DE69926078T2 - Farnesyl-protein transferase inhibitoren - Google Patents

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J. John BALDWIN
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Description

  • Hintergrund
  • Die Patentanmeldung WO-A-95/00497, veröffentlicht am 5. Januar 1995 unter dem Patent Cooperation Treaty (PCT), beschreibt Verbindungen, die das Enzym Farnesylproteintransferase (FTase) und die Farnesylierung des Onkogenproteins Ras inhibieren. Onkogene kodieren oft Proteinkomponenten von Signalübertragungswegen, was zu Stimulation von Zellwachstum und Mitogenese führt. Onkogenexpression in kultivierte Zellen führt zu zellulärer Transformation, die durch die Fähigkeit von Zellen, in Weichagar zu wachsen, und das Wachstum von Zellen als dichte Foki gekennzeichnet ist, denen die Kontaktinhibierung fehlt, die nicht-transformierte Zellen zeigen. Mutation und/oder Überexpression bestimmter Onkogene ist oft mit menschlichem Krebs assoziiert.
  • Um Transformierungspotential zu erlangen, muss der Vorläufer des Ras-Onkogens Farnesylierung des Cysteinrests eingehen, der sich in einem Carboxyl-terminalen Tetrapeptid befindet. Inhibitoren des Enzyms, das diese Modifikation katalysiert, Farnesylproteintransferase, sind daher als Antikrebsmittel für Tumoren vorgeschlagen worden, in denen Ras zur Transformation beiträgt. Mutierte, onkogene Formen von Ras finden sich oft in vielen menschlichen Krebsen, insbesondere in mehr als 50 % der Colon- und Pankreaskarzinome (Kohl et al., Science, Vol. 260, 1834 bis 1837, 1993).
  • Die Patentanmeldung WO-A-94/13646 betrifft N,N-Diacylpiperazin-Tachikinin-Antagonisten, die zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, Schmerz oder Migräne und Asthma brauchbar sind. Solche Diacylpiperazine sind zudem Calciumkanalblocker, die zur Behandlung kardiovaskulärer Zustände brauchbar sind.
  • US-A-5 880 128 offenbart Carbonylpiperazinyl und -piperidinylverbindungen, die Ras-Funktion inhibieren und damit das abnormale Wachstum von Zellen inhibieren.
  • Ein Verfahren zur Herstellung einer Bibliothek von Piperazin-2-carboxamiden unter Verwendung von Festträgersynthesetechniken ist in J. G. Breitenbucher, C. R. Johnseh, M. Haight, J. C. Phelan, Tetrahedron Letters, 39 (1998), 1295-1298 beschrieben.
  • In Anbetracht des momentanen Interesses an Inhibitoren von Farnesylproteintransferase wären Verbindungen, die zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase brauchbar sind, ein willkommener Beitrag zum Stand der Technik. Diese Erfindung liefert einen solchen Beitrag.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Bislang ist noch nicht über die Inhibierung von Farnesylproteintransferase durch die erfindungsgemäßen Verbindungen berichtet worden. Diese Erfindung liefert somit Verbindungen, die zum Inhibieren von Farnesylproteintransferase geeignet sind, die (i) Farnesylproteintransferase, jedoch nicht Geranylgeranylproteintransferase I, in potenter Weise in vitro inhibieren, (ii) die phänotypische Veränderung blockieren, die durch eine Form von transformierender Ras induziert wird, die ein Farnesylakzeptor ist, jedoch nicht durch eine Form von transformierender Ras, die gentechnisch verändert worden ist, so dass sie ein Geranylgeranylakzeptor ist; (iii) die intrazelluläre Verarbeitung von Ras blockieren, die ein Farnesylakzeptor ist, jedoch nicht von Ras, die gentechnisch verändert worden ist, so dass sie ein Geranylgeranylakzeptor ist; und (iv) abnormales Zellwachstum in Kultur blockieren, das durch transformierende Ras hervorgerufen worden ist.
  • Diese Erfindung liefert die Verwendung von Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zum Inhibieren des abnormalen Wachstums von Zellen einschließlich transformierter Zellen durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Abnormales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulierungsmechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust der Kontaktinhibierung). Hierzu gehört das abnormale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, bei denen das Ras-Protein infolge von onkogener Mutation in einem anderen Gen aktiviert worden ist, und (c) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferierender Erkrankungen, in denen irrtümliche Ras-Aktivierung erfolgt.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    der Verbindung
    Figure 00030001
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 00040001
    Figure 00050001
    der Verbindung
    Figure 00050002
    worin Z ausgewählt ist aus:
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    worin Z ausgewählt ist aus:
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    der Verbindung
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    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 00140001
    der Verbindung
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    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 00140003
    Figure 00150001
    der Verbindung
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    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 00150003
    der Verbindung
    Figure 00150004
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 00160001
    der Verbindung
    Figure 00170001
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 00170002
    der Verbindung
    Figure 00170003
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 00170004
    der Verbindung
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    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 00180002
    der Verbindung
    Figure 00190001
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 00190002
    der Verbindung
    Figure 00190003
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 00200001
    Figure 00210001
  • Die Verbindungen sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00210002
    Figure 00220001
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zum Inhibieren des abnormalen Wachstums von Zellen einschließlich transformierter Zellen, bei dem einem Säuger (z. B. einem Menschen), der einer solchen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird. Abnormales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulierungsmechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust der Kontaktinhibierung). Hierzu gehört das abnormale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, bei denen das Ras-Protein infolge von onkogener Mutation in einem anderen Gen aktiviert worden ist, und (c) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferierender Erkrankungen, in denen irrtümliche Ras-Aktivierung erfolgt, und (4) gutartigen oder bösartigen Zellen, die durch andere Mechanismen als das Ras-Protein aktiviert werden. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen durch die Inhibierung der G-Proteinfunktion, wie ras p21, wirken können, indem die G-Protein-Isoprenylierung blockiert wird, wodurch sie zur Behandlung von proliferierender Erkrankung wie Tumorwachstum und Krebs brauchbar sind, oder durch Inhibierung von ras-Farnesylproteintransferase, wodurch sie wegen ihrer antiproliferierenden Aktivität gegen ras-transformierte Zellen brauchbar werden.
  • Die zu inhibierenden Zellen können Tumorzellen sein, die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren. Die Typen von Zellen, die inhibiert werden können, schließen beispielsweise Pan kreastumorzellen, Lungenkrebszellen, myeloide Leukämietumorzellen, Schilddrüsenfollikeltumorzellen, myelodysplastische Tumorzellen, epidermale Carcinomtumorzellen, Blasencarcinomtumorzellen, Prostatatumorzellen, Brusttumorzellen oder Colontumorzellen ein. Die Inhibierung des abnormalen Wachstums von Zellen durch die Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Verbindung kann durch Inhibierung von ras-Farnesylproteintransferase sein. Die Inhibierung kann von Tumorzellen sein, bei denen das Ras-Protein infolge von onkogener Mutation in anderen Genen als dem Ras-Gen aktiviert ist. Alternativ können erfindungsgemäßen Verbindungen Tumorzellen inhibieren, die durch ein anderes Protein als das Ras-Protein aktiviert werden.
  • Diese Erfindung liefert auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Pankreastumorzellen, Lungenkrebstumorzellen, myeloiden Leukämietumorzellen, Schilddrüsenfollikeltumorzellen, myelodysplastischen Tumorzellen, epidermalen Karzinomtumorzellen, Blasenkarzinomtumorzellen oder Prostatatumorzellen, Melanomtumorzellen, Brusttumorzellen oder Colontumorzellen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in einer anderen Ausführungsform die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von ras-Farnesylproteintransferase.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Begriffe werden hier wie nachfolgend definiert verwendet, wenn nicht anders angegeben:
    BOC – steht für tert-Butyloxycarbonyl;
    BOC-ON – steht für [2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril];
    C – steht für Kohlenstoff;
    CBZ – steht für Benzyloxycarbonyl;
    ClCO2Et – steht für Ethylchlorformiat;
    CPh3 – steht für Triphenylmethyl;
    Cycloalkyl – steht für einen gesättigten carbocyclischen Ring, der verzweigt oder unverzweigt ist, mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
    DBU – steht für 1,8-Diazabicydo[5.4.0]undec-7-en;
    DCC – steht für Dicyclohexylcarbodiimid;
    DCM – steht für Dichlormethan;
    DIC – steht für Diisopropylcarbodiimid;
    DIPEA – steht für Diisopropylethylamin
    DMAP – steht für 4-Dimethylaminopyridin;
    DMF – steht für N,N-Dimethylformamid;
    EDC (auch DEC) – steht für 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid;
    EtOAc – steht für Ethylacetat;
    EtOH – steht für Ethanol;
    Et3N – steht für Triethylamin;
    FMOC – steht für 9-Fluorenylmethyoxycarbonyl;
    FMOC-Cl – steht für 9-Fluorenylmethylchlorformiat;
    HATU – steht für [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat];
    HOAc oder AcOH – steht für Essigsäure;
    HOBT – steht für Hydroxybenzotriazol;
    Lutidin – steht für 2,6-Lutidin;
    MCPBA – steht für meta-Chlorperbenzoesäure;
    Me – steht für Methyl;
    MeOH – steht für Methanol;
    NaBH5CN – steht für Natriumcyanborhydrid;
    Ph – steht für Phenyl;
    TBAF – steht für Tetrabutylammoniumfluorid;
    TFA – steht für Trifluoressigsäure;
    TFAA – steht für Trifluoressigsäureanhydrid;
    THF – steht für Tetrahydrofuran;
    M+ – steht für das Molekülion des Moleküls in dem Massenspektrum;
    MH+ – steht für das Molekülion plus Wasserstoff des Moleküls in dem Massenspektrum;
    Bu – steht für Butyl;
    Et – steht für Ethyl;
    Me – steht für Methyl;
    Ph – steht für Phenyl;
    Benzotriazol-1-yloxy steht für:
    Figure 00260001

    1-Methyltetrazol-5-ylthio steht für
    Figure 00260002

    Alkyl (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten und enthält ein bis zwanzig Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis zehn Kohlenstoffatome, bevorzugt auch ein bis sechs Kohlenstoffatome, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isononyl und dergleichen, wobei die Alkylgruppe optional und unabhängig mit einem, zwei, drei oder mehr der folgenden substituiert sein kann: Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano (-CN), -CF3, Oxy (=O), Aryloxy, -OR10, -OCF3, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10 oder -COOR10, wobei R10 und R12 unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl stehen können;
    Alkenyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; wobei die Alkenylgruppe gegebenenfalls und unabhängig mit einem, zwei, drei oder mehr der folgenden substituiert sein kann: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Cyano (-CN), -CF3, Dialkylamino, Hydroxy, Oxy, Phenoxy, -OCF3, Heterocycloalkyl, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10 oder -COOR10
    Alkoxy – steht für eine Alkyleinheit mit einem bis 20 Kohlenstoffatomen, die kovalent über ein Sauerstoffatom an ein benachbartes Strukturelement gebunden ist, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy und dergleichen, wobei die Alkoxygruppe gegebenenfalls und unabhängig mit einem, zwei, drei oder mehr der folgenden substituiert sein kann: Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano (-CN), -CF3, Oxy (=O), Aryloxy, -OR10, -OCF3, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10 oder -COOR10, wobei R10 und R12 wie bereits definiert sind;
    Aryl (einschließlich des Arylanteils von Arylalkyl) – steht für eine carbocyclische Gruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, die eine oder zwei aromatische Ringe (Aryl ist z. B. Phenyl) enthält, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls mit einem anderen Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloarylring kondensiert sein kann, mit der Maßgabe, dass, wenn die Einheit "Z" in Verbindung (1.0) Aryl ist, das kondensierte Aryl ein bicyclischer Ring (z. B. Naphthalin) ist, der kein tricyclisches oder höher kondensiertes Ringsystem ist, und wobei jegliches der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome in den aromatischen Ringen und/oder den kondensierten Ringen gegebenenfalls und unabhängig mit einem, zwei, drei oder mehr der folgenden substituiert sein kann: Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano (-CN), -CF3, Oxy (=O), Aryloxy, -OR10, -OCF3, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10 oder -COOR10, wobei R10 und R12 wie bereits definiert sind;
    Arylalkyl – steht für eine Alkylgruppe wie bereits definiert, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Alkyleinheit durch eine oder mehrere Arylgruppen wie bereits definiert ersetzt worden sind (Arylalkyl ist z. B. Benzyl oder Phenylethyl), wobei die Arylalkylgruppe gegebenenfalls mit einem anderen Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylring kondensiert sein kann, mit der Maßgabe, dass, wenn die Einheit "Z" in Verbindung (1.0) Arylalkyl ist, das kondensierte Arylalkyl ein bicyclischer Ring (z. B. Naphthalenyl) ist und kein tricyclisches oder höher kondensiertes Ringsystem ist, wobei die Arylalkylgruppe gegebenenfalls und unabhängig mit einem, zwei, drei oder mehr der Folgenden substituiert sein kann: Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano (-CN), -CF3, Oxy (=O), -OR10, -OCF3, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10 oder -COOR10, wobei R10 und R12 wie bereits definiert sind;
    Cycloalkyl – steht für gesättigte carbocyclische Ringe, die verzweigt oder unverzweigt sind, mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen (Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen); wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls mit einem anderen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkylring kondensiert sein kann, um einen bicyclischen Ring zu bilden, der kein tricyclisches oder höher kondensiertes Ringsystem ist, wobei jegliche der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome in dem Cycloalkylring und/oder dem kondensierten Ring gegebenenfalls und unabhängig mit einem, zwei, drei oder mehr der Folgenden substituiert sein können: Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano (-CN), -CF3, Oxy (=O), Aryloxy, -OR10, -OCF3, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10 oder -COOR10, wobei R10 und R12 wie bereits definiert sind;
    Cycloalkylalkyl – steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome der Alkyleinheit durch eine oder mehrere Cycloalkylringe substituiert worden sind, wobei die Cycloalkylalkylgruppe gegebenenfalls und unabhängig mit einem, zwei, drei oder mehr der folgenden substituiert sein kann: Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano (-CN), -CF3, Oxy (=O), -OR10, -OCF3, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10 oder -COOR10, wobei R10 und R12 wie bereits definiert sind;
    Cycloalkenyl – steht für einen carbocyclischen Ring mit einer oder zwei ungesättigten Bindungen (d. h. Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen), der 3 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wobei die eine oder zwei ungesättigte(n) Bindung(en) dem Cycloalkenylring keinen aromatischen Charakter verleihen, wobei der Cycloalkenylring gegebenenfalls mit einem anderen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkylring kondensiert sein kann, um einen bicyclischen Ring (z. B. Norbornenyl) zu bilden, der kein tricyclisches oder höher kondensiertes Ringsystem ist, wobei jegliche der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome in dem Cycloalkenylring und/oder dem kondensierten Ring gegebenenfalls und unabhängig mit einem, zwei, drei oder mehr der Folgenden substituiert sein können: Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano (-CN), -CF3, Oxy (=O), -OR10, -OCF3, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10 oder -COOR10, wobei R10 und R12 wie bereits definiert sind;
    Cycloalkenylalkyl – steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Alkyleinheit mit einem oder mehreren Cycloalkenylringen wie oben definiert substituiert worden sind, wobei die Cycloalkenylalkylgruppe gegebenenfalls mit einem anderen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkylring kondensiert sein kann, um einen bicyclischen Ring (z. B. Norbornylmethyl) zu bilden, wobei jegliche der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome in der Cycloalkenylalkylgruppe und/oder dem kondensierten Ring gegebenenfalls und unabhängig mit einem, zwei, drei oder mehr der Folgenden substituiert sein können: Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano (-CN), -CF3, Oxy (=O), -OR10, -OCF3, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10 oder -COOR10, wobei R10 und R12 wie bereits definiert sind;
    Halogen – steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod;
    Heteroalkyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten, die ein bis zwanzig Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome, unterbrochen durch 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus -O-, -S- und -N- enthalten, wobei jeglichen der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome in der Heteroalkylkette gegebenenfalls und unabhängig mit einem, zwei, drei oder mehr der folgenden substituiert sein können: Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano (-CN), -CF3, Oxy (=O), -OR10, -OCF3, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10 oder -COOR10, wobei R11 und R12 wie bereits definiert sind;
    Heteroaryl – steht für cyclische Gruppen mit mindestens einem Heteroatom ausgewählt aus O, S und N, wobei das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht bzw. unterbrechen, und die eine ausreichende Anzahl delokalisierter Π-Elektronen aufweisen, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten (Heteroaryl ist z. B. Imidazoyl), wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls an einen Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylring kondensiert sein kann, um einen bicyclischen Ring zu bilden, der kein tricyclisches oder höher kondensiertes Ringsystem ist; und wobei irgendwelche der verfügbaren Kohlenstoff- oder Stickstoffatome in der Heteroarylgruppe und/oder dem konden sierten Ring gegebenenfalls und unabhängig mit einem, zwei, drei oder mehr der Folgenden substituiert sein können: Halogen, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cyano (-CN), -CF3, Oxy (=O), -OR10, -OCF3, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10 oder -COOR10, wobei R10 und R12 wie bereits definiert sind. Repräsentative Heteroarylgruppen können beispielsweise Furanyl, Imidazoyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid einschließen, wobei Pyridyl-N-oxid wiedergegeben werden kann als:
    Figure 00320001
    Heteroarylalkyl – steht für eine Alkylgruppe wie bereits definiert, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine oder mehrere Heteroarylgruppen ersetzt worden sind, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit einem Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylring kondensiert sein kann, um einen bicyclischen Ring zu bilden, der kein tricyclisches oder höher kondensiertes System ist, und wobei irgendwelche der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- oder Stickstoffatome in der Heteroarylgruppe und/oder dem kondensierten Ring gegebenenfalls und unabhängig mit einem, zwei, drei oder mehr der Folgenden substituiert sein konnen, wobei die Heteroarylalkylgruppe gegebenenfalls und unabhängig mit einem, zwei, drei oder mehr der Folgenden substituiert sein kann: Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano (-CN), -CF3, Oxy (=O), -OR10, -OCF3, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -CH2NR12COR10, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10 oder -COOR10, wobei R10 und R12 wie bereits definiert sind;
    Heterocycloalkyl – steht für einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus -O-, -S- und -N- unterbrochen ist, wobei der Ring gegebenenfalls eine oder zwei ungesättigte Bindungen enthält, die dem Ring keinen aromatischen Charakter verleihen, wobei die Heterocycloalkylgruppe gegebenenfalls mit einem Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylring kondensiert sein kann, um einen bicyclischen Ring zu bilden, der kein tricyclisches oder höher kondensiertes Ringsystem ist, und wobei irgendwelche der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome in dem Ring gegebenenfalls und unabhängig mit einem, zwei, drei oder mehr der Folgenden substituiert sein können: Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano (-CN), -CF3, Oxy (=O), Aryloxy, -OR10, -OCF3, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10 oder -COOR10, wobei R10 und R12 wie bereits definiert sind. Zu repräsentativen Heterocycloalkylgruppen können 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperizinyl, 2- oder 4-Dioxanyl, Morpholinyl,
    Figure 00330001
    oder
    Figure 00330002
    worin R10 wie bereits definiert ist und t 0, 1 oder 2 ist, gehören.
    Heterocycloalkylalkyl – steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine oder mehrere Heterocycloalkylgruppen ersetzt worden sind, wobei der Ring gegebenenfalls eine oder zwei ungesättigte Bindungen enthalten kann, die dem Ring keinen aromatischen Charakter verleihen, und wobei die Heterocycloalkylalkylgruppe gegebenenfalls und unabhängig mit einem, zwei, drei oder mehr der folgenden substituiert sein kann: Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano (-CN), -CF3, Oxy (=O), Aryloxy, -OR10, -OCF3, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10 oder -COOR10, wobei R10 und R12 wie bereits definiert sind;
    Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen stereoisomeren Formen vorliegen (z. B. Enantiomere, Diastereoisomere und Atropisomere). Die Erfindung beinhaltet alle derartigen Stereoisomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen.
  • Bestimmte Verbindungen sind von saurer Beschaffenheit, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe oder phenolische Hydroxylgruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für solche Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze einschließen. Auch Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen kommen in Frage, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen.
  • Bestimmte basische Verbindungen bilden auch pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Säureadditionssalze. Die Pyridostickstoffatome können beispielsweise Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten wie Aminogruppen auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünnter wässriger NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Säure- und Basensalze sind ansonsten jedoch für erfindungsgemäße Zwecke ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
  • Alle derartigen Säure- und Basesalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
  • Figure 00350001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den folgenden Schemata hergestellt werden.
  • Herstellung der Bibliotheken. Durch Parallelsynthese wird eine Bibliothek von Verbindungen hergestellt. Eine generische Struktur dieser Verbindungen ist in 1 gezeigt. In der Bibliothek wird die "A"-Gruppe an dem Seitenkettenhistamin zusammen mit der "Z"-Gruppe an N-4 des Piperazins variiert. Je des Mitglied der Bibliothek enthält Methylsulfonat an Position N-1 des Piperazinkerns (1).
    Figure 00360001
    Fig. 1 Schema A
    Figure 00370001
  • In Bezug auf Schema A wurden die Seitenkettenamine 2 hergestellt, indem Bis-BOC-histamin 1 mit dem entsprechenden Triflat behandelt wurde und die BOC-Gruppe abschließend ent fernt wurde. Die Bibliothek wurde auf TentaGel® (Warenzeichen von Rapp Inc., Deutschland)-Harz 3 hergestellt, das mit 4-(4-Formyl-3-methoxyphenoxy)buttersäure 4 (in Schema 1 gezeigt) funktionalisiert wurde, um das funktionalisierte Harz 5 zu ergeben. TentaGel-Harz ist ein Verbund aus niedrig vernetztem Polystyrol und Polyethylenglykol, das endständig aminofunktionalisiert worden ist. Die Synthese wurde in Merrifield-Schüttelgefäßen mit reduktiver Aminierung der Seitenkettenamine 2 unter Verwendung des Aldehyds des säurespaltbaren Linkers des funktionalisierten Harzes 5 initiiert, um 6 zu ergeben. Anschließend wurde N-4-Fmoc-N-1-BOC-Piperazincarbonsäure 7 mit 6 gekoppelt, um 8 zu ergeben. Die Entfernung der Fmoc-Gruppe von 8 ergab 9. Harz 9 wurde getrocknet und in Robbins FlexChem-Block (96 Mulden) geladen, und die nachfolgenden Reaktionen wurden in dem Block durchgeführt. Harz 9 wurde mit einer Reihe entsprechender Aldehyde mit NaBH3CN in 2 % HOAc in DMF alkyliert oder mit entsprechenden Säurechloriden mit Lutidin in CH2Cl2 oder Sulfonylchloriden mit Lutidin in CH2Cl2 acyliert oder mit Isocyanaten und DIPEA in CH2Cl2 behandelt. Die Behandlung von Harz 10 mit 10 % HCl/MeOH, gefolgt von Methansulfonylchlorid, ergibt Harz 11. Das Produkt 12 wird mit Trifluoressigsäure von Harz 1 gespalten. Schema 1
    Figure 00390001
    Schema 2
    Figure 00400001
  • Herstellungsverfahren für PS 461400 (Schema 2)
    • 1. Herstellung von Verbindung 2. Zu einer gerührten Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,9 ml, 11,3 mmol) in CH2Cl2 (35 ml) wurde unter Ar bei –75°C tropfenweise eine Lösung von 4-Cyanobenzylalkohol (1) (1,37 g, 10,3 mmol) und Diisopropylethylamin (1,97 ml, 11,3 mmol) in CH2Cl2 (12 ml) gegeben. Es wurde weiter 20 Minuten bei –78°C gerührt, und eine Lösung von N-Bis-BOC-histamin (3,2 g, 10,3 mmol) in CH2Cl2 (35 ml) wurde zugefügt. Die Reaktion wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Na2CO3-Lösung (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit 5 % MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um 1,38 g Produkt in 41 % Ausbeute zu ergeben. MS: m/z = 327 (MH+). Diese Verbindung wurde eine Stunde mit 25 % Trifluoressigsäure in CH2Cl2 (20 ml) behandelt. Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 5 % HCl (15 ml) gelöst und mit CH2Cl2 (10 ml × 2) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit NaOH auf pH 9 alkalisch gemacht und mit Ethylacetat (30 ml × 4) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 600 mg gewünschtes Amin 2 in 66 % Ausbeute zu ergeben. MS: m/z = 227 (MH+)
    • 2. Herstellung von Verbindung 3. Zu einer gerührten Lösung des Amins (2) (600 mg, 2,65 mmol) und N-4-Fmoc-N-1-BOC-Piperazincarbonsäure (1 g, 2,21 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurden DCC (547 mg, 2,65 mmol) und HOBt (358 mg, 2,65 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatographie mit 5 % MeOH in CH2l2 gereinigt, um das Amid zu ergeben. Das Amid wurde zwei Stunden mit 20 % Piperidin in CHCl3 (10 ml) behandelt. Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit 5-10 % MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um 713 mg gewünschtes Amin in 74 % Ausbeute zu ergeben. MS: m/z = 439 (MH+).
    • 3. Herstellung von Verbindung 4. Amin 3 (40 mg, 0,09 mmol) wurde in MeOH (3 ml) gelöst, es wurden Cyclohexylacetaldehyd (23 μl, 0,18 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (182 μl, 1,0 M Lösung in THF, 0,18 mmol) zugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie mit 3-5 MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um 22 mg des gewünschten Produkts in 44 % Ausbeute zu ergeben. MS: m/z = 549 (MH+).
    • 4. Herstellung von PS461400. Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 4 (22 mg, 0,04 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde gerührt, und Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an einer Hochvakuumleitung zwei Stunden gepumpt und in CH2Cl2 (2 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Diisopropylethylamin (35 μl, 0,2 mmol) und das Cyclohexylisocyanat (28,5 μl, 0,2 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt, in Wasser (10 ml) gelöst und mit CH2Cl2 (15 ml × 2) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie mit 4 % MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um 11 mg gewünschtes Produkt in 48 % Ausbeute zu ergeben. MS: m/z = 574 (MH+).
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Reaktionsschema wie in dem obigen Beispiel wurden mit dem geeigneten Alkohol 1 die folgenden Verbindungen hergestellt:
    PS287238 PS812520 PS465781 PS159773 PS372802 PS793961 PS478500 PS783003 PS593455 PS320451 PS477090 PS516972 PS410892 PS241936 PS409643 PS725556 PS769295 PS075114 PS990951 PS192638 PS354164 PS395570 PS956973 PS859989 PS467023 Schema 3
    Figure 00430001
  • Herstellungsverfahren für PS 321542 (Schema 3)
    • 1. Herstellung von Verbindung 3. Zu einer gerührten Lösung des Anhydrids 1 (100 mg, 0, 39 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) wurde eine Lösung des Amins 1 (105 mg, 0,39 mmol) in einer Mischung von MeOH/CH2Cl2 (0,5 ml/2 ml) gegeben. Die Reaktion wurde eine Stunde gerührt. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt, und Cyclohexylisocyanat (111 μl, 0,78 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde zwischen CH2Cl2 (40 ml) und gesättigter NaCl-Lösung (20 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 200 mg gewünschtes Produkt in 85 % Ausbeute zu ergeben. MS: m/z = 607 (MH+).
    • 2. Herstellung von Verbindung PS321542. Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 3 (137 mg, 0,226 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde gerührt, und Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 1 N NaOH (20 ml) und CH2Cl2 (20 ml) partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 und EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Amin wurde in MeOH (3 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Cyclohexylacetaldehyd (57 mg, 0,45 mmol) und Natriumcyanborhydrid (1, 0 M Lösung in THF, 452 μl, 0, 45 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 1 N NaOH (20 ml) und CH2Cl2 (20 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie mit 4 % MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um 52 mg Produkt in 37 % Ausbeute zu ergeben. MS: m/z = 617 (MH+).
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Reaktionsschema wie in dem obigen Beispiel wurden mit dem racemischen Anhydrid 2, wenn es geeignet war, die folgenden Verbindungen hergestellt:
    PS815156 PS288326 PS130057 PS064691 PS028348 PS813558 PS319448 PS420083 PS259236 PS437810 PS381385 PS201633 Schema 4
    Figure 00450001
  • Herstellungsverfahren für 1-(2-Aminoethyl)-5-benzylimidazol (10) und 1-(2-Aminoethyl)-4-benzylimidazol (12) (Schema 4).
    • 1. Herstellung von Verbindung 2. Zu einer gerührten Lösung von Imidazol (5 g, 73,4 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Triethylamin (15,4 ml, 110 mmol) und Dimethylsulfamoylchlorid (8,3 ml, 77,1 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (30 ml) gequencht und mit CH2Cl2 (30 ml × 2) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um Verbindung 2 in 89 % Ausbeute zu ergeben. MS: m/z = 176 (MH+).
    • 2. Herstellung von Verbindung 5. Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 2 (1,0 g, 5,72 mmol) in THF (20 ml) wurde bei –78°C unter Ar n-BuLi in Hexan (2,5 M Lösung, 2,44 ml, 6,12 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C 30 Minuten gerührt, und Chlortriethylsilan (1,92 ml, 11,44 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt, danach wurden Lösungsmittel und überschüssiges Chlorsilan unter reduzierten Druck durch gelindes Erwärmen entfernt, um Intermediat 3 zu ergeben. Zu Intermediat 3 wurde THF (20 ml) gegeben, und die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt. Sec-Butyllithium in Cyclohexan (1,3 M Lösung, 8,8 ml, 11,44 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, danach wurde Benzylbromid (2,04 ml, 17,16 mmol) zugegeben. Das Rühren wurde 30 Minuten bei –78°C und über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um Intermediat 4 zu ergeben. Intermediat 4 wurde drei Stunden mit 2 N HCl (50 ml) gerührt, und die Mischung wurde mit Ether (20 ml × 2) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit NaOH (40 %, Gew./Gew.) auf pH 11 alkalisch gemacht, da nach mit Ether (50 ml × 3) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie mit 35 % Hexan in EtOAc gereinigt, um 560 mg Verbindung 5 in 37 % Ausbeute zu ergeben. MS: m/z = 266 (MH+).
    • 3. Herstellung von Verbindung 6. Verbindung 5 (560 mg, 2,11 mmol) wurde über Nacht in 4 % NaOH (Gew./Gew., 100 ml) unter Rückfluss gehalten. Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit THF trituriert, filtriert und getrocknet (Na2SO4). Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 240 mg 4(5)-Benzylimidazol (6) in 72 % Ausbeute zu ergeben. MS: m/z = 159 (MH+).
    • 4. Herstellung von 1-(2-Aminoethyl)-5-benzylimidazol (10). Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 6 (230 mg, 1,45 mmol) in H2O/Dioxan (1:1, 20 ml) wurden Natriumcarbonat (31 mg, 0,29 mmol) und Di-t-butyldicarbonat (400 mg, 1,74 mmol) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, danach mit CH2Cl2 (40 ml × 2) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 305 mg Verbindung 7 in 82 % Ausbeute zu ergeben. MS: m/z = 259 (MH+). Zu einer gerührten Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (219 μl, 1,3 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde unter Ar bei –78°C eine Lösung von Verbindung 8 (249 mg, 1,3 mmol) und DIEA in CH2Cl2 (5 ml) gegeben. Es wurde 20 Minuten bei –78°C weiter gerührt, eine Lösung von Verbindung 7 in CH2Cl2 (5 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde allmählich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der Reaktion wurde gesättigte NaHCO3 (10 ml) zugefügt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (20 ml × 2) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie mit 1-5 % MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um 60 mg Verbindung 9 zu ergeben. MS: m/z = 332 (MH+). Verbindung 9 wurde in MeOH (2 ml) gelöst, und Hydrazin (10 μl) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt, und Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 0, 1 N HCl (10 ml) gelöst und mit EtOAc (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit NaOH auf pH 11 alkalisch gemacht und mit EtOAc (20 ml × 3) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung 10 zu ergeben. MS: m/z = 202 (MH+).
    • 5. Herstellung von 1-(2-Aminoethyl)-4-benzylimidazol (12). Zu einer gerührten Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (245 μl, 1,46 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde unter Ar bei –78°C eine Lösung von Verbindung 8 (278 mg, 1,46 mmol) und DIEA in CH2Cl2 (5 ml) gegeben. Es wurde 20 Minuten bei –78°C weiter gerührt, eine Lösung von Verbindung 6 in CH2Cl2 (5 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde allmählich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der Reaktion wurde gesättigte NaHCO3 (10 ml) zugefügt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (20 ml × 2) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit 1-5 % MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um 112 mg Verbindung 11 zu ergeben. MS: m/z = 332 (MH+). Verbindung 11 wurde in MeOH (2 ml) gelöst, und Hydrazin (10 μl) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt, und Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 0,1 N HCl (10 ml) gelöst und mit EtOAc (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit NaOH auf pH 11 alkalisch gemacht und mit EtOAc (20 ml × 3) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung 12 zu ergeben. MS: m/z = 202 (MH+).
  • Verbindung 10 wurde unter Verwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von PS319448 verwendet. Verbindung 12 wurde unter Verwendung des in Schema 2 beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von PS204446 verwendet.
  • Reagenzien und Reaktionsbedingungen zum Schützen und Entschützen von Verbindungen sind wohl bekannt, wie beispielsweise in T. W. Greene und P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, Wiley Interscience, N.Y. 1991, 473 Seiten beschrieben ist.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen und präparative Ausgangsmaterialien dafür werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die nicht als den Umfang der Offenbarung einschränkend angesehen werden sollen. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen innerhalb des Umfangs der Erfindung ergeben sich Fachleuten von selbst, wie durch Verfahren, die in WO-A-95/10516 beschrieben sind.
  • Verbindungen der Formel (1.0) können aus der Reaktionsmischung unter Verwendung konventioneller Verfahren isoliert werden, wie beispielsweise Extraktion der Reaktionsmischung aus Wasser mit organischen Lösungsmitteln, Eindampfen der organischen Lösungsmittel, gefolgt von Chromatographie an Silikagel oder anderen geeigneten Chromatographiemedien. Alternativ können Verbindungen (1.0) in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Methanol, gelöst werden, wobei die Methanollösung zu Wasser gegeben wird, um die Verbindung auszufällen, und der Niederschlag durch Filtration oder Zentrifugation isoliert wird.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen und präparative Ausgangsmaterialien dafür werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die nicht als den Umfang der Offenbarung einschränkend angesehen werden sollen. Beispiel 1
    Figure 00500001
  • Eine Lösung von 10 (50 mg, 0,108 mmol, 1,0 Äq.), 1-Chlor-1-phenylethan (170 μl, 1,29 mmol, 12,0 Äq.) und Triethylamin (180 μl, 1,29 mmol, 12,0 Äq.) in wasserfreiem p-Dioxan (10 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden bei 105°C gelinde unter Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die flüchtigen Materialien wurde im Vakuum bei 30°C entfernt. Der Rückstand wurde in destilliertem Wasser (10 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (5 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (5 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei 30°C konzentriert. N2-[2-[1-[(4-Cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-N1-cyclohexyl-4-(1-phenylethyl)-1,2(R)-piperazindicarboxamid (12 mg, 0, 021 mmol, 20 %) wurde als hellgelber Halbfeststoff nach Dünnschichtchromatographie im präparativen Maßstab an Silikagel erhalten (CH3CN 2 N NH3/MeOH = 90 : 10 Vol/Vol als Eluierungsmittel). HR-MS (FAB): Berechnet für C33H42N7O2 ([M+H]+): 568, 3400. Gefunden: 568,3407. Beispiel 2
    Figure 00510001
  • Eine Lösung von 14 (500 mg, 2,28 mmol, 1,0 Äq.) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von Anhydrid 8 (701 mg, 2,74 mmol, 1,2 Äq.) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Durch die Lösung wurde ein Stickstoffstrom geblasen, um sich entwickelndes Kohlendioxid auszutreiben. Die farblose Lösung wurde eine Stunde unter Durchblasen mit Stickstoff gerührt. Das Durchblasen wurde beendet, und über einen Zeitraum von 5 Minuten wurde tropfenweise Cyclohexylisocyanat (594 ml, 4,56 mmol, 2,0 Äq.) gegeben. Die hellgelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Die flüchtigen Materialien wurden unter Vakuum bei 30°C entfernt. Das resultierende viskose Öl wurde zwischen Dichlormethan (25 ml) und 1 N wässriger NaOH-Lösung (25 ml) partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (5 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei 30°C konzentriert. Präparative Dünnschichtchromatographie (CH2Cl2: 2 N NH3/MeOH = 90: 10 Vol./Vol.) über Silikagel ergab 1,1-Dimethylethyl-1-[(cyclohexylamino)carbonyl]-2-(R)-[[[2-[1-(4-fluorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]amino]carbonyl]-4-piperazincarboxylat (190 mg, 0,34 mmol, 15 %) als schmutzigweißen Schaum. Schmelzpunkt: 72°C (Zersetzung).
    MS (FAB+): m/e 557 ([M+H)+).
    HR-MS (FAB):
    Berechnet für C29H42FN6O4 ([M+H]+): 557, 3252. Gefunden: 557,3240. Beispiel 3
    Figure 00520001
  • Die Titelverbindung von Beispiel 2 (190 mg, 0,34 mmol, 1,0 Äq.) wurde in einer Mischung von wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst. Die resultierende gelbe Lösung wurde bei Umgebungstemperatur eine Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die flüchtigen Materialien wurden unter Vakuum bei 30°C verdampft, und das verbleibende viskose Öl wurde direkt über Silikagel Flash-chromatographiert (CH2Cl2: 2 N NH3/MeOH = 90:10 Vol./Vol.), um N2-[2-[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-N1-cyclohexyl-1,2-(R)-piperazincarboxamid (121 mg, 0,27 mmol, 78 %) als schmutzigweißen Feststoff zu ergeben. Beispiel 4
    Figure 00530001
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (75 mg, 0,336 mmol, 3,1 Äq.) wurde portionsweise (3 × 25 mg) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C zu einer gerührten Lösung von 10 (50 mg, 0, 108 mmol, 1,0 Äq.) und Benzaldehyd (R = Phenyl) (0,336 mmol, 3,1 Äq.) in einer Mischung von Eisessig (0,5 ml) und wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde langsam (3 Stunden) auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt. Die flüchtigen Materialien wurden unter Vakuum bei 30°C entfernt. Der Rückstand wurde in 1 N wässriger NaOH (10 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (5 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (5 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei 25 °C konzentriert. Das Produkt wurde nach präparativer Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung von entweder CH2Cl2: 2 N NH3/MeOH = 90: 10 Vol./Vol. oder CH3CN: 2 N NH3/MeOH = 90:10 Vol./Vol. als Eluierungsmittel) über Silikagel erhalten.
  • In den Beispielen 5 bis 28 wurde nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben, außer dass Benzaldehyd durch den entsprechenden Aldehyd ersetzt wurde, die Titelverbindung erhalten. Beispiel 5
    Figure 00540001
    • Zersetzungspunkt: 80°C
    Beispiel 6
    Figure 00540002
    • Zersetzungspunkt: Halbfeststoff
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 570,3556.
    • Gefunden: 570,3570.
    Beispiel 7
    Figure 00540003
    • Zersetzungspunkt: 90°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 504,4339.
    • Gefunden: 504,4313.
    Beispiel 8
    Figure 00550001
    • Zersetzungspunkt: 85°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 561,2760.
    • Gefunden: 561,2755.
    Beispiel 9
    Figure 00550002
    • Zersetzungspunkt: 65°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 548,3713.
    • Gefunden: 548,3712.
    Beispiel 10
    Figure 00550003
    • Zersetzungspunkt: 155°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 579,3196.
    • Gefunden: 579,3200.
    Beispiel 11
    Figure 00560001
    • Zersetzungspunkt: 95°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 579,3196.
    • Gefunden: 579,3189.
    Beispiel 12
    Figure 00560002
    • Zersetzungspunkt: Öl
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 584,3349.
    • Gefunden: 584,3352.
    Beispiel 13
    Figure 00570001
    • Zersetzungspunkt: Halbfeststoff
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 560,3713.
    • Gefunden: 560,3712.
    Beispiel 14
    Figure 00570002
    • Zersetzungspunkt: Halbfeststoff
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 572,3149.
    • Gefunden: 572,3145.
    Beispiel 15
    Figure 00570003
    • Zersetzungspunkt: 165°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 622,3117.
    • Gefunden: 622,3134.
    Beispiel 16
    Figure 00580001
    • Zersetzungspunkt: 180°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 588,2854.
    • Gefunden: 588,2850.
    Beispiel 17
    Figure 00580002
    • Zersetzungspunkt: Halbfeststoff
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 632,2349.
    • Gefunden: 632,2334.
    Beispiel 18
    Figure 00590001
    • Zersetzungspunkt: Öl
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 597,3665.
    • Gefunden: 597,3653.
    Beispiel 19
    Figure 00590002
    • Zersetzungspunkt: 205°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 612,3298.
    • Gefunden: 612,3308.
    Beispiel 20
    Figure 00600001
    • Zersetzungspunkt: 120°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 611,3458.
    • Gefunden: 611,3474.
    Beispiel 21
    Figure 00600002
    • Zersetzungspunkt: 100°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 611,3400.
    • Gefunden: 611,3424.
    Beispiel 22
    Figure 00610001
    • Zersetzungspunkt: 185°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 568,3400.
    • Gefunden: 568,3410.
    Beispiel 23
    Figure 00610002
    • Zersetzungspunkt: Halbfeststoff
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 570,3193.
    • Gefunden: 570,3194.
    Beispiel 24
    Figure 00610003
    • Zersetzungspunkt: 185°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 622,2464.
    • Gefunden: 622,2452.
    Beispiel 25
    Figure 00620001
    • Zersetzungspunkt: 130°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 588,2854.
    • Gefunden: 588,2857.
    Beispiel 26
    Figure 00620002
    • Zersetzungspunkt: 160°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 584,3349.
    • Gefunden: 584,3347.
    Beispiel 27
    Figure 00630001
    • Zersetzungspunkt: 130°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 584,3349.
    • Gefunden: 584,3356.
    Beispiel 28
    Figure 00630002
    • Zersetzungspunkt: 110°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 588,2854.
    • Gefunden: 588,2844.
  • Durch Verwendung der Titelverbindungen von Beispiel 3 und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 4 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Beispiel 28A:
    Figure 00640001
    • Zersetzungspunkt: 155°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 547,3197
    • Gefunden: 547,3192
    Beispiel 28B:
    Figure 00640002
    • Zersetzungspunkt: 165°C
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 565,3103
    • Gefunden: 565,3106
    Beispiel 28C. N4-Phenylmethyl-N2-[2-[1-[(4-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-N1-cyclohexyl-1,2(R)-piperazindicarboxamid
    Figure 00650001
  • Zu der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 12 (75 mg, 0,16 mmol) und Benzaldehyd (0,05 ml, 0,5 mmol), gelöst in Eisessig (0,5 ml) und wasserfreiem Dichlormethan (10 ml), wurde bei 0°C Natriumtriacetoxyborhydrid (102 mg, 0,5 mmol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N NaOH (wässrig) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 7 % MeOH (gesättigt mit 2 M Ammoniak)-CH3CN als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (60 mg, MH+ = 563, Schmelzpunkt = 116,2°C). Beispiel 28D. N4-Phenylmethyl-N2-[2-[1-(phenylethyl)-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-N1-cyclohexyl-1,2(R)-piperazindicarboxamid
    Figure 00660001
  • Zu der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 12A (75 mg, 0,17 mmol) und Benzaldehyd (0,05 ml, 0,5 mmol), gelöst in Eisessig (0,5 ml) und wasserfreiem Dichlormethan (10 ml), wurde bei 0°C Natriumtriacetoxyborhydrid (108 mg, 0,5 mmol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N NaOH (wässrig) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 7 % MeOH (gesättigt mit 2 M Ammoniak)-CH3CN als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (61 mg, MH+ = 543, Schmelzpunkt = 64,4°C). Beispiel 28E. N-[2-[1-[(4-Cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-1-(1-oxopropyl)-4-phenyl(methyl)-2(R)-piperazindicarboxamid
    Figure 00670001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 11 (50 mg, 0,12 mmol, 1,0 Äq.) und Triethylamin (33 ml, 0,24 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) wurde Propionylchlorid (15,2 ml, 0,18 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur unter N2 48 Stunden gerührt und danach mit gesättigter NaHCO3 (wässrig)-Lösung gequencht. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert, im Vakuum konzentriert, und der Rückstand durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 6 % Methanol-Dichlormethan, gesättigt mit Ammoniumhydroxid, gereinigt, um die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff (38,1 mg, Schmelzpunkt 88,2-168,6°C, MH+ = 485) zu ergeben. Beispiel 28 F: N-[2-[1-[(4-Cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-1-(1-oxobutyl)-4-phenyl(methyl)-2(R)-piperazindicarboxamid
    Figure 00680001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 28E beschrieben, jedoch unter Verwendung von Butyrylchlorid anstelle von Propionylchlorid, wurde die Titelverbindung als schmutzigweißer Feststoff (34,3 mg, Schmelzpunkt = 82,32-142,5°C, MH+ = 499) hergestellt. Beispiel 28G. 1-Benzoyl-N-[2-[1-[(4-cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-4-phenylmethyl-2(R)-piperazindicarboxamid
    Figure 00680002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 28E beschrieben, jedoch unter Verwendung von Benzoylchlorid anstelle von Propionylchlorid, wurde die Titelverbindung als schmutzigweißer Feststoff (33,2 mg, Schmelzpunkt = 115,3-170,3°C, MH+ = 533) hergestellt. Beispiel 28H. 1-Acetyl-N-[2-[1-[(4-cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-4-(phenylmethyl)-2(R)-piperazindicarboxamid
    Figure 00690001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 28E beschrieben, jedoch unter Verwendung von Acetylchlorid anstelle von Propionylchlorid, wurde die Titelverbindung als schmutzigweißer Feststoff (44,0 mg, Schmelzpunkt = 93,0-174,9°C, MH+ = 471) hergestellt. Beispiel 28I. N-[2-[1-[(4-Cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-1-phenylacetyl-4-(phenylmethyl)-2(R)-piperazindicarboxamid
    Figure 00690002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 28 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Phenylacetylchlorid anstelle von Propionylchlorid, wurde die Titelverbindung als schmutzigweißer Feststoff (57,7 mg, 45 %, Schmelzpunkt = 85,6-96,7°C, MH+ = 547) hergestellt. Beispiel 28J: N-[2-[1-[(4-Cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-1-(methylsulfonyl)-4-(phenylmethyl)-2(R)-piperazincarboxamid
    Figure 00700001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 28E beschrieben, jedoch unter Verwendung von Methansulfonylchlorid anstelle von Propionylchlorid, wurde die Titelverbindung als schmutzigweißer Feststoff (52,4 mg, Schmelzpunkt = 96,5-167,7°C, MH+ = 507) hergestellt. Beispiel 28K: N-[2-[1-[(4-Cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-1-(ethylsulfonyl)-4-(phenylmethyl)-2(R)-piperazincarboxamid
    Figure 00700002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 28E beschrieben, jedoch unter Verwendung von Ethansulfonylchlorid anstelle von Propionylchlorid, wurde die Titelverbindung als schmutzigweißer Feststoff (40,4 mg, Schmelzpunkt = 97,3-150,2°C, MH+ = 521) hergestellt. Beispiel 28L: N-[2-[1-[(4-Cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-1-(phenylsulfonyl)-4-(phenylmethyl)-2(R)-piperazincarboxamid
    Figure 00710001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 28E beschrieben, jedoch unter Verwendung von Benzolsulfonylchlorid anstelle von Propionylchlorid, wurde die Titelverbindung als schmutzigweißer Feststoff (50 mg, 75 %, Schmelzpunkt = 105,7-166,5°C, MH+ = 569) hergestellt. Beispiel 28M: N-[2-[1-[(4-Cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-1-[(phenylmethyl)sulfonyl]-4-(phenylmethyl)-2(R)-piperazincarboxamid
    Figure 00710002
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 28E beschrieben, jedoch unter Verwendung von Benzylsulfonylchlorid anstelle von Propionylchlorid, wurde die Titelverbindung als schmutzigweißer Feststoff (26,8 mg, Schmelzpunkt = 118,1-180,5°C, MH+ = 583) hergestellt. Beispiel 28N: N2-[2-[1-[(4-Cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-N1-phenyl-4-(phenylmethyl)-1,2(R)-piperazincarboxamid
    Figure 00720001
  • In ähnlicher Weise wie in dem präparativen Beispiel 12 beschrieben, jedoch unter Verwendung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 11 und Phenylisocyanat anstelle von Cyclohexylisocyanat, wurde die Titelverbindung als schmutzigweißer Feststoff (28,8 mg, Schmelzpunkt = 128,0-139,2°C, MH+ = 548) hergestellt. Beispiel 280: N2-[2-[1-[(4-Cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-N1-(1,1-dimethylethyl)-4-(phenylmethyl)-1,2(R)-piperazindicarboxamid
    Figure 00720002
  • In ähnlicher Weise wie in dem präparativen Beispiel 12 beschrieben, jedoch unter Verwendung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 11 und t-Butylisocyanat anstelle von Cyclohexylisocyanat, wurde die Titelverbindung als schmutzigwei ßer Feststoff (66,8 mg, Schmelzpunkt = 97,8°C, MH+ = 528) hergestellt. Beispiel 29P: N-[2-[1-[(4-Cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-4-(phenylmethyl)-1-(4-pyridinylacetyl)-2(R)-piperazincarboxamid-N1-oxid
    Figure 00730001
  • Zu der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 11 (100 mg, 0,23 mmol) wurden HOBt (47 mg, 0,35 mmol), DEC (67 mg, 0,35 mmol), Pyridylessigsäure-N-oxid (53 mg, 0,35 mmol), NMM (39 ml, 0,35 mmol) und wasserfreies DMF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter N2 über Nacht gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, mit CH2Cl2 verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 6 % MeOH-98 % CH2Cl2, gesättigt mit wässrigem Ammoniumhydroxid, gereinigt, um die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff (54 mg, MH+ = 564) zu ergeben. Beispiel 28Q: 1-[[1-(Aminocarbonyl)-4-piperidinyl]acetyl]-N-[2-[1-[(4-cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-4-(phenylmethyl)-2(R)-piperazincarboxamid
    Figure 00740001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 28P beschrieben, jedoch unter Verwendung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 11 und der Piperidylessigsäure aus dem präparativen Beispiel anstelle von Pyridylessigsäure-N-oxid, wurde die Titelverbindung als schmutzigweißer Feststoff (76 mg, 55 %, Schmelzpunkt = 118,5°C, MH+ = 597) hergestellt. Beispiel 28R: N2-[2-[1-[(4-Cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-N1-cyclohexyl-4-(phenylsulfonyl)-1,2(R)-piperazindicarboxamid
    Figure 00740002
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 8 und 9 (50 mg, 0,12 mmol, 1,0 Äq.) und Triethylamin (0,05 ml, 0,36 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (3 ml) wurde Benzolsulfonylchlorid (0,02 ml, 0,12 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur unter N2 72 Stunden gerührt, danach mit zusätzlichem Dichlormethan verdünnt, mit wässrigem Natriumhydroxid (1 M) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert, im Vakuum konzentriert, und der Rückstand durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 10 Methanol (gesättigt mit Ammoniak)-90 % Acetonitril gereinigt und mit 5 % Methanol-Dichlormethan, gesättigt mit wässrigem Ammoniumhydroxid, erneut gereinigt, um die Titelverbindung als orangen Feststoff (5 mg, Schmelzpunkt = 143,6°C, MH+ = 604) zu ergeben. Beispiel 285: N1-Cyclohexyl-N2-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-N2,4-bis(phenylmethyl)-1,2(R)-piperazindicarboxamid
    Figure 00750001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 28Y (0,13 g, 0,3 mmol), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (3 ml), wurde Cyclohexylisocyanat (0,054 ml, 0,43 mmol) gegeben, und die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 5 % MeOH-CH2Cl2, gesättigt mit wässrigem Ammoniumhydroxid, gereinigt, um die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff (164 mg, Schmelzpunkt = 89,1°C, MH+ = 543) zu ergeben. Beispiel 28T: N1-(1,1-Dimethylethyl)-N2-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-N2,4-bis(phenylmethyl)-1,2(R)-piperazindicarboxamid
    Figure 00760001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 28Y (0,13 g, 0,3 mmol), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (3 ml), wurde t-Butylisocyanat (0,05 ml, 0,43 mmol) gegeben, und die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 5 % MeOH-CH2Cl2, gesättigt mit wässrigem Ammoniumhydroxid, gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (131 mg, Schmelzpunkt = 57,8°C, MH+ = 517) zu ergeben. Beispiel 28U: 1,1-Dimethyl-1-[(cyclohexylamino)carbonyl]-2(R)-[[[2-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)ethyl]amino]carbonyl]-4-piperazincarboxylat
    Figure 00760002
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 14 (0, 9 g, 5, 14 mmol) und dem Anhydrid aus dem präpara tiven Beispiel (1,38 g, 1,05 Äq.), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml), wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde weiteres Anhydrid (0,105 g) zugegeben, und nach einer Stunde wurde Cyclohexylisocyanat (0,98 ml, 7,71 mmol) zu der Reaktionsmischung gegeben, die weitere 1,5 Stunden gerührt wurde. Konzentration im Vakuum und Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 1-3 % MeOH-CH2Cl2, gesättigt mit Ammoniumhydroxid, als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,82 g, Schmelzpunkt = 126,9-128,9°C, MH+ = 513). Beispiel 28V: 4-(1,1-Dimethylethyl),1-(phenylmethyl)-2-(RH[[2-(2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl)ethyl]amino]carbonyl]-1,4-piperazindicarboxylat und 4-(1,1-Dimethylethyl),1-(phenylmethyl)-2(R)-[[[2-(2,5-dimethyl-1H-imidazol-1-yl)ethyl]amino]carbonyl]-1,4-piperazindicarboxylat
    Figure 00770001
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 15 (2,12 g, 15,2 mmol), Triethylamin (30,4 mmol) und dem Anhydrid aus dem präparativen Beispiel (3,89 g, 15,2 Äq.), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml), wurden 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Benzyloxycarbonylsuccinamid (4,17 g, 16,7 mmol) wurde zugefügt und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Konzentration im Vakuum und Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 2 % MeOH-CH2Cl2, gesättigt mit Ammoniumhy droxid, als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung (2,57 g). Die Regioisomere wurden durch HPLC (Chiracel AD Säule) mit 5 % Isopropanol-95 % Hexan-0,2 % Diethylamin getrennt, um das 2,4-Dimethylisomer (Schmelzpunkt = 64,2°C, MH+ = 486) und das 2,5-Dimethylisomer (Schmelzpunkt = 71,5°C, MH+ = 486) zu ergeben. Beispiel 28W: N1-Cyclohexyl-N2-[2-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)ethyl]-4-(phenylmethyl)-1,2(R)-piperazindicarboxylat
    Figure 00780001
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 28U (101) (0,49 g, 0,89 mmol), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml), wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert, danach wurde der Rückstand mit wasserfreiem Dichlormethan (10 ml), Benzaldehyd (0,28 ml, 2,68 mmol), Eisessig (1 ml) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,76 g, 3,6 mmol) konzentriert und bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N NaOH (wässrig) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 1-3% MeOH-CH2Cl2, gesättigt mit Ammoniak, als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,40 g, Schmelzpunkt = 192,9-194,9°C, MH+ = 503). Beispiel 28X: Bis(1,1-dimethylethyl)2(R)-[[[2-(phenylmethoxy)ethyl]amino]carbonyl]-1,4-piperazindicarboxylat
    Figure 00790001
  • Eine Lösung von Benzyl-2-aminoacetat-hydrochlorid (1,3 g, 7,8 mmol), Triethylamin (3,26 ml, 23,4 mmol) und dem Anhydrid aus dem präparativen Beispiel (2 g, 7,8 mmol), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml), wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N NaOH (wässrig) und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,03 g, MH+ = 478 (35 %), 322 (100 %) zu ergeben. Beispiel 28Y: N2-[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]N2,4-bis(phenylmethyl)-1,2(R)-piperazincarboxamid und N2-[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]N1,2,4-tris(phenylmethyl)-1,2(R)-piperazincarboxamid
    Figure 00790002
  • Zu der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 17 (381 mg, 1,16 mmol) und Benzaldehyd (0,12 ml, 1,16 mmol), ge löst in Eisessig (0,5 ml) und wasserfreiem Dichlormethan (15 ml), wurde bei 0°C Natriumtriacetoxyborhydrid (740 mg, 3,5 mmol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N NaOH (wässrig) gewaschen, und die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 2-5 % MeOH-CH2Cl2, gesättigt mit wässrigem Ammoniumhydroxid, gereinigt, um die Titel-Dibenzylverbindung (256 mg, MH+ = 418) und die Titel-Tribenzylverbindung (78,4 mg, MH+ = 508) zu ergeben. Beispiel 28Y1: N1-Cyclohexyl-N2-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-N-2,4-bis(phenylmethyl)-1,2(R)-piperazindicarboxamid
    Figure 00800001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 28Y (0,13 g, 0,3 mmol), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (3 ml), wurde Cyclohexylisocyanat (0,054 ml, 0,43 mmol) gegeben, und die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 5 % MeOH-CH2Cl2, gesättigt mit wässrigem Ammoniumhydroxid, gereinigt, um die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff (164 mg, 99 %, Schmelzpunkt = 89,1°C, MH+ = 543) zu ergeben. Beispiel 28Y2: N1-(1,1-Dimethylethyl)-N2-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-N-2,4-bis(phenylmethyl)-1,2(R)-piperazindicarboxamid
    Figure 00810001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 28Y (0,13 g, 0,3 mmol), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (3 ml), wurde t-Butylisocyanat (0,05 ml, 0,43 mmol) gegeben, und die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 5 % MeOH-CH2Cl2, gesättigt mit wässrigem Ammoniumhydroxid, gereinigt, um die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff (131 mg, 83 %, Schmelzpunkt = 57,8°C, MH+ = 517) zu ergeben. Beispiel 28Z:
    Figure 00810002
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus Stufe B des präparativen Beispiels 23 (0,23 g, 0,86 mmol) wurde in 4 M HCl in Dioxan (4 ml) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und mit CH2Cl2 (10 ml), DMF (10 ml) und TEA (0,47 ml, 5 Äq.) gerührt, bevor Piperazinanhydrid (0,26 g, 1,2 Äq.) portionsweise zugegeben wurde. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und weiteres Anhydrid zugefügt (0,043 g, 0,2 Äq.). Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden gerührt, bevor CBZ-OSuc (0,28 g, 1,2 Äq.) zugegeben wurde. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden gerührt und durch die Zugabe von gesättigtem NaHCO3 (10 ml) gequencht, mit H2O (20 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 5% MeOH in CH2Cl2-Lösung als Eluierungsmittel gereinigt, um einen weißen Feststoff (0,32 g) zu ergeben. Schmelzpunkt = 71-75°C; LCMS: MH+ = 515. Beispiel 28 Z1
    Figure 00820001
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 28 Z beschrieben, außer dass die Titelverbindung aus Stufe B des präparativen Beispiels 24 verwendet wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (1,66 g). Schmelzpunkt = 77-79°C; LCMS: MH+ = 461. Beispiel 28 Z2:
    Figure 00830001
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 28 Z beschrieben, außer dass die Titelverbindung aus Stufe C des präparativen Beispiels 25 (0,17 g, 0,950 mmol) verwendet wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (0,37 g). Schmelzpunkt = 58-60°C; LCMS: MH+ = 489. Beispiel 29: PS 287238-1-0
    Figure 00830002
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 568
    • Gefunden: 568
    Beispiel 30: PS 812520-1-0
    Figure 00830003
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 521
    • Gefunden: 521
    Beispiel 31. PS465781-1-0
    Figure 00840001
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 527
    • Gefunden: 527
    Beispiel 32. PS461400-1-0
    Figure 00840002
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 574
    • Gefunden: 574
    Beispiel 33: PS 815156-1-0
    Figure 00850001
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 588
    • Gefunden: 588
    Beispiel 34: PS 159773-1-0
    Figure 00850002
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 487
    • Gefunden: 487
    Beispiel 35: PS 372802-1-0
    Figure 00850003
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 564
    • Gefunden: 564
    Beispiel 36: PS 793961-1-0
    Figure 00860001
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 617
    • Gefunden: 617
    Beispiel 37: PS 321542-1-0
    Figure 00860002
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 617
    • Gefunden: 617
  • Beispiel 38: PS 288326-1-0
    Figure 00860003
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 617
    • Gefunden: 617
    Beispiel 39: PS 478500-1-0
    Figure 00870001
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 592
    • Gefunden: 592
    Beispiel 40: PS 783003-1-0
    Figure 00870002
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 591
    • Gefunden: 591
    Beispiel 41: PS 241936-1-0
    Figure 00870003
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 554
    • Gefunden: 554
    Beispiel 42: PS 409643-1-0
    Figure 00880001
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 569
    • Gefunden: 569
    Beispiel 43: PS 725556-1-0
    Figure 00880002
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 569
    • Gefunden: 569
    Beispiel 44: PS 769295-1-0
    Figure 00880003
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 544
    • Gefunden: 544
    Beispiel 45: PS 075114-1-0
    Figure 00890001
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 551
    • Gefunden: 551
    Beispiel 46: PS 990951-1-0
    Figure 00890002
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 516
    • Gefunden: 516
    Beispiel 47: PS 192638-1-0
    Figure 00900001
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 563
    • Gefunden: 563
    Beispiel 48: PS 354164-1-0
    Figure 00900002
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 537
    • Gefunden: 537
    Beispiel 49: PS 395570-1-0
    Figure 00900003
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 554
    • Gefunden: 554
    Beispiel 50: PS 956973-1-0
    Figure 00910001
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 603
    • Gefunden: 603
    Beispiel 51: PS 859989-1-0
    Figure 00910002
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 582
    • Gefunden: 582
    Beispiel 52: PS 467023-1-0
    Figure 00920001
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 625
    • Gefunden: 625
    Beispiel 53: PS 437810-1-0
    Figure 00920002
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 645
    • Gefunden: 645
    Beispiel 54: PS 381385-1-0
    Figure 00920003
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 602
    • Gefunden: 602
    Beispiel 55: PS 201633-1-0
    Figure 00930001
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 596
    • Gefunden: 596
    Beispiel 56: PS 593455-1-0
    Figure 00930002
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 591
    • Gefunden: 591
    Beispiel 57: PS 320451-1-0
    Figure 00930003
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 566.
    • Gefunden: 566.
    Beispiel 57A: PS 477090-1-0
    Figure 00940001
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 565.
    • Gefunden: 565
    Beispiel 58: PS 130057-1-0
    Figure 00940002
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 628
    • Gefunden: 628
    Beispiel 59: PS 516972-1-0
    Figure 00940003
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 601
    • Gefunden: 601
    Beispiel 60: PS 064691-1-0
    Figure 00950001
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 556
    • Gefunden: 556
    Beispiel 61: PS 028348-1-0
    Figure 00950002
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 556
    • Gefunden: 556
    Beispiel 62: PS 410892-1-0
    Figure 00950003
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 607
    • Gefunden: 607
    Beispiel 64: PS 813558-1-0
    Figure 00960001
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 549
    • Gefunden: 549
    Beispiel 65: PS 319448-1-0
    Figure 00960002
    • Genaue Masse ([M+H]+)
    • Berechnet: 549
    • Gefunden: 549
    Beispiel 66: PS 4200838-1-0
    Figure 00960003
    Beispiel 67: PS 259236-1-0
    Figure 00970001
    Beispiel 68
    Figure 00970002
    Beispiel 69
    Figure 00970003
    Beispiel 70
    Figure 00970004
    Beispiel 71
    Figure 00980001
    Beispiel 72
    Figure 00980002
    Beispiel 73
    Figure 00980003
    Beispiel 74
    Figure 00980004
    Beispiel 75
    Figure 00990001
    Beispiel 76
    Figure 00990002
    Beispiel 77
    Figure 00990003
    Beispiel 78
    Figure 00990004
    Beispiel 79
    Figure 01000001
    Beispiel 80
    Figure 01000002
    Beispiel 81
    Figure 01000003
    Beispiel 82
    Figure 01000004
    Beispiel 83
    Figure 01010001
    Beispiel 84
    Figure 01010002
    Beispiel 85
    Figure 01010003
    Beispiel 86
    Figure 01010004
    Beispiel 87
    Figure 01020001
    Beispiel 88
    Figure 01020002
    Beispiel 89
    Figure 01020003
    Beispiel 90
    Figure 01020004
    Beispiel 91
    Figure 01030001
    Beispiel 92
    Figure 01030002
    Beispiel 93
    Figure 01030003
    Beispiel 94
    Figure 01030004
    Beispiel 95
    Figure 01040001
    Beispiel 96
    Figure 01040002
    Beispiel 97
    Figure 01040003
    Beispiel 98
    Figure 01040004
    Beispiel 99
    Figure 01050001
    Beispiel 100
    Figure 01050002
    Beispiel 101
    Figure 01050003
    Beispiel 102
    Figure 01050004
    Beispiel 103
    Figure 01060001
    Beispiel 104
    Figure 01060002
    Beispiel 105
    Figure 01060003
    Beispiel 106
    Figure 01060004
    Beispiel 107
    Figure 01070001
    Beispiel 108
    Figure 01070002
    Beispiel 109
    Figure 01070003
    Beispiel 110
    Figure 01070004
    Beispiel 111
    Figure 01080001
    Beispiel 112
    Figure 01080002
    Beispiel 113
    Figure 01080003
    Beispiel 114
    Figure 01080004
    Beispiel 115
    Figure 01090001
    Beispiel 116
    Figure 01090002
    Beispiel 117
    Figure 01090003
    Beispiel 118
    Figure 01090004
    Beispiel 119
    Figure 01100001
    Beispiel 120
    Figure 01100002
    Beispiel 121
    Figure 01100003
    Beispiel 122
    Figure 01100004
    Beispiel 123
    Figure 01110001
    Beispiel 124
    Figure 01110002
    Beispiel 125
    Figure 01110003
    Beispiel 126
    Figure 01110004
    Beispiel 127
    Figure 01120001
    Beispiel 128
    Figure 01120002
    Beispiel 129
    Figure 01120003
    Beispiele 130-165
    Figure 01120004
    Figure 01130001
    Beispiele 165-193:
    Figure 01130002
    Figure 01140001
    Beispiele 193-235:
    Figure 01140002
    Figure 01150001
    Beispiele 236-237
    Figure 01160001
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar sind, werden durch die folgenden präparativen Beispiele veranschaulicht, die nicht als den Umfang der Offenbarung einschränkend angesehen werden sollen. Verfahren zur Herstellung verschiedener Ausgangsmaterialien finden sich auch in Druckschriften wie beispielsweise J. C. Emmett, F. H. Holloway, J. L. Turner, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1979, 1341-1344 und A. F. Abdel-Magid, C. A. Maryanoff, K. G. Carson, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595. Präparatives Beispiel 1
    Figure 01160002
  • N-Carbethoxyphthalimid 1 (62,8 g, 0,275 Mol, 1,1 Äq.) wurde portionsweise bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von Histamindihydrochlorid 2 (46,7 g, 0,250 Mol, 1,0 Äq.) und Natriumcarbonat (54,3 g, 0,513 Mol, 2,05 Äq.) in destilliertem Wasser (1250 ml) gegeben. Die resultierende schneeweiße Suspension wurde bei Raumtemperatur 90 Minuten kräftig gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit eiskaltem destilliertem Wasser (4 × 50 ml) gründlich gewaschen. Der Feststoff wurde aufgefangen und unter Vakuum über P2O5 bei 60°C für 12 Stunden getrocknet, um Na-Phthaloylhistamin 3 (59,2 g, 0,245 Mol, 98 %) in hoher Reinheit (> 95 % gemäß 1H-NMR) zu ergeben. Der schneeweiße Feststoff wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet. Präparatives Beispiel 2
    Figure 01170001
  • Eine Lösung von Chlormethylpivalat (18,5 ml, 0,125 Mol, 1,2 Äq.) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF, 100 ml) wurde bei 90°C unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise im Verlauf einer Stunde zu einer gerührten Mischung von 3 (25,0 g, 0,104 Mol, 1,0 Äq.) und Kaliumcarbonat (17,2 g, 0,125 Mol, 1,2 Äq.) in wasserfreiem DMF (500 ml) gegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden bei 90°C gerührt. Die flüchtigen Materialien wurden unter Vakuum bei 50 °C entfernt. Der Rückstand wurde in Salzlösung (100 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei 30°C konzentriert. Der restliche schmutzigweiße Feststoff wurde an Silikagel Flash-chromatographiert (Hexane:Aceton = 6:4 Vol./Vol.), um Nt-Pivaloyloxymethyl-Na-phthaloylhistamin 4 (20 g, 0,056 Mol) als kristallinen, weißen Feststoff mit hoher Reinheit zu ergeben. Präparatives Beispiel 3
    Figure 01180001
  • Eine Lösung von 4 (10,2 g, 28,7 mmol, 1,0 Äq.) und α-Brom-p-toluonitril (11,4 g, 57,4 mmol, 2,0 Äq.) wurde in wasserfreiem Acetonitril (150 ml) bei 50°C unter einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden gerührt. Die resultierende schneeweiße Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in einem Kühlschrank bei –20°C eine Stunde gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit eiskaltem Ethylacetat (4 × 50 ml) gründlich gewaschen. Der Feststoff wurde aufgefangen und unter Vakuum über P2O5 bei 50°C 12 Stunden getrocknet, um 1-Pivaloyloxymethyl-3-(4-cyanobenzyl)-4-(2-phthalimidoethyl)imidazoliumbromid 5 (14,4 g, 26,2 mmol) zu ergeben. Präparatives Beispiel 3A 1-Pivaloyloxymethyl-3-(4-chlorbenzyl)-4-(2-phthalimidoethyl)imidazoliumchlorid
    Figure 01180002
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 2 (5 g, 41,1 mmol) und 4-Chlorbenzylchlorid (2,5 g, 15,5 mmol) wurde in wasserfreiem Acetonitril (60 ml) unter Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, um die Titelverbindung als Feststoff (3,2 g, MH+ = 480) und das Filtrat zu ergeben, das konzentriert wurde, um weiteres Produkt (3,6 g) zu ergeben. Präparatives Beispiel 3B 1-Pivaloyloxymethyl-3-(4-phenylethyl)-4-(2-phthalimidoethyl)imidazoliumbromid
    Figure 01190001
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 2 (5 g, 41,1 mmol) und 2-Bromethylbenzol (15,5 mmol, 1,1 Äq.) wurde in wasserfreiem Acetonitril (50 ml) unter Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre 72 Stunden gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als klebriges Öl (100 %, MH+ = 460) zu ergeben. Präparatives Beispiel 3C
    Figure 01190002
  • Eine Lösung von 4 (3,0 g, 8,4 mmol, 1,0 Äq.) und 4-Fluorbenzylbromid (2,2 ml, 16,9 mmol, 2,0 Äq.) wurde in wasserfreiem Acetonitril (50 ml) bei 50°C unter einer Stickstoffatmo sphäre 12 Stunden gerührt. Die resultierende schneeweiße Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in einem Kühlschrank bei –20°C eine Stunde gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit eiskaltem Ethylacetat (4 × 25 ml) gründlich gewaschen. Der Feststoff wurde aufgefangen und unter Vakuum über P2O5 bei 50°C 12 Stunden getrocknet, um 1-Pivaloyloxymethyl-3-(4-fluorbenzyl)-4-(2-phthalimidoethyl)imidazoliumbromid 12 (4,32 g, 7,93 mmol) in 94 % Ausbeute zu ergeben. Präparatives Beispiel 4
    Figure 01200001
  • Eine 7 N Lösung von Ammoniak in Methanol (75 ml, 0,525 Mol, 7,25 Äq.) wurde tropfenweise bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre über einen Zeitraum von 75 Minuten zu einer gerührten Lösung von 5 (40 g, 0,073 Mol, 1,00 Äq.) in wasserfreiem Methanol (1000 ml) gegeben. Die Mischung wurde langsam (3 Stunden) auf Umgebungstemperatur erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt. Die flüchtigen Materialien wurden bei 30°C unter Vakuum verdampft und der restliche weiße Feststoff über Silikagel Flash-chromatographiert (CH2Cl2:2 N NH3/MeOH = 90:10 Vol./Vol.), um Np-(4-Cyanobenzyl)-Na-phthaloylhistamin 6 (21 g, 0,059 Mol) zu ergeben. Präparatives Beispiel 4A N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-N-phthaloylhistamin
    Figure 01210001
  • Eine 7 N Lösung von Ammoniak in Methanol (10 ml, 0,07 Mol) wurde langsam bei –20°C zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 3A (3,2 g, 6,6 mmol), verdünnt mit MeOH (10 ml), gegeben. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt, danach im Vakuum konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 3 % MeOH-CH2Cl2, gesättigt mit Ammoniumhydroxid, als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als klebrigen Feststoff (1,2 g, 51 %, MH+ = 366) zu ergeben. Präparatives Beispiel 4B N-(4-Phenylethyl)-N-phthaloylhistamin
    Figure 01210002
  • Eine 7 N Lösung von Ammoniak in Methanol (23 ml, 0,16 Mol) wurde langsam bei –20°C zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 3B (15,8 mmol), verdünnt mit MeOH (60 ml), gegeben. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 96 Stunden ge rührt, danach im Vakuum konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 3 % MeOH-CH2Cl2, gesättigt mit Ammoniumhydroxid, als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (1,6 g, 51 %, MH+ = 346) zu ergeben. Präparatives Beispiel 4C
    Figure 01220001
  • Eine 7 N Lösung von Ammoniak in Methanol (8,0 ml, 55,10 mmol, 7,25 Äq.) wurde tropfenweise bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von 12 (4,0 g, 7,35 Mol, 1,00 Äq.) in wasserfreiem Methanol (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde langsam (3 Stunden) auf Umgebungstemperatur erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt. Die flüchtigen Materialien wurden bei 30°C unter Vakuum verdampft und der restliche weiße Feststoff über Silikagel Flash-chromatographiert (CH2Cl2:2 N NH3/MeOH = 97:3 Vol./Vol.), um Np-(4-Fluorbenzyl)-Na-phthaloylhistamin 13 (1,62 g, 4,63 mmol, 63 %) als schneeweißen Feststoff zu ergeben. Präparatives Beispiel 5
    Figure 01220002
  • Eine Lösung von 6 (21 g, 0,59 Mol, 1,0 Äq.) und Hydrazinmonohydrat (15 ml, 0,884 Mol, 15,0 Äq.) in absolutem Ethanol (250 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 50°C 12 Stunden gerührt. Die schneeweiße Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in einem Kühlschrank bei –20°C eine Stunde gekühlt. Der Niederschlag (Phthalylhydrazid) wurde abfiltriert und mit eiskaltem Ethanol (Stärke 190, 500 ml) gründlich gewaschen. Die Filtrate wurden kombiniert und unter Vakuum bei 30°C konzentriert. Der Rückstand wurde Flash-Säulenchromatographie an Silikagel (CH2Cl2:2 N NH3/MeOH = 90:10 Vol./Vol.) unterzogen, um Np-(4-Cyanobenzyl)histamin 7 (11,4 g, 0,050 mol, 85 %) als dickes hellbraunes Öl zu ergeben. Präparatives Beispiel 5A N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-histamin
    Figure 01230001
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 4A (1,21 g, 3,3 mmol) und Hydrazinmonohydrat (1,7 ml, 0,033 Mol, 10 Äq.) in absolutem Ethanol (20 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Minuten bei 50°C gerührt. Die resultierende Suspension wurde mit Ethanol und Dichlormethan verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als gelben öligen Feststoff (0,7 g, MH+ = 236) zu ergeben. Präparatives Beispiel 5B N-(Phenylethyl)histamin
    Figure 01240001
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 4B (1,54 g, 4,4 mmol) und Hydrazinmonohydrat (2,2 ml, 0,044 Mol, 10 Äq.) in absolutem Ethanol (25 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Minuten bei 50°C, danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Suspension wurde mit Ethanol und Dichlormethan verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als öligen Feststoff (0,88 g, MH+ = 216) zu ergeben. Präparatives Beispiel 5C:
    Figure 01240002
  • Eine Lösung von 13 (1,6 g, 4,6 mmol, 1,0 Äq.) und Hydrazinmonohydrat (1,1 ml, 22,9 Mol, 5,0 Äq.) in absolutem Ethanol (25 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 50°C 12 Stunden gerührt. Die schneeweiße Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in einem Kühlschrank bei –20°C eine Stunde gekühlt. Der Niederschlag (Phthalylhydrazid) wurde abfiltriert und mit eiskaltem Ethanol (Stärke 190, 50 ml) gründlich gewaschen. Die Filtrate wurden kombiniert und unter Vakuum bei 30°C konzentriert. Der Rückstand wurde an Silikagel Flash-säulenchromatographiert (CH2Cl2:2 N NH3/MeOH = 90:10 Vol./Vol.), um Np-(4-Fluorbenzyl)histamin 14 (870 mg, 3,97 mmol, 87 %) als braunes Öl zu ergeben. Präparative Beispiele 8 und 9
    Figure 01250001
  • Eine Lösung von 7 (1,50 g, 6,63 mmol, 1,0 Äq.) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von Anhydrid 8 (2,04 g, 7,95 mmol, 1,2 Äq.) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Durch die Lösung wurde ein Stickstoffstrom geblasen, um sich entwickelndes Kohlendioxid auszutreiben. Die farblose Lösung wurde eine Stunde unter Durchblasen mit Stickstoff gerührt. Das Durchblasen wurde beendet, und über einen Zeitraum von 5 Minuten wurde tropfenweise Cyclohexylisocyanat (1,75 ml, 13,26 mmol, 2,0 Äq.) gegeben. Die braune Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, um 9 zu ergeben (bestätigt gemäß 1H-NMR). Die flüchtigen Materialien wurden unter Vakuum bei 30°C entfernt. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Trifluoressigsäure (TFA, 30 ml) und wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) aufgenommen und bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter Vakuum bei 30°C konzentriert. Das restliche hellbraune Öl wurde in 1 N wässriger NaOH-Lösung (100 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (4 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei 30°C konzentriert. Das resultierende Öl wurde über Silikagel Flash-chromatographiert (CH2Cl2:2 N NH3/MeOH = 90:10 Vol./Vol.), um N2-[2-[1-[(4-Cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-N1-cyclohexyl-1,2(R) piperazindicarboxamid 10 (1,34 g, 2,95 mmol) als hellgelben Schaum zu ergeben. Präparatives Beispiel 10A N4-(1,1-Dimethylethyloxycarbonyl)-N2-[2-[1-[(4-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-1,2(R)-piperazincarboxamid
    Figure 01260001
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 5A (0,695 g, 2,94 mmol) und dem Anhydrid aus dem präparativen Beispiel (0,75 g, 2,94 Äq.), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml), wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde weiteres Anhydrid (0,1 g) zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde nach einer Stunde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 M HCl (wässrig) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 1 N NaOH (wässrig) alkalisch gemacht, mit CH2Cl2 extrahiert und die organische Phase über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die organische Phase wurde nach der Filtration im Vakuum kon zentriert, um einen weißen Schaum zu ergeben (0,744 g, MH+ = 448). Präparatives Beispiel 10B N4-(1,1-Dimethylethyloxycarbonyl)-N2-[2-[1-(phenylethyl)-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-1,2(R)-piperazincarboxamid
    Figure 01270001
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 5B (0,874 g, 4,04 mmol) und dem Anhydrid aus dem präparativen Beispiel (1,04 g, 4,04 Äq.), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml), wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde weiteres Anhydrid (0,23 g) zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde nach einer Stunde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 M HCl (wässrig) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 1 N NaOH (wässrig) alkalisch gemacht, mit CH2Cl2 extrahiert und die organische Phase über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die organische Phase wurde nach der Filtration im Vakuum konzentriert, um einen weißen Schaum zu ergeben (1,22 g, 71 %, MH+ = 428). Präparatives Beispiel 10 N4-(1,1-Dimethylethyloxycarbonyl)-N2-[2-[1-[(4-cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-1,2(R)-piperazincarboxamid
    Figure 01280001
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 5 (7,8 g, 34,5 mmol), Triethylamin (10 mmol) und dem Anhydrid aus dem präparativen Beispiel (10 g, 39,0 mmol), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (300 ml), wurden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 M HCl (wässrig) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 1 N NaOH (wässrig) alkalisch gemacht, mit CH2Cl2 extrahiert und die organische Phase über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die organische Phase wurde nach der Filtration im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben (10,0 g, MH+ = 448). Präparatives Beispiel 11 N2-[2-[1-[(4-Cyanophenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-N4-phenyl-1,2(R)-piperazincarboxamid
    Figure 01280002
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 10 (5 g, 1,1,4 mmol), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml), wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Benzaldehyd (1,4 mmol) kombiniert und mit Eisessig (25 ml) und wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) verdünnt, danach auf 0°C abgekühlt. Natriumtriacetoxyborhydrid (4,83 g, 22,8 mmol) wurde zugefügt, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C, danach bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N HCl (wässrig) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 1 N NaOH (wässrig) alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert, danach über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert. Flash-Säulenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 10 % MeOH-CH2Cl2, gesättigt mit Ammoniumhydroxid, als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung (1,5 g, MH+ = 428). Präparatives Beispiel 12 N2-[2-[1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-N1-cyclohexyl-1,2(R)-piperazincarboxamid
    Figure 01290001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus präparativen Beispiel 10A (0,30 g, 0,67 mmol), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (3 ml), wurde Cyclohexylisocyanat (0,09 ml, 0,7 mmol) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit Dichlormethan (3 ml) und Trifluoressigsäure (3 ml) verdünnt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum konzentriert, mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N NaOH (wässrig) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen gelben Schaum (0,319 g, MH+ = 473) zu ergeben. Präparatives Beispiel 12A N2-[2-[1-(Phenylethyl)-1H-imidazol-5-yl]ethyl]-N1-cyclohexyl-1,2(R)-piperazindicarboxamid
    Figure 01300001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 10B (0,33 g, 0,77 mmol), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (3 ml), wurde Cyclohexylisocyanat (0,11 ml, 0,9 mmol) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit Dichlormethan (3 ml) und Trifluoressigsäure (3 ml) verdünnt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum konzentriert, mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N NaOH (wässrig) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen gelben Schaum (0,338 g, MH+ = 453) zu ergeben. Präparatives Beispiel 13
    Figure 01310001
    Stufe a. 2-R-Carboxylpiperazindi-(R)-(-)-kamphersulfonsäure
    Figure 01310002
  • Zu 2,5 kg (R)-(-)-Kamphersulfonsäure, die bei 60°C in 1250 ml destilliertem Wasser gerührt wurde, wurde eine Lösung des Kaliumsalzes von 2-Carboxylpiperazin (565 g, 3,35 Mol) gegeben. Die Mischung wurde bei 95°C rühren gelassen, bis sie vollständig gelöst war. Die Lösung wurde 48 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, um 1444 g feuchten Feststoff zu erhalten. Die Feststoffe wurden dann in destilliertem Wasser (1200 ml) gelöst und auf einem Dampfbad erwärmt, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten. Die heiße Lösung wurde danach beiseite gestellt, um 72 Stunden langsam abzukühlen. Die kristallinen Feststoffe wurden filtriert, um 362 g reines Produkt als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. [α]D = –14,9°. Stufe b. N,N-Di-tert.-butoxycarbonyl-2-R-carboxylpiperazin
    Figure 01310003
  • 2-R-Carboxylpiperazin-di-(R)-(-)-kamphersulfonsäure (362 g, 0,608 Mol) aus Stufe a wurde in 1,4 L destilliertem Wasser und 1,4 L Methanol gelöst. 75 ml 50 % NaOH wurde in die gerührte Reaktionsmischung getropft, um eine Lösung mit einem pH-Wert von etwa 9,5 zu erhalten. Zu dieser Lösung wurde Di-tert.-butyldicarbonat (336 g, 1,54 Mol) als Feststoff gegeben. Der pH-Wert sank auf etwa 7,0. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde mit 50 % NaOH (insgesamt 175 ml) auf 9,5 gehalten, und die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden gerührt, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis/Wasser auf 9 L verdünnt und anschließend mit 2 L Ether gewaschen. Der Ether wurde verworfen, und der pH-Wert der wässrigen Phase wurde durch portionsweise Zugabe von fester Citronensäure auf pH 3,0 eingestellt. Die angesäuerte wässrige Phase wurde danach 3 × mit 2 L Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 201,6 g der Titelverbindung als weißen glasartigen Feststoff zu erhalten. FABMS (M+1) = 331. Stufe c. "N-Boc-piperazin-2-amidoanhydrid"
    Figure 01320001
  • Zu einer eiskalten Lösung in N,N-Dimethylformamid (49,6 ml) wurde tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre über einen Zeitraum von 5 Minuten in einem 5 L Rundkolben Thionylchlorid (46,7 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten rühren gelassen und das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur 30 Minuten rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad wieder abge kühlt, und eine Lösung von N,N-Dibutoxycarbonyl-2-R-carboxylpiperazin (201,6 g, 0,61 mmol) aus Stufe b in 51,7 ml Pyridin und 1,9 L Acetonitril wurde mittels Kanüle in die Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, um eine gelbliche trübe Lösung zu erhalten. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat in Eiswasser (7 L) gegossen und danach mit 4 × 2 L Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, um 115,6 g des Titelprodukts als weißen Feststoff zu erhalten. FABMS (M+1) = 257. Präparatives Beispiel 14 [2-(2-Methyl-1H-benzimidazol-1-yl)ethyl]amin
    Figure 01330001
  • Eine Mischung von 2-Methylbenzimidazol (4,93 g, 37,3 mmol), 2-Chlorethylaminhydrochlorid (4,67 g, 40,3 mmol), Tetrabutylammoniumsulfat (0,51 g, 1,5 mmol), Natriumhydroxid (5,37 g, 134,2 mmol) und Acetonitril (80 ml) wurde 48 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 1-3% MeOH-CH2Cl2, gesättigt mit Ammoniumhydroxid, als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (3,56 g, MH+ = 176) zu ergeben. Präparatives Beispiel 15 [2-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)ethyl]amin und [2-(2,5-Dimethylimidazol-1-yl)ethyl]amin
    Figure 01340001
  • Nach einem ähnlichen Verfahren, das in dem präparativen Beispiel 14 verwendet wurde, wobei jedoch 2,4-Dimethylimidazol anstelle von 2-Methylbenzimidazol verwendet wurde, wurden die Titelverbindungen als Mischung von Regioisomeren hergestellt (10,7 g, MH+ = ). Präparatives Beispiel 16 3-(1H-Imidazol-1-yl)propylphenylmethylamin
    Figure 01340002
  • Eine Mischung von 1-(3-Aminopropyl)imidazol (Aldrich, 37,1 g, 297 mmol), Benzaldehyd (30 g, 283 mmol), 3 Å Molekularsieben (50 g), Natriumacetat (24,1 g, 283 mmol) und wasserfreiem Methanol (700 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, und Natriumborhydrid (10,9 g, 288 mmol) wurde portionsweise über eine Stunde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der mit Dichlormethan verdünnt und mit 10 % wässrigem Natriumhydroxid gewaschen wurde. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Ti telverbindung als blassgelbes Öl (56,3 g, MH+ = 216) zu ergeben. Präparatives Beispiel 17 2(R)-[[[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl](phenylmethyl)amino]carbonyl]piperazin
    Figure 01350001
  • Eine Mischung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 16 (1,34 g, 6,2 mmol), der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 13 (1,6 g, 6,2 mmol), Triethylamin (1,3 ml, 9,3 mmol) und wasserfreiem CH2Cl2 (10 ml) wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Trifluoressigsäure (10 ml) zugefügt, und die resultierende Mischung wurde weitere 1,5 Stunden gerührt. Zum Neutralisieren der Reaktionsmischung wurde tropfenweise wässrige NaOH (1 N) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flash-Säulenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 1 % MeOH-99 % CH2Cl2, gesättigt mit wässrigem Ammoniumhydroxid, gereinigt wurde, um die Titelverbindung als Öl (520 mg, MH+ = 328) zu ergeben. Präparatives Beispiel 18 Ethyl-4-piperidinylacetat
    Figure 01360001
  • In eine 500 ml Parr-Flasche wurde Ethyl-4-pyridylacetat (4,5 g, 27,24 mmol) gegeben und in wasserfreiem EtOH (70 ml) gelöst. Zu der Flasche wurde 10 % Palladium auf Kohle (1,0 g) gegeben. Die Flasche wurde auf ein Hydriergerät gestellt und der Inhalt 94 Stunden unter 55 psi Wasserstoffdruck bei 25°C geschüttelt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und mit 4 × 40 ml wasserfreiem EtOH gewaschen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingedampft, und der Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung von 3 % (10 % konz. NH4OH in Methanol/Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um 2,944 g der Titelverbindung zu ergeben. Präparatives Beispiel 19 Ethyl-1-aminocarbonyl-4-piperidinylacetat
    Figure 01360002
  • Ethyl-4-piperidinylacetat (500 mg, 2,92 mmol) wurde in wasserfreiem CH2Cl2 (25 ml) gelöst. Zu der rührenden Lösung wurde Trimethylsilylisocyanat (5,9 ml, 43,8 mmol) gegeben, und die Lösung wurde 17 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde in CH2Cl2-gesättigter NaHCO3 aufgearbeitet, und das Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von 2-> 3 % (konz. NH4OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um 622 mg der Titelverbindung zu ergeben. Präparatives Beispiel 20 1-Aminocarbonyl-4-piperidinylessigsäure
    Figure 01370001
  • Ethyl-1-aminocarbonyl-4-piperidinylacetat (153,6 mg, 0,717 mmol) wurde in wasserfreiem CH2Cl2 (3, 58 ml) und EtOH (3, 58 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde 1,0 M LiOH (1,73 ml, 1,73 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 5,5 Stunden bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde rasch auf 25°C abgekühlt und 1,0 N HCl (2,02 ml, 2,02 mmol zugefügt, und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und danach am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Präparatives Beispiel 21 Stufe A:
    Figure 01370002
  • Ethyl-2,2-dimethylacrylat (50,0 g, 2,0 Äq.) wurde mit Imidazol (13,28 g, 200 mmol) 48 Stunden bei 90° gerührt. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser (150 ml) und CH2Cl2 (150 ml) verdünnt und getrennt. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 75 ml) gewaschen und die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die rohe Mischung wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 10 % MeOH in CH2Cl2-Lösung als Eluierungsmittel gereinigt, um reines Produkt als klares Öl (11,27 g) zu ergeben. Stufe B:
    Figure 01380001
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus Stufe A (10,0 g, 50,96 mmol) wurde mit LiAlH4 (51 ml, 1 M Lösung in Ether, 1,0 Äq.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bevor durch die tropfenweise Zugabe von gesättigtem Na2SO4 (~3,0 ml) gequencht wurde. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit Na2SO4 (Feststoff) getrocknet, mit EtOAc (100 ml) verdünnt und durch einen Celitepfropfen filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um ein gelbes Öl (6,87, 87 % Ausbeute) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Stufe C:
    Figure 01380002
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung der Stufe B (6,85 g, 44,42 mmol), Phthalimid (7,19 g, 1,1 Äq.) und Triphenylphosphor (Ph3P) (12,82 g, 1,1 Äq.) in THF (200 ml) wurde im Verlauf von 10 Minuten bei 0°C DEAD (7,69 ml, 1,1 Äq.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das Produkt durch Kristallisation aus CH2Cl2/Et2O isoliert, um einen weißen Feststoff (10,03 g) zu ergeben. Stufe D:
    Figure 01390001
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus Stufe C (9,50 g, 33,53 mmol) und N2H4 (1,25 ml, 1,2 Äq.) in EtOH (100 ml) wurde 4 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die resultierende Aufschlämmung wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 15 % (10 % NH4OH in MeOH) in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, um ein blassgelbes Öl (2,80 g) zu ergeben. Präparatives Beispiel 22
    Figure 01390002
  • Piperazinanhydrid (0,28 g, 1,0 Äq.) wurde portionsweise zu einer Lösung der Titelverbindung aus Stufe D des präparativen Beispiels 21 (0,17 g, 1,2 mmol) in CH2Cl2 (5,0 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bevor Cyclohexylisocyanat (0,21 ml, 1,5 Äq.) zugefügt wurde. Nachdem 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von MeOH (1 ml) gequencht, im Vakuum konzentriert und durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 10 % MeOH in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, um einen weißen Festsoff (0,46 g) zu ergeben. Schmelzpunkt = 71-74 °C. Präparatives Beispiel 23 Stufe A:
    Figure 01400001
  • n-BuLi (2,79 ml, 1,75 M in Hexanen, 2,2 Äq.) wurde bei –78°C tropfenweise zu einer Lösung von N-BOC-Aminopropylimidazol (0,50 g, 2,22 mmol) in THF (15 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf –20°C erwärmt und zwei Stunden gerührt, bevor TMSCl (0,65 ml, 2,3 Äq.) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, eine Stunde gerührt, wieder auf –78°C abgekühlt und mit ClCO2Et (0,25 g, 1,2 Äq.) behandelt. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 60 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser (10 ml) gequencht und mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 5 % MeOH in CH2Cl2-Lösung als Eluierungsmittel gereinigt (0,35 g, 53 % Ausbeute). Stufe B:
    Figure 01410001
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus Stufe A (0,35 g, 1,18 mmol) wurde in EtOH (10 ml) und 30 % NH4OH (2 ml) 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von unverdünntem EtOAc als Eluierungsmittel (0,23 g) gereinigt. Präparatives Beispiel 24 Stufe A:
    Figure 01410002
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in Stufe C des präparativen Beispiels 21 beschrieben ist, außer dass S-(+)-5-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinon (1,0 g, 8,69 mmol) anstelle von verwendet wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (1,50 g). Stufe B:
    Figure 01410003
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Stufe D des präparativen Beispiels 21 beschrieben, außer dass die Ti telverbindung aus Stufe A des präparativen Beispiels 24 verwendet wurde (1,50 g, 6,14 mmol), wurde die Titelverbindung hergestellt (0,59 g). Präparatives Beispiel 25 Stufe A:
    Figure 01420001
  • Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das in Stufe C des präparativen Beispiels 21 beschrieben ist, außer dass N-BOC-S-Prolinol (0,50 g, 2,48 mmol) verwendet wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (0,59 g). Stufe B:
    Figure 01420002
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Stufe D des präparativen Beispiels 21 beschrieben, außer dass die Titelverbindung aus Stufe A des präparativen Beispiels 25 verwendet wurde (0,59 g, 1,79 mmol), wurde die Titelverbindung hergestellt (0,36 g). Stufe C:
    Figure 01430001
  • Ac2O (0,20 ml, 1,2 Äq.) wurde zu der Titelverbindung aus Stufe B des präparativen Beispiels 25 (0,36 g, 1,80 mmol) und TEA (0,30 ml, 1,2 Äq.) in CH2Cl2 (8,0 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden gerührt und durch Zugabe von gesättigter NaHCO3 (10 ml) gequencht. Die resultierende Lösung wurde mit CH2Cl2 (2 × 20 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei zuerst mit unverdünntem EtOAc, danach mit 5 % MeOH in EtOAc eluiert wurde (0,23 g).
  • ASSAYS
  • 1. In Vitro-Enzymassays: FPT IC50 (Inhibierung von Farnesylproteintransferase, in vitro Enzymassay) wurde nach den in WO-A-10515 oder WO-A-95/10516 offenbarten Verfahren bestimmt. Die Daten zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibitoren der Ras-CVLS-Farnesylierung durch teilgereinigte Farnesylproteintransferase (FPT) aus Rattenhirn sind. Die Daten zeigen auch, dass es erfindungsgemäße Verbindungen gibt, die als potente (IC50 < 10 μM) Inhibitoren der Ras-CVLS-Farnesylierung durch teilgereinigte FPT aus Rattenhirn angesehen werden können.
  • Die Verbindungen der Beispiele 1-3, 5-28, 28A-28X, 28Y1, 28Y2, 28Z, 28Z1, 28Z2, 29-57, 57A, 58-62 und 64-67 hatten eine FPT IC50 im Bereich von 0,18 nM bis 4000 nM (nM steht für nanomolar).
  • Verbindungen der Beispiele 1, 5, 6, 8-17, 20-28, 28C, 28E, 28F, 28G, 281, 28M, 280, 28P, 28Q, 28R, 28S, 28T, 28V, 28Y1, 28Y2, 29, 31, 32, 34, 36-38, 42, 43, 47, 53-56, 58, 61 und 64 hatten eine FPT IC50 im Bereich von 0,18 nM bis 21 nM.
  • Verbindungen 20, 25, 26, 27, 28, 280, 54 und 55 hatten eine FPT IC50 im Bereich von 0,18 nM bis 1,5 nM.
  • Weitere Assays können nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie oben beschrieben durchgeführt werden, jedoch mit Ersatz durch alternative Indikatortumorzelllinien anstelle der T24-BAG-Zellen. Die Assays können entweder mit DLD-I-BAG-Humancoloncarcinomzellen, die ein aktiviertes K-ras-Gen exprimieren, oder SW620-BAG-Humancoloncarcinomzellen durchgeführt werden, die ein aktiviertes K-ras-Gen exprimieren. Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen andere Typen von Krebszellen konnte unter Verwendung anderer im Stand der Technik bekannter Tumorzelllinien gezeigt werden.
  • Weichagarassay:
  • Verankerungsunabhängiges Wachstum ist ein Charakteristikum tumorigener Zelllinien. Humantumorzellen können in Wachstumsmedium suspendiert werden, das 0,3% Agarose und eine angegebene Konzentration eines Farnesyltransferaseinhibitors enthält. Die Lösung kann auf Wachstumsmedium überschichtet werden, das mit 0,6% Agarose verfestigt ist, das dieselbe Konzentration an Farnesyltransferaseinhibitor enthält wie die Deckschicht. Nachdem die Deckschicht erstarrt ist, werden die Platten 10-16 Tage bei 37°C unter 5 % CO2 inkubiert, um das Wachsen der Kolonien zu ermöglichen. Nach dem Inkubieren können die Kolonien durch Überschichten des Agars mit einer Lösung von MTT (3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliniumbromid, Thiazolylblau) (1 mg/ml in PBS) angefärbt werden. Die Kolonien konnten gezählt und die IC50-Werte ermittelt werden.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebene Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95 % aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in geeignet bemessene Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzeldosis der Zubereitung kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 0,01 mg bis etwa 750 mg, insbesondere etwa 0,01 mg bis etwa 500 mg und am meisten bevorzugt etwa 0,01 mg bis etwa 250 mg variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Tagesdosier schema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 0,04 mg/kg/Tag bis etwa 4.000 mg/kg/Tag in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit den hier beschriebenen spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, ergeben sich Durchschnittsfachleuten viele Alternativen, Modifikationen und Varianten davon von selbst. Alle derartigen Alternativen, Modifikationen und Varianten davon sollen in dem Geist und Umfang der vorliegenden Erfindung liegen.

Claims (10)

  1. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: der Verbindung
    Figure 01480001
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 01480002
    Figure 01490001
    der Verbindung
    Figure 01500001
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 01500002
    Figure 01510001
    Figure 01520001
    Figure 01530001
    Figure 01540001
    Figure 01550001
    Figure 01560001
    Figure 01570001
    der Verbindung
    Figure 01580001
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 01580002
    der Verbindung
    Figure 01580003
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 01590001
    der Verbindung
    Figure 01590002
    worin Z ausgewählt ist aus
    Figure 01590003
    Figure 01600001
    der Verbindung
    Figure 01600002
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 01600003
    der Verbindung
    Figure 01600004
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 01610001
    der Verbindung
    Figure 01620001
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 01620002
    der Verbindung
    Figure 01620003
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 01620004
    der Verbindung
    Figure 01630001
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 01630002
    der Verbindung
    Figure 01630003
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 01640001
    der Verbindung
    Figure 01640002
    worin Z ausgewählt ist aus:
    Figure 01650001
    Figure 01660001
  2. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 01660002
    Figure 01670001
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  4. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung des abnormalen Wachstums von Zellen.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, bei der die inhibierten Zellen Tumorzellen sind.
  6. Verwendung nach Anspruch 4, bei der die inhibierten Zellen Pankreastumorzellen, Lungenkrebszellen, myeloide Leukämietumorzellen, Schilddrüsenfollikeltumorzellen, myelodysplastische Tumorzellen, epidermale Carcinomtumorzellen, Blasencarcinomtumorzellen oder Prostatatumorzellen, Melanomtumorzellen, Brusttumorzellen oder Colontumorzellen sind.
  7. Verwendung nach Anspruch 4, bei der die Inhibierung des abnormalen Wachstums von Zellen durch Inhibierung von ras-Farnesylproteintransferase erfolgt.
  8. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Inhibierung von Tumorzellen erfolgt, bei denen das Ras-Protein infolge von onkogener Mutation in anderen Genen als dem Ras-Gen aktiviert ist.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Pankreastumorzellen, Lungenkrebstumorzellen, myeloiden Leukämietumorzellen, Schilddrüsenfollikeltumorzellen, myelodysplastischen Tumorzellen, epidermalen Karzinomtumorzellen, Blasenkarzinomtumorzellen oder Prostatatumorzellen, Melanomtumorzellen, Brusttumorzellen oder Colontumorzellen.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von ras-Farnesylproteintransferase.
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