WO1997003072A1 - Neue oxazolidinonderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue oxazolidinonderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Download PDF

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WO1997003072A1
WO1997003072A1 PCT/EP1996/002939 EP9602939W WO9703072A1 WO 1997003072 A1 WO1997003072 A1 WO 1997003072A1 EP 9602939 W EP9602939 W EP 9602939W WO 9703072 A1 WO9703072 A1 WO 9703072A1
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oxo
oxazolidin
tetrahydro
carboxylic acid
ylmethyl
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Christos Tsaklakidis
Wolfgang Schäfer
Liesel Dörge
Walter-Gunar Friebe
Angelika Esswein
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Boehringer Mannheim Gmbh
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • New oxazolidinone derivatives processes for their preparation and medicaments containing these compounds
  • the present invention relates to new oxazolidinone derivatives, processes for their preparation and medicaments which contain these substances
  • oxazolidinone derivatives effectively inhibit the aggregation of the blood cells and can therefore be used for the treatment of diseases which are attributable to thromboembolic events, such as stroke, myocardial infarction or arterial occlusive diseases. as well as inflammation, osteoporosis or tumor diseases
  • the present invention relates to compounds of the general formula I
  • R -, R2 independently of one another are hydrogen, lower alkyl or aryl, or together form a carbocyclic five- or six-membered ring
  • R 3 is hydrogen or a group -OR- ⁇ or -NR.6R7
  • R ⁇ is hydrogen or a group -OR- '
  • R5 denotes hydrogen, lower alkyl, aryl or arylalkyl
  • R ⁇ is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl
  • R ⁇ denotes hydrogen, lower alkyl, arylalkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
  • R ⁇ , - (- » 00 independently of one another are hydrogen, lower alkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl, acyl or an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic ring, or together with the nitrogen to which they are attached, an optionally substituted five- or six-membered ring Form a ring, which can also contain 1 to 3 further heteroatoms, or a group
  • R000 is hydrogen, lower alkyl, arylalkyl or a group NHR 0000
  • ROOOO is hydrogen, lower alkyl, arylalkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, and their pharmacologically acceptable salts
  • lower alkyl is intended to represent a straight-chain or branched C * -C 6 -alkyl group such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl or hexyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isobutyl and pentyl
  • Aryl generally means the optionally mono- or polysubstituted phenyl radical
  • Arylalkyl usually means an unsubstituted or mono- or poly-substi- wholesome benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl or Phenylpentylrest, preferred wise a benzyl, phenethyl or Phenylpentylrest substituents are Cj - Cg-alkyl, preferably methyl, ethyl or isopropyl, and chlorine.
  • Acyl generally means the formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl radical, in particular the acetyl or benzoyl radical
  • Alkylsulfonyl generally means methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl or the butanesulfonyl radical, in particular the butanesulfonyl radical
  • Arylsulfonyl usually means the benzene or toluenesulfonic acid residue
  • radicals R ⁇ and R- ⁇ together form a carboclyclic five- or six-membered ring, it is a saturated or unsaturated 5-6-membered ring, which is monosubstituted or disubstituted by lower alkyl, such as the cyclopentyl, cyclohexyl, , Cyclopentenyl or cyclohexenyl ring.
  • Preferred compounds are compounds of the formula I in which the group AB represents a group (CH 2 ) ⁇ _3 or (CH 2 ) ⁇ _3-CO and E, G, Q, W, X, Y, Z, D.
  • R 1 , R 2 and R 4 have the meaning given
  • A-B is the group methylene, ethylene, carbonyl or methylenecarbonyl and E, G, Q, W, X, Y and Z are nitrogen
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A, B, E, G, Q, W, X, Y, Z and m have the meanings given above and R ⁇ is methyl, ethyl tert-butyl, phenyl or Benzyl means manufactured
  • Carbonyl synthon L ' generally means phosgene, diphosgene, triphosgene, carbonyldiimidazole, dimethyl carbonate or diphenyl ester , Methyl or ethyl chloroformate, in particular carbonyldimidazole, diethyl carbonate or ethyl chloroformate MN-, means a metal azide such as lithium, sodium, potassium, tributin or magnesium azide, in particular lithium or sodium azide TMSN-- the abbreviation for trimethylsilylazide
  • L generally means a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or
  • Tosylate especially chlorine or tosylate
  • R-, R 2 , R-, R, A, B and L have the meanings given above and in the event that B is the carbonyl group, L can also be the hydroxyl group; p means the number 1 or 2.
  • R% R 2 , A and B have the meanings given above and M has the meaning of a metal such as lithium, magnesium or titanium.
  • R 2 , A, B and p have the meanings given above, R ⁇ butyl, phenyl or p-tolyl and Hal "means chloride. Bromide or iodide
  • R 1, R 2 , A, B and L have the meanings given above, produce.
  • the compounds of the general formula XII are generally commercially available pipecoline carboxylic acid derivatives; in special cases, compounds of the formula XII by reacting a commercially available 3- or 4-piperidone of the formula XXIV,
  • hydrolysis of an ester of the general formula II to the corresponding carboxylic acid of the general formula I is carried out by customary processes, in which a carboxylic acid ester of the general formula II in water or in a mixture of water, tetrahydrofuran, dioxane, methanol or ethanol preferably in a water / tetrahydrofuran mixture with a hydroxide such as sodium, potassium or lithium hydroxide, preferably sodium or lithium hydroxide, or with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid, preferably trifluoroacetic acid and at temperatures between room temperature and 80 ° C, preferably at room temperature
  • reaction of a compound of general formula XIII with 1-benzylpiperazine or 4-hydroxy- or 4-oxopiperidine (Scheme 2) or the reaction of a compound of formula XI with a compound of formula XII or a compound of formula XI with an amine of the formula XII is usually carried out in an aprotic solvent such as toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethylformamide or methylene chloride, preferably dimethylformamide or tetrahydrofuran using a base such as potassium hydride, sodium hydride, potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate, preferably sodium hydride or potassium carbonate and at temperatures between room temperatures and 180 ° C, preferably at 120 ° C or room temperature
  • a ketone of the formula XVI with dibenzylamine or an amine of the formula XXX is carried out by processes known from the literature by reacting the ketone and amine components in a solvent such as methanol or ethanol in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoborohydride with the addition of a Bronsted or Lewis acid like hydrochloric acid.
  • a solvent such as methanol or ethanol
  • a reducing agent such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoborohydride
  • a hydrogenation catalyst such as platinum dioxide and a hydrogen atom
  • nitrosation of a compound of the general formula XIV to a compound of the formula XV is generally carried out with sodium nitrite or isoamine nitrite in water or ethanol with the addition of an acid such as hydrochloric acid or acetic acid and at a temperature between -20 ° C. and 80 ° C., preferably at room temperature, by
  • a nitroso compound of the general formula XV takes place according to known processes in that a compound of the formula XV in a solvent such as water, acetic acid, ethanol, tetrahydrofuran or diethyl ether, preferably acetic acid or tetrahydrofuran with a reducing agent such as elemental zinc, lithium aluminum hydride or Sodium aluminum hydride, preferably elemental zinc or lithium aluminum hydride and at a temperature between room temperature and 120 ° C, but preferably at 70 ° C.
  • a reducing agent such as elemental zinc, lithium aluminum hydride or Sodium aluminum hydride, preferably elemental zinc or lithium aluminum hydride and at a temperature between room temperature and 120 ° C, but preferably at 70 ° C.
  • the conversion of a compound of the general formula XV into a compound of the formula IV can also be hydrogenolytic with the connection of a catalyst such as palladium / carbon (Hatt.
  • the Wittig reaction is carried out according to known methods by refluxing the reactants in an aprotic solvent such as benzene, toluene or xylene, preferably toluene
  • Phthalimide hydrolysis is generally carried out by known processes by treating the phthalimide with hydrazine hydrate or semi-concentrated mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, preferably with hydrazine hydrate or hydrochloric acid at room temperature
  • the acylation of amines is usually carried out in a solvent such as methylene chloride, dimethylformamide or pyridine, preferably methylene chloride or pyridine with the addition of an auxiliary base such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine and preferably at a temperature between -10 ° C and 50 ° C at room temperature by.
  • a solvent such as methylene chloride, dimethylformamide or pyridine, preferably methylene chloride or pyridine
  • an auxiliary base such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine
  • an olefin of the formula VII or the formula X or the formula XXIII is carried out by processes known from the literature by reacting it with a peracid such as m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid or trifluoroperacetic acid, preferably m-chloroperbenzoic acid, in an aprotic solvent such as methylene chloride and at a temperature between -30 ° C and 50 ° C, preferably room temperature, furthermore the olefins mentioned above can be converted into the corresponding epoxides by means of the Sharpless epoxidation (Sharpless KB, Org Syntheses, Vol 63, 66 (1985))
  • the organometallic reaction mentioned in Scheme 3 is usually the Grignard reaction, which is carried out according to methods known from the literature.
  • the magnesium reagent of the formula XXI can optionally be converted into a lithium or titanium reagent before it is reacted with a carbonyl compound of the formula VI is implemented (Reetz M T., Chem Ber H8, 1421 (1985))
  • An amino alcohol of the formula III is converted into an oxazolidinone of the formula II by processes known from the literature by reacting an amino alcohol of the formula III with diethyl carbonate (Evans DA, Org Syntheses, Vol 68, 77 (1989)) or carbonyldiimidazole (Chadwick DI, J. Chem Soc. Perkin Trans 481 (1984), Geffken D Arch Pharm 3J3, 817 (1980)) or phosgene (Newman WS, J Am Chem Soc.
  • the catalytic hydrogenation of a compound of the formula XXVII is carried out in a solvent such as methanol or ethanol with the addition of a catalyst such as ruthenium oxide, rhodium oxide or palladium / strontium carbonate, preferably rhodium oxide in a hydrogen atmosphere at a pressure of 1-200 bar, preferably at 200 bar and a temperature between room temperature and 200 ° C by (Rastin RH, I. Chem. Soc. 1855 (1949).
  • the epoxy opening of an epoxide of the formula V with an amine of the formula IV generally takes place in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide or toluene, preferably ethanol or toluene and at a temperature between 0 ° C. and 120 ° C., preferably 80 ° C. .
  • a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide or toluene, preferably ethanol or toluene and at a temperature between 0 ° C. and 120 ° C., preferably 80 ° C. .
  • the epoxy opening of an epoxide of formula V with a metal azide is carried out according to methods known from the literature by reacting an epoxide of formula V with a metal azide such as lithium, sodium, potassium, tributyltin or magnesium azide, preferably sodium azide, in a solvent such as Methanol, ethanol, 1,4-dioxane, water, dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide, or in mixtures of the solvents mentioned, but preferably in methanol, dimethylformamide or 1,4-dioxane-water mixtures and in one reaction ⁇ temperature between -10 ° C and 120 ° C, preferably 80 ° C (Vanderverf CA., J.
  • a metal azide such as lithium, sodium, potassium, tributyltin or magnesium azide, preferably sodium azide
  • a solvent such as Methanol, ethanol, 1,4-dioxane,
  • reaction of an epoxide of the formula V with trimethylsilyl azide usually takes place in a solvent such as methanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, dichloroethane or benzene, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride, without further additives or using additives such as titanium tetraisopropylate, aluminum triisopropylate, dichloro- titanium diisopropylate or diethylaluminum fluoride, preferably titanium tetraisopropylate or aluminum triisopropylate and at a temperature between 0 ° C.
  • a solvent such as methanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, dichloroethane or benzene, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride
  • Racemates of the formula I contain one or more chiral centers and can therefore be present in racemic or in optically active form. Racemates can be mechanically or chemically separated into the enantiomers by methods known per se.
  • the racemic mixture is preferably reacted with an optically active one Acid such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, almond acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphorsulfonic acids such as ß-camphorsulfonic acid diastereomers
  • optically active compounds of the formula I by the methods described above by using starting materials (for example those of the formula II) which are already optically active
  • the pharmacologically acceptable salts used are primarily alkali metal salts, ammonium salts, trifluoroacetates or hydrochlorides, which are customarily used, for example, by titration of the compounds with inorganic or organic bases or acids such as sodium or potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, aqueous ammonia or amines such as, for B produces trimethyl- or triethylamine, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • the salts are usually purified by falling over from water / acetone
  • novel substances of the formula I according to the invention and their salts can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form.
  • Chen application forms for example tablets, capsules, dragees, syrups, solutions, suspensions, etc.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizing agents, solubilizers and buffers
  • Such additives are, for example, tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity control.
  • Complexing agents such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts
  • high molecular weight polymers such as liquid polyethylene oxide
  • Liquid carrier substances for injection solutions must be sterile and are preferably filled into ampoules.
  • Solid carrier substances are, for example, strong, lactose.
  • Mannitol methyl cellulose, talc, highly disperse silica, high molecular weight fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high-molecular polymers (such as polyethylene glycols), preparations suitable for oral application can, if desired, taste and contain sweeteners
  • the dosage can depend on various factors, such as the route of administration, species, age and / or individual condition.
  • the daily doses to be administered are approximately 10-1000 mg / person, preferably 100-500 mg / person, and can be distributed all at once or several times to be taken
  • Microtiter plates were coated overnight with 2 ⁇ g / ml isolated activated GpIIb / IIIa receptor. After the unbound receptor was removed by a few washing steps, the surface of the plate was blocked with 1% casein and washed again. The test substance was added in the necessary concentrations The plates were then incubated for 10 minutes under rubble in a linear shuttle. The natural ligand of the gpIIb / IIIa receptor, fibronogen, was added. After incubation for 1 hour, the unbound fibrinogen was removed by several washing steps and the bound fibronogen was determined.
  • the GpIIb / IIIa fibrinogen ELISA is a modification of the assay described in the following references

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X, Y und Q unabhängig voneinander Stickstoff oder CH bedeuten; W Wasserstoff oder NR0R00 bedeutet; Z Stickstoff, CH oder C-OH bedeutet; A, E und G unabhängig voneinander den Valenzstrich oder eine Alkylenkette -(CH¿2?)n- bedeuten; B Valenzstrich und für den Fall, daß Z gleich N ist, auch die Carbonylgruppe bedeutet; D eine Seitenkette der Form -(CHR?3)¿m-COO- oder =CR3-COO- bedeutet; n = 1-5 bedeutet; m = 0,1 bedeutet; R1, R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten, oder zusammen einen carbocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden; R3 Wasserstoff oder eine Gruppe -OR5 oder -NR6R7 bedeutet; R4 Wasserstoff oder eine Gruppe -OR5 bedeutet; R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet; R6 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl bedeutet; R7 Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet.

Description

Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Es ist bekannt, daß Verbindungen, die eine basische und eine Sauregruppe tragen, in der Lage sind, die Blutplattchen- Aggregation zu hemmen, wenn die basische und Saure¬ gruppe in den Verbindungen einen ganz bestimmten Abstand einnehmen (Drugs of the Future .19(2) 135-159 (1994) In den Patentschriften WO 93/14077, EP-A-0 537-980, EP-A-0 542 363, WO 94/22834, WO 94/22835 und EP 0623615 AI sind Verbindungen mit antiaggregatorischer Wirkung an den Blutplattchen beschrieben
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Her¬ stellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten
Es wurde nun gefunden, daß Oxazolidinonderivate effektiv die Aggregation der Blut- blattchen hemmen und damit zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden kön¬ nen, die auf thromboembolische Ereignisse zurückzuführen sind, wie Schlaganfall, Myo- cardinfarkt oder arterielle Verschiußkrankheiten. sowie Entzündungen, Osteoporose oder Tumorerkrankungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I,
p X f (I)
Figure imgf000003_0001
in der
X, Y und Q unabhängig voneinander Stickstoff oder CH bedeuten, W Wasserstoff oder NR°R00 bedeutet Z Stickstoff, CH oder C-OH bedeutet, A, E und G unabhängig von einander den Valenzstrich oder eine Alkylenkette -(CH2)n- bedeuten, B Valenzstrich und für den Fall, daß Z gleich N ist, auch die Carbonylgruppe bedeutet, D eine Seitenkette der Form -(CHR3)m-COO- oder =CR3-COO- bedeutet, n = 1 -5 bedeutet, m = 0, 1 bedeutet,
R - , R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten, oder zusammen einen carbocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, R3 Wasserstoff oder eine Gruppe -OR-^ oder -NR.6R7 bedeutet,
R^ Wasserstoff oder eine Gruppe -OR-' bedeutet,
R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet,
RÖ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl bedeutet,
R^ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet,
Rυ, -(-»00 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoff an dem sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der noch 1 bis 3 weitere Heteroatome enthalten kann, oder eine Gruppe
Figure imgf000004_0001
bedeuten, R.000 Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl oder eine Gruppe NHR0000 bedeutet, ROOOO Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze
Niederes Alkyl soll in allen Fallen eine geradkettige oder verzweigte C * -Cg-Alkylgruppe wie z B Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl, insbeson¬ dere Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl und Pentyl darstellen
Aryl bedeutet in der Regel den gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenyl¬ rest
Arylalkyl bedeutet in der Regel einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach substitu- ierten Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl- oder Phenylpentylrest, vorzugs¬ weise einen Benzyl-, Phenethyl- oder Phenylpentylrest Als Substituenten kommen Cj- Cg-Alkylreste, vorzugsweise Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl, sowie Chlor. Brom, Fluor, oder Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Acetyloxy-, Carboxy-, Ethoxycarbonyl-, Amino¬ carbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Cyano-, Amino-, Methyl- amino-, Dimethylamino-, Benzylamino-, Acetylamino-, Benzoylamino- und Amidino- gruppen infrage
Acyl bedeutet in der Regel den Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylrest, insbesondere den Acetyl oder Benzoylrest
Alkylsulfonyl bedeutet in der Regel den Methansulfonyl, Ethansulfonyl-, Propansuifonyl oder den Butansulfonylrest, insbesondere der Butansulfonylrest
Arylsulfonyl bedeutet in der Regel den Benzol- oder Toluolsulfonsaurerest
Falls die Reste R^ und R-^ zusammen einen carboclyclischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, handelt es sich um einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch niederes Alkyl einfach oder zweifach substituierten 5-6-gliedrigen Ring, wie den Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring.
Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisches Koh¬ lenstoffatom, daher sind auch optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I Gegenstand der vorliegenden Anmeldung. Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind weiterhin Konformationsisomere von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die gege¬ benenfalls auftreten können
Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, in der die Gruppe A-B eine Gruppe (CH2)ι _3 oder (CH2)ι_3-CO darstellt und E, G, Q, W, X, Y, Z, D. R1, R2 und R4 die angegebene Bedeutung haben
Insbesondere sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in der A-B die Gruppe Methy- len, Ethylen, Carbonyl oder Methylencarbonyl und E, G, Q, W, X, Y und Z Stickstoff bedeuten
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren durch Hydrolyse eines Esters der allgemeinen Formel II,
p Λ ^ „!)
Figure imgf000006_0001
in der R1, R2, R3, R4, A, B, E, G, Q, W, X, Y, Z und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R^ Methyl, Ethyl tert -Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, hergestellt
Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nach dem im Schema 1 skizzierten Reaktionsweg hergestellt. SCHEMA 1
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
V (III)
"Carbonyl- Synthon"
Λ
Figure imgf000007_0003
Schema 1
Im Schema 1 besitzen R1 , R2, R4. R8, A, B, D. E, G, Q, W, X, Y und Z die obenge¬ nannten Bedeutungen ,,Carbonyl-SynthonL' bedeutet in der Regel Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Carbonyldiimidazol, Kohlensauredimethyldiethyl oder -diphenylester, Chlor- ameisensauremethyl- oder -ethylester, insbesondere Carbonyldimidazol, Kohlensauredi- ethylester oder Chlorameisensaureethylester MN-, Bedeutet ein Metallazid wie Lithium-, Natrium-, Kalium- Tributvlzinn- oder Magnesiumazid, insbesondere Lithium- oder Na- trium-azid TMSN-- ist die Abkürzung für Trimethylsilylazid
Verbindungen der allgemeinen Formel IV können nach den im Schema 2 wiedergegebe¬ nen Reaktionswegen hergestellt werden
SCHEMA 2
Figure imgf000009_0001
c) Hydrolyse des Phthalimids; d) Hydrierung der Benzylgruppen; e) Reduktion der Nitroso-Gruppe; g) AcOH/100 °C/3 h; h) HCiπΗF/H20 Schema 2
Im Schema 2 besitzten E, G, Q, X und W die oben angegebenen Bedeutungen, L bedeutet in der Regel eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder
Tosylat. insbesondere Chlor oder Tosylat
Verbindungen der allgemeinen Formel V sind über Reaktionswege zuganglich, die im
Schema 3 wiedergegeben sind
SCHEMA 3
x
Figure imgf000010_0001
(XI)
a) Wittig-Reaktion; b) Pd/C/H2; c) Ketalspaltung; d) Wittig-Reaktxon; e) Epoxydierung; f) Metallorganische Reaktion Schema 3
Im Schema 3 besitzen R-, R2, R-\ R^, A, B und L die oben angegebenen Bedeutungen und für den Fall, daß B die Carbonylgruppe bedeutet, kann L auch die Hydroxylgruppe bedeuten; p bedeutet die Zahl 1 oder 2.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind zum Teil käuflich erwerblich und lassen sich in speziellen Fällen durch Oxidation eines Alkohols der allgemeinen Formel XX,
Figure imgf000011_0001
in der D, R^ und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel XXI
Figure imgf000011_0002
in der R-% R2, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und M die Bedeu¬ tung eines Metalls wie Lithium, Magnesium oder Titan besitzt, zur Reaktion bringt.
Verbindungen der allgemeinen Formel VTII werden nach bekannten Verfahren dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel VI mit einem Phosphorylid der allge¬ meinen Formel XXII.
Figure imgf000012_0001
In der R2, A, B und p die oben genannten Bedeutungen besitzen, R^ Butyl, Phenyl oder p-Tolyl und Hal " Chlorid. Bromid oder Iodid bedeutet
Verbindungen der allgemeinen Formel XI sind kauflich erwerblich und lassen sich in Spezialfallen durch Epoxydierung eines Olefins der allgemeinen Formel XXIII,
(XXIII)
Figure imgf000012_0002
in der Rl, R2, A, B und L die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, herstellen Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel XII handelt es sich in der Regel um kauf¬ lich erwerbliche Pipecolincarbonsaure-Derivate, in Spezialfallen lassen sich Verbindun¬ gen der Formel XII durch Umsetzung eines kauflich erwerblichen 3- oder 4-Piperidons der Formel XXIV,
Figure imgf000012_0003
mit einem kauflich erwerblichen Essigsaureester der allgemeinen Formel XXV,
R8OOC •CH: — R3 (XXV)
in der R-^ und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Wittig- reagenz der allgemeinen Formel XXVI,
Figure imgf000013_0001
in der R-\ R8, R^, m und Hal ~ die oben angegebenen Bedeutungen, herstellen
Verbindungen der allgemeinen Formel XX sind zum Teil käuflich erwerblich und lassen sich in Spezialfallen nach bekannten Verfahren durch Kernhydrierung einer Arylcarbon¬ säure der allgemeinen Formel XXVII,
(XXVII )
Figure imgf000013_0002
in der R^, R8 und D die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten
Verbindungen der allgemeinen Formel XXI sind entweder kauflich erwerblich oder sie lassen sich in situ nach den allgemeinen Verfahren zur Herstellung metallorganischer Verbindungen synthetisieren
Verbindungen der allgemeinen Formel X lassen sich nach bekannten Verfahren durch Umsetzung einer Verbindung IX mit einem Wittigreagenz der allgemeinen Formel XXVIII,
(XXVIID
Figure imgf000013_0003
in der R*, R^ und Hal" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten. Wittigreagenzien der Formel XXII oder der Formel XXVI oder der Formel XXVIII sind teilweise kauflich erwerblich und lassen sich aus den entsprechenden kauflichen Halo¬ genverbindungen und Triphosphinen herstellen
Die Hydrolyse eines Ester der allgemeinen Formel II zu der entsprechenden Carbonsaure der allgemeinen Formel I führt man nach üblichen Verfahren durch, in dem man einen Carbonsaureester der allgemeinen Formel II in Wasser oder in einem Gemisch aus Was¬ ser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol vorzugsweise in einem Wasser/ Tetrahydrofurangemisch mit einem Hydroxid wie Natrium-, Kalium-, oder Lithium- hydroxid, vorzugsweise Natrium- oder Lithiumhydroxid, oder mit einer Saure wie Salz¬ saure, Schwefelsaure oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise Trifluoressigsäure und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandelt
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit 1-Benzylpiperazin oder 4-Hydroxy- bzw 4-Oxopiperidin (Schema 2) oder die Umsetzung einer Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XII oder einer Verbindung der Formel XI mit einem Amin der Formel XII erfolgt in der Regel in einem aprotischen Losungs¬ mittel wie Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethylformamid oder Methylen- chlorid, vorzugsweise Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran unter Verwendung einer Base wie Kaliumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat und bei Temperaturen zwischen Raumtemperaturen und 180°C, vorzugsweise bei 120°C oder Raumtemperatur
Die Reaktion zwischen 3- oder 4-Piperidon der Formel XXIV und einem Ester der Formel XXV findet unter den Bedingungen der Aldolreaktion, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dimethylformamid, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, unter Verwendung einer Base wie Natrium- oder Kaliummethylat oder -ethylat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumhexamethyldisilazid, vorzugsweise Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid und bei Temperaturen zwischen -78°C und 90°C bevorzugt jedoch bei -78°C und Raumtemperatur statt. Die Entfernung von Benzylschutzgruppen erfolgt bei Bedarf durch katalytische Hydrierung wie z B durch Palladium/Kohle/Wasserstoff
Die Mitsunobureaktion zwischen einer Verbindung der Formel XVIII und Phthalimid wird nach Literaturverfahren durchgeführt (Mitsunobu O , Synthesis, Seite 1 (1981))
Die reduktive Aminierung eines Ketons der Formel XVI mit Dibenzylamin oder einem Amin der Formel XXX erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung der Keton- und Aminkomponente in einem Losungsmittel wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetato- borhydrid unter Zugabe einer Bronsted - oder Lewissaure wie Salzsaure. Essigsaure, Titantetrachlorid oder Titantetraisopropylat und bei einer Temperatur zwischen 0° und 100°C vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie Platindioxid und einer Wasserstoffatomosphare (Borch R F , Org Synth Coli Vol 6, 499(1988), Heinzelman R V Z Chem 8, 270 (1968), Mattson R J , J Org.. Chem 55, 2552 (1990), Barney C L Tetr Letters 3_i, 5547 £1990), Hutchins R. O., J Org Chem 46, 3571 (1981))
Die Nitrosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV zu einer Verbindung der Formel XV führt man in der Regel mit Natriumnitrit oder Isoamvlnitrit in Wasser oder Ethanol unter Zusatz einer Saure wie Salzsaure oder Essigsaure und bei einer Temperatur zwischen -20°C und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durch
Die Reduktion einer Nitrosoverbindung der allgemeinen Formel XV erfolgt nach bekann- ten Verfahren dadurch, daß man eine Verbindung der Formel XV in einem Losungsmittel wie Wasser, Essigsaure, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, vorzugsweise Essigsäure oder Tetrahydrofuran mit einem Reduktionsmittel wie elementares Zink, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid, vorzugsweise elementares Zink oder Lithiumaluminiumhydrid und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 120°C, bevorzugt jedoch bei 70°C umsetzt. Die Überführung einer Verbindung der all¬ gemeinen Formel XV in einer Verbindung der Formel IV kann auch hydrogenolytisch unter Verbindung eines Katalysators wie Palladium/Kohle stattfinden (Hatt. H H , Org Synth Coli Vol 2, 21 1 ( 1943), Schuler F W , J Amer Chem Soc 73, 4996 (1951) Die Oxidation eines Alkohols der allgemeinen Formel XX zu einem Keton der allgemeinen Formel VI erfolgt nach bekannten Verfahren wie der Jones-Oxidation (Jones E R H , J Chem Soc 36 (1946)), der Swern-Oxidation (Swern D , Tetrahedron 34, 1651 (1978), der Dess-Martin Oxidation (Dess D B , Martin J C , J Org Chem 48, 4155 (1983) oder mit einem Brom-Urotropin-Komplex als Oxidationsmittel (Yavari I , J Chem Res (S) 274 (1994)
Die Verwendeten Wittigreagenzien werden gegebenenfalls analog zu literaturbekannten Verfahren herstellt (Buddras J , Angew Chem 80, 535 ( 1968), Bestmann H J Angew Chem 77, 620, 651 (1965), Wittig G Ber Deutsch Chem Ges 88, 1654 (1955))
Die Wittigreaktion erfolgt nach bekannten Verfahren durch Ruckflußerhitzen der Reaktanten in einem aprotischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise Toluol
Die Phthalimidhydrolyse erfolgt in der Regel nach bekannten Verfahren durch Behandlung des Phthalimids mit Hydrazinhydrat oder halbkonzentrierter Mineralsaure wie Salzsaure oder Schwefelsaure, vorzugsweise mit Hydrazinhydrat oder Salzsaure bei Raumtemperatur
Die Acylierung von Aminen führt man in der Regel in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Pyridin, vorzugsweise Methylenchlorid oder Pyridin unter Zusatz einer Hilfsbase wie Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin und bei einer Temperatur zwischen -10°C und 50°C bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur durch.
Die Ketalspaltung eines Ketals der allgemeinen Formel VIII wird nach Standardverfahren der organischen Chemie durchgeführt (ORGANIKUM; VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1977, Seite 486, 490) Die katalytische Hydrierung von olefinischen Doppelbindungen wird analog zu literaturbekannten Verfahren durchgeführt (A Nose, Chem Pharm Bull 38, 2097 ( 1990), Tamura M Bull Chem Soc Jpn 53, 561 (1980), Liu H -J , Synth Commun JJL 965 ( 1985), Chido N , J Chem soc Chem Commun 994 (1990), Buchi G , J Amer Chem Soc 89, 6745 ( 1967), Ernst I , Coli Czech Chem Comm 24, 3341 ( 1959), Johnson W S , J Amer chem Soc 79, 1995 (1957), Muchowski J M , Can J Chem 47, 857 (1969))
Die Epoxydierung eines Olefins der Formel VII oder der Formel X oder der Formel XXIII erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch ihre Umsetzung mit einer' Per¬ saure wie m-Chlorperbenzoesaure, Peressigsaure oder Trifluorperessigsaure, vorzugs¬ weise m-Chlorperbenzoesaure in einem aprotischen Losungsmittel wie Methylenchlorid und bei einer Temperatur zwischen -30°C und 50°C, vorzugsweise Raumtemperatur, weiterhin lassen sich die oben angeführten Olefine mittels der Sharpless-Epoxydierung in die entsprechenden Epoxyde überführen (Sharpless K.B , Org Syntheses, Vol 63, 66 (1985))
Bei der im Schema 3 erwähnten metallorganischen Reaktion handelt es sich in der Regel um die Grignard-Reaktion, die nach literaturbekannten Verfahren durchgeführt wird Gegebenenfalls kann jedoch das Magnesiumreagenz der Formel XXI in ein Lithium- oder Titanreagenz überführt werden, bevor es mit einer Carbonylverbindung der Formel VI umgesetzt wird (Reetz M T., Chem Ber H8, 1421 (1985))
Die Überführung eines Aminoalkohols der Formel III in ein Oxazolidinon der Formel II erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung eines Aminoalkohols der Formel III mit Diethylcarbonat (Evans D.A , Org Syntheses, Vol 68, 77 (1989)) oder Carbonyldiimidazol (Chadwick D.I., J. Chem Soc. Perkin Trans 481 (1984), Geffken D Arch Pharm 3J3, 817 (1980)) oder Phosgen (Newman W.S., J Am Chem Soc. 73, 4199 (1951)) oder Di-oder Triphosen (Hassner A., Synth Commun 23, 2839 (1993)), oder Chlorameisensauremethyl-, -ethyl oder -benzylester (Kanoshinzo, J Org Chem 53_, 3865 (1988)) in einem Losungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder Diethylether, vorzugsweise Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur zwischen -50°C und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel XXVII führt man in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol unter Zusatz eines Katalysators wie Ruthe¬ niumoxid, Rhodiumoxid oder Palladium/Strontiumcarbonat, vorzugsweise Rhodiumoxid in einer WasserstofFatmosphäre bei einem Druck von 1-200 bar, vorzugsweise bei 200 bar und einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 200°C durch (Rastin R.H., I. Chem. Soc. 1855 (1949).
Die Epoxidoffnung eines Epoxids der Formel V mit einem Amin der Formel IV findet in der Regel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid oder Toluol, vorzugsweise Ethanol oder Toluol und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C vorzugsweise 80°C statt.
Die Epoxidoffnung eines Epoxids der Formel V mit einem Metallazid erfolgt nach lite¬ raturbekannten Verfahren durch Umsetzung eines Epoxids der Formel V mit einem Metallazid wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Tributylzinn- oder Magnesiumazid, vor¬ zugsweise Natriumazid, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, 1,4-Dioxan, Wasser, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Hexamethylphosphor- triamid, oder in Mischungen der genannten Lösungsmittel, bevorzugt jedoch in Metha¬ nol, Dimethylformamid oder 1,4-Dioxan-Wasser Gemischen und bei einer Reaktions¬ temperatur zwischen -10 °C und 120 °C vorzugsweise 80 °C (Vanderverf CA., J. Am.Chem. Soc. 76, 1231 (1954); Saito S., Tetrahedron Lett. 30, 4153 (1989); Hudlicky T., J.Chem.Soc.Perkin Trans. I, 2907 (1991)). Die Umsetzung eines Epoxids der Formel V mit Trimethylsilylazid findet in der Regel in einem Lösungsmittel wie Methanol Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlor-ethan oder Benzol, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, ohne weitere Zusätze oder unter Verwendung von Zusätzen wie Titantetraisopropylat, Aluminiumtriisopropylat, Dichlor- titandiisopropylat oder Diethylaluminumfluorid, vorzugsweise Titantetraisopropylat oder Aluminiumtriisopropylat und bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 100 °C bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur statt (Emziane M., Synthesis, S. 541 (1988); Saito S., Tetrahedron Lett 26, 5309 (1985), Blandy C , Tetrahedron Lett 24, 4189 (1983), Jung M E , J Org Chem , 56, 2614 (1991))
Die Überführung eines Azids der Formel XXIX in ein Amin der Formel XXX erfolgt nach bekannten Verfahren Suami T , Bull Chem Soc Jpn , 5J_, 855 (1978), Boullanger P , Bull Soc Chim Fr , S 2149 (1973), Ackerman K , Can J Chem , 50, 3886 (1972), Hanessian S , Chem Ind , S 1296 (1965), Horner L , Liebigs Ann Chem , 591, 117 (1955), Koziara A Synthesis, S 487 (1987), Vogel E , Ang Chem Int Ed Engl , 18, 962 ( 1979), Purwono B , Synlett, 3, 231 (1992)
Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die enantiomeren getrennt werden Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzen mit einer optisch- aktiven Saure wie die D- und L-Formen von Weinsaure, Diacetylweinsaure, Dibenzoyl- weinsaure, Mandelsaure, Apfelsaure, Milchsaure oder die verschiedenen optisch-aktiven Camphersulfonsauren wie ß-Camphersulfonsaure Diastereomere gebildet
Naturlich ist es auch möglich, optisch-aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe (z B solche der Formel II) verwendet, die bereits optisch-aktiv sind
Als pharmakologisch vertragliche Salze werden vor allem Alkalisalze, Ammoniumsalze, Trifluoracetate oder Hydrochloride verwendet, die man üblicher Weise z B durch Titration der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen oder Sauren wie z.B Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Natronlauge, Kalilauge, wäßrigem Ammoniak oder Amine wie z B Trimethyl- oder Triethylamin, Trifluoressigsäure oder Salzsaure herstellt Die Salze werden in der Regel durch Umfallen aus Wasser/ Aceton gereinigt
Die erfindungsgemaßen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze können in flussi¬ ger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden Hierbei kommen alle übli- chen Applikationsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Losungen, Suspension etc Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur An¬ wendung, welches die bei Injektionslosungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Losungsvermittler und Puffer enthalt
Derartige Zusätze sind z B Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsaure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flussiges Polyethylenoxid) zur Viskositatsregelung Flussige Tragerstoffe für Injek¬ tionslosungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt Feste Tragerstoffe sind z B Starke, Lactose. Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsauren, hohermolekulare Fettsauren (wie Stearinsaure), Gelantine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmoleku¬ lare Polymere (wie Polyethylenglykole), für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewunschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhangen Die tagliche zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 10-1000 mg/Mensch, vorzugsweise bei 100-500 mg/Mensch und können auf einmal oder mehrere Male verteilt eingenommen werden
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten ableitbaren Verbindungen die folgenden Pyridin- bzw Pyridazinderivate
1 ) l-{ 2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- ethyl }-piperidin-4-carbonsaure
2) l-{ 3-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- propyl } -piperidin-4-carbonsaure
5 3) l-{4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- butyl } -piperidin-4-carbonsaure
4) l -{ 5-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- pentyl } -piperidin-4-carbonsaure
5) l-[2-Oxo-5-phenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- l o ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure
6) l-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l ,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-carbonyl]- piperidin-4-carbonsaure
7) l-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- acetyl }-piperidin-4-carbonsaure
15 8) l-{ 5-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- pentanoyl } -piperidin-4-carbonsaure
9) l-[2-Oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-oxazolidin-5-ylmethy]-piperidin-4- carbonsaure
10) { l-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]- 0 piperidin-3-yl}-essigsaure
1 1) ( l-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- ethyl } -piperidin-3 -yl } -essigsaure
12) { l-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-carbonyl]- piperidin-3 -yl } -essigsaure
25 13) (l-{4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- butyryl}-piperidin-3-yl)-essigsaure
14) (3-Hydroxy-l-{5-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)- oxazolidin-5-yl]-pentanoyl}-piperidin-3-yl)-essigsaure
15) (3-Hydroxy-l-{2-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)- 30 oxazolidin-5-yl]-acetyl}-piperidin-3-yl)-essigsäure
16) { 3-Hydroxy- 1 -[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- carbonyl]-piperidin-3-yl} -essigsaure 17) {3-Hydroxy-l-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- ylmethyl]-piperidin-3-yl} -essigsaure
18) (3 -Hydroxy- 1 - { 4-[2-oxo-3 -(3 ,4, 5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4' ]bipyridinyl-4-yl)- oxazolidin-5-yl]-butyl}-piperidin-3-yl)-essigsaure 19) { l-[2-Oxo-4-phenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- ylmethyl]-piperidin4-yl } -essigsaure
20) {4-Hydroxy-l-[2-oxo-5-phenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)- oxazolidin-5-carbonyl]-piperidin-4-yl}-essigsaure
21 ) { 1 -[4-Methyl-2-oxo-3-(3 ,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- carbonyl]-piperidin-4-yl } -essigsaure
22) { l-[4-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- carbonyl]-piperidin-3-yl}-essigsaure
23) {3-Hydroxy-l-[5-methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)- oxazolidin-5-carbonyl]-piperidin-3-yl}-essigsaure 24) l-[2-Oxo-5-phenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- carbonyl]-piperidin-4-carbonsaure 25) (l-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- ethyl } -piperidin-4-yl)-essigsaure
26) (l-{4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- butyl } -piperidin-4-yl)-essigsaure
27) (4-Hydroxy-l-{2-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)- oxazolidin-5-yl]-ethyl } -piperidin-4-yl)-essigsaure
28) (4-Hydroxy-l-{ 5-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)- oxazolidin-5-yl]-pentyl } -piperidin-4-yl)-essigsaure 29) (l-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- acetyl } -piperidin-4-yl)-essigsaure 30) (l-{5-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- pentanoyl } -piperidin-4-yl)-essigsäure 31 ) (4-hydroxy- 1 - { 2-[2-oxo-3-(3 ,4, 5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4' ]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin- 5-yl]-acetyl}-piperidin-4-yl)-essigsäure
32) (4-Hydroxy-l-{4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)- oxazolidin-5-yl]-butyryl}-piperidin-4-yl)-essigsaure 33) { l-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-carbonyl]- piperidin-4-yl } -essigsaure
34) {4-Hydroxy-l-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- carbonyl]-piperidin-4-yl } -essigsaure 35) l-{ 2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- ethyl }-piperidin-3 -carbonsaure
36) l-{4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- butyl }-piperidin-3 -carbonsaure
37) l -[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyπdinyl-4-yl)-oxazolidin-5-carbonyl]- piperidin-3 -carbonsaure
38) l-{4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- butyryl }-piperidin-3-carbonsaure
39) l-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]- piperidin-2-carbonsaure 40) l-{5-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- pentyl } -piperidin-2-carbonsaure
41) l-{4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- butyryl } -piperidin-2-carbonsaure
42) l-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-carbonyl]- piperidin-2-carbonsaure
43) l-{2-[5-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- yl]-ethyl } -piperidin-2-carbonsaure
44) l-{5-[4-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- yl]-pentyl}-piperidin-2-carbonsaure 45) l-{4-[5-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- yl]-butyryl}-piperidin-2-carbonsaure
46) l-{5-[4-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- yl]-pentanoyl } -piperidin-2-carbonsaure
47) 1 -[2-Oxo-3 -(4-pyridazin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4- carbonsaure
48) l-[2-Oxo-3-(l-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4- carbonsaure - T)
49) 1 -[2-Oxo-3 -( 1 -pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-oxazolidin-5-carbonyl]-piperidin-4- carbonsaure
50) 1 -[2-Oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-oxazolidin-5-carbonyl]-piperidin-4- carbonsaure 5 51 ) 1 -[2-Oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-oxazolidin-5-carbonyl]-piperidin-4- carbonsaure
52) { l-[2-[Oxo-3-(l-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl-]-piperidin-4- yl} -essigsaure
53) {4-Hydroxy- l-[2-oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-l -yl)-oxazolidin-5-yl]-piperidin- l() 4-yl } -essigsaure
54) l -{ 3-[2-Oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin- l-yl)-oxazolidin-5-yl]-propyl }-piperidin- 4-carbonsaure
55) 1 - { 3 -[4-Methyl-2-oxo-3 -(4-pyridazin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-oxazolidin-5-yl]- propionyl } -piperidin-4-carbonsaure
15 56) 1 -[4-Methyl-2-oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]- piperidin-4-carbonsäure
57) (Butan- 1 -sulfonylamino)- { 1 -[4-methyl-2-oxo-3 -(3,4,5 , 6-tetrahydro-2H- [l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-yl}-essigsaure
58) (Butan-l-sulfonylamino)-(l -{ 3-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4- 0 yl)-oxazolidin-5-yl]-propyl }-piperidin-4-yl } -essigsaure
59) (Butan- l-sulfonylamino)-{ l-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4- yl)-oxazolidin-5-carbonyl]-piperidin-4-yl} -essigsaure
60) 4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']biρyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- cyclohexancarbonsäure 5 61) 4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]- cyclohexancarbonsäure 62) 4-{3-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- propyl } -cyclohexancarbonsaure 63 ) 3 -[2-Oxo-3 -(3 ,4, 5, 6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4 ']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5yl]- 0 cyclohexancarbonsaure
64) 4-Hydroxy-4-{3-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin- 5 -yl] -propyl } -cyclohexancarbonsaure 65) {4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- cyclohexyl } -essigsaure
66) (4-Hydroxy-4-{3-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyπdinyl-4-yl)- oxazolidin-5-yl]-propyl } -cyclohexyl } -essigsaure 67) { l,4-Dihydroxy-4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyπdinyl-4-yl)- oxazolidin-5-ylmethyl]-cyclohexyl}-essigsaure
68) 3-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- ethyl } -cyclohexancarbonsaure
69) 2-{4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l ,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl]- butyl} -cyclohexancarbonsaure
70) 4-[4-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- ylmethyl } -cyclohexancarbonsaure
71 ) 4-[2-Oxo-3 -( 1 -pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]- cyclohexancarbonsaure 72) 4-[2-Oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-l-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]- cyclohexancarbonsaure
73) (Butan- 1 -sulfonylamino)-{ 4-[4,5-dimethyl-2-oxo-3-(4-pyridazin-4-yl-piperazin- 1 - yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-l-hydroxy-cyclohexyl}-essigsaure
74) l-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-4-(3,4,5-trimethoxy- phenyl)-oxazolidin-5-carbonyl]-piperidin-4-carbonsaure Fp 108 -1 14 °C
75) l-[4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4- yl)-oxazolidin-5-carbonyl]-piperidin-4-carbonsaure Fp 118 °C
76) l-[4-(4-Cyano-phenyl)-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)- oxazolidin-5-carbonyl]-piperidin-4-carbonsaure Fp 100-105 °C 77) l-[4-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']biρyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- carbonyl]-piperidin-4-carbonsaure Fp. 73-75 °C
78) (5S)-l-[5-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazoli- din-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure. Fp. 223 °C (Zers.)
79) l-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-4-(3-trifluoromethyl- phenyl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäure Fp 125-130 °C
80) l-[4-(4-Chloro-phenyl)-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)- oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure Fp. 110-115 °C 81 ) 1 -[4-(4-Isopropyl-phenyl)-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyπdinyl-4-yl)- oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure 82) l-[4-(4-tert -Butyl-phenyl)-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)- oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure 5 83 ) 1 - { 3-[ 1 -(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl } - piperidin-4-carbonsaure
84 ) 1 - { 2-Oxo-3 -[ 1 -(2-piperidin- 1 -yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-oxazolidin-5- ylmethyl } -piperidin-4-carbonsaure
85) l-{ 2-Oxo-3-[l-(2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-oxazolidin-5- o ylmethyl } -piperidin-4-carbonsaure
86) 1 -(2-Oxo-3-{ 1 -[2-(pyrimidin-2-ylamino)-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl }-oxazolidin- 5-ylmethyl)-piperidin-4-carbonsaure
87) l-{3-[l-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-hexahydro-benzooxazol- 7a-ylmethyl } -piperidin-4-carbonsaure 5 88) l-{3-[l-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-hexahydro- cyclopentaoxazol-6a-ylmethyl } -piperidin-4-carbonsaure
89) l-{ 3-[l-(2-Guanidino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}- piperidin-4-carbonsaure
90) 1 - { 3 -[ 1 -(2- Acetimidoylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5- 0 ylmethyl }-piperidin-4-carbonsaure
91 ) 1 -{ 3-[ 1 -(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-4-ethyl-2-oxo-oxazolidin-5- ylmethyl } -piperidin-4-carbonsaure
92) 1 -[4-Ethyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure 5 93) l-[4-Butyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure
94) l-[2-Oxo-4-pentyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure
95) l-[4-Ηexyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- 0 ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure
96) 1 -[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-4-(2-/?-tolyl-ethyl)- oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure 97) l -{ 3-[ l -(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-4-butyl-2-oxo-oxazolidin- 5-ylmethyl }-piperidin-4-carbonsaure
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemaßen Verbindungen verwendet werden können Sie sollten jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen Die Struktur der Verbindun¬ gen wurde durch *H-, und gegebenenfalls durch ^C-NMR-Spektroskopie sowie durch Massenspektrometrie gesichert Die Reinheit der Substanzen wurde mittels C, H, N, sowie dunnschichtchromatographisch bestimmt
Beispiel 1
l -r(5SV2-Oxo-3-(3.4.5.6-tetrahvdro-2H-π.4,1biρyridinyl-4-yl)oxazolidin-5-ylmethyll- piperidin-4-carbonsaure
a) Die Losung von 46 g (0 4 Mol) 4-Chlorpyridin und 123 5 g (0 86 Mol) 4-Piperidon- ethylenketal wird in 400 ml p-Xylol 48 h am Ruckfluß erhitzt Anschließend wird die Reaktionsmischung abgekühlt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, die
Mutterlauge zu Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel säulen¬ chromatographisch (Essigsaureethylester/gesatt ammonialkalisches Methanol 9/1 ) gereinigt Man erhalt so 79 7 g (90 %) 8-Pyridin-4-yl-l,4-dioxa-8-aza-spiro- [4 5]decan als weißes Pulver m/e = 220, Fp = 65°C
b) Die Losung von 79 7 g des unter a) hergestellten Ketals in 2 1 Tetrahydrofuran wird mit 1 1 6 n Salzsaure versetzt und die Reaktionsmischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird das Tetrahydrofuran am Rotationsverdampfer im Vakuum abgezogen, die salzsaure Lösung mit halbkonzentrierter Ammonium- hydroxidlösung alkalisiert und viermal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert
Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Extrakten über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel saulenchromato- graphisch gereinigt Man erhalt so 64 2 g (100 % Ausbeute) 2,3,5,6-Tetrahydro- [ 1 4']bipyridinyl-4-on als graues Pulver m/e = 176, Fp = 102°C
c) Die Losung von 32 g des unter b) hergestellten Ketons und 19 9 ml Benzylamin in 400 ml Methylenchlorid wird unter Eiskuhlung mit 50 4 g natriumtπacetatobor- hydrid portionsweise versetzt Anschließend tropft man 12 ml 100 %ige Essigsaure, laßt dann die Reaktionsmischung 4 h bei Raumtemperatur rühren und versetzt sie danach mit 100 ml Wasser Nach der Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit 2 n Natronlauge auf pH 12 alkalisch gestellt und fünfmal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Ex¬ trakten über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels am Rotationsver¬ dampfer wird das so erhaltene Benzyl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l 4']bipyridinyl-4- yl)-amin in 100 ml Methanol aufgenommen und die Losung mit 3 5 g 10 %iger Palladium/Kohle versetzt Nun hydriert man die methanolische Mischung bei Raumtemperatur solange, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist (30 h), filtriert dann den Katalysator ab und engt am Rotationsverdampfer ein Man erhalt so 22 g 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[l 4']bipyridinyl-4-ylamin als hellgelbes, zähes Oel, das allmählich kristallisiert m/e = 177, ! H-NMR (d6-DMSO), δ = 8 10 ppm (d. 2H), 6 85 ppm (d, 2H), 3 80 ppm (d mit Feinaufspaltung, 2H), 2 85 ppm (t mit Feinauf- Spaltung, 2H), 2 70 ppm (m, IH), 1 70 ppm (d mit Feinaufspaltung, 2H), 1 20 ppm
(q mit Feinaufspaltung, 2H), Fp = 68°C.
d) Die Mischung von 5 7 g (2R)-Glycidyl-Tosylat (Fluka GmbH), 4 ml Piperidin-4- carbonsaureethylester und 3 5 g Kaliumcarbonat in 100 ml Acetonitril wird 2 h am Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 50 ml Was¬ ser versetzt und jeweils dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid und je 50 ml Diethyl¬ ether extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographisch (Essigsaureethylester/gesätt methanolisches Ammoniak 95/5) gereinigt. Man erhält so 2 5 g (2S)-l-Oxiran-2- ylmethyl-piperidin-4-carbonsaure-ethylester 1 H-NMR (d6-DMSO) δ = 4 05 ppm (q, 2H), 3 00 (m. IH), 2 95 (doppel-t, IH),
2 85 (doppel-t. IH), 2 70 (q, IH), 2 62 (dd, IH), 2 45 (dd, I H), 2 30 (m, IH), 2 15 (dd, I H), 2 02 (m, 2H), 1 75 (breites d. 2H), 1 52 (Sextett. 2H), 1 15 (t, 3H)
e) Die Losung von 0 43 g des unter c) hergestellten Amins und 0 173 g des unter d) hergestellten Oxirans in 10 ml Ethanol wird 48 h am Ruckfluß erhitzt Anschließend wird das Ethanol im Vakuum abgezogen und der Ruckstand an Kieselgel säulenchromatographisch (Essigsaurethylester/gesatt methanolisches Ammoniak 85/15) gereinigt Das so erhaltene Produkt (325 mg) wird in 2 ml Dimethylformamid aufgenommen, die Losung mit 200 mg Carbonyldiimidozol versetzt und die
Reaktionsmischung 15 h bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 10 ml Methylen¬ chlorid geschüttelt Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels im Vakuum wird der Ruckstand mittels praparativer HPLC (RP 18, Methanol/Puffer (pH = 7 5) 7/3) gereinigt Man erhält so 235 mg l-[(5S)-2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l 4']bipyridinyl-4-yl)- oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaureethylester m/e = 416, 1H-NMR (d6-DMSO) δ = 8 12 ppm (d, 2H), 6 82 (d, 2H), 4 60 (q, IH), 4 05 (q, 2H), 3 99 (breites d, 2H), 3 75 (m, IH), 3 50 (t, IH), 3 15 (t, IH), 2 90 (breites t, 2H), 2 75 (m, 2H), 2 50 (m, 2H), 2 25 (m, IH), 2 10 (m, 2H), 1 80-
1 40 (m, 8H), 1 12 (t, 3H)
f) Die Losung von 230 mg des unter e) hergestellten Ethylesters in 2 ml Tetra¬ hydrofuran und 1 ml Wasser wird mit 0.7 ml 1 n Natronlauge versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Tetrahydrofuran im Vakuum ab¬ gezogen und das Produkt mittels Ionenaustauscher (Dowex 50, H-Form) gereinigt Man erhält so 120 mg der Titelverbindung als weißes Pulver FAB = 388, * H-NMR (d6-DMSO). δ = 8 15 ppm (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4 60 (m, IH), 4 02 (breites d, 2H); 3.75 (m, IH), 3.50 (t, IH); 3.15 (dd, IH); 2.95 (breites d, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1 80-1 40 (m, 8H) Beispiel 2
l -[(rac)-2-Oxo-3-(3.4.5,6-tetrahvdro-2H-P 4,lbipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]- piperidin-4-carbonsaυre
a) Die Mischung von 3 1 g Piperidin-4-carbonsaureethylester, 6 4 ml Epichlorhydrin und 0 1 g Tetrabutylammoniumbromid in 15 ml Toluol und 15 ml konzentrierter Natronlauge wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 50 ml Wasser versetzt Man trennt die organische Phase ab. schüttelt die wäßrige Phase dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und entfernt das Losungsmittel im Vakuum Man erhalt 2 1 g (rac)- 1 -Oxiran-2-ylmethylpiperidin-4-carbonsaureethylester m/e = 213
b) Analog zum Beispiel le) erhält man aus 2 1 g Epoxid 2a), 2.6 g Amin lc) und 0 4 g Carbonyldiimidazol 520 mg l-[(rac)-2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l 4']bipyridi- nyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaureethylester m/e = 416
c) Analog zum Beispiel lf) erhalt man aus 520 mg Ethylester 2b) und 1 5 ml 1 n Natronlauge 190 mg der Titelverbindung FAB 388, ] H-NMR (d6-DMSO) identisch mit dem J H-NMR der Verbindung lf)
Beispiel 3
{ 1 -[(racV2-Oxo-3-(3.4.5,6-tetrahydro-2H-r 1 ,41bipyridinyl-4yl)-oxazolodin-5-ylmethyl]- piperidin-4-yliden } -essigsaure
a) Analog zum Beispiel 2a) erhält man aus 1 43 g 4-Piperidonethylenketal, 3 1 ml Epichlorhydrin und 0.2 g Tetrabutylammoniumbromid 1.6 g 8-Oxiran-2-ylmethyl- l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan als gelbes Oel. -H-NMR (d6-DMSO) δ = 3 85 ppm (s, 4H), 3 0 (m. IH), 2 70 (dt, 2H), 2 60 (d, IH), 2 50 (m, 3H), 2 40 (m, IH), 2 20 (dd, IH), 1 60 (t, 4H)
b) Analog zum Beispiel l e) erhalt man aus 1 6 g Epoxid 3a), 1 9 g Amin l c) und 0 4 g Carbonyldiimidazol 0 35 g 5-( l ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4 5]dec-8-ylmethyl)-3-(3,4,5,6- tetrahydro-2H-[ 1 ,4 ' ]bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-2-on m/e = 402, ] H-NMR (d6-DMSO) δ = 8 15 ppm (d, 2H), 6 82 (d, 2H), 4 60 (m, IH), 4 0 (breites d, 2H), 3 85 (s, 4H), 3 75 (m, IH), 3 52 (t, IH), 3 15 (t, IH), 2 90 (breites t, 2H), 2 55 (m, 6H), 1 60 (m, 8H)
c) Analog zum Beispiel l b) erhalt man aus 1 2 g Ketal 3b) und 10 ml 6 n Salzsaure 1 1 g l-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-yl- methyl]-piperidin-4-on als graues Pulver m/e = 358, l H-NMR (CDC13) δ = 8 20 ppm (d, 2H), 6 55 (d, 2H), 4 65 (m, IH), 3 95 (m, 3H), 3 50 (t, IH), 3 20 (t, IH), 2 85 (m, 7H), 2 65 (dd, IH), 2 45 (t, 4H),
1 80 (m, 2H), 1 65 (dq, 2H)
d) Die Mischung von 840 mg des Ketons 3c) und 820 mg Ethoxycarbonylethyliden- triphenylphosphoran (Aldrid GmbH & Co ) in 15 ml Toluol wird 24 h bei 100°C erhitzt Anschließend wird das Toluol in Vakuum eingedampft und das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt (Essigsaureethylester/gesatt methanolisches Ammoniak 85/15) Man erhalt so 820 mg { l-[(rac)-2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']- bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-yliden}-essigsaureethylester m/e 428
e) Analog zum Beispiel lf) erhalt man aus 210 mg Ethylester 3d) und 0 6 ml 1 n Natronlauge 48 mg der Titelverbindung als weißes Pulver FAB 400, 1 H-NMR (d^- DMSO) δ = 8 15 ppm (d, 2H), 6 80 (d, 2H), 5 60 (s, IH), 4 65 (m, IH), 4 05 (breites d, 2H), 3 75 (m, IH), 3 60 (t, IH), 3 20 (t, IH), 2 88 (m, 4H), 2 55 (m, 6H), 2.20 (m, 2H), 1 65 (m, 4H) Beispiel 4
1 l -[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahvdro-2H-[ 1.4,1bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]- pιpeπdin-4-yl } -essigsaure
a) Die Losung von 560 mg der Verbindung 3d) in 20 ml Methanol wird mit 50 mg Palladium/Kohle ( 10 %ig) versetzt und bei Raumtemperatur und Normaldruck solange hydriert, bis die WasserstofFaufnahme beendet ist Danach wird der Katalysator abfiltriert und die Losung zu Trockne eingedampft Man erhalt so 400 mg { l-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylme- thyl]-pιperidin-4-yl } -essigsaureethylester als farbloses Oel m/e = 430
b) Analog zum Beispiel lf) erhalt man aus 400 mg Ethylester 4a) und 1 1 ml 1 n Natronlauge 180 mg der Titelverbindung als hellgraues Pulver FAB = 402,
1H-NMR (d6-DMSO) δ = 8 15 ppm (d, 2H), 6 80 (d, 2H), 4 60 (m, IH), 4 05 (breites d, 2H), 3 75 (m, IH), 3 50 (t, IH), 3 12 (t, IH), 2 85 (m, 4H), 2 48 (m, 2H), 2 0 (m, 4H), 1 65 (m, 7H), 1 12 (m, 2H)
Beispiel 5
14-Hvdroxy- 1 - [2-oxo-3 -(3,4.5.6-tetrahydro-2H-[ 1.4' "lbipyridinyl-4-yl Voxazolidin-5- ylmethyl]-piperidin-4-vU -essigsaure
a) 0 5 ml Diisopropylamin werden unter Stickstoff bei -10°C mit 2 3 ml n-Butyllithium (1 6 M in n-Hexan) versetzt Anschließend rührt man die Mischung noch 10 Min bei -10°C, kühlt sie dann auf -78°C ab und gibt 10 ml trockenes Tetrahydrofuran hinzu Zu der so hergestellten Lithiumdiisopropylamid-Losung tropft man nun 0 45 ml Essigsaure-tert.-butylester in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran, laßt dann die
Reaktionsmischung 30 Min bei -78°C rühren, versetzt sie mit einer Losung von 1 1 g Keton 3c) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran, laßt 1 h bei -78°C rühren und i l -
erwärmt anschließend langsam auf Raumtemperatur Danach rührt man die Reaktionsmischung noch 15 h bei Raumtemperatur und versetzt sie dann mit 10 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Losung Nach dreimaligen Extrahieren der wäßrigen Losung mit je 10 ml Methylenchlorid, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels am Rotationsdampfer wird das
Rohprodukt mittels praparativer HPLC (Select B, 12 μ, Methanol/Puffer (pH 7 5) 6/4) gereinigt Man erhalt 0 85 g {4-Hydroxy-l-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [ 1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-yl }-essigsaure-tert -butyl¬ ester als gelbes Oel m/e = 474
b) Die Losung von 100 mg tert -Butylester 5a) in 2 ml Trifluoressigsäure wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird die Reaktionsmischung zu Trockne eingedampft, der Ruckstand in 3 ml Wasser aufgenommen und das Produkt mittels Ionenaustauscher (Dowex 50, H-Form) gereinigt Man erhält 30 mg der Titelverbindung als weißes Pulver
ΪH-NMR (d6-DMSO) δ = 8 15 ppm (d, 2H), 6 85 (d, 2H), 4 60 (m, IH), 4 05 (breites d, 2H), 3 75 (m, IH), 3 52 (t, IH), 3 15 (t, IH), 2 92 (t, 2H), 2 48 (m, 6H), 2 25 (s, 2H), 1 60 (m, 8H)
Beispiel 6
l-[2-Oxo-3-(3.4.5.6-tetrahydro-2H-[l,4,lbipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]- piperidin-3 -carbonsaure
a) Analog zum Beispiel le) erhalt man aus 2 7 g l-Oxiran-2-ylmethyl-piperidin-3- carbonsaureethylester (hergestellt aus Epichlorhydrin und Piperidin-3-carbon- saureethylester analog dem Beispiel 2a)) 3 2 g Amin lc) und 260 mg Carbonyl¬ diimidazol 550 mg l-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxa- zolidin-5-ylmethyl]-piperidin-3-carbonsaure-ethylester als Diastereomerengemisch m/e = 416 b) .Analog zum Beispiel lf) erhalt man aus 550 mg Ethylester 6a) und 1 5 ml 1 n Natronlauge 300 mg der Titelverbindung als hellgraues Pulver m/e = 388, ] H-NMR (d6-DMSO) Diastereomerengemisch δ = 8 15 ppm (d, 2H), 6 85 (d, 2H), 4 60 (m, 2H), 4 02 (breites d, 2H), 3 72 (m. IH), 3 50 (t, IH), 3 15 (t, IH), 2 90 (breites t, 3H), 2 65 (m, IH), 2 50 (m, 2H), 2 30-1 95 (m, 3H), 1 80- 1 50 (m, 6H), 1 45-1 20 (m. 2H)
Beispiel 7
l -[4-Methyl-2-oxo-3-(3.4.5.6-tetrahvdro-2H-[ 1.4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5-ylme- thyl~|-piperidin-4-carbonsaure
a) Analog zum Beispiel ld) erhalt man aus 20 3 g (rac)-trans-2-(p-Toluolsulfonyloxy~ methyl)-3-methyloxiran (Evans R D., Synthesis, S 862 (1988)), 13 9 ml Piperidin-4- carbonsaureethylster und 13 8 g Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid nach 12-stundigem Ruhren bei Raumtemperatur 14 7 g l-(3-Methyl-oxiranyl-methyl)- piperidin-4-carbonsaure-ethylester als gelbliches Ol
'H-NMR (d6-DMSO) δ = 4 08 ppm (q, 2H), 2 99 (dt, IH), 2 90-2 65 (m, 3H), 2 55 (dd, IH), 2 32-2 12 (m, 2H), 2 10-1 95 (m, 2H), 1 90-1 62 (m, 4H), 1 21 (d, 3H),
1 18 (t, 3H)
b) Die Losung von 2 5 g des unter 7a) hergestellten Epoxids, 1 0 g Natriumazid und 0 810 g Ammoniumchlorid in 25 ml einer Ethanol/Wasser-(80/20)-Mischung wird 24 h bei 50 °C erhitzt Anschließend wird das Ethanol im Vakuum abgezogen, der
Ruckstand mit 10 ml Wasser verdünnt und die wäßrige Losung dreimal mit je 15 ml Methylenchlorid extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten or-ganischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels am Rotationsverdamp¬ fer wird das Rohprodukt an kieselgel chromatographiert (Essigsaureethylester/ Isohexan 3/1) Man erhalt so 1 4 g l-(3-Azido-2-hydroxy-butyl)-piperidin-4- carbonsaure-ethylester 'H-NMR (CDC1-0 δ = 4 05 ppm (q, 2H), 3 48 (m, IH), 2 40 (m, IH), 2 77-2 57 (m, 2H), 2 48 (d, IH), 2 35-2 08 (m, 4H), 2 02-1 55 (m, 5H), 1 20 (d und t, 5H)
c) Die Losung von 1 4 g des unter 7b) hergestellten Azids in 20 ml Ethanol wird mit 0 5 g 10%iger Palladium/Kohle versetzt, und die Mischund 8 h bei Raumtemperatur hydriert Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und die Losung am
Rotationsverdampfer eingeengt Man erhalt so 1 1 g l-(3-Amιno-2-hydroxy-butyl)- pιperidin-4-carbonsaure-ethylester
d) Die Losung von 1 0 g Amin 7c), 0 721 g Keton lb) und 1 1 g Natriumtriacetatobor hydrid in 15 ml Methylenchlorid wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt An¬ schließend wird die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser versetzt und mit 1 N Salzsaure angesäuert Nach der Phasentrennung wird die waßrigsaure Phase noch einmal mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert und dann mit 1 N Natronlauge alkalisiert Nach dreimaligem Extrahieren der alkalischen Mischung mit je 15 ml
Methylenchlorid und Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natri¬ umsulfat wird das Losungsmittel am Rotationverdampfer abgezogen Das Roh¬ produkt wird dann mittels prap HPLC (RP 18, Methanol/Puffer (pH=7 5) 70/30) gereinigt Man erhalt so 0 5 g l-[2-Hydroxy-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyri- dιnyl-4-ylamιno)-butyl]-piperidin-4-carbonsaure-ethylester
Η-NMR (CDC13) δ = 8 15 ppm (d, 2Η), 6 60 (d, 2H), 4 05 (q, 2H), 3 78 (t, IH), 3 72 (t, IH), 3 58 (m, IH), 2 97-2 70 (m, 5H), 2 40-2 25 (m, 4H), 2 06-1 60 (m, 7H), 1 38-1 10 (m, 3H), 2.20 (t, 3H), 0 98 (d, 3H)
e) Die Losung von 0 5 g des Aminoalkohols 7d) und 243 mg Carbonyldiimidazol in 5 ml Dimethylformamid wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird die Reaktionslosung zu Trockne eingedampft und der Ruckstand mittels prap HPLC (Merck, Select B, Methanol/Puffer (pH=7 5) 65/35) gereinigt Man erhalt so 0 26 g l-[4-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazoli- din-5- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure-ethylester m/e=430 f) Die Losung von 0 26 g des Ethylesters 7e) und 0 72 ml IN Natronlauge in 5 ml Methanol wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird das Methanol im Vakuum abgezogen und das Produkt mittels Ionenaustauscher (Dowex 50, H-Form) gereinigt Man erhalt so 0 1 1 g der Titelverbindung als weißes Pulver Fp > 220 °C FAB = 402 1H-NMR (d6-DMSO) δ = 8 15 ppm (d, 2H), 6 80 (d, 2H), 4 55 (q, IH), 3 98 (m, 3H), 3 55 (m, IH), 2 82 (m, 4H), 2 50 (m, 8 Linien, IH), 2 0 (m, 4H), 1 75 (m, 6H), 1 50 (breites q, 2H), 1 09 (d, 3H)
Beispiel 8
1 -[2-Oxo-3-( 1 -pyπmidιn-4-yl-pιpeπdιn-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyn-pιpeπdιn-4- carbonsaure
a) Zu einer Losung von 16 ml 4-Piperidon-ethylenketal und 17 5 ml Triethylamin in 100 ml Ethanol tropft man unter Eiskuhlung die Losung von 18 5 g 2,4-Dιchlorpy- rimidin in 150 ml Ethanol zu Anschließend rührt man die Reaktionsmischung noch 2 5 Stunden zieht dann das Ethanol im Vakuum ab, versetzt den Ruckstand mit 100 ml Wasser und extrahiert die wäßrige Mischung dreimal mit je 50 ml Methylenchlo¬ πd Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels wird der feste Ruckstand aus Essigsaureethylester/Iso- hexan umkristallisiert Man erhalt so 1 1 g 8-(2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-l ,4-dioxa-8- aza-spiro[4 5]decan als weißes Pulver Fp 135-137 °C
b) 6 g des 2-Chlorpyrimidins 8a) werden in 60 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran gelost und nach Zugabe von 4 2 g Kaliumcarbonat und 1 g 10%iger Palla¬ dium/Kohle 6 Stunden lang bei Raumtemperatur und 44 mbar hydriert Anschlie¬ ßend wird die Reaktionsmischung abfiltriert, das Filtrat zu Trockne eingedampft, der Ruckstand in 20 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Mischung dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organi- sehen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels erhalt man 4 9 g
8-Pyrimidin-4-yl-l,4-dioxa-8-aza-spiro[4 5]decan als weißes Pulver m/e 221 c) Analog zum Beispiel lb) erhalt man aus 4 9 g Ketal 8b) und 60 ml 6n Salzsaure in 60 ml Tetrahydrofuran nach 55 Stunden Reaktionszeit 3 9 g l-Pyπmιdιn-4-yl-pιpe- ridιn-4-on als gelbes Pulfer Fp 75-80 °C
d) Aus 8 g Epoxid 2a), 3 8 g Natriumazid und 3 2 g Ammoniumchlorid in 100 ml Methanol/Wasser (8/1 ) erhalt man analog dem Beispiel 7b) 8 5 g Rohprodukt, des¬ sen saulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Essigsaureethylester/O 1% methanolisches Ammoniak) 7 4 g (77%) l-(3-Azido-2-hydroxy-propyl)-piperidin-4- carbonsaure-ethylester als gelbes Ol liefert Η-NMR (d6-DMSO) δ = 5 01 ppm (breites s, IH, OH), 4 05 (q, 2H), 3 80 (m,
IH), 3 20 (dddd, 2H), 2 85 (m, 2H), 2 30 (m, 3H), 2 05 (q, 2H), 1 88 (breites d, 2H), 1 55 (m, 2H), 1 12 (t, 3H)
e) Analog dem Beispiel 7c) erhalt man bei der Hydrierung von 3 6 g Azid 8d) 2 9 g 1- (3-Amιno-2-hydroxy-propyl)-piperidin-4-carbonsaure-ethylester als gelbes zähes Ol
f) Analog dem Beispiel 7d) erhalt man aus 2 5 g Amin 8e), 1 9 g Keton 8c) und 4 6 g Natriumtriacetatoborhydrid 1 g l-[2-Hydroxy-3-(l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-ylami- no)-propyl]-pιperidin-4-carbonsaure-ethylester als hellgelbes Ol Η-NMR (d6- DMSO) δ = 8 49 ppm (s IH), 8 15 (d, IH), 6 80 (d, IH), 4 21 (breites d, 2H)),
4 05 (q, 2H), 3 61 (m. IH), 3 02 (t, 2H), 2 80 (m, IH), 2 65 (m, 2H), 2 45 (m, IH), 2 24 (m, 3H), 2 00 (t, 3H), 1 88-1 68 (m, 4H), 1 57 (m, 2H), 1 25 (t, 3H), 1 19 (m, 3H)
g) Analog dem Beispiel 7e) liefert die Umsetzung von 1 g Aminoalkohoi 8f) und 0 83 g 1 1 '-Carbonyldiimidazol in 10 ml Dimethylformamid 1 2 g l-[2-Oxo-3-(l-pyπmidin- 4-yl-piperidin-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure-ethylester als gelbes Ol FAB (MFT) 418
h) Analog dem Beispiel 7f) liefert die Verseilung von 1 1 g Ethylester 8g) 0 61 g der Titelverbindung als weißes Pulver. Fp 145 °C FAB (MH+) 418 Η-NMR (d6- DMSO) δ = 8 22 ppm (s, IH), 7 90 (d, IH), 6 60 (d, IH), 4 40 (m, IH), 4 30 (m, 2H), 3 58 (m, IH), 3 31 (t, IH), 2 92 (m, IH), 2 70 (t, 3H), 2 25 (m, 3H), 1 81 (m, 3H), 1 50 (m, 4H), 1 32 (m, 4H)
Beispiel 9
l-< 3-[l-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-vπ-piperidin-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl|- pιperidin-4-carbonsaure
a) Die Mischung von 8 g 8-(2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-l,4-dioxa-8-aza-spi- ro[4 5]decan 8a) und 7 2 ml Benzylamin wird 2 Sunden bei 150 °C erhitzt, dann ab¬ gekühlt, mit 20 ml Wasser versetzt und die wäßrige Losung dreimal mit je 20 ml Methylenchlkorid extrahiert Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Pha¬ sen über Natriumsulfat und Abziehen des Losungsmittels wird der Ruckstand mit kaltem Isohexan gewaschen Man erhalt so 9 6 g Benzyl-[4-(l,4-dioxa-8-aza- spiro[4 5]dec-8-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin als gelbes Pulver Η-NMR (d6-DMSO) δ = 7 85 ppm (d, IH), 7 40-7 18 (m, 5H), 7 15 (breites s, IH, NH), 6 12 (d, IH), 4 45 (d, 2H), 3 96 (s, 4H), 3 65 (m, 4H), 1 61 (m, 4H)
b) Analog zum Beispiel lb) erhalt man aus 9 6 g Ketal 9a) und 85 ml 6n Salzsaure in 80 ml Tetrahydrofuran nach 20 Stunden Reaktionszeit 10 29 g l-(2-Benzylamino- pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-on als braunes Pulver Fp 98-102 °C
c) Analog dem Beispiel 7d) erhalt man aus 3 1 g Keton 9b), 2 5 g Amin 8e) und 4 6 g Natriumtriacetatoborhydrid 3 4 g l-{3-[l-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-
4-ylamino]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-carbonsaure-ethylester als gelbes Ol m/e= 496 Η-NMR (d6-DMSO) δ = 7 52 ppm (d, IH), 7 10-6 95 (m, 5H), 6 80 (breites s, IH, NH), 5 80 (d, IH), 4.15 (d, 2H), 3 90 (m, 2H), 3.80 (q, 2H), 3 39 (m, IH), 3 05 (breites s, IH), 2.75-2 52 (m, 3H), 2 40 (m, IH), 2.25 (m, IH), 2 05 (m, 2H), 1 75 (m, IH), 1 55 (m, 4H), 1.32 (m, 2H), 0 95 (t, 3H), 0 88 (m, 5H) d) Analog dem Beispiel 7e) liefert die Umsetzung von 3 4 g Aminoalkohoi 9c) und 2 2 g 1 1 '-Carbonyldiimidazol in 20 ml Dimethylformamid 2 3 g l-{3-[l-(2-Benzylami- no-pyπmidin-4-yl)-pιperidin-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-pιperidιn-4-carbon- saure-ethylester als gelbes Pulver Fp 122 °C
e) Analog dem Beispiel 7f) liefert die Verseifüng von 0 26 g Ethylester 9d) 0 21 g der Titelverbindung als weißes Pulver Fp 125-130 °C FAB (MHT) 495 Η-NMR (d6- DMSO) δ = 7 90 ppm (d, IH), 7 39 (d, 2H), 7 24 (m, 3H), 6 12 (d, IH), 4 68 (q, IH), 4 51 (d, 2H), 4 45 (m, 2H), 3 85 (t, IH), 3 55 (t, IH), 3 20 (t, IH), 2 85 (m, 3H), 2 55 (m, 3H), 2 18 (m, 3H), 1 75 (m, 3H), 1 50 (m, 3H)
Beispiel 10
In analoger Weise zu Beispiel 9 wurden folgende Verbindungen hergestellt
a) l-[2-Oxo-4-phenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- ylmethyl]-pιperidin-4-carbonsaure, Fp 150 °C (Zers ), m/e = 464
b) l-[2-Oxo-4-phenyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- carbonylj-piperidin-carbonsaure, Fp 77-80 °C, m/e = 478
c) 4-Hydroxy-4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin-5- ylmethylj-cyclohexancarbonsaure, Fp > 250 °C, m/e = 403
d) l-[4-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)- oxazolidin-5-carbonyl]-piperidin-4-carbonsaure, Fp 199 °C (Zers ), m/e = 508 Beispiel 11
l -r2-Oxo-3-(3.4.5.6-tetrahvdro-2//-π .4'1bipyridinyl-4-ylmethyl)-oxazolidin-5-ylmethyl1- pιpeπdιn-4-carbonsaure
a) Eine Mischung aus 4 4 g (39 mmol) 4-Chlorpyridin und 4 4 g (39 mmol) 4- Aminomethyl-piperidin wird bei 150°C Olbadtemperatur 1 h gerührt Anschließend nimmt man die Schmelze in Wasser auf, wascht mit Ether, stellt die wassπge Phase mit ION Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Dichlormethan Nach dem Trocknen des Extrakts über Natπumsulfat und Abziehen des Losungsmittels verbleiben 4 4 g (59 % d Th ) 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[l ,4']bipyπdιnyl-4- ylmethylamin als zähes Ol m/e = 191, Η-NMR (CDC13) δ = 8 25 ppm (d, 2H), 6 70 (d, 2H), 3 90 (d mit Feinaufspaltung, 2H), 2 85 (t mit Feinaufspaltung, 2H),
2 60 (d, 2H), 1 80 (m, 4H), 1 55 (m, IH), 1 25 (q mit Feinaufspaltung, 2H)
b) Analog zu Beispiel le) erhalt man aus 2 8 g Epoxid 2a), 2 6 g Amin 1 la) und 0 5 g Carbonyldiimidazol 1 0 g l-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ l,4']bipyπdinyl-4- ylmethyl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure-ethylester m/e = 404, Η- NMR (COCU) δ = 8 20 ppm (d, 2H), 6 65 (d, 2H), 4 65 (q, IH), 4 10 (q, 2 H), 3 90 (breites d. 2H), 3 65 (m, IH), 3 50 (s, IH), 3 35 (t, IH), 3 15 (d, 2H), 2 85 (m,
4H), 2 60 (d, IH), 2 50 (m, IH), 2.25 (m, 2H)1 80 (m, 8H), 1 25 (t+m, 5H)
c) Analog zum Beispiel lf) erhalt man aus 3 0 g Ethylester I lb) und 12 ml IN Natronlauge 1 5 g der Titelverbindung als weißes Pulver vom Schmp 94-96 °C m/e = 402, 'H-NMR (de-DMSO) δ = 8 10 ppm (d, 2H), 6 85 (d, 2H), 4 60 (m, IH),
3 95 (breites d, 2H), 3 25 (dd, IH), 3 05 (d, 2H), 2 85 (m, 4H), 2 15 (m, 3H), 1 75 (m, 8H), 1 15 (m, 4H) Beispiel 12
l-l 2-Oxo-3-r2-(3.4.5.6-tetrahvdro-2H-π.4llbipyπdinyl-4-yl)-ethvn-oxazolidin-5- ylmethyl 1 -pιperidin-4-carbonsaure
a) Analog zum Beispiel I la) erhalt man aus 5 7 g 4-Chlorpyridin und 12 8 g 4-(2- Amιno-ethyl)piperidin (Sdp2) 100 - 104°C, hergestellt durch Hydrierung von 4-(2- Amιno-ethyl)pyridin [J Amer Chem Soc 78^ 4129 (1956)] über Ruthenium bei 150 °C und 150 bar Wasserstoffdruck) 5 2 g (51 % d Th ) 2-(3,4,5,6-Tetrahydro- 2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)ethylamin m/e = 205, Η-NMR (CDCK) δ = 8 20 ppm (d,
2H), 6 65 (d. 2H), 3 80 (breites d, 2H), 2 75 (m, 4H), 1 80 - 1 10 (m, 9H)
b) Analog zum Beispiel le) erhalt man aus 1 9 g Epoxid 2a), 5 1 g Amin 12a) und 0 5 g Carbonyldiimidazol 0 8 g l-{2-Oxo-3-[2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl- 4-yl)-ethyl]-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsaure-ethylester m/e = 444
c) Analog zum Beispiel lf) erhalt man aus 0 7 g Ethylester 12b) und 5 ml IN Natronlauge 0 4 g der Titelverbindung als amorphes Pulver m/e = 416, Η-NMR (CDCh) δ = 8 15 ppm (d, 2Η), 6 65 (d, 2H), 4 60 (m, IH), 3 80 (breites d, 2H), 3 55 (t, IH), 3 25 (m, 2H), 2 80 (m, 6H), 2 55 (br, IH), 2 15 (m, 2H), 1 90 - 0 80
(m, 13H)
Beispiel 13
1 -{ 2-Oxo-3-[ 1 -(2-pyridin-4-yl-ethyl)-piperidin-4-yl]-oxazolidin-5-ylmethyl } -piperidin-4- carbonsaure
a) Analog zum Beispiel 7b) erhalt man aus 25 6 g Epoxid 2a) und 39 g Natriumazid 29 g (94 % d Th ) l-(3-Azido-2-hydroxy-propyl)piperidin-4-carbonsaure-ethylester als Ol m/e = 256 b) Analog zum Beispiel 7c) erhalt man aus 29 g Azid 13a) durch katalytische Reduktion 21 1 g (81 % d Th ) l-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)pιpeπdιn-4- carbonsaure-ethylester m/e = 230, Η-NMR (CDCU) δ = 4 15 ppm (q, 2H), 3 65 (m, IH), 2 95 (m, IH), 2 80 (dd, 2H), 2 65 (dd, IH), 2 30 (m, 7H), 2 05 - 1 65 (m, 4H), 1 25 (t, 3H)
c) Die Losung von 16 2 ml (150 mmol) 4-Vιnylpyridin in 5 7 ml Eisessig versetzt man mit 12 8 ml 4-Pιpeπdon-ethylenketal und erwärmt 3 h auf 100 °C Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt, 15 min bei Raumtemperatur gerührt und dann zum Abscheiden der Base mit ION Natronlauge versetzt Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet über Natriumsulfat, dampft im Vakuum ein und chromatographiert an Kieselgel Mit Isohexan/Ethylacetat 3 1 eluiert man 16 3 g (66 % d Th ) 8-(2-Pyridin-4-yl-ethyl)-l,4-dioxa-8-aza- spiro[4 5]decan Η-NMR (CDCU) δ = 8 50 ppm (d, 2H), 7 15 (d, 2H), 3 95 (s, 4H), 2 75 (m, 2H), 2 55 (m, 6H), 1 75 (dd, 4H)
d) Analog zum Beispiel lb) erhalt man aus 12 4 g Ketal 13c) 10 2 g (100 % d Th ) 1- (2-Pyridin-4-yl-ethyl)pιperidιn-4-on als Ol Η-NMR (CDCK) δ = 8 50 ppm (d, 2H), 7 15 (d, 2H), 2 75 (m, 8H), 2 45 (t, 4H)
e) Analog zum Beispiel 7d) erhalt man aus 2 1 g Amin 13 b) und 1 9 g Keton 13d) 0 9 g 1 - { 2-Hydroxy-3-[ 1 -(2-pyridin-4-yl-ethyl)-piperidin-4-ylammo]propyl } -piperidin- 4-carbonsaure-ethylester als Ol Η-NMR (CDC13) δ = 8 50 ppm (d, 2H), 7 15 (d, 2H), 4 10 (q, 2H), 3 80 (m, IH), 2 90 (m, 4H), 2 75 (m, 4H), 2 55 (m, 4H), 2 30 (m, 4H), 2 05 (m, 2H), 1 85 (br,d, 4H), 1 75 (m, 2H), 1 40 (m, 2H), 1 25 (t, 3H)
f) Analog zum Beispiel 7e) erhalt man aus 2 6 g des Aminoalkohols 13e) und 1 3 g Carbonyldiimidazol 1 7 g l-{2-Oxo-3-[l-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-pιperidin-4-yl]- oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsaure-ethylester als Ol m/e = 444, Η- NMR (CDC13) δ = 8 50 ppm (d, 2H), 7 15 (d, 2H), 4 60 (m, IH), 4 15 (q, 2H),
3 70 (m, IH), 3 55 (t, IH), 3 30 (t, IH), 3.05 (br, d, 2H), 2 80 (m, 4H), 2 60 (m, 4H), 2 20 (m, 5H), 1 80 (m, 8H), 1 25 (t, 3H) g) Analog zum Beispiel lf) erhalt man aus 1 7 g Ethylester 13f) und 5 2 ml IN Natronlauge 1 2 g (75 % d Th ) der Titelverbindung als amorphes Pulver m/e = 416, Η-NMR (d6-DMSO) δ = 8 20 ppm (d, 2H), 7 05 (d, 2H), 4 40 (br, t, IH), 3 30 (m, 2H), 2 95 (t, IH), 2 75 (br, d, 2H), 2 55 (m, 4H), 2 25 (m, 4H), 1 80 (m, 5H), 1 55 (m, 2H), 1 35 (m, 6H)
Beispiel 14 Pharmakologische Daten
Assay
Mikrotiterplatten wurden über Nacht mit 2 μg/ml isoliertem aktiviertem GpIIb/IIIa- Rezeptor beschichtet Nachdem der ungebundene Rezeptor durch einige Waschschritte entfernt wurde, wurde die Oberflache der Platte mit 1 % Kasein blockiert und nochmals gewaschen Die Testsubstanz wurde in den notwendigen Konzentrationen dazugege- benen, anschließend wurden die Platten für 10 Minuten unter Schuttein in einem Linear¬ schuttier inkubiert Der naturliche Ligand des gpIIb/IIIa-Rezeptors, Fibronogen, wurde dazugegeben Nach 1 stundigem Inkubieren wurde das ungebundene Fibrinogen durch mehrere Waschschritte entfernt, und das gebundene Fibronogen wurde bestimmt, indem die optische Dichteanderung bei 405 nm durch einen Peroxidase-konjugierten monoklo- naler Antikörper in einem ELISA-Ableser bestimmt wurde Inhibierung der Fibrinogen- GpIIb/IIIa- Wechselwirkung führt zu niedrigen optischen Dichten Der IC5o-Wert wurde anhand einer Konzentration-Effekt-Kurve bestimmt
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Figure imgf000044_0001

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000045_0001
in der
X, Y und Q unabhängig voneinander Stickstoff oder CH bedeuten, W Wasserstoff oder NR°R00 bedeutet
Z Stickstoff, CH oder C-OH bedeutet,
A, E und G unabhängig von einander den Valenzstrich oder eine Alkylenkette -(CH2)rr bedeuten,
B Valenzstrich und für den Fall, daß Z gleich N ist, auch die Carbonylgruppe bedeutet,
D eine Seitenkette der Form -(CHR3)m-COO- oder =CR3-COO- bedeutet, n = 1-5 bedeutet, m = 0, 1 bedeutet,
Rl, R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten, oder zusammen einen carbocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden,
R3 Wasserstoff oder eine Gruppe -OR-^ oder -NRÖR? bedeutet,
R^ Wasserstoff oder eine Gruppe -OR-' bedeutet,
R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet, RÖ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl bedeutet,
R^ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet, RO R00 unabhängig voneinander Wasserstoff niederes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoff an dem sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der noch 1 bis 3 weitere Heteroatome enthalten kann, oder eine Gruppe
Figure imgf000046_0001
bedeuten,
R.000 Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl oder eine Gruppe NHR0000 bedeutet, R.0000 Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet,
sowie deren Konformationsisomere und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeich- net, daß n den Wert 1, 2 oder 3 annimmt.
3. Die Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2:
l-[(5S)-2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)oxazolidin-5- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäure
l-[(rac)-2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1.4']bipyridinyl-4-yl)-oxazolidin- 5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäure
{ l-[(rac)-2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4]bipyridinyl-4yl)-oxazolodin- 5-ylmethyl]-piperidin-4-yliden}-essigsäure { 4-Hydroxy- 1 -[2-oxo-3 -(3,4, 5 , 6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyri-dinyl-4-yl)- oxazolidin- 5 -ylmethyl] -pιperidin-4-yl } -essigsaure
l -[4-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)- oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure
l-[2-Oxo-3-(l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]- piperidin-4-carbonsaure
l-{3-[l-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-oxazolidin-5- ylmethyl } -piperidin-4-carbonsaure
1 - [2-Oxo-4-phenyl-3 -(3 ,4, 5 , 6-tetrahydro-2Η-[ 1,4' ]bipyridinyl-4-yl)- oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure
4-Hydroxy-4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)- oxazolidin-5-ylmethyl]-cyclohexancarbonsaure
(5S)-l-[5-Methyl-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)- oxazoli-din-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure
l-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-4-(3- trifluoromethyl-phenyl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure
l-[4-(4-Chloro-phenyl)-2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4- yl)-oxazolidin-5-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsaure
sowie deren Konformationsisomere und deren pharmakologische unbedenkliche Salze
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Formel I nach einem der Ansprüche 1-3 neben üblichen Trager- und Ηilfsstoffen Verwendung von Substanzen nach einem der Ansprüche 1 -3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die auf eine Blutplattchenaggrega- tion zurückzuführen sind
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