DE19524765A1 - Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE19524765A1
DE19524765A1 DE19524765A DE19524765A DE19524765A1 DE 19524765 A1 DE19524765 A1 DE 19524765A1 DE 19524765 A DE19524765 A DE 19524765A DE 19524765 A DE19524765 A DE 19524765A DE 19524765 A1 DE19524765 A1 DE 19524765A1
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Description

Es ist bekannt, daß Verbindungen, die eine basische und eine Säuregruppe tragen, in der Lage sind, die Blutplättchen-Aggregation zu hemmen, wenn die basische und Säuregruppe in den Verbindungen einen ganz bestimmten Abstand einnehmen (Drugs of the Future 19 (2): 135-159 (1994).
In den Patentschriften WO 93114077, EP-A-0 537-980, EP-A-0 542 363, WO 94/22834, WO 94/22835 und EP 0623615A1 sind Verbindungen mit antiaggregatorischer Wirkung an den Blutblättchen beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.
Es wurde nun gefunden, daß Oxazolidinonderivate effektiv die Aggregation der Blutblättchen hemmen und damit zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden können, die auf thromboembolische Ereignisse zurückzuführen sind, wie Schlaganfall, Myocardinfarkt oder arterielle Verschlußkrankheiten, sowie Entzündungen, Osteoporose oder Tumorerkrankungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der
X, Y unabhängig voneinander Stickstoff oder CH bedeuten,
Z Stickstoff, CH oder C-OH bedeutet,
A eine Alkylenkette -(CH₂)n- bedeutet,
B Valenzstrich und für den Fall, daß Z gleich N ist, auch die Carbonylgruppe bedeutet,
D eine Seitenkette der Form -(CHR³)m-COO- bedeutet,
n = 0-5 bedeutet,
m = 0,1 bedeutet,
R¹, R² unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten, oder zusammen einen isocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden,
R³ Wasserstoff oder eine Gruppe -OR⁵ oder -NR⁶R⁷ bedeutet,
R⁴ Wasserstoff oder eine Gruppe -OR⁵ bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet,
sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Niederes Alkyl soll in allen Fällen eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl und Pentyl darstellen.
Aryl bedeutet in der Regel den gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest.
Arylalkyl bedeutet in der Regel einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach substituierten Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl- oder Phenylpentylrest, vorzugsweise einen Benzyl-, Phenethyl- oder Phenylpentylrest. Als Substituenten kommen C₁-C₆-Alkylreste, vorzugsweise Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl, sowie Chlor, Brom, Fluor, oder Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Acetyloxy-, Carboxy-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Cyano-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Benzylamino-, Acetylamino-, Benzoylamino- und Amidinogruppen in Frage.
Acyl bedeutet in der Regel den Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylrest, insbesondere den Acetyl oder Benzoylrest.
Alkylsulfonyl bedeutet in der Regel den Methansulfonyl, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl oder den Butansulfonylrest, insbesondere der Butansulfonylrest.
Arylsulfonyl bedeutet in der Regel den Benzol- oder Toluolsulfonsäurerest.
Falls die Reste R¹ und R² zusammen einen isoclyclischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, handelt es sich um einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch niederes Alkyl einfach oder zweifach substituierten 5-6gliedrigen Ring, wie den Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring.
Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, daher sind auch optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I Gegenstand der vorliegenden Anmeldung. Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind weiterhin Konformationsisomere von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die gegebenenfalls auftreten können.
Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, in der die Gruppe A-B eine Gruppe (CH₂)1-3 oder (CH₂)1-3-CO darstellt und X, Y, Z, D, R¹, R² und R⁴ die angegebene Bedeutung haben.
Insbesondere sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in der A-B die Gruppe Methylen, Ethylen, Carbonyl oder Methylencarbonyl und X, Y und Z Stickstoff bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren durch Hydrolyse eines Esters der allgemeinen Formel II,
in der R¹, R², R³, R⁴, A, B, X, Y, Z und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁸ Methyl, Ethyl tert.-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, hergestellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nach dem im Schema 1 skizzierten Reaktionsweg hergestellt.
Schema 1
Schema 1
Im Schema 1 besitzen R¹, R², R⁴, R⁸, A, B, D, X, Y und Z die obengenannten Bedeutungen. "Carbonyl-Synthon" bedeutet in der Regel Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Carbonyldiimidazol, Kohlensäuredimethyldiethyl oder -diphenylester, Chlorameisensäuremethyl- oder -ethylester, insbesondere Carbonyldimidazol, Kohlensäurediethylester oder Chlorameisensäureethylester.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV können nach den im Schema 2 wiedergegebenen Reaktionswegen hergestellt werden.
Schema 2
Schema 2
Im Schema 2 besitzt X die oben angegebenen Bedeutungen; L bedeutet in der Regel eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat, insbesondere Chlor oder Tosylat.
Verbindungen der allgemeinen V sind über Reaktionswege zugänglich, die im Schema 3 wiedergegeben sind.
Schema 3
Schema 3
Im Schema 3 besitzen R¹, R², R³, R⁴, A, B und L die oben angegebenen Bedeutungen und für den Fall, daß B die Carbonylgruppe bedeutet, kann L auch die Hydroxylgruppe bedeuten; p bedeutet die Zahl 1 oder 2.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind zum Teil käuflich erwerblich und lassen sich in speziellen Fällen durch Oxidation eines Alkohols der allgemeinen Formel XX,
in der D, R⁴ und R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel XXI
in der R¹, R², A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und M die Bedeutung eines Metalls wie Lithium, Magnesium oder Titan besitzt, zur Reaktion bringt.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden nach bekannten Verfahren dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel VI mit einem Phosphorylid der allgemeinen Formel XXII
in der R², A, B und p die oben genannten Bedeutungen besitzen, R⁹ Butyl, Phenyl oder p-Tolyl und Hal⁻ Chlorid, Bromid oder Iodid bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel XI sind käuflich erwerblich und lassen sich in Spezialfällen durch Epoxydierung eines Olefins der allgemeinen Formel XXIII,
in der R¹, R², A, B und L die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, herstellen.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel XII handelt es sich in der Regel um käuflich erwerbliche Pipecolincarbonsäure-Derivate; in Spezialfällen lassen sich Verbindungen der Formel XII durch Umsetzung eines käuflich erwerblichen 3- oder 4-Piperidons der Formel XXIV,
mit einem käuflich erwerblichen Essigsäureester der allgemeinen Formel XXV,
R⁸OOC-(CH₂-R³ (XXV)
in der R³ und R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Wittigreagenz der allgemeinen Formel XXVI,
in der R³, R⁸, R⁹, m und Hal⁻ die oben angegebenen Bedeutungen, herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XX sind zum Teil käuflich erwerblich und lassen sich in Spezialfällen nach bekannten Verfahren durch Kernhydrierung einer Arylcarbonsäure der allgemeinen Formel XXVII,
in der R⁴, R⁸ und D die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXI sind entweder käuflich erwerblich oder sie lassen sich in situ nach den allgemeinen Verfahren zur Herstellung metallorganischer Verbindungen synthetisieren.
Verbindungen der allgemeinen Formel X lassen sich nach bekannten Verfahren durch Umsetzung einer Verbindung IX mit einem Wittigreagenz der allgemeinen Formel XXVIII,
in der R¹, R⁹ und Hal⁻ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten.
Wittigreagenzien der Formel XXII oder der Formel XVVI oder der Formel XXVIII sind teilweise käuflich erwerblich und lassen sich aus den entsprechenden käuflichen Halogenverbindungen und Triphosphinen herstellen.
Die Hydrolyse eines Ester der allgemeinen Formel II zu der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel I führt man nach üblichen Verfahren durch, in dem man einen Carbonsäureester der allgemeinen Formel II in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol vorzugsweise in einem Wasser/Tetrahydrofurangemisch mit einem Hydroxid wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid, vorzugsweise Natrium- oder Lithiumhydroxid, oder mit einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise Trifluoressigsäure und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandelt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit 1-Benzylpiperazin oder 4-Hydroxy- bzw. 4-Oxopiperidin (Schema 2) oder die Umsetzung einer Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XII oder einer Verbindung der Formel XI mit einem Amin der Formel XII erfolgt in der Regel in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylester, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, vorzugsweise Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran unter Verwendung einer Base wie Kaliumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat und bei Temperaturen zwischen Raumtemperaturen und 180°C, vorzugsweise bei 120°C oder Raumtemperatur.
Die Reaktion zwischen 3- oder 4-Piperidon der Formel XXIV und einem Ester der Formel XXV findet unter den Bedingungen der Aldolreaktion, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dimethylformamid, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, unter Verwendung einer Base wie Natrium- oder Kaliummethylat oder -ethylat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumhexamethyldisilazid, vorzugsweise Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid und bei Temperaturen zwischen -78°C und 90°C bevorzugt jedoch bei -78°C und Raumtemperatur statt.
Die Entfernung von Benzylschutzgruppen erfolgt bei Bedarf durch katalytische Hydrierung wie z. B. durch Palladium/Kohle/Wasserstoff.
Die Mitsunobureaktion zwischen einer Verbindung der Formel XVIII und Phthalimid wird nach Literaturverfahren durchgeführt (Mitsunobu O., Synthesis, Seite 1 (1981)).
Die reduktive Aminierung eines Ketons der Formel XVI mit Dibenzylamin erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung der Keton- und Aminkomponente in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetatoborhydrid unter Zugabe einer Brönsted- oder Lewissäure wie Salzsäure, Essigsäure, Titantetrachlorid oder Titantetraisopropylat und bei einer Temperatur zwischen 0° und 100°C vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie Platindioxid und einer Wasserstoffatmosphäre (Borch R. F., Org. Synth. Coll. Vol. 6, 499 (1988); Heinzelman R. V. Z. Chem. 8, 270 (1968); Mattson R. J., J. Org. Chem. 55, 2552 (1990); Barney C. L. Tetr. Letters 31, 5547 (1990); Hutchins R. O., J. Org. Chem. 46, 3571 (1981)).
Die Nitrosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV zu einer Verbindung der Formel XV führt man in der Regel mit Natriumnitrit oder Isoamylnitrit in Wasser oder Ethanol unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Essigsäure und bei einer Temperatur zwischen -20°C und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durch.
Die Reduktion einer Nitrosoverbindung der allgemeinen Formel XV erfolgt nach bekannten Verfahren dadurch, daß man eine Verbindung der Formel XV in einem Lösungsmittel wie Wasser, Essigsäure, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, vorzugsweise Essigsäure oder Tetrahydrofuran mit einem Reduktionsmittel wie elementares Zink, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid, vorzugsweise elementares Zink oder Litbiumaluminiumhydrid und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 120°C, bevorzugt jedoch bei 70°C umsetzt. Die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel XV in einer Verbindung der Formel IV kann auch hydrogenolytisch unter Verbindung eines Katalysators wie Palladium/Kohle stattfinden (Hatt, H. H., Org. Synth. Coll. Vol. 2, 211 (1943); Schüler F. W., J. Amer. Chem. Soc. 73, 4996 (1951).
Die Oxidation eines Alkohols der allgemeinen Formel XX zu einem Keton der allgemeinen Formel VI erfolgt nach bekannten Verfahren wie der Jones-Oxidation (Jones E. R. H., J. Chem. Soc. 36 (1946)), der Swern-Oxidation (Swern D., Tetrahedron 34, 1651 (1978), der Dess-Martin Oxidation (Dess D. B., Martin J. C., J. Org. Chem. 48, 4155 (1983) oder mit einem Brom-Urotropin-Komplex als Oxidationsmittel (Yavari I., J. Chem. Res. (S) 274 (1994).
Die verwendeten Wittigreagenzien werden gegebenenfalls analog zu literaturbekannten Verfahren herstellt (Buddras J., Angew. Chem. 80, 535 (1968); Bestmann H. J. Angew. Chem. 77, 620, 651 (1965); Wittig G. Ber. Deutsch. Chem. Ges. 88, 1654 (1955)).
Die Wittigreaktion erfolgt nach bekannten Verfahren durch Rückflußerhitzen der Reaktanten in einem aprotischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise Toluol. Die Phthalimidhydrolyse erfolgt in der Regel nach bekannten Verfahren durch Behandlung des Phthalimids mit Hydrazinhydrat oder halbkonzentrierter Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise mit Hydrazinhydrat oder Salzsäure bei Raumtemperatur.
Die Acylierung von Aminen führt man in der Regel in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Pyridin, vorzugsweise Methylenchlorid oder Pyridin unter Zusatz einer Hilfsbase wie Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin und bei einer Temperatur zwischen -10°C und 50°C bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur durch.
Die Ketalspaltung eines Ketals der allgemeinen Formel VIII wird nach Standardverfahren der organischen Chemie durchgeführt (ORGANIKUM; VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1977, Seite 486, 490).
Die katalytische Hydrierung von olefinischen Doppelbindungen wird analog zu literaturbekannten Verfahren durchgeführt (A. Nose, Chem. Pharm. Bull 38, 2097 (1990); Tamura M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 53, 561 (1980); Liu H.-J., Synth. Commun. 15, 965 (1985); Chido N., J. Chem. soc. Chem. Commun. 994 (1990); Büchi G., J. Amer. Chem. Soc. 89, 6745 (1967); Ernst I., Coll. Czech. Chem. Comm. 24, 3341 (1959); Johnson W. S., J. Amer. chem. Soc. 79, 1995 (1957); Muchowski J. M., Can. J. Chem. 47, 857 (1969)).
Die Epoxydierung eines Olefins der Formel VII oder der Formel X oder der Formel XXIII erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch ihre Umsetzung mit einer Persäure wie m- Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure oder Trifluorperessigsäure, vorzugsweise m- Chlorperbenzoesäure in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid und bei einer Temperatur zwischen -30°C und 50°C, vorzugsweise Raumtemperatur; weiterhin lassen sich die oben angeführten Olefine mittels der Sharpless-Epoxydierung in die entsprechenden Epoxyde überführen (Sharpless K.B., Org. Syntheses, Vol. 63, 66 (1985)).
Bei der im Schema 3 erwähnten metallorganischen Reaktion handelt es sich in der Regel um die Grignard-Reaktion, die nach literaturbekannten Verfahren durchgeführt wird. Gegebenenfalls kann jedoch das Magnesiumreagenz der Formel XXI in ein Lithium- oder Titanreagenz überführt werden, bevor es mit einer Carbonylverbindung der Formel VI umgesetzt wird (Reetz M.T., Chem. Ber. 118, 1421 (1985)).
Die Überführung eines Aminoalkohols der Formel III in ein Oxazolidinon der Formel II erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung eines Aminoalkohols der Formel III mit Diethylcarbonat (Evans D.A., Org. Syntheses, Vol. 68, 77 (1989)) oder Carbonyldiimidazol (Chadwick D.I., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 481 (1984); Geffken D. Arch. Pharm. 313, 817 (1980)) oder Phosgen (Newman W.S., J. Am. Chem. Soc. 73, 4199 (1951)) oder Di- oder Triphosen (Hassner A., Synth. Commun 23, 2839 (1993)), oder Chlorameisensäuremethyl-, -ethyl oder -benzylester (Kanoshinzo, J. Org. Chem. 53, 3865 (1988)) in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder Diethylether, vorzugsweise Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur zwischen -50°C und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel XXVII führt man in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol unter Zusatz eines Katalysators wie Rutheniumoxid, Rhodiumoxid oder Palladium/Strontiumcarbonat, vorzugsweise Rhodiumoxid in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1-200 bar, vorzugsweise bei 200 bar und einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 200°C durch (Rastin R.H., I. Chem. Soc. 1855 (1949).
Die Epoxidöffnung eines Epoxids der Formel V mit einem Amin der Formel IV findet in der Regel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid oder Toluol, vorzugsweise Ethanol oder Toluol und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C vorzugsweise 80°C statt.
Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzen mit einer optisch­ aktiven Säure wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch­ aktiven Camphersulfonsäuren wie β-Camphersulfonsäure Diastereomere gebildet.
Natürlich ist es auch möglich, optisch-aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe (z. B. solche der Formel II) verwendet, die bereits optisch-aktiv sind.
Als pharmakologisch verträgliche Salze werden vor allem Alkalisalze, Ammoniumsalze, Trifluoracetate oder Hydrochloride verwendet, die man üblicher Weise z. B. durch Titration der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Natronlauge, Kalilauge, wäßrigem Ammoniak oder Amine wie z. B. Trimethyl- oder Triethylamin, Trifluoressigsäure oder Salzsäure herstellt. Die Salze werden in der Regel durch Umfallen aus Wasser/Aceton gereinigt.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen alle üblichen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspension etc. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregelung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelantine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die tägliche zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 10-1000 mg/Mensch, vorzugsweise bei 100-500 mg/Mensch und können auf einmal oder mehrere Male verteilt eingenommen werden.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten ableitbaren Verbindungen die folgenden Pyridin- bzw. Pyridazinderivate:
  • 1) 1-{2-[Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5--yl]-ethyl}- piperidin-4-carbonsäure
  • 2) 1-{3-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]-propyl}- piperidin-4-carbonsäure
  • 3) 1-{4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]-butyl}- piperidin-4-carbonsäure
  • 4) 1-{5-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]-pentyl}- piperidin-4-carbonsäure
  • 5) 1-[2-Oxo-4-phenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-o-xazolidin-5- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • 6) 1-[2-Oxo-5-phenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-o-xazolidin-5- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • 7) 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-carbonyl]- piperidin-4-carbonsäure
  • 8) 1-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]-acetyl}- piperidin-4-carbonsäure
  • 9) 1-{5-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]- pentanoyl}-piperidin-4-carbonsäure
  • 10) 1-[2-Oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-oxazolidin-5-ylmethy]-pip-eridin-4- carbonsäure
  • 11) {1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-ylmethyl]- piperidin-3-yl}-essigsäure
  • 12) (1-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]-ethyl}- piperidin-3-yl}-essigsäure
  • 13) {1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-carbonyl]- piperidin-3-yl}-essigsäure
  • 14) (1-{4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]- butyryl}-piperidin-3-yl)-essigsäure
  • 15) (3-Hydroxy-1-{5-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5- yl]-pentanoyl}-piperidin-3-yl)-essigsäure
  • 16) (3-Hydroxy-1-{2-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5- yl]-acetyl}-piperidin-3-yl)-essigsäure
  • 17) {3-Hydroxy- 1 [2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-- carbonyl]-piperidin-3-yl}-essigsäure
  • 18) {3-Hydroxy-1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)--oxazolidin-5- ylmethyl]-piperidin-3-yl}-essigsäure
  • 19) (3-Hydroxy-1-{4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5- yl]-butyl}-piperidin-3-yl)-essigsäure
  • 20) {1-[2-Oxo-4-phenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-o-xazolidin-5- ylmethyl]-piperidin4-yl}-essigsäure
  • 21) {4-Hydroxy-1-[2-oxo-5-phenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridin-yl-4-yl)- oxazolidin-5-carbonyl]-piperidin-4-yl}-essigsäure
  • 23) {1-[4-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-o-xazolidin-5- carbonyl]-piperidin-4-yl}-essigsäure
  • 24) {1-[4-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-o-xazolidin-5- carbonyl]-piperidin-3-yl}-essigsäure
  • 25) {3-Hydroxy-1-[5-methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridin-yl-4-yl)- oxazolidin-5-carbonyl]-piperidin-3-yl}-essigsäure
  • 26) 1-[2-Oxo-4-phenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-o-xazolidin-5- carbonyl]-piperidin-carbonsäure
  • 27) 1-[2-Oxo-5-phenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-o-xazolidin-5- carbonyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • 28) (1-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]-ethyl}- piperidin-4-yl)-essigsäure
  • 29) (1-{4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]-butyl}- piperidin-4-yl)-essigsäure
  • 30) (4-Hydroxy-1-{2-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyndinyl-4-yl)-oxazolidin--5- yl]-ethyl}-pipendin-4-yl)-essigsäure
  • 31) (4-Hydroxy-1-{5-[2-oxo-3-(3,4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- yl]-pentyl}-pipendin-4-yl)-essigsäure
  • 32) (1-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]-acetyl}- piperidin-4-yl)-essigsäure
  • 33) (1-{5-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]- pentanoyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure
  • 34) (4-hydroxy-1-{2-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5- yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure
  • 35) (4-Hydroxy-1-{4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5- yl]-butyryl}-piperidin-4-yl)-essigsäure
  • 36) {1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-carbonyl]- piperidin-4-yl}-essigsäure
  • 37) {4-Hydroxy-1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)--oxazolidin-5- carbonyl]-piperidin-4-yl}-essigsäure
  • 38) 1-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]-ethyl}- piperidin-3-carbonsäure
  • 39) 1-{4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]-butyl}- piperidin-3-carbonsäure
  • 40) 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-carbonyl]- piperidin-3-carbonsäure
  • 41) 1-{4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]-butyryl}- piperidin-3-carbonsäure
  • 42) 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-ylmethyl]- piperidin-2-carbonsäure
  • 43) 1-{5-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]-pentyl}- piperidin-2-carbonsäure
  • 44) 1-{4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]-butyryl}- piperidin-2-carbonsäure
  • 45) 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-carbonyl]- piperidin-2-carbonsäure
  • 46) 1-{2-[5-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-o-xazolidin-5- yl]-ethyl}-piperidin-2-carbonsäure
  • 47) 1-{5-[4-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-o-xazolidin-5- yl]-pentyl}-piperidin-2-carbonsäure
  • 48) 1-{4-[5-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-o-xazolidin-5- yl]-butyryl}-piperidin-2-carbonsäure
  • 49) 1-{5-[4-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-o-xazolidin-5- yl]-pentanoyl}-piperidin-2-carbonsäure
  • 50) 1-[2-Oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]--piperidin-4- carbonsäure
  • 51) 1-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]--piperidin-4 carbonsäure
  • 52) 1-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-oxazolidin-5-carbonyl]--piperidin-4- carbonsäure
  • 53) 1-[2-Oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-oxazolidin-5-carbonyl]-pi-peridin-4- carbonsäure
  • 54) 1-[2-Oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1-yl)-oxazolidin-5-carbonyl]--piperidin-4- carbonsäure
  • 55) {1-[2-[Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]--piperidin-4-yl}- essigsäure
  • 56) {4-Hydroxy-1-[2-oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1-yl)-oxazolidin-5--yl]-piperidin-4- yl}-essigsäure
  • 57) 1-{3-[2-Oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1-yl)-oxazolidin-5-yl]-propyl-}-piperidin-4- carbonsäure
  • 58) 1-{3-[4-Methyl-2-oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1-yl)-oxazolidin-5-y-l]-propionyl}- piperidin-4-carbonsäure
  • 59) 1-[4-Methyl-2-oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-oxazolidin-5-ylm-ethyl]-piperidin- 4-carbonsäure 60) (piperidinutan-1-sulfonylamino)-{1-[4-methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-yl}-essigsäure
  • 61) (piperidinutan-1-sulfonylamino)-(1-{3-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]-propyl}-piperidin-4-yl}-essigsäure
  • 62) (piperidinutan-1-sulfonylamino)-{1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl- 4-yl)-oxazolidin-5-carbonyl]-piperidin-4-yl}-essigsäure
  • 63) 4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]- cyclohexancarbonsäure
  • 64) 4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-ylmethyl]- cyclohexancarbonsäure
  • 65) 4-{3-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]-propyl}- cyclohexancarbonsäure
  • 66) 3-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]- cyclohexancarbonsäure
  • 67) 4-Hydroxy-4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)--oxazolidin-5- ylmethyl]-cyclohexancarb6nsäure
  • 68) 4-Hydroxy-4-{3-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5- yl]-propyl}-cyclohexancarbonsäure
  • 69) {4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]- cyclohexyl}-essigsäure
  • 70) (4-Hydroxy-4-{3-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5- yl]-propyl}-cyclohexyl}-essigsäure
  • 71) {1,4-Dihydroxy-4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4--yl)-oxazolidin- 5-ylmethyl]-cyclohexyl}-essigsäure
  • 72) 3-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]-ethyl}- cyclohexancarbonsäure
  • 73) 2-{4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-yl]-butyl}- cyclohexancarbonsäure
  • 74) 4-[4-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-o-xazolidin-5- ylmethyl}-cyclohexancarbonsäure
  • 75) 4-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-- cyclohexancarbonsäure
  • 76) 4-[2-Oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-- cyclohexancarbonsäure
  • 77) (piperidinutan-1-sulfonylamino)-{4-[4,5-dimethyl-2-oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin- 1-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-1-hydroxy-cyclohexyl}-essigsäure
  • 78) 1-[4-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyrid-inyl-4-yl)- oxazolidin-5-carbonyl]-piperidin-4-carbonsäure.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollten jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. Die Struktur der Verbindungen wurde durch ¹H-, und gegebenenfalls durch ¹³C-NMR-Spektroskopie sowie durch Massenspektrometrie gesichert. Die Reinheit der Substanzen wurde mittels C, H, N, sowie dünnschichtchromatographisch bestimmt.
Beispiel 1 1-[(5S)-2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)oxazol-idin-5-ylmethyl]- piperidin-4-carbonsäure
a) Die Lösung von 46 g (0.4 Mol) 4-Chlorpyridin und 123.5 g (0.86 Mol) 4-Piperidon­ ethylenketal wird in 400 ml p-Xylol 48 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung abgekühlt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, die Mutterlauge zu Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographisch (Essigsäureethylester/gesätt. ammonialkalisches Methanol 9/1) gereinigt. Mann erhält so 79.7 g (90%) 8-Pyridin-4-yl-1,4-dioxa-8-aza­ spiro[4.5]-decan als weißes Pulver.
m/e = 220; Fp = 65°C.
b) Die Lösung von 79.7 g des unter a) hergestellten Ketals in 2 l Tetrahydrofuran wird mit 116 n Salzsäure versetzt und die Reaktionsmischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Tetrahydrofuran am Rotationsverdampfer im Vakuum abgezogen, die salzsaure Lösung mit halbkonzentrierter Ammoniumhydroxidlösung alkalisiert und viermal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Extrakten über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel säulenchromatogaphisch gereinigt. Man erhält so 64.2 g (100% Ausbeute) 2,3,5,6-Tetrahydro-[1.4′]bipyridinyl-4-on als graues Pulver.
m/e = 176; Fp = 102°C.
c) Die Lösung von 32 g des unter b) hergestellten Ketons und 19.9 ml Benzylamin in 400 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 50.4 g Natriumtriacetatoborhydrid portionsweise versetzt. Anschließend tropft man 12 ml 100%ige Essigsäure, läßt dann die Reaktionsmischung 4 h bei Raumtemperatur rühren und versetzt sie danach mit 100 ml Wasser. Nach der Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit 2 n Natronlauge auf pH 12 alkalisch gestellt und fünfmal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Extrakten über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird das so erhaltene Benzyl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1.4′]bipyridinyl-4-yl)-amin in 100 ml Methanol aufgenommen und die Lösung mit 3.5 g 10%iger Palladium/Kohle versetzt. Nun hydriert man die methanolische Mischung bei Raumtemperatur solange, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist (30 h), filtriert dann den Katalysator ab und engt am Rotationsverdampfer ein. Man erhält so 22 g 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1.4′]bipyridinyl- 4-ylamin als hellgelbes, zähes Öl, das allmählich kristallisiert. m/e = 177; ¹H-NMR (d⁶-DMSO); δ = 8.10 ppm (d, 2H); 6.85 ppm (d, 2H); 3.80 ppm (d mit Feinaufspaltung, 2H); 2.85 ppm (t mit Feinaufspaltung, 2H); 2.70 ppm (m, 1H); 1.70 ppm (d mit Feinaufspaltung, 2H); 1.20 ppm (q mit Feinaufspaltung, 2H); Fp = 68°C.
d) Die Mischung von 5.7 g (2R)-Glycidyl-Tosylat (Fluka GmbH), 4 ml Piperidin-4- carbonsäureethylester und 3.5 g Kaliumcarbonat in 100 ml Acetonitril wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser versetzt und jeweils dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid und je 50 ml Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographisch (Essigsäureethylester/gesätt. methanolisches Ammoniak 95/5) gereinigt. Man erhält so 2.5 g (2S)-1-Oxiran-2- ylmethyl-piperidin-4-carbonsäure-ethylester.
¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 4.05 ppm (q, 2H); 3.00 (m, 1H); 2.95 (doppel-t, 1H); 2.85 (doppel-t, 1H); 2.70 (q, 1H); 2.62 (dd, 1H); 2.45 (dd, 1H); 2.30 (m, 1H); 2.15 (dd, 1H); 2.0 2 (m, 2H); 1.75 (breites d, 2H); 1.52 (Sextett, 2H); 1.15 (t, 3H).
e) Die Lösung von 0.43 g des unter c) hergestellten Amins und 0.173 g des unter d) hergestellten Oxirans in 10 ml Ethanol wird 48 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Ethanol im Vakuum abgezogen und der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographisch (Essigsäurethylester/gesätt. methanolisches Ammoniak 85/15) gereinigt. Das so erhaltene Produkt (325 mg) wird in 2 ml Dimethylformamid aufgenommen, die Lösung mit 200 mg Carbonyldiimidozol versetzt und die Reaktionsmischung 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid geschüttelt. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC (RP 18, Methanol/Puffer (pH = 7.5) 7/3) gereinigt. Man erhält so 235 mg 1-[(5S)-2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1.4′]bipyridinyl-4-yl)- oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester.
m/e = 416;¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 8.12 ppm (d, 2H); 6.82 (d, 2H); 4.60 (q, 1H); 4.05 (q, 2H); 3.99 (breites d, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.50 (t, 1H); 3.15 (t, 1H); 2.90 (breites t, 2H); 2.75 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 2.10 (m, 2H); 1.80- 1.40 (m, 8H); 1.12 (t, 3H).
f) Die Lösung von 230 mg des unter e) hergestellten Ethylesters in 2 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wird mit 0.7 ml 1 n Natronlauge versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen und das Produkt mittels Ionenaustauscher (Dowex 50, H-Form) gereinigt. Man erhält so 120 mg der Titelverbindung als weißes Pulver. FAB = 388; ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.82 (d, 2H); 4.60 (m, 1H); 4.02 (breites d, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.50 (t, 1H); 3.15 (dd, 1H); 2.95 (breites d, 2H); 2.80 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 2.10 (m, 3H); 1.80-1.40 (m, 8H).
Beispiel 2 1-[(rac)-2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1.4′]bipyridinyl-4-yl)-oxaz-olidin-5-ylmethyl]- piperidin-4-carbonsäure
a) Die Mischung von 3.1 g Piperidin-4-carbonsäureethylester, 6.4 ml Epichlorhydrin und 0.1 g Tetrabutylammoniumbromid in 15 ml Toluol und 15 ml konzentrierter Natronlauge wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 50 ml Wasser versetzt. Man trennt die organische Phase ab, schüttelt die wäßrige Phase dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 2.1 g (rac)-1-oxiran-2-ylmethy-piperidin-4-carbonsäureethylester.
m/e = 213.
b) Analog zum Beispiel 1e) erhält man aus 2.1 g Epoxid 2a), 2.6 g Amin 1c) und 0.4 g Carbonyldiimidazol 520 mg 1-[(rac)-2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1.4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäu-reethylester.
m/e = 416.
c) Analog zum Beispiel 1f) erhält man aus 520 mg Ethylester 2b) und 1.5 ml 1 n Natronlauge 190 mg der Titelverbindung. FAB: 388, ¹H-NMR (d⁶-DMSO): identisch mit dem ¹H-NMR der Verbindung 1f).
Beispiel 3 {1-[(rac)-2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4]bipyridinyl-4yl)-oxazol-odin-5-ylmethyl]- piperidin-4-yliden}-essigsäure
a) Analog zum Beispiel 2a) erhält man aus 1.43 g 4-Piperidonethylenketal, 3.1 ml Epichlorhydrin und 0.2 g Tetrabutylammoniumbromid 1.6 g 8-Oxiran-2-ylmethyl-1,4- dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan als gelbes Öl.
¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 3.85 ppm (s, 4H); 3.0 (m, 1H); 2.70 (dt, 2H); 2.60 (d, 1H); 2.50 (m, 3H); 2.40 (m, 1H); 2.20 (dd, 1H); 1.60 (t, 4H).
b) Analog zum Beispiel 1e) erhält man aus 1.6 g Epoxid 3a), 1.9 g Amin 1c) und 0.4 g Carbonyldiimidazol 0.35 g 5-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-3-(3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-2-on.
m/e = 402; ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.82 (d, 2H); 4.60 (m, 1H); 4.0 (breites d, 2H); 3.85 (s, 4H); 3.75 (m, 1H); 3.52 (t, 1H); 3.15 (t, 1H); 2.90 (breites t, 2H); 2.55 (m, 6H); 1.60 (m, 8H).
c) Analog zum Beispiel 1b) erhält man aus 1.2 g Ketal 3b) und 10 ml 6 n Salzsäure 1.1 g 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-ylmethyl]- piperidin-4-on als graues Pulver.
m/e = 358; ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 8.20 ppm (d, 2H); 6.55 (d, 2H); 4.65 (m, 1H); 3.95 (m, 3H); 3.50 (t, 1H). 3.20 (t, 1H); 2.85 (m, 7H); 2.65 (dd, 1H); 2.45 (t, 4H); 1.80 (m, 2H); 1.65 (dq, 2H).
d) Die Mischung von 840 mg des Ketons 3c) und 820 mg Ethoxycarbonylethylidentriphenylphosphoran (Aldrid GmbH & Co.) in 15 ml Toluol wird 24 h bei 100°C erhitzt. Anschließend wird das Toluol in Vakuum eingedampft und das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt (Essigsäureethylester/gesätt. methanolisches Ammoniak 85/15). Man erhält so 820 mg {1-[(rac)-2-Oxo-3-(3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-piperid-in-4-yliden}- essigsäureethylester.
m/e 428.
e) Analog zum Beispiel 1f) erhält man aus 210 mg Ethylester 3d) und 0.6 ml 1 n Natronlauge 48 mg der Titelverbindung als weißes Pulver. FAB: 400; ¹H-NMR (d⁶- DMSO): δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 5.60 (s, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.05 (breites d, 2H); 3.75 (in, 1H); 3.60 (t, 1H); 3.20 (t, 1H); 2.88 (m, 4H); 2.55 (m, 6H); 2.20 (m, 2H); 1.65 (in, 4H).
Beispiel 4 {1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-ylmethyl]- piperidin-4-yl}-essigsäure
a) Die Lösung von 560 mg der Verbindung 3d) in 20 ml Methanol wird mit 50 mg Palladium/Kohle (10%ig) versetzt und bei Raumtemperatur und Normaldruck solange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Danach wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung zu Trockne eingedampft. Man erhält so 400 mg {1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-ylmethyl]- piperidin-4-yl}-essigsäureethylester als farbloses Öl.
m/e = 430.
b) Analog zum Beispiel 1f) erhält man aus 400 mg Ethylester 4a) und 1.1 ml 1 n Natronlauge 180 mg der Titelverbindung als hellgraues Pulver. FAB = 402; ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 4.60 (m, 1H); 4.05 (breites d, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.50 (t, 1H); 3.12 (t, 1H); 2.85 (m, 4H); 2.48 (m, 2H); 2.0 (m, 4H); 1.65 (m, 7H); 1.12 (m, 2H).
Beispiel 5 {4-Hydroxy-1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)--oxazolidin-5- ylmethyl]-piperidih-4-yl}-essigsäure
a) 0.5 ml Diisopropylamin werden unter Stickstoff bei -10°C mit 2.3 ml n-Butyllithium (1.6 M in n-Hexan) versetzt. Anschließend rührt man die Mischung noch 10 Min. bei -10°C, kühlt sie dann auf -78°C ab und gibt 10 ml trockenes Tetrahydrofuran hinzu. Zu der so hergestellten Lithiumdiisopropylamid-Lösung tropft man nun 0.45 ml Essigsäure-tert.-butylester in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran, läßt dann die Reaktionsmischung 30 Min. bei -78°C rühren, versetzt sie mit einer Lösung von 1.1 g Keton 3c) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran, läßt 1 h bei -78°C rühren und erwärmt anschließend langsam auf Raumtemperatur. Danach rührt man die Reaktionsmischung noch 15 h bei Raumtemperatur und versetzt sie dann mit 10 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Nach dreimaligen Extrahieren der wäßrigen Lösung mit je 10 ml Methylenchlorid, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsdampfer wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (Select B, 12 µ, Methanol/Puffer (pH 7.5) 6/4) gereinigt. Man erhält 0.85 g {4-Hydroxy-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-yl}-essigsäure-tert.- butylester als gelbes Öl.
m/e = 474.
b) Die Lösung von 100 mg tert.-Butylester 5a) in 2 ml Trifluoressigsäure wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung zu Trockne eingedampft, der Rückstand in 3 ml Wasser aufgenommen und das Produkt mittels Ionenaustauscher (Dowex 50, H-Form) gereinigt. Man erhält 30 mg der Titelverbindung als weißes Pulver.
¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 4.60 (m, 1H); 4.05 (breites d, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.52 (t, 1H); 3.15 (t, 1H); 2.92 (t, 2H); 2.48 (m, 6H); 2.25 (s, 2H); 1.60 (m, 8H).
Beispiel 6 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin--5-ylmethyl]-piperidin- 3-carbonsäure
a) Analog zum Beispiel 1e) erhält man aus 2.7 g 1-Oxiran-2-ylmethyl-piperidin-3- carbonsäureethylester (hergestellt aus Epichlorhydrin und Piperidin-3- carbonsäureethylester analog dem Beispiel 2a)) 3.2 g Amin 1c) und 260 mg Carbonyldiimidazol 550 mg 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4′]bipyridinyl-4- yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-3-carbonsäure-ethylester als Diastereomerengemisch.
m/e = 416.
b) Analog zum Beispiel 1f) erhält man aus 550 mg Ethylester 6a) und 1.5 ml 1 n Natronlauge 300 mg der Titelverbindung als hellgraues Pulver.
m/e = 388; ¹H-NMR (d⁶-DMSO): Diastereomerengemisch δ = 8.15 ppm (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 4.60 (m, 2H); 4.02 (breites d, 2H); 3.72 (m, 1H); 3.50 (t, 1H); 3.15 (t, 1H); 2.90 (breites t, 3H); 2.65 (m, 1H); 2.50 (m, 2H) 2.30-1.95 (m, 3H); 1.80-1.50 (m, 6H); 1.45-1.20 (m, 2H).

Claims (3)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X, Y unabhängig voneinander Stickstoff oder CH bedeuten,
Z Stickstoff, CH oder C-OH bedeutet,
A eine Alkylenkette -(CH₂)n- bedeutet,
B Valenzstrich und für den Fall, daß Z gleich N ist, auch die Carbonylgruppe bedeutet,
D eine Seitenkette der Form -(CHR³)m-COO- bedeutet,
n die Werte 0-5 bedeutet,
m die Werte 0 oder 1 bedeutet
R¹, R² unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte C₁-C₆- Alkylgruppe oder Aryl bedeuten, oder zusammen einen isozyklischen fünf oder sechsgliedrigen Ring bilden
R³ Wasserstoff oder eine Gruppe OR⁵ oder NR⁶ R⁷ bedeutet,
R⁴ Wasserstoff oder eine Gruppe OR⁵ bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, Aryl oder Arylalkyl bedeutet
R⁶ Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, oder Arylalkyl bedeutet
R⁷ Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet,
sowie deren Konformationsisomere und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Formel I nach Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
3. Verwendung von Substanzen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die auf eine Blutplättchenaggregation zurückzuführen sind.
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