノフェニル−５−［２、４−ビス（メトキシカルボニ
ルメチル）フェニルアミノメチル］オキサゾリジン−２
−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−［２、５−ビ
ス（メトキシカルボニルメチル）フェニルアミノメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェ
ニル−５−［３、４−ビス（メトキシカルボニルメチ
ル）フェニルアミノメチル］オキサゾリジン−２−オ
ン。 ［実施例１４］実施例３と同様にして、実施例１３から
の対応するエステルを加水分解することによって、次の
ようなカルボン酸が得られる。
トキシカルボニルメチルフェニルアミノメチル）オキサ
ゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−
（ｏ−メトキシカルボニルメチルフェニルアミノメチ
ル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェ
ニル−５−（ｍ−メトキシカルボニルメチルフェニルア
ミノメチル）オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミ
ジノフェニル−５−［２、４−ビス（メトキシカルボニ
ルメチル）フェニルアミノメチル］オキサゾリジン−２
−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−［２、５−ビ
ス（メトキシカルボニルメチル）フェニルアミノメチ
ル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェ
ニル−５−［３、４−ビス（メトキシカルボニルメチ
ル）フェニルアミノメチル］オキサゾリジン−２−オ
ン。 ［実施例１４］実施例３と同様にして、実施例１３から
の対応するエステルを加水分解することによって、次の
ようなカルボン酸が得られる。
【００７５】３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｐ−カ
ルボキシメチルフェニルアミノメチル）オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｏ−カ
ルボキシメチルフェニルアミノメチル）オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｍ−カ
ルボキシメチルフェニルアミノメチル）オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−［２、４
−ビス（カルボキシメチル）フェニルアミノメチル］オ
キサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−
５−［２、５−ビス（カルボキシメチル）フェニルアミ
ノメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジ
ノフェニル−５−［３、４−ビス（カルボキシメチル）
フェニルアミノメチル］オキサゾリジン−２−オン。 ［実施例１５］実施例１と同様にして、ｐ−メトキシカ
ルボニルメチル−Ｎ−メチルアニリン［シアン化ｐ−Ｎ
−メチルアミノベンジルをｐ−メチルアミノフェニル酢
酸に変換して、メタノールを用いてこれをエステル化す
ることによって得られる］から出発して、３−ｐ−シア
ノフェニル−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オン（「Ａ」）［実施例１に従って得ら
れる］との反応によって、３−ｐ−シアノフェニル−５
−（ｐ−メトキシカルボニルメチルフェニル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル）オキサゾリジン−２−オンが得られ
る。 ［実施例１６］実施例６と同様にして、実施例１５から
のニトリルから出発して、３−ｐ−アミジノフェニル−
５−（ｐ−メトキシカルボニルメチルフェニル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）オキサゾリジン−２−オンが得られ
る。 ［実施例１７］実施例３と同様にして、実施例１６から
のエステルを加水分解することによって、３−ｐ−アミ
ジノフェニル−５−（ｐ−カルボキシメチルフェニル−
Ｎ−メチルアミノメチル）オキサゾリジン−２−オンが
得られる。
ルボキシメチルフェニルアミノメチル）オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｏ−カ
ルボキシメチルフェニルアミノメチル）オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｍ−カ
ルボキシメチルフェニルアミノメチル）オキサゾリジン
−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−５−［２、４
−ビス（カルボキシメチル）フェニルアミノメチル］オ
キサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジノフェニル−
５−［２、５−ビス（カルボキシメチル）フェニルアミ
ノメチル］オキサゾリジン−２−オン、３−ｐ−アミジ
ノフェニル−５−［３、４−ビス（カルボキシメチル）
フェニルアミノメチル］オキサゾリジン−２−オン。 ［実施例１５］実施例１と同様にして、ｐ−メトキシカ
ルボニルメチル−Ｎ−メチルアニリン［シアン化ｐ−Ｎ
−メチルアミノベンジルをｐ−メチルアミノフェニル酢
酸に変換して、メタノールを用いてこれをエステル化す
ることによって得られる］から出発して、３−ｐ−シア
ノフェニル−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オン（「Ａ」）［実施例１に従って得ら
れる］との反応によって、３−ｐ−シアノフェニル−５
−（ｐ−メトキシカルボニルメチルフェニル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル）オキサゾリジン−２−オンが得られ
る。 ［実施例１６］実施例６と同様にして、実施例１５から
のニトリルから出発して、３−ｐ−アミジノフェニル−
５−（ｐ−メトキシカルボニルメチルフェニル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）オキサゾリジン−２−オンが得られ
る。 ［実施例１７］実施例３と同様にして、実施例１６から
のエステルを加水分解することによって、３−ｐ−アミ
ジノフェニル−５−（ｐ−カルボキシメチルフェニル−
Ｎ−メチルアミノメチル）オキサゾリジン−２−オンが
得られる。
【００７６】以下の実施例は、薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：注射薬用小瓶 １００ｇの一般式Ｉの活性化合物および５ｇの燐酸水素
二ナトリウムを３リットルの再蒸留水に溶解した溶液を
２Ｎの塩酸でｐＨ６．５に調整して、濾過滅菌してから
注射薬用小瓶に充填して、凍結乾燥して、小瓶を滅菌状
態で密封する。各注射薬用小瓶は５ｍｇの活性化合物を
含む。 ［実施例Ｂ］：座剤 ２０ｍｇの一般式Ｉの活性化合物の混合物を１００ｇの
大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオバターと融合さ
せて、混合物を鋳型に注いでから放冷する。各座剤は２
０ｍｇの活性化合物を含む。 ［実施例Ｃ］：溶液 １ｇの一般式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2Ｐ
Ｏ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2
Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌ
の再蒸留水に溶解して溶液を調製する。この溶液をｐＨ
６．８に調整して、１リットルにして、照射滅菌する。
この溶液は点眼薬のかたちで使用できる。［実施例
Ｄ］：軟膏 ５００ｍｇの一般式Ｉの活性化合物を９９．５ｇのペト
ロラタムと無菌条件下で混合する。 ［実施例Ｅ］：錠剤 １ｋｇの一般式Ｉの活性化合物、４ｋｇの乳糖、１．２
ｋｇのポテト澱粉、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋ
ｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を通常の方法で
圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むように
錠剤化する。 ［実施例Ｆ］：被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして錠剤を成形して、次いで通常の方
法でショ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガカントゴムお
よび着色剤の被覆物で被覆する。 ［実施例Ｇ］：カプセル ２ｋｇの一般式Ｉの活性化合物を、各カプセルが２０ｍ
ｇの活性化合物を含むように通常の方法でハードゼラチ
ンカプセルに充填する。 ［実施例Ｈ］：アンプル １ｋｇの一般式Ｉの活性化合物を６０リットルの再蒸留
水に溶解した溶液をアンプルに分注して、滅菌条件下で
凍結乾燥して、アンプルを滅菌密閉する。各アンプルは
１０ｍｇの活性化合物を含む。
二ナトリウムを３リットルの再蒸留水に溶解した溶液を
２Ｎの塩酸でｐＨ６．５に調整して、濾過滅菌してから
注射薬用小瓶に充填して、凍結乾燥して、小瓶を滅菌状
態で密封する。各注射薬用小瓶は５ｍｇの活性化合物を
含む。 ［実施例Ｂ］：座剤 ２０ｍｇの一般式Ｉの活性化合物の混合物を１００ｇの
大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオバターと融合さ
せて、混合物を鋳型に注いでから放冷する。各座剤は２
０ｍｇの活性化合物を含む。 ［実施例Ｃ］：溶液 １ｇの一般式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2Ｐ
Ｏ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2
Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌ
の再蒸留水に溶解して溶液を調製する。この溶液をｐＨ
６．８に調整して、１リットルにして、照射滅菌する。
この溶液は点眼薬のかたちで使用できる。［実施例
Ｄ］：軟膏 ５００ｍｇの一般式Ｉの活性化合物を９９．５ｇのペト
ロラタムと無菌条件下で混合する。 ［実施例Ｅ］：錠剤 １ｋｇの一般式Ｉの活性化合物、４ｋｇの乳糖、１．２
ｋｇのポテト澱粉、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋ
ｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を通常の方法で
圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むように
錠剤化する。 ［実施例Ｆ］：被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして錠剤を成形して、次いで通常の方
法でショ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガカントゴムお
よび着色剤の被覆物で被覆する。 ［実施例Ｇ］：カプセル ２ｋｇの一般式Ｉの活性化合物を、各カプセルが２０ｍ
ｇの活性化合物を含むように通常の方法でハードゼラチ
ンカプセルに充填する。 ［実施例Ｈ］：アンプル １ｋｇの一般式Ｉの活性化合物を６０リットルの再蒸留
水に溶解した溶液をアンプルに分注して、滅菌条件下で
凍結乾燥して、アンプルを滅菌密閉する。各アンプルは
１０ｍｇの活性化合物を含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＣＢ 31/44 ＡＢＥ 31/505 ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 263/24 413/12 ２０７ ２１３ ２３９ ３０７ ３３３ (72)発明者 ヨアヒム ガンテ ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 エー．メルク内 (72)発明者 ホルスト ユラシク ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 エー．メルク内 (72)発明者 ペーター ラダツ ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 エー．メルク内 (72)発明者 ハンス ヴルツィガー ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 エー．メルク内 (72)発明者 グイド メルツァー ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 エー．メルク内 (72)発明者 ザビーネ ベルノタート−ダニエロウスキ ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 エー．メルク内
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式Ｉ、すなわち 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、置換されないまたはＣＮ、Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−、Ａ2
Ｎ−ＣＨ2−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝
ＮＨ）−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ
2−、ＨＯ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−またはＨＯ−ＮＨ−
Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−によって一基置換されたフェニル
基であり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、−ＮＨ−または−ＮＡ−
であり、 Ｂは、下記一般式、すなわち 【化２】 または下記一般式、すなわち 【化３】 であり、 Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ｒ2は、Ｈ、Ａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＮＨ4またはベンジル
であり、 Ｒ3は、Ｈまたは（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ2であり、 Ｅは、それぞれ相互に独立してＣＨまたはＮであり、 Ｑは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、 ｍは、１、２または３であり、そしてｎは、０、１、２
または３である］のオキサゾリジノン誘導体および生理
学的に無害なそれらの塩。 - 【請求項２】（ａ）３−ｐ−アミジノフェニル−５−
（ｐ−カルボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリ
ジン−２−オン、 （ｂ）３−ｐ−アミジノフェニル−５−（ｐ−メトキシ
カルボニルメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン−
２−オン、 （ｃ）３−ｐ−アミノメチルフェニル−５−（ｐ−カル
ボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン−２−
オンのナトリウム塩、 （ｄ）３−ｐ−グアニジノメチルフェニル−５−（ｐ−
カルボキシメチルフェノキシメチル）オキサゾリジン−
２−オン。 - 【請求項３】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の対
掌体またはその塩のひとつ。 - 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
びその塩の調製法であって、 一般式ＩＩ、すなわち 【化４】 ［式中、 Ｒ1は、請求項１に記載の意味を有し、そしてＺは、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応性エステル化ＯＨ基であ
る］の化合物を一般式ＩＩＩ、すなわち Ｙ−Ｂ ＩＩＩ ［式中、 Ｂは上記の意味を有し、そしてＹは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ
2、ＮＡＨまたはＯＨまたはＳＨから誘導し得る塩様基
である］の化合物と反応させること、または一般式Ｉ
Ｖ、すなわち Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｘ−Ｂ ＩＶ ［式中、 Ｒ1、ＢおよびＸは、上記の意味を有する］の化合物ま
たはその反応性誘導体のひとつを炭酸の反応性誘導体と
反応させること、または一般式Ｉのグアニジノ化合物
［Ｒ1は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−で一基置換され
たフェニル基］を調製するために、Ｒ1基の代わりにア
ミノフェニル基を含む以外は一般式Ｉに対応するアミノ
化合物をアミジノ化剤を用いて処理すること、 または、一般式Ｉの化合物を加溶媒分解または水素添加
分解剤で処理することによってその官能基誘導体のひと
つから遊離させること、 および／または、一般式Ｉの化合物において、ひとつま
たは両方のＲ1基および／またはＢ基を他のＲ1基および
／またはＢ基に変換させること、および／または一般式
Ｉの化合物を酸または塩基で処理することによってその
塩のひとつに変換することを特徴とする。 - 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
び／または生理学的に無害なその塩のひとつを少なくと
もひとつの固体、液体または半固体賦形剤または補助物
質とともに適当な剤型に形成することを特徴とする薬剤
調製物の調製法。 - 【請求項６】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少
なくともひとつおよび／または生理学的に無害なその塩
のひとつを含んでなることを特徴とする薬剤調製物。 - 【請求項７】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物また
は生理学的に無害なそれらの塩の、薬剤調製のための使
用。 - 【請求項８】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物また
は生理学的に無害なのそれらの塩の、血栓症、心筋梗
塞、脳卒中、骨粗鬆症、動脈硬化症、炎症および／また
は腫瘍の治療における使用。
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|---|---|---|---|
| JP6224941A Withdrawn JPH07179441A (ja) | 1993-09-23 | 1994-09-20 | 接着レセプター拮抗物質ｉｉｉ |
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| US7566701B2 (en) * | 2004-09-07 | 2009-07-28 | Archemix Corp. | Aptamers to von Willebrand Factor and their use as thrombotic disease therapeutics |
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| DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
| EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
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| AU2009206658A1 (en) * | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives |
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| US4602093A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | Novel substituted imidazoles, their preparation and use |
| DE3723797A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-26 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| US5053393A (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-01 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| DE4005371A1 (de) * | 1990-02-21 | 1991-08-22 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE4017211A1 (de) * | 1990-05-29 | 1991-12-05 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE69329106T2 (de) * | 1992-04-30 | 2001-03-22 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Oxazolidinderivat und sein pharmazeutisch verträgliches salz |
| US5532225A (en) * | 1992-07-31 | 1996-07-02 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods |
| DK0623615T3 (da) * | 1993-05-01 | 1999-12-13 | Merck Patent Gmbh | Adhæsionsreceptor-antagonister |
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4324393A1 (de) * | 1993-07-21 | 1995-01-26 | Merck Patent Gmbh | 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate |
| DE4332384A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III |
| TW286317B (ja) * | 1993-12-13 | 1996-09-21 | Hoffmann La Roche | |
| TW363051B (en) * | 1995-08-31 | 1999-07-01 | Mitsui Toatsu Chemicals | Substituted amidine derivatives and platelet aggregation inhibitor containing the same |
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