DE69826281T2

DE69826281T2 - Benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridine derivate anwendbar als farnesyl protein transferase inhibitoren

Info

Publication number: DE69826281T2
Application number: DE69826281T
Authority: DE
Inventors: G. Arthur TAVERAS
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1997-06-17
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 2005-11-17
Anticipated expiration: 2018-06-16
Also published as: CA2293372C; HK1028238A1; ATE276247T1; AU7815398A; CA2293372A1; WO1998057962A1; IL133390A0; EP0993460A1; AU753533B2; HUP0004806A2; NZ501615A; CN1172932C; CN1267298A; HUP0004806A3; JP2002504147A; DE69826281D1; ES2226142T3; KR20010013828A; EP0993460B1

Description

HINTERGRUND
WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995, offenbart tricyclische Verbindungen, die für die Inhibierung der Farnesylprotein-Transferase nützlich sind.
Angesichts des gegenwärtigen Interesses an Inhibitoren der Farnesylprotein-Transferase wären Verbindungen, die für die Inhibierung der Farnesylprotein-Transferase nützlich sind, ein willkommener Beitrag zu diesem Fachgebiet. Durch diese Erfindung wird ein solcher Beitrag geleistet.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung stellt Verbindungen bereit, die für die Inhibierung der Farnesylprotein-Transferase (FPT) nützlich sind. Die Verbindungen dieser Erfindung werden angegeben durch die Formel:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, wobei:
a N oder NO^– darstellt;
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und jedes Halogen darstellt;
R² und R⁴ jeweils unabhängig aus H und Halo ausgewählt sind, vorausgesetzt dass mindestens eines von R² und R⁴ H ist;
jede gepunktete Linie (---) eine optionale Bindung darstellt;
X N ist, C ist, wenn die optionale Bindung zu X vorhanden ist, oder CH ist, wenn die optionale Bindung zu X fehlt;
T ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus:
Z O oder S darstellt;
R -SO₂R¹⁰ darstellt;
R⁵ Alkyl darstellt; und
R¹⁰ H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl (z. B. Benzyl) darstellt.
Die Verbindungen dieser Erfindung (i) hemmen die Farnesylprotein-Transferase, nicht aber die Geranylgeranylprotein-Transferase I in vitro stark; (ii) blockieren die Phänotypveränderung, welche durch eine Form von transformierendem Ras, welches ein Farnesylakzeptor ist, aber nicht durch eine Form von transformierendem Ras, welches gentechnologisch so modifiziert worden ist, dass es ein Geranylgeranylakzeptor ist, induziert wird; (iii) blockieren die intrazelluläre Prozessierung von Ras, das ein Farnesylakzeptor ist, aber nicht von Ras, welches gentechnologisch so modifiziert worden ist, dass es ein Geranylgeranylakzeptor ist; und (iv) blockieren die abnormale Zellvermehrung in Kultur, welche durch transformierendes Ras induziert wird.
Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen die Farnesylprotein-Transferase und die Farnesylierung des Onkogenproteins Ras. Dementsprechend stellt diese Erfindung des weiteren ein Verfahren zur Inhibierung der Farnesylprotein-Transferase (z. B. Ras-Farnesylprotein-Transferase) in Säugetieren, insbesondere bei Menschen, durch die Verabreichung einer effektiven Menge der Verbindungen der Formel 1.0 bereit. Die Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung an Patienten, um die Farnesylprotein-Transferase zu inhibieren, ist bei der Behandlung der nachfolgend beschriebenen Krebsformen nützlich.
Diese Erfindung stellt ein Verfahren zur Inhibierung oder Behandlung der abnormalen Vermehrung von Zellen, einschließlich transformierter Zellen, durch Verabreichung einer effektiven Menge einer Verbindung dieser Erfindung bereit. Abnormale Vermehrung von Zellen bezieht sich auf eine Zellvermehrung, welche von normalen regulatorischen Mechanismen unabhängig abläuft (z. B. Verlust der Kontakthemmung). Dies umfasst die abnormale Vermehrung von (1) Tumorzellen (Tumoren), welche ein aktiviertes Ras- Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das Ras-Protein als ein Ergebnis einer onkogenen Mutation in einem anderen Gen aktiviert ist; und (3) gutartigen und bösartigen Zellen von anderen proliferativen Erkrankungen, bei denen eine fehlerhafte Ras-Aktivierung auftritt.
Diese Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Inhibierung oder Behandlung von Tumorwachstum durch Verabreichen einer effektiven Menge der Verbindungen der Formel 1.0 an ein Säugetier (z. B. einen Menschen), welches einer solchen Behandlung bedarf, bereit. Insbesondere stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung oder Behandlung des Wachstums von Tumoren, welche ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren, durch die Verabreichung einer effektiven Menge der oben beschriebenen Verbindungen bereit. Beispiele von Tumoren, die inhibiert oder behandelt werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Lungenkrebs (z. B. Lungenadenokarzinom), Krebserkrankungen der Bauchspeicheldrüse (z. B. Bauchspeicheldrüsenkarzinome, wie z. B. exokrines Bauchspeicheldrüsenkarzinom), Krebserkrankungen des Dickdarms (z. B. kolorektale Karzinome, wie beispielsweise Dickdarmadenokarzinom und Dickdarmadenom), myeloische Leukämien (beispielsweise akute myeloische Leukämie (AML)), Schilddrüsenfollikelkrebs, myelodysplastisches Syndrom (MDS), Blasenkarzinom, Epidermiskarzinom, Brustkrebs und Prostatakrebs.
Es wird angenommen, dass diese Erfindung auch ein Verfahren zur Inhibierung oder Behandlung von proliferativen Erkrankungen, sowohl gutartigen als auch bösartigen, bei denen Ras-Proteine als Ergebnis einer onkogenen Mutation in anderen Genen fehlerhaft aktiviert sind – d. h. das Ras-Gen selbst ist nicht durch Mutation zu einer onkogenen Form aktiviert – bereitstellt, wobei diese Inhibierung oder Behandlung durch die Verabreichung einer effektiven Menge der Verbindungen der Formel 1.0 an ein Säugetier (z. B. einen Menschen), welches einer solchen Behandlung bedarf, erfolgt. Beispielsweise können die gutartige proliferative Erkrankung Neurofibromatose oder Tumore, bei denen Ras aufgrund einer Mutation oder Überexpression von Tyrosinkinase-Onkogenen (z. B. neu, src, abl, lck und fyn) aktiviert ist, durch die Verbindungen der Formel 1.0 inhibiert oder behandelt werden.
Die Verbindungen der Formel 1.0, die in den Verfahren dieser Erfindung nützlich sind, inhibieren oder behandeln die abnormale Vermehrung von Zellen. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen möglicherweise über die Inhibierung von G-Protein-Funktion, wie beispielsweise ras p21, durch Blockierung der G-Protein-Isoprenylierung wirken, was diese folglich bei der Behandlung von proliferativen Erkrankungen, wie Tumorwachstum und Krebs, nützlich macht. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen die ras-Farnesylprotein-Transferase inhibieren und folglich antiproliferative Aktivität gegenüber durch ras transformierten Zellen zeigen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie hier verwendet, werden die folgenden Begriffe, sofern nicht anders angegeben, verwendet, wie nachfolgend definiert.
MH⁺ – steht für das Molekülion plus Wasserstoff des Moleküls im Massenspektrum;
Et (oder ET) – steht für Ethyl (C₂H₅);
Alkyl – steht für gerad- und verzweigtkettige Kohlenstoffketten, die ein bis zwanzig Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome enthalten;
Halo – steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod;
Aryl (einschließlich des Arylanteils von Aryloxy und Aralkyl) – steht für eine carbocyclische Gruppe, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und wenigstens einen aromatischen Ring aufweist (z. B. ist Aryl ein Phenyl (Ph)-Ring), wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Anknüpfungspunkte gedacht sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert ist (z. B. 1 bis 3) mit einem oder mehreren von Halo, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF₃, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR¹⁰ oder -NO₂; und.
Auf die folgenden Lösemittel und Reagenzien wird hier durch die angegebenen Abkürzungen Bezug genommen: Ethanol (EtOH); Methanol (MeOH); Essigsäure (HOAc oder AcOH); Ethylacetat (EtOAc); N,N-Dimethylformamid (DMF); Trifluoressigsäure (TFA); Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA); 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT); 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DEC); Trimethylsilyl (TMS); m-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA); Lithiumdiisopropylamid (LDA); Dimethylsulfoxid (DMSO); Natriumborhydrid (NaBH₄); Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL); und 4-Methylmorpholin (NMM).
Die Positionen in dem tricyclischen Ringsystem sind:
Für die Fachleute auf diesem Gebiet wird es sich ebenfalls verstehen, dass die S- und R-Stereochemie für die C-11-Position des tricyclischen Rings, wenn X CH oder N ist, wie folgt ist:
Bevorzugte Halo-Atome für R¹, R², R³ und R⁴ in der Formel 1.0 werden ausgewählt aus: Br, Cl oder I, wobei Br und Cl bevorzugt sind.
Verbindungen der Formel 1.0 schließen Verbindungen der Formel
ein, in welchen R¹ und R³ das gleiche oder unterschiedliche Halo-Atome) sind und a, X, R⁵ R und die gepunkteten Linien wie oben definiert sind. Für diese Dihalogenverbindungen werden R¹ und R³ vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus Br oder Cl, und mehr bevorzugt ist R¹ Br und ist R³ Cl. X ist vorzugsweise CH oder N, wobei CH mehr bevorzugt ist.
Verbindungen der Formel 1.0 schließen Verbindungen der Formeln 1.1a und 1.1b und der Formeln 1.2a und 1.2b ein:
wobei R¹, R³ und R⁴ in den Formeln 1.1a und 1.1b Halo sind, und R¹, R² und R³ in Formel 1.2a und 1.2b Halo sind und wobei a, X, R, R⁵ und die gepunkteten Linien wie oben definiert sind. Verbindungen der Formeln 1.1a und 1.1b sind bevorzugt.
In den Formeln 1.1a und 1.1b ist vorzugsweise R¹ Br, ist R³ Cl und ist R⁴ Halo. In den Formeln 1.1a und 1.1b ist mehr bevorzugt R¹ Br, ist R³ Cl und ist R⁴ Br.
In den Formeln 1.2a und 1.2b ist vorzugsweise R¹ Br, ist R² Halo und ist R³ Cl. In den Formeln 1.2a und 1.2b ist mehr bevorzugt R¹ Br, ist R² Br und ist R³ Cl.
Bei den Verbindungen der Formeln 1.1a, 1.1b, 1.2a und 1.2b ist X vorzugsweise CH oder N. Bei den Verbindungen der Formeln 1.1a und 1.1b ist X vorzugsweise CH.
Bei den Verbindungen dieser Erfindung fehlt in dem tricyclischen System vorzugsweise die optionale Bindung zwischen den Positionen 5 und 6 (d. h. C5-C6).
Auch steht bei den Verbindungen dieser Erfindung vorzugsweise Substituent a in Ring I für N, und es fehlt die optionale Doppelbindung an Position 11.
Für die Fachleute auf diesem Gebiet wird es sich verstehen, dass Verbindungen der Formel 1.0 Verbindungen der Formeln 1.3 und 1.4 mit umfassen:
wobei X CH oder N ist, wobei die 1.3-Verbindungen als Verbindungen der Formel 1.1 bevorzugt sind und wobei Verbindungen der Formel 1.4 als Verbindungen der Formel 1.2 bevorzugt sind.
Die bevorzugten T-Gruppen für eine Verwendung im Rahmen der Erfindung umfassen:
Bestimmte Verbindungen der Erfindung können in unterschiedlichen isomeren Formen (z. B. Enantiomere oder Diastereomere) existieren. Die Erfindung zieht alle solchen Isomere sowohl in reiner Form als auch in einer Mischung, einschließlich racemischer Mischungen, mit in Betracht. Es werden auch Enol-Formen mit umfasst.
Bestimmte Verbindungen der Formel 1.0 werden von saurer Natur sein, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxyl- oder phenolische Hydroxylgruppe aufweisen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch akzeptable Salze bilden. Beispiele von solchen Salzen können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze umfassen. Ebenfalls mit in Betracht gezogen werden Salze, die mit pharmazeutisch akzeptablen Aminen, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen gebildet werden.
Bestimmte basische Verbindungen der Formel 1.0 bilden ebenfalls pharmazeutisch akzeptable Salze, z. B. Säureedditionssalze. Beispielsweise können die Pyrido-Stickstoffatome Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten, wie Aminogruppen, auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele von geeigneten Säuren für eine Salzbildung sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Oxasäure, Malonsäure, Salicylsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und andere anorganische Säuren und Carbonsäuren, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Base-Form mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure, um ein Salz auf die herkömmliche Weise herzustellen, in Kontakt gebracht wird. Die freie Base-Formen können regeneriert werden, indem das Salz mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung, wie verdünnter wässriger NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat, behandelt wird Die freie Base-Formen unterscheiden sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösemitteln, etwas von ihren jeweiligen Salzformen, aber die Säure- und Basensalze sind ansonsten zu ihren jeweiligen freie Base-Formen für die Zwecke der Erfindung äquivalent.
Alle derartigen Säure- und Basensalze sollen innerhalb des Umfangs der Erfindung pharmazeutisch akzeptable Salze sein und alle Säure- und Basensalze werden für die Zwecke der Erfindung als äquivalent zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen angesehen.
Bei der Herstellung von Verbindungen der Erfindung nützliche Zwischenprodukte können gemäß den Vorgehensweisen, die in WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995, in WO 96/30363, veröffentlicht am 03. Oktober 1996, in dem U.S.-Patent Nr. 5,151,423 beschrieben wurden, und durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Erfindung können hergestellt werden gemäß der Reaktion:
In der Reaktion wird die Carbonsäure (14.0 oder 14.1) (die auch ein Alkalimetallsalz, wie ein Lithiumsalz, von 14.0 oder 14.1 oder ein Säurehalogenid der Säure sein kann) mit dem tricyclischen Amin (13.0) unter Verwendung von Bedingungen für die Bildung von Amidbindungen, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, gekoppelt. Die Substituenten sind, wie für die Formel 1.0 definiert. Es können beispielsweise Carbodiimid-Kopplungsmethoden (z. B. DEC) verwendet werden. Beispielsweise kann die Carbonsäure (14.0 oder 14.1) mit dem tricyclischen Amin (13.0) unter Verwendung von DEC/HOBT/NMM in DMF bei ungefähr 25°C für eine ausreichende Zeitspanne, z. B. ungefähr 18 h, umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel 1.0 herzustellen.
Die Carbonsäuren (14.0 und 14.1) werden durch Verfahren, die in diesem Fachgebiet wohlbekannt sind, hergestellt.
Die nachfolgend beschriebenen allgemeinen Vorgehensweisen können verwendet werden, um die Verbindungen der obigen Formeln 14.0 und 14.1 herzustellen. In den nachfolgend gezeigten Schemata wird die 4-Piperidinylgruppe veranschaulicht; es kann aber eine 3-Piperidinylgruppe auf im Wesentlichen die gleiche Weise eingesetzt werden. Die Verbindung der Formel 16.0 ist kommerziell von Aldrich erhältlich. Das 3-Piperidinyl-Analog der Formel 16.0 wird in A. Tercinet, Bull. Soc. Chem. France 11, S. 500 (1944) beschrieben.
Wenn R die Gruppe R' ist, wobei R' -SO₂R¹⁰, -SO₂N(R¹⁰)₂, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder Heteroaryl ist, kann in dem ersten Schritt die Gruppe R' an dem Piperidinyl-Stickstoffatom platziert werden, d. h. durch Umsetzung der Formel 16.0 mit einer Verbindung R'Y', worin Y' Halo, wie Cl, Br oder I, im Falle von SO₂R¹⁰, -SO₂N(R¹⁰)₂, Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder Heteroaryl ist und Y' I im Falle von Aryl ist (unter Verwendung eines Pd-Katalysators und von Tetrabutylammoniumbromid in DMF).
Alternativ kann R' eine Schutzgruppe (Pro), wie eine p-Nitrobenzolsulfonat- oder Benzylgruppe, sein, die in dem ersten Schritt an dem Piperidinyl-Stickstoffatom durch Umsetzung von p-Nitrobenzolsulfonyl- oder Benzylchlorid in Gegenwart von TEA in CH₂Cl₂ mit der Verbindung der Formel 16.0 oder dessen 3-Piperidinyl-Analog platziert werden kann. In diesem Falle wird R' in den obigen Formeln 17.0 und 18.0 für Pro stehen. Wenn R' eine Schutzgruppe (Pro) ist, kann es durch eine geeignete Gruppe R, wie später unten beschrieben, ersetzt werden.
Um Verbindungen der Formeln 14.0 und 14.1, in welchen R⁵ R^5a ist, welches für Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Cycloalkyl steht, herzustellen, kann das folgende Reaktionsschema eingesetzt werden, wobei R' ist, wie oben beschrieben:
Wenn R' eine Schutzgruppe (Pro) ist, kann dieses durch eine geeignete Gruppe R, wie später unten beschrieben, ersetzt werden. Diese Reaktionen werden nachfolgend in den Herstellungsbeispielen 10–16 veranschaulicht. Die Schutzgruppe in 23.0, wobei R' Pro ist, kann durch katalytische Hydrierung im Falle von Pro = Benzyl oder durch Behandlung mit NaSMe im Falle von p-Nitrobenzolsulfonyl entfernt werden.
Um Verbindungen der Formeln 14.0 und 14.1 herzustellen, in welchen R⁵ SR¹², SOR¹² oder SO₂R¹² ist, kann das folgende Reaktionsschema eingesetzt werden, wobei R' ist, wie oben beschrieben:
In dem ersten Schritt liefert eine Behandlung von Verbindung 18.0 mit dem Anion von Ethyltrimethylsilylacetat 24.0, gefolgt von einer Michael-Addition des Natriumthiolats, welche 25.0 liefert, dessen Ester mit wässrigem Natriumhydroxid verseift werden kann, wodurch nach einer Protonierung mit wässriger Säure 26.0 erhalten wird. Eine Oxidation von 26.0 mit einem Überschuss von MCPBA liefert 28.0. Bei Verbindungen, in denen R⁵ SOR¹² ist, kann die Gruppe SR¹² in der obigen Formel 26.0 durch Verwendung von 1 Äquivalent MCPBA in CH₂Cl₂ bei Raumtemperatur oxidiert werden.
Um Verbindungen der Formeln 14.0 und 14.1, in denen R⁵ OR¹² ist, herzustellen, kann das folgende Reaktionsschema eingesetzt werden, wobei R' ist, wie oben beschrieben:
Eine Behandlung von 24.0 mit basischem Wasserstoffperoxid liefert das Epoxid 29.0, das unter Anwendung einer katalytischen Hydrierung reduziert werden kann, wodurch 30.0 erhalten wird. Eine Hydrolyse des Esters in 30.0 ergibt nach einer Protonierung 31.0. Eine Behandlung von 30.0 mit Natriumhydrid und einem geeigneten Alkylierungsmittel liefert 32.0, das auf ähnliche Weise wie oben verseift und protoniert werden kann. Alternativ liefert eine Behandlung von 24.0 mit dem Natriumsalz von R¹²OH 34.0, das nach Verseifung und Protonierung 35.0 ergibt.
Um Verbindungen der Formeln 14.0 und 14.1, in denen R⁵ NHR¹² ist, herzustellen, kann das folgende Reaktionsschema eingesetzt werden, wobei R' ist, wie oben beschrieben:
Eine [3 + 2]-dipolare Cycloaddition von 24.0 mit R¹²-Azid in unter Rückfluss kochendem Dioxan liefert 36.0, das unter Anwendung einer katalytischen Hydrierung reduziert werden kann, gefolgt von einer Verseifung mit LiOH, wodurch 37.0 erhalten wird.
Verbindungen der Formel 13.0 können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel 13.0a:
worin R⁶ H, Alkyl, Carboalkoxy oder eine jegliche andere Gruppe, die in eine Gruppe T umgewandelt werden kann, ist. Die Verbindungen der Formel 13.0a werden durch Verfahren, die in diesem Fachgebiet bekannt sind, beispielsweise durch Verfahren, die in WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995, in WO 96/30363, veröffentlicht am 03. Oktober 1996, in dem U.S.-Patent 5,151,423 offenbart werden, und durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt. Verbindungen der Formel 13.0a, worin X C (wenn die Doppelbindung vorhanden ist) oder CH ist und die C-3-Position des Pyridinrings in der tricyclischen Struktur durch Brom substituiert ist (d. h. R¹ ist Br), können auch hergestellt werden durch eine Vorgehensweise, die die folgenden Schritte umfasst:

a) Umsetzen eines Amids der Formel
worin R^5b Wasserstoff ist und R^6b C₁-C₅-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R^5b C₁-C₅-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist und R^6b Wasserstoff ist; R^5b und R^6b unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl und Aryl ausgewählt werden; oder R^5b und R^6b zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Ring bilden, der 4 bis 6 Kohlenstoffatome umfasst oder 3 bis 5 Kohlenstoffatome und eine Heterogruppierung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O- und -NR^9b-, wobei R^9b H, C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl ist, umfasst; mit einer Verbindung der Formel
worin R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind und R^7b Cl oder Br ist, in Gegenwart einer starken Base, um eine Verbindung der Formel
zu erhalten;
(b) Umsetzen einer Verbindung von Schritt (a) mit
(i) POCl₃, um eine Cyanoverbindung der folgenden Formel zu erhalten
oder
(ii) DIBALH, um ein Aldehyd der folgenden Formel zu erhalten
(c) Umsetzen der Cyanoverbindung oder des Aldehyds mit einem Piperidinderivat der Formel
worin L eine austretende Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl und Br, ist, um ein Keton der nachfolgenden Formel zu erhalten:
(d)(i) Cyclisieren des Ketons mit CF₃SO₃H, um eine Verbindung der Formel 13.0a zu erhalten, in welcher die gepunktete Linie für eine Doppelbindung steht und worin R⁶ Methyl ist; oder
(d)(ii) Cyclisieren des Alkohols mit Polyphosphorsäure, um eine Verbindung der Formel 13.0a zu erhalten, in welcher die gepunktete Linie repräsentiert fehlt (d. h. für eine Einfachbindung steht) und in welcher R⁶ Methyl ist. Die R⁶-Methylgruppe kann durch Behandlung mit Ethylchlorformiat in unter Rückfluss kochendem Toluol in H umgewandelt werden, gefolgt von einer Säure-Hydrolyse mit unter Rückfluss kochender Salzsäure.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 13.0a, die in WO 95/10516, U.S. 5,151,423 offenbart und nachfolgend beschrieben werden, setzen ein tricyclisches Keton-Zwischenprodukt ein. Solche Zwischenprodukte der Formel
wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, können hergestellt werden durch das folgende Verfahren, umfassend:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
(i) mit einem Amin der Formel NHR^5aR^6a, worin R^5a und R^6a wie in dem obigen Verfahren definiert sind; in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und von Kohlenmonoxid, um ein Amid der Formel:
zu erhalten; oder
(ii) mit einem Alkohol der Formel R^10bOH, worin R^10b C₁-C₆-Niederalkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl ist, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und von Kohlenmonoxid, um den Ester der Formel
zu erhalten, gefolgt von einem Umsetzen des Esters mit einem Amin der Formel NHR^5bR^6b, um das Amid zu erhalten;
(b) Umsetzen des Amids mit einer Iod-substituierten Benzylverbindung der Formel
worin R², R³, R⁴ und R^7b wie oben definiert sind, in Gegenwart einer starken Base, um eine Verbindung der Formel
zu erhalten; und
(d) Cyclisieren einer Verbindung von Schritt (b) mit einem Reagens der Formel R^8bMgL, worin R^8b C₁-C₈-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist und L Br oder Cl ist, mit der Maßgabe, dass vor der Cyclisierung Verbindungen, in denen R^5b oder R^6b Wasserstoff ist, mit einer geeigneten N-Schutzgruppe umgesetzt werden.

Verbindungen der nachfolgenden Formel 13.0c
werden in WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995, in WO 96/30363, veröffentlicht am 03. Oktober 1995, und in dem U.S.-Patent Nr. 5,151,423 offenbart. Diese Verbindungen können als Zwischenprodukte verwendet werden, um eine Verbindung der Formel 1.0, welche eine Doppelbindung zwischen den Positionen 5 und 6 des tricyclischen Rings aufweist, durch die nachfolgend veranschaulichten Reaktionen herzustellen:
Eine Verbindung der Formel 13.0c kann mit konzentrierter Schwefelsäure und dann KNO₃ behandelt werden, um die Verbindung der Formel 13.0d zu ergeben. Die 9-Nitrogruppe kann dann in eine 9-Aminogruppe durch Reduktion mit Fe und CaCl₂ umgewandelt werden. Die Verbindung der Formel 13.0e kann in der 10-Position durch Zugabe von Chlor oder Brom in HOAc halogeniert werden. Die 10-Iod-Verbindung kann durch Behandlung von 13.0e mit Iod in ethanolischem Silbersulfat hergestellt werden. Die 9-Aminogruppe kann durch Behandlung mit tert.-Butylnitrit, DMF und Wärme entfernt werden, wodurch eine Verbindung der Formel 13.0g erhalten wird, die mit konzentrierter HCl und Wärme behandelt werden kann, um die gewünschte Verbindung der Formel 13.0h zu erhalten.
Verbindungen der obigen Formel 13.0e können auch verwendet werden, um Verbindungen der Formel 13.0, in welcher R² Halo ist und es eine Doppelbindung zwischen den 5- und 6-Positionen des tricyclischen Rings gibt, durch das nachfolgend beschriebene Reaktionsschema herzustellen:
Die Verbindung der Formel 13.0e wird mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt, abgekühlt und dann mit 1,3-Dihalo-5,5-dimethylhydroantoin oder einem anderen geeigneten Halogenierungsmittel behandelt. Das Produkt der Formel 13.0i wird mit CaCl₂ und Fe reduziert, wodurch die 7-Halo-9-amino-Verbindung der Formel 13.0j erhalten wird. Die 9-Aminogruppe kann durch Behandlung mit NaNO₂ und konzentrierter HCl und dann H₃PO₂ entfernt werden. Das Produkt der Formel 13.0m kann mit konzentrierter HCl behandelt werden, um das gewünschte Zwischenprodukt der Formel 13.0m herzustellen.
Die Verbindungen der Formeln 13.0h und 13.0n, in welchen es eine Doppelbindung an der 11-Position gibt und X C ist, können auch verwendet werden, um Verbindungen der nachfolgenden Formel durch Behandlung mit CH₃CN/H₂O und dann NaIO₄ und RuO₂ herzustellen. Eine Reduktion des Ketons mit Natriumborhydrid in Methanol, gefolgt von einer Behandlung mit Thionylchlorid und dann Piperazin liefert ein Zwischenprodukt der nachfolgenden Formel 13.0p:
Verbindungen der Formel 1.0, worin der Substituent a NO ist (Ring I) und X C oder CH ist, können ausgehend von Verbindungen der Formel 13.0a unter Verwendung von Vorgehensweisen, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel 13.0a mit m-Chlorperoxybenzoesäure in einem geeigneten organischen Lösemittel, z. B. Dichlormethan (üblicherweise wasserfrei) oder Methylenchlorid, bei einer geeigneten Temperatur umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel 13.0b herzustellen
Im allgemeinen wird die Lösung von Formel 13.0a in organischem Lösemittel auf ungefähr 0°C abgekühlt, bevor die in-Chlorperoxybenzoesäure zugesetzt wird. Man lässt die Reaktionsmischung sich dann während der Reaktionsdauer auf Raumtemperatur erwärmen. Das gewünschte Produkt kann durch Standard-Trennmaßnahmen gewonnen werden. Beispielsweise kann die Reaktionsmischung mit einer wässrigen Lösung einer geeigneten Base, z. B. gesättigter Natriumbicarbonatlösung oder NaOH-Lösung (z. B. 1 N NaOH) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet werden. Die das Produkt enthaltende Lösung kann im Vakuum aufkonzentriert werden. Das Produkt kann durch Standardmaßnahmen gereinigt werden, z. B. durch Chromatographie unter Verwendung von Kieselgel (z. B. Flash-Säulenchromatographie).
Alternativ können Verbindungen der Formel 1.0, in welchen der Substituent a NO ist und X C oder CH ist, ausgehend von Verbindungen der Formel 1.0, in welchen der Substituent a N ist, durch die oben beschriebene m-Chlorperoxybenzoesäure-Oxidationsprozedur hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel 1.0, in welchen der Substituent a NO ist und X C oder CH ist, können ebenso alternativ ausgehend von tricyclischen Ketonverbindungen
unter Verwendung der Oxidationsprozedur mit m-Chlorperoxybenzoesäure hergestellt werden. Die oxidierten Zwischenprodukt-Verbindungen
werden dann durch Verfahren, die in diesem Fachgebiet bekannt sind, umgesetzt, um Verbindungen der Erfindung herzustellen.
Für die Fachleute auf diesem Gebiet versteht sich, dass die Oxidationsreaktion an racemischen Mischungen ausgeführt werden kann und die Isomere dann durch bekannte Techniken getrennt werden können, oder die Isomere können zuerst getrennt und dann zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert werden.
Für die Fachleute auf diesem Gebiet versteht sich, das es vorzuziehen ist, einen Überschuss von m-Chlorperoxybenzoesäure zu vermeiden, wenn die Oxidationsreaktion an den Verbindungen mit einer C-11-Doppelbindung zu dem Piperidinring IV ausgeführt wird. Bei diesen Reaktionen kann ein Überschuss von m-Chlorperoxybenzoesäure eine Epoxidation der C-11-Doppelbindung bewirken.
(+)-Isomere von Verbindungen der Formel 13.0a, in welchen X CH ist und R⁶ H ist, können mit hoher Enantioselektivität durch Verwendung eines Verfahrens, welches eine Enzym-katalysierte Umesterung umfasst, hergestellt werden. Vorzugsweise wird eine racemische Verbindung der Formel 13.0a, in welcher X C ist, R⁶ H ist, die Doppelbindung vorhanden ist und R⁴ nicht H ist, mit einem Enzym, wie Toyobo LIP-300, und einem Acylierungsmittel, wie Trfluorethylisobutyrat, umgesetzt; das resultierende (+)-Amid wird dann hydrolysiert, beispielsweise durch Rückflusskochen mit einer Säure, wie H₂SO₄, um das entsprechende optisch angereicherte (+)-Isomer, in welchem X CH ist und R³ nicht H ist, zu erhalten. Alternativ wird eine racemische Verbindung der Formel 13.0a, in welcher X C ist, R⁶ H ist, die Doppelbindung vorhanden ist und R⁴ nicht H ist, zuerst zu der entsprechenden racemischen Verbindung der Formel 13.0a, in welcher X CH ist, reduziert und dann mit dem Enzym (Toyobo LIP-300) und Acylierungsmittel behandelt, wie oben beschrieben, um das (+)-Amid zu erhalten, welches hydrolysiert wird, um das optisch angereicherte (+)-Isomer zu erhalten.
Verbindungen der Erfindung, in denen a NO ist und X N ist, können ausgehend von dem oben beschriebenen tricyclischen Keton (II) hergestellt werden. Das Keton (II) kann in die entsprechende C-11-Hydroxyverbindung umgewandelt werden, die ihrerseits in die entsprechende C-11-Chlorverbindung umgewandelt werden kann
und (IV) kann dann mit Piperazin umgesetzt werden, um das folgende Zwischenprodukt herzustellen
Das Zwischenprodukt (V) kann dann mit den Reagenzien unter Verwendung von Techniken, die in diesem Fachgebiet wohlbekannt sind, welche die gewünschte Verbindung liefern werden, umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel 1.0, in welcher Z S ist, können ausgehend von Verbindungen der Formel 1.0, in welcher Z O ist, durch Behandlung mit einem geeigneten Schwefeltransferreagens, wie Lawsson's-Reagens, hergestellt werden.
Verbindungen der Erfindung m t asymmetrischen Kohlenstoffatomen (z. B. Verbindungen der Erfindung, in welchen X CH oder N ist, haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an der C-11-Position des tricyclischen Rings) können in Enantiomere durch Techniken, die in diesem Fachgebiet bekannt sind, z. B. durch Trennung mittels chiraler Salze oder durch chirale HPLC, aufgetrennt werden.
Verbindungen, die im Rahmen dieser Erfindung nützlich sind, werden durch die folgenden Beispiele, die nicht so verstanden werden sollten, dass sie den Umfang der Offenbarung beschränken exemplifiziert.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1
Schritt A
14,95 g (39 mmol) 8-Chlor-11-(1-ethoxycarbonyl-4-piperidinyl)-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin und 150 ml CH₂Cl₂ zusammengeben, dann 13,07 g (42,9 mmol) (nBu)₄NNO₃ zugeben und die Mischung auf 0°C abkühlen. Langsam (tropfenweise) eine Lösung von 6,09 ml (42,9 mmol) TFAA in 20 ml CH₂Cl₂ über 1,5 h zusetzen. Die Mischung über Nacht bei 0°C halten, dann nacheinander mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (wässrig), Wasser und Kochsalzlösung waschen. Die organische Lösung über Na₂SO₄ trocknen, im Vakuum bis zu einem Rückstand aufkonzentrieren und den Rückstand einer Chromatographie unterziehen (Kieselgel, EtOAc/Hexan-Gradient), wodurch 4,32 g bzw. 1,90 g der beiden Produktverbindungen 1A(i) und 1A(ii) erhalten werden. Massenspektr. für Verbindung 1A(i): MH⁺ = 428,2. Massenspektr. für Verbindung 1A(ii): MH⁺ = 428,3.
Schritt B
22,0 g (51,4 mmol) des Produkts 1A(i) aus Schritt A, 150 ml 85%-iges EtOH (wässrig), 25,85 g (0,463 mol) Fe-Pulver und 2,42 g (21,8 mmol) CaCl₂ zusammengeben und über Nacht unter Rückfluss erwärmen. 12,4 g (0,222 mol) Fe-Pulver und 1,2 g (10,8 mmol) CaCl₂ zusetzen und 2 h unter Rückfluss erwärmen. Weitere 12,4 g (0,222 mol) Fe-Pulver und 1,2 g (10,8 mmol) CaCl₂ zusetzen und weitere 2 h unter Rückfluss erwärmen. Die heiße Mischung durch Celite^® filtrieren, die Celite^® mit 50 ml heißem EtOH waschen und das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren. 100 ml wasserfreies EtOH zusetzen, zu einem Rückstand aufkonzentrieren und den Rückstand einer Chromatographie unterziehen (Kieselgel, MeOH/CH₂Cl₂-Gradient), wodurch 16,47 g der Produktverbindung erhalten werden.
Schritt C
16,47 g (41,4 mmol) des Produkts aus Schritt B und 150 ml 48%-ige HBr (wässrig) zusammengeben und auf –3°C abkühlen. Langsam (tropfenweise) 18 ml Brom zusetzen, dann langsam (tropfenweise) eine Lösung von 8,55 g (0,124 mol) NaNO₂ in 85 ml Wasser zusetzen. 45 min bei –3°C bis 0°C rühren, dann auf pH = 10 durch Zugabe von 50%-iger NaOH (wässrig) einstellen. Mit EtOAc extrahieren, die Extrakte mit Kochsalzlösung waschen und die Extrakte über Na₂SO₄ trocknen. Zu einem Rückstand aufkonzentrieren und einer Chromatographie unterziehen (Kieselgel, EtOAc/Hexan-Gradient), wodurch 10,6 g bzw. 3,28 g der zwei Produktverbindungen 1C(i) und 1C(ii) erhalten werden. Massenspektr. für die Verbindung 1C(i): MH⁺ = 461,2. Massenspektr. für die Verbindung 1C(ii): MH⁺ = 539.
Schritt D
Das Produkt 3C(i) von Schritt C durch Auflösen in konzentrierter HCl und Erwärmen auf ungefähr 100°C für @ 16 h hydrolysieren. Die Mischung abkühlen, dann mit 1 M NaOH (wässrig) neutralisieren. Mit CH₂Cl₂ extrahieren, die Extrakte über MgSO₄ trocknen, filtrieren und im Vakuum zu der in der Überschrift angegebenen Verbindung aufkonzentrieren. Massenspektr.: MH⁺ = 466,9.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2
Schritt A
25,86 g (55,9 mmol) 4-(8-Chlor-3-brom-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-carbonsäureethylester und 250 ml konzentrierte H₂SO₄ bei –5°C zusammengeben, dann 4,8 g (56,4 mmol) NaNO₃ zugeben und 2 h rühren. Die Mischung in 600 g Eis gießen und mit konzentrierter NH₄OH (wässrig) basisch machen. Die Mischung filtrieren, mit 300 ml Wasser waschen, dann mit 500 ml CH₂Cl₂ extrahieren. Den Extrakt mit 200 ml Wasser waschen, über MgSO₄ trocknen, dann filtrieren und im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren. Den Rückstand einer Chromatographie unterziehen (Kieselgel, 10% EtOAc/CH₂Cl₂), wodurch 24,4 g (86% Ausbeute) des Produkts erhalten werden. Schmp. = 165–167°C, Massenspektr.: MH⁺ = 506 (Cl). Elementaranalyse: berechnet – C, 52,13; H, 4,17; N, 8,29; gefunden – C, 52,18; H, 4,51; N, 8,16.
Schritt B
20 g (40,5 mmol) des Produkts von Schritt A und 200 ml konzentrierte H₂SO₄ bei 20°C zusammengeben, dann die Mischung auf 0°C abkühlen. 7,12 g (24,89 mmol) 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin zu der Mischung hinzugeben und 3 h bei 20°C rühren. Auf 0°C abkühlen, ein weiteres 1,0 g (3,5 mmol) des Dibromhydantoins zugeben und bei 20°C 2 h rühren. Die Mischung in 400 g Eis gießen, mit konzentrierter NH₄OH (wässrig) bei 0°C basisch machen und den resultierenden Feststoff durch Filtration sammeln. Den Feststoff mit 300 ml Wasser waschen, in 200 ml Aceton aufschlämmen und filtrieren, wodurch 19,79 g (85,6% Ausbeute) des Produkts erhalten werden. Schmp. = 236–237°C, Massenspektr.: MH⁺ = 584 (Cl). Elementaranalyse: berechnet – C, 45,11; H, 3,44; N, 7,17; gefunden – C, 44,95; H, 3,57; N, 7,16.
Schritt C
25 g (447 mmol) Fe-Späne, 10 g (90 mmol) CaCl₂ und eine Suspension von 20 g (34,19 mmol) des Produkts von Schritt B in 700 ml 90 : 10 EtOH/Wasser bei 50°C zusammengeben. Die Mischung über Nacht unter Rückfluss erwärmen, durch Celite^® filtrieren und den Filterkuchen mit 2 × 200 ml heißem EtOH waschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten vereinigen und im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren. Den Rückstand mit 600 ml CH₂Cl₂ extrahieren, mit 300 ml Wasser waschen und über MgSO₄ trocknen. Filtrieren und im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren, dann einer Chromatographie unterziehen (Kieselgel, 30% EtOAc/CH₂Cl₂), wodurch 11,4 g (60% Ausbeute) des Produkts erhalten werden. Schmp. = 211–212°C, Massenspektr.: MH⁺ = 554 (Cl). Elementaranalyse: berechnet – C, 47,55; H, 3,99; N, 7,56; gefunden – C, 47,45; H, 4,31; N, 7,49.
Schritt D
Langsam (in Anteilen) 20 g (35,9 mmol) des Produkts von Schritt C zu einer Lösung von 8 g (116 mmol) NaNO₂ in 120 ml konzentrierter HCl (wässrig) bei –10°C zusetzen. Die resultierende Mischung bei 0°C 2 h rühren, dann langsam (tropfenweise) 150 ml (1,44 mol) 50% H₃PO₂ bei 0°C über einen Zeitraum von 1 h zusetzen. Bei 0°C 3 h rühren, dann in 600 g Eis gießen und mit konzentrierter NH₄OH (wässrig) basisch machen. Mit 2 × 300 ml CH₂Cl₂ extrahieren, die Extrakte über MgSO₄ trocknen, dann filtrieren und im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren. Den Rückstand einer Chromatographie unterziehen (Kieselgel, 25% EtOAc/Hexane), wodurch 13,67 g (70% Ausbeute) des Produkts erhalten werden. Schmp. = 163–165°C, Massenspektr.: MH⁺ = 539 (Cl). Elementaranalyse: berechnet – C, 48,97; H, 4,05; N, 5,22; gefunden – C, 48,86; H, 3,91; N, 5,18.
Schritt E
6,8 g (12,59 mmol) des Produkts von Schritt D und 100 ml konzentrierte HCl (wässrig) zusammengeben und bei 85°C über Nacht rühren. Die Mischung abkühlen, in 300 g Eis gießen und mit konzentrierter NH₄OH (wässrig) basisch machen. Mit 2 × 300 ml CH₂Cl₂ extrahieren, dann die Extrakte über MgSO₄ trocknen. Filtrieren, im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren, dann einer Chromatographie unterziehen (Kieselgel, 10% MeOH/EtOAc + 2% NH₄OH (wässrig)), wodurch 5,4 g (92% Ausbeute) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden. Schmp. = 172–174°C, Massenspektr.: MH⁺ = 467 (FAB). Elementaranalyse: berechnet – C, 48,69; H, 3,65; N, 5,97; gefunden – C, 48,83; H, 3,80; N, 5,97.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 Schritt A
2,42 g 4-(8-Chlor-3-brom-5,6-dihydro-1H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-carbonsäureethylester über im Wesentlichen die gleiche Vorgehensweise, wie in Herstellungsbeispiel 1, Schritt D, beschrieben, hydrolysieren, wodurch 1,39 g (69% Ausbeute) des Produkts erhalten werden.
Schritt B
1 g (2,48 mmol) des Produkts von Schritt A und 25 ml trockenes Toluol zusammengeben, 2,5 ml 1 M DIBAL in Toluol zusetzen und die Mischung unter Rückfluss erwärmen. Nach 0,5 h weitere 2,5 ml 1 M DIBAL in Toluol zusetzen und 1 h unter Rückfluss erwärmen (Die Reaktion wird durch DSC unter Verwendung von 50% MeOH/CH₂Cl₂ + NH₄OH (wässrig) überwacht.) Die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, 50 ml 1 N HCl (wässrig) zusetzen und 5 min rühren. 100 ml 1 N NaOH (wässrig) zusetzen, dann mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahieren. Die Extrakte über MgSO₄ trocknen, filtrieren und im Vakuum aufkonzentrieren, wodurch 1,1 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 4
Schritt A
16,6 g (0,03 mol) des Produkts von Herstellungsbeispiel 2, Schritt D, mit einer 3 : 1-Lösung von CH₃CN und Wasser (212,65 ml CH₃CN und 70,8 ml Wasser) zusammengeben und die resultierende Aufschlämmung über Nacht bei Raumtemperatur rühren. 32,833 g (0,153 mol) NaIO₄ und dann 0,31 g (2,30 mmol) RuO₂ zugeben und bei Raumtemperatur rühren, wodurch 1,39 g (69% Ausbeute) des Produkts erhalten werden. (Die Zugabe von RuO wird von einer exothermen Reaktion begleitet und die Temperatur steigt von 20° auf 30°C). Die Mischung 1,3 h rühren (die Temperatur kehrte nach ungefähr 30 min auf 25°C zurück), dann filtrieren, um die Feststoffe zu entfernen, und die Feststoffe mit CH₂Cl₂ waschen. Das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren und den Rückstand in CH₂Cl₂ lösen. Filtrieren, um unlösliche Feststoffe zu entfernen, und die Feststoffe mit CH₂Cl₂ waschen. Das Filtrat mit Wasser waschen, bis zu einem Volumen von ungefähr 200 ml aufkonzentrieren und mit Bleichlauge, dann mit Wasser waschen. Mit 6 N HCl (wässrig) extrahieren. Den wässrigen Extrakt auf 0°C abkühlen und langsam 50%-ige NaOH (wässrig) zusetzen, um auf pH = 4 einzustellen, während die Temperatur < 30°C gehalten wird. Zweimal mit CH₂Cl₂ extrahieren, über MgSO₄ trocknen und im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren. Den Rückstand in 20 ml EtOH aufschlämmen und auf 0°C abkühlen. Die resultierenden Feststoffe durch Filtration sammeln und die Feststoffe im Vakuum trocknen, wodurch 7,95 g des Produkts erhalten werden. ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): 8,7 (s, 1H); 7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 2H).
Schritt B
21,58 g (53,75 mmol) des Produkts von Schritt A und 500 ml einer wasserfreien 1 : 1-Mischung von EtOH und Toluol zusammengeben, 1,43 g (37,8 mmol) NaBH₄ zusetzen und die Mischung 10 min unter Rückfluss erwärmen. Die Mischung auf 0°C abkühlen, 100 ml Wasser zusetzen, dann auf pH ≈ 4–5 mit 1 M HCl (wässrig) einstellen, während die Temperatur < 10°C gehalten wird. 250 ml EtOAc zusetzen und die Phasen trennen. Die organische Phase mit Kochsalzlösung (3 × 50 ml) waschen, dann über Na₂SO₄ trocknen. Im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren (24,01 g) und den Rückstand einer Chromatographie unterziehen (Kiesegel, 30% Hexan/CH₂Cl₂), wodurch das Produkt erhalten wird. Unreine Fraktionen wurden durch erneute Chromatographie gereinigt. Es wurde eine Gesamtmenge von 18,57 g Produkt erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,5 (d von d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,2 (m, 2H).
Schritt C
18,57 g (46,02 mmol) des Produkts von Schritt B und 500 ml CHCl₃ zusammengeben, dann 6,70 ml (91,2 mmol) SOCl₂ zugeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 h rühren. Eine Lösung von 35,6 g (0,413 mol) Piperazin in 800 ml THF über einen Zeitraum von 5 min zusetzen und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur rühren. Die Mischung über Nacht unter Rückfluss erwärmen, dann auf Raumtemperatur abkühlen und die Mischung mit 1 l CH₂Cl₂ verdünnen. Mit Wasser (5 × 200 ml) waschen und die wässrige Waschlösung mit CHCl₃ (3 × 100 ml) extrahieren. Die gesamten organischen Lösungen vereinigen, mit Kochsalzlösung (3 × 200 ml) waschen und über MgSO₄ trocknen. Im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren und einer Chromatographie unterziehen (Kieselgel, Gradient von 5%, 7,5%, 10% MeOH/CH₂Cl₂ + NH₄OH), wodurch 18,49 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als eine racemische Mischung erhalten werden.
Schritt D - Trennung von Enantiomeren
Die in der Überschrift angegebene racemische Verbindung von Schritt C wird durch präparative chirale Chromatographie (Chiralpack AD, 5 cm × 50 cm-Säule, Flussrate 100 ml/min, 20% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin) aufgetrennt, wodurch 9,14 g des (+)-Isomers und 9,30 g des (–)-Isomers erhalten werden.
Physikalisch-chemische Daten für das (+)-Isomer: Schmp. = 74,5°–77,5°C, Massenspektr.: MH⁺ = 471,9; [☐]²⁵ _D = +97,4° (8,48 mg/2 ml MeOH).
Physikalisch-chemische Daten für das (–)-Isomer: Schmp. = 82,9°–84,5°C, Massenspektr.: MH⁺ = 471,8; [☐]²⁵ _D = –97,4° (8,32 mg/2 ml MeOH).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 5
Schritt A
15 g (38,5 mmol) 4-(8-Chlor-3-brom-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-carbonsäureethylester und 150 ml konzentrierte H₂SO₄ bei –5°C zusammengeben, dann 3,89 g (38,5 mmol) KNO₃ zugeben und 4 h rühren. Die Mischung in 3 l Eis gießen und mit 50% NaOH (wässrig) basisch machen. Mit CH₂Cl₂ extrahieren, über MgSO₄ trocknen, dann filtrieren und im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren. Den Rückstand in Aceton umkristallisieren, wodurch 6,69 g Produkt erhalten werden. ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5–3,1 (m, 4H); 3,0–2,8 (m, 2H); 2,6–2,2 (m, 4H), 1,25 (t, 3H).
Schritt B
6,69 g (13,1 mmol) des Produkts von Schritt A und 100 ml 85% EtOH/Wasser zusammengeben, dann 0,66 g (5,9 mmol) CaCl₂ und 6,56 g (117,9 mmol) Fe zugeben und die Mischung unter Rückfluss über Nacht erwärmen. Die heiße Reaktionsmischung durch Celite^® filtrieren und den Filterkuchen mit heißem EtOH spülen. Das Filtrat im Vakuum aufkonzentrieren, wodurch 7,72 g des Produkts erhalten werden. Massenspektr.: MH⁺ = 478,0.
Schritt C
7,70 g des Produkts von Schritt B und 35 ml HOAc zusammengeben, dann 45 ml einer Lösung von Br₂ in HOAc zusetzen und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht rühren. 300 ml 1 N NaOH (wässrig), dann 75 ml 50%-ige NaOH (wässrig) zusetzen und mit EtOAc extrahieren. Den Extrakt über MgSO₄ trocknen und im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren. Den Rückstand einer Chromatographie unterziehen (Kieselgel, 20%–30% EtOAc/Hexan), wodurch 3,47 g des Produkts (zusammen mit weiteren 1,28 g von teilweise gereinigtem Produkt) erhalten werden. Massenspektr.: MH⁺ = 555,9.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (br s, 2H); 3,4–3,1 (m, 4H); 9–2,75 (m, 1H); 2,7–2,5 (m, 2H); 2,4–2,2 (m, 2H); 1,25 (m, 3H).
Schritt D
0,557 g (5,4 mmol) tert.-Butylnitrit und 3 ml DMF zusammengeben und die Mischung auf 60°–70°C erwärmen. Langsam (tropfenweise) eine Mischung von 2,00 g (3,6 mmol) des Produkts von Schritt C und 4 ml DMF zusetzen, dann die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen. Weitere 0,64 ml tert.-Butylnitrit bei 40°C zusetzen und die Mischung erneut 0,5 h auf 60°–70°C erwärmen. Auf Raumtemperatur abkühlen und die Mischung in 150 ml Wasser gießen. Mit CH₂Cl₂ extrahieren, den Extrakt über MgSO₄ trocknen und im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren. Den Rückstand einer Chroma tographie unterziehen (Kieselgel, 10%–20% EtOAc/Hexan), wodurch 0,74 g Produkt erhalten wird. Massenspektr.: MH⁺= 541,0.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): 8,52 (s, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,9–3,7 (m, 2H); 3,5–3,1 (m, 4H); 3,0–2,5 (m, 2H); 2,4–2,2 (m, 2H); 2,1–1,9 (m, 2H); 1,26 (t, 3H).
Schritt E
0,70 g (1,4 mmol) des Produkts von Schritt D und 8 ml konzentrierte HCl (wässrig) zusammengeben und die Mischung über Nacht unter Rückfluss erwärmen. 30 ml 1 N NaOH (wässrig), dann 5 ml 50%-ige NaOH (wässrig) zugeben und mit CH₂Cl₂ extrahieren. Den Extrakt über MgSO₄ trocknen und im Vakuum aufkonzentrieren, wodurch 0,59 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wird. Massenspektr.: MH⁺ = 468,7. Schmp.: 123,9°–124,2°C.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 6
Schritt A
Eine Lösung von 8,1 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung aus Herstellungsbeispiel 5, Schritt E, in Toluol herstellen und 17,3 ml einer 1 M Lösung von DIBAL in Toluol zugeben. Die Mischung unter Rückfluss erwärmen und langsam (tropfenweise) weitere 21 ml 1 M DIBAL/Toluol-Lösung über einen Zeitraum von 40 min zusetzen. Die Reaktionsmischung auf ungefähr 0°C abkühlen und 700 ml 1 M HCl (wässrig) zusetzen. Die organische Phase abtrennen und verwerten. Die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ waschen, den Extrakt verwerfen, dann die wässrige Phase durch Zugeben von 50%-iger NaOH (wässrig) basisch machen. Mit CH₂Cl₂ extrahieren, den Extrakt über MgSO₄ trocknen und im Vakuum aufkonzentrieren, wodurch 7,30 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung, die eine racemische Mischung von Enantiomeren ist, erhalten werden.
Schritt B - Trennung von Enantiomeren
Die in der Überschrift angegebene racemische Verbindung von Schritt A wird durch präparative chirale Chromatographie (Chiralpack AD, 5 cm × 50 cm-Säule unter Verwendung von 20% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin) aufgetrennt, wodurch das (+)- Isomer und das (–)-Isomer der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden.
Physikalisch-chemische Daten für das (+)-Isomer: Schmp. = 148,8°C, Massenspektr.: MH⁺ = 469; [☐]²⁵ _D = +65,6° (12,93 mg/2 ml MeOH).
Physikalisch-chemische Daten für das (–)-Isomer: Schmp. = 112°C, Massenspektr.: MH⁺ = 469;
[☐]²⁵ _D = –65,2° (3,65 mg/2 ml MeOH).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 7
Schritt A
40,0 g (0,124 mol) des Ausgangsketons und 200 ml H₂SO₄ zusammengeben und auf 0°C abkühlen. Langsam 13,78 g (0,136 mol) KNO₃ über einen Zeitraum von 1,5 h zusetzen, dann auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Die Reaktionsmischung unter Verwendung von im wesentlichen der gleichen Vorgehensweise, wie für Herstellungsbeispiel 2, Schritt A, beschrieben, aufarbeiten. Einer Chromatographie unterziehen (Kieselgel, 20%, 30%, 40%, 50% EtOAc/Hexan, dann 100% EtOAc), wodurch 28 g des 9-Nitro-Produkts zusammen mit einer geringeren Menge des 7-Nitro-Produkts und 19 g einer Mischung der 7-Nitro und 9-Nitro-Verbindungen erhalten werden.
Schritt B
28 g (76,2 mmol) des 9-Nitro-Produkts von Schritt A, 400 ml 85% EtOH/Wasser, 3,8 g (34,3 mmol) CaCl₂ und 38,28 g (0,685 mol) Fe unter Verwendung von im wesentlichen der gleichen Vorgehensweise, wie für Herstellungsbeispiel 2, Schritt C, beschrieben, umsetzen, wodurch 24 g Produkt erhalten werden.
Schritt C
13 g (38,5 mmol) des Produkts von Schritt B, 140 ml HOAc zusammengeben und langsam eine Lösung von 2,95 ml (57,8 mmol) Br₂ in 10 ml HOAc über einen Zeitraum von 20 min zugeben. Die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur rühren, dann im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren. CH₂Cl₂ und Wasser zusetzen, dann mit 50%-iger NaOH (wässrig) auf pH = 8–9 einstellen. Die organische Phase mit Wasser, dann Kochsalzlösung waschen und über Na₂SO₄ trocknen. Im Vakuum aufkonzentrieren, wodurch 11,3 g des Produkts erhalten werden.
Schritt D
100 ml konzentrierte HCl (wässrig) auf 0°C abkühlen, dann 5,61 g (81,4 mmol) NaNO₂ zusetzen und 10 min rühren. Langsam (in Anteilen) 11,3 g (27,1 mmol) des Produkts von Schritt C zusetzen und die Mischung bei 0°–3°C 2,25 h rühren. Langsam (tropfenweise) 180 ml 50%-ige H₃PO₂ (wässrig) zusetzen und die Mischung über Nacht bei 0°C stehen lassen. Langsam (tropfenweise) 150 ml 50%-ige NaOH über 30 min zusetzen, um auf pH = 9 einzustellen, darin mit CH₂Cl₂ extrahieren. Den Extrakt mit Wasser, dann Kochsalzlösung waschen und über Na₂SO₄ trocknen. Im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren und einer Chromatographie unterziehen (Kieselgel, 2% EtOAc/CH₂Cl₂), wodurch 8,6 g Produkt erhalten werden.
Schritt E
8,6 g (21,4 mmol) des Produkts von Schritt D und 300 ml MeOH zusammengeben und auf 0°–2°C abkühlen. 1,21 g (32,1 mmol) NaBH₄ zugeben und die Mischung bei ~0°C 1 h rühren. Weitere 0,121 g (3,21 mmol) NaBH₄ zugeben, bei 0°C 2 h rühren, dann über Nacht bei 0°C stehenlassen. Im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren, dann den Rückstand zwischen CH₂Cl₂ und Wasser verteilen. Die organische Phase abtrennen und im Vakuum (50°C) aufkonzentrieren, wodurch 8,2 g Produkt erhalten werden.
Schritt F
8,2 g (20,3 mmol) des Produkts von Schritt E und 160 ml CH₂Cl₂ zusammengeben, auf 0°C abkühlen, dann langsam (tropfenweise) 14,8 ml (203 mmol) SOCl₂ über einen Zeitraum von 30 min zugeben. Die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und 4,5 h rühren, dann im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren, CH₂Cl₂ zugeben und mit 1 N NaOH (wässrig), dann Kochsalzlösung waschen und über Na₂SO₄ trocknen. Im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren, dann trockenes THF zugeben und 8,7 g (101 mmol) Piperazin zugeben und bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren, CH₂Cl₂ zugeben und mit 0,25 N NaOH (wässrig), Wasser, dann Kochsalzlösung waschen. Über Na₂SO₄ trocknen und im Vakuum aufkonzentrieren, wodurch 9,46 g Rohprodukt erhalten werden. Einer Chromatographie unterziehen (Kieselgel, 5% MeOH/CH₂Cl₂ + NH₃), wodurch 3,59 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als Racemat erhalten werden. ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): 8,43 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 5,31 (s, 1H); 4,86–4,65 (m, 1H); 3,57–3,40 (m, 1H); 2,98–2,55 (m, 6H); 2,45–2,20 (m, 5H).
Schritt G - Trennung von Enantiomeren
Die in der Überschrift angegebene racemische Verbindung aus Schritt F (5,7 g) wird einer Chromatographie unter Verwendung von 30% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin unterzogen, wie für Herstellungsbeispiel 4, Schritt D, beschrieben, wodurch 2,88 g des R-(+)-Isomers und 2,77 g des S-(–)-Isomers der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden.
Physikalisch-chemische Daten für das R-(+)-Isomer: Massenspektr.: MH⁺ = 470,0; [☐]²⁵ _D = +12,1° (10,9 mg/2 ml MeOH).
Physikalisch-chemische Daten für das S-(–)-Isomer: Massenspektr.: MH⁺ = 470,0; [☐]²⁵ _D = –13,2° (11,51 mg/2 ml MeOH).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 8
Schritt A
13 g (33,3 mmol) der in der Überschrift angegebenen Verbindung aus Herstellungsbeispiel 2, Schritt E, und 300 ml Toluol bei 20°C zusammengeben, dann 32,5 ml (32,5 mmol) einer 1 M Lösung von DIBAL in Toluol zusetzen. Die Mischung 1 h unter Rückfluss erwärmen, auf 20°C abkühlen, weitere 32,5 ml 1 M DIBAL-Lösung zusetzen und 1 h unter Rückfluss erwärmen. Die Mischung auf 20°C abkühlen und in eine Mischung von 400 g Eis, 500 ml EtOAc und 300 ml 10%-iger NaOH (wässrig) gießen. Die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ (3 × 200 ml) extrahieren, die organischen Phasen über MgSO₄ trocknen, dann im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentrieren. Einer Chromatographie unterziehen (Kieselgel, 12% MeOH/CH₂Cl₂ + 4% NH₄OH), wodurch 10,4 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein Racemat erhalten werden. Massenspektr.: MH⁺ = 469 (FAB). Partielles ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,06 (d, 1H) 3,95 (d, 1H).
Schritt B - Trennung von Enantiomeren
Die in der Überschrift angegebene racemische Verbindung von Schritt A wird durch präparative chirale Chromatographie (Chiralpack AD, 5 cm × 50 cm-Säule unter Verwendung von 5% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin) aufgetrennt, wodurch das (+)-Isomer und das (–)-Isomer der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten werden.
Physikalisch-chemische Daten für das (+)-Isomer: Massenspektr.: MH⁺ = 469 (FAB); [☐]²⁵ _D = +43,5° (c = 0,402, EtOH); partielles ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
Physikalisch-chemische Daten für das (–)-Isomer: Massenspektr.: MH⁺ = 469 (FAB); [☐]²⁵p = –41,8° (c = 0,328 EtOH); partielles ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H) ; 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 9
Die Verbindung
wird gemäß den Vorgehensweisen von Herstellungsbeispiel („Preparative Example") 40 von WO 95/10516 (veröffentlicht am 20. April 1995) hergestellt, indem den in Beispiel 193 von WO 95/10516 beschriebenen Vorgehensweisen gefolgt wird.
Die (+)- und (–)-Isomere können getrennt werden, indem im Wesentlichen der gleichen Vorgehensweise wie in Schritt D von Herstellungsbeispiel 4 gefolgt wird.
Physikalisch-chemische Daten für das R-(+)-Isomer: ¹³C-NMR (CDCl₃): 155,8 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C), 135,3 (C); 133,4 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,6 (CH); 119,3 (C); 75,1 (CH); 52,3 (CH₂); 52,3 (CH); 45,6 (CH₂); 45,6 (CH₂); 30,0 (CH₂); 29,8 (CH₂).
[☐]²⁵ _D = +25,8° (8,46 mg/2 ml MeOH).
Physikalisch-chemische Daten für das S-(–)-Isomer: ¹³C-NMR (CDCl₃): 155,9 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C), 135,3 (C); 133,3 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,5 (CH); 119,2 (C); 79,1 (CH); 52,5 (CH₂); 52,5 (CH); 45,7 (CH₂); 45,7 (CH₂); 30,0 (CH₂); 29,8 (CH₂).
[☐]²⁵ _D = –27,9° (8,90 mg/2 ml MeOH).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 10
Zu einer Lösung von in wasserfreiem Dichlormethan (300 ml) gelöstem 1,4-Dioxa-8-azaspiro(4,5)decan (14,3 ml, 0,112 mol) wurde Triethylamin (23,5 ml, 0,168 ml) und Methansulfonylchlorid (8,68 ml, 0,112 mol) bei 0°C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Zu der Mischung wurde wässriges NaH₂PO₄ (10%) zugesetzt und 1 h gerührt. Die Phasen wurde getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch 1,4-Dioxa-8-(methylsulfonyl)azaspiro(4,5)decan (22,9 g, 92%) erhalten wurde.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 11
Eine Mischung der Verbindung aus Herstellungsbeispiel 10 (22,9 g, 0,103 mol), Tetrahydrofuran-Wasser (1 : 1, Vol./Vol., 600 ml) und Oxalsäure (228 g, 2,53 mol) wurde 1 h unter Rückfluss gekocht. Essigsäure (60 ml, 1,048 mol) wurde zugesetzt und die resultierende Mischung wurde weitere 3 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit Dichlormethan verdünnt und mit wässrigem Natriumbicarbonat (gesättigte Lösung) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch 4-[1-(Methylsulfonyl)piperidon [14,04 g, 77%, FAB-MS 178 (MH⁺, 100%)] erhalten wurde.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 12
Eine Mischung der in der Überschrift angegebenen Verbindung aus Herstellungsbeispiel 11 (12,9 g, 73 mmol), Ethylcyanoacetat (11,7 ml, 0,11 mol), Ammoniumacetat (0,88 g, 14,7 mmol), Essigsäure (3,4 ml, 59 mmol) und Benzol (250 ml) wurde in einem Rundkolben, an welchem eine Dean-Stark-Falle angebracht war, über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum aufkonzentriert, mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Na triumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der mit Diethylether (200 ml) zusammengeben und filtriert wurde, wodurch Ethyl-4-[1-(methylsulfonyl)piperidinylidenyl]cyanoacetat [16 g, 81%, FAB-MS 273 (MH⁺, 100%)] erhalten wurde.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 13
Zu einer Mischung von Cu(I)Cl (350 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) bei 0°C wurde tropfenweise Methylmagnesiumiodid (2,5 ml einer 3,0 M Lösung in Diethylether) hinzugesetzt. Die in Tetrahydrofuran (THF, 150 ml) gelöste, in der Überschrift angegebene Verbindung aus Herstellungsbeispiel 12 wurde über eine Kanüle im Verlauf von 1 h zugegeben. Das Eis-Wasser-Bad wurde entfernt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von 10% Schwefelsäure (50 ml) und Eis (50 g) gegossen, dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch Ethyl-4-[4-methyl-1-(methylsulfonyl)piperidinyl]cyanoacetat [1,49 g, 100%, FAB-MS 289 (MH⁺, 100%)] erhalten wurde.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 14
Eine Mischung der in der Überschrift angegebenen Verbindung aus Herstellungsbeispiel 13 (3,06 g, 10,6 mmol) und von 10%-igem wässrigem Natriumhydroxid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether, Dichlormethan und Ethylacetat gewaschen und die wässrige Phase wurde mit 10%-iger Salzsäure auf einen pH von 10 angesäuert. Das Volumen des Wassers wurde im Vakuum verringert, es wurde Kochsalzlösung zugegeben und die restliche Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch 4-[4-Methyl-1-(methylsulfonyl)piperidinyl]cyanoessigsäure [0,80 g, 29%, FAB-MS 261 (MH⁺, 38%), 283 (M+ Na⁺, 100%)] erhalten wurde.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 15
Die in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöste, in der Überschrift angegebene Verbindung aus Herstellungsbeispiel 14 (0,60 g, 2,3 mmol) wurde über Nacht bei 130°C gerührt. Eine Aufkonzentrierung im Vakuum lieferte 4-Cyanomethyl-4-methyl-1-(methylsulfonyl)piperidin, das direkt in Herstellungsbeispiel 16 verwendet wurde (FAB-MS 289 (MH⁺, 100%)].
HERSTELLUNGSBEISPIEL 16
Eine Mischung der in der Überschrift angegebenen Verbindung aus Herstellungsbeispiel 15 und von konzentrierter Salzsäure (10 ml) wurde 3 Tage unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch 4-[4-Methyl-1-(methylsulfonyl)-piperidinyl]essigsäure (90 mg, 17%, FAB-MS 236 (MH⁺, 100%)] erhalten wurde.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 17
Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von Lithiumdiisopropylamid (0,5 ml, 1 mmol) in 0,5 ml THF wurde tert.-Butyltrimethylsilylacetat (0,22 ml, 1 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für 10 min wurde die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Herstellungsbeispiel 11 (0,18 g, 1 mmol), die in THF (1 ml) gelöst worden war, tropfenweise zugesetzt und man ließ die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und mehrere Stunden rühren. Die Reaktion wurde mit 10%-iger Salzsäure gequencht, mit Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Plattenchromatographie (Kieselgel) unter Verwendung von 25% Ethylacetat-Hexan gereinigt, wodurch Ethyl-4-[1-(methylsulfonyl)piperidinylidenyl)acetat [0,14 g, 50%, CI-MS 276 (MH⁺)] erhalten wurde.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 18
Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Herstellungsbeispiel 17 (1 mmol) in Methanol (10 ml) lösen und dazu 30%-iges Wasserstoffperoxid (3 mmol) und wässriges Natriumhydroxid (1,5 mmol) zusetzen. Die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnen, mit Kochsalzlösung waschen, über wasserfreiem MgSO₄ trocknen, filtrieren und im Vakuum aufkonzentrieren, wodurch Ethyl-4-[1-(methylsulfonyl)piperidinylidenyl]-☐,☐-epoxyacetat erhalten wird.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 19
Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Herstellungsbeispiel 18 (1 mmol) in Methanol (10 ml) lösen, mit 10% Palladium auf Kohlenstoff zusammengeben und in einem Parr-Hydrierapparat unter Wasserstoffgas-Atmosphäre schütteln. Filtrieren und Aufkonzentrieren des Filtrats, wodurch Ethyl-4-hydroxy-4-[1-(methylsulfonyl)piperidinylidenyl]acetat erhalten wird.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 20
Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Herstellungsbeispiel 19 (1 mmol) in DMF (10 ml) lösen und zu dieser Lösung Natriumhydrid (1 mmol) hinzusetzen. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, Methyliodid zugeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur mehrere Stunden rühren. Im Vakuum aufkonzentrieren, mit Dichlormethan verdünnen und mit Wasser waschen, wodurch Ethyl-4-hydroxy-4-[1-(methylsulfonyl)piperidinylidenyl]cetat erhalten wird.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 21
Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Herstellungsbeispiel 17 (1 mmol) in DMSO (10 ml) mit Natriumcyanid (1 mmol) rühren und mehrere Tage auf 50°C erwärmen. Auf Raumtemperatur abkühlen, in Wasser gießen, mit Eisessig auf pH 4 ansäuern und mit Dichlormethan extrahieren. Im Vakuum aufkonzentrieren, über wasserfreiem MgSO₄ trocknen, filtrieren und im Vakuum aufkonzentrieren, wodurch Ethyl-4-cyano-4-[1-(methylsulfonyl)-piperidinylidenyl]acetat erhalten wird.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 22
Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Herstellungsbeispiel 21 (1 mmol) in 3 M wässrigem Kaliumhydroxid (5 mmol) bei 50–100°C mehrere Tage rühren. Auf Raumtemperatur abkühlen, mit 1 M HCl auf pH 4 ansäuern und im Vakuum aufkonzentrieren, wodurch 4-Carboxy-4-[1-(methylsulfonyl)piperidinylidenyl]essigsäure erhalten wird.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 23
Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Herstellungsbeispiel 21 (1 mmol) in wässrigem Lithiumhydroxid (1 mmol) bei 25°C mehrere Stunden rühren. Auf Raumtemperatur abkühlen, mit 1 M HCl auf pH 4 ansäuern und im Vakuum aufkonzentrieren, wodurch 4-Cyano-4-[1-(methylsulfonyl)piperidinylidenyl]essigsäure erhalten wird.
BEISPIEL 1
Zu der in der Überschrift angegebenen Verbindung aus Herstellungsbeispiel 16 (90 mg, 0,38 mmol), welche in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF, 3 ml) gelöst war, wurde 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (52 mg, 0,38 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (73 mg, 0,38 mmol), (+)-3,10-Dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidinyl)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin aus Herstellungsbeispiel 6 (100 mg, 0,21 mmol) und N-Methylmorpholin (0,042 ml, 0,38 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Eine Aufkonzentrierung im Vakuum lieferte einen Rückstand, der mit Dichlormethan verdünnt wurde, mit 1 M Salzsäure und 1 M wässrigem Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Eine Filtration und Aufkonzentrierung im Vakuum lieferte (+)-4-(3,10-Dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(R)-yl)-1-[[4-methyl-1-(methylsulfonyl)-4-pyridinyl]acetyl]piperidin [43 mg, 30%, Schmp. = 105–109°C; FAB-MS 688 (MH⁺, 100%)].
BEISPIEL 2 – zur technischen Information
Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Herstellungsbeispiel 22 (1 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF, 10 ml) lösen und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1 mmol), (+)-3,10-Dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidinyl)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin aus Herstellungsbeispiel 6 (1 mmol) und N-Methylmorpholin (1 mmol) zugeben. Die resultierende Mischung bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht rühren. Im Vakuum aufkonzentrieren, wodurch ein Rückstand erhalten wird, und mit Dichlormethan verdünnen, mit 1 M Salzsäure und Kochsalzlösung waschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknen. Filtrieren und im Vakuum aufkonzentrieren, wodurch (+)-4-(3,10-Dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(R)-yl)-1-[[4-carboxy-1-(methylsulfonyl)-4-pyridinyl]acetyl]piperidin erhalten wird.
BEISPIEL 3 – zur technischen Information
Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Herstellungsbeispiel 23 (1 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF, 10 ml) lösen und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1 mmol), (+)-3,10-Dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidinyl)-5H- benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin aus Herstellungsbeispiel 6 (1 mmol) zugeben. Die resultierende Mischung bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht rühren. Im Vakuum aufkonzentrieren, wodurch ein Rückstand erhalten wird, und mit Dichlormethan verdünnen, mit 1 M Salzsäure und Kochsalzlösung waschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknen. Filtrieren und Aufkonzentrieren im Vakuum liefert (+)-4-(3,10-Dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(R)-yl)-1-[[4-cyano-1-(methylsulfonyl)-4-pyridinyl]acetyl]piperidin.
BEISPIEL 4
Die in der Überschrift angegebenen Verbindung aus Beispiel 2 (1 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF, 10 ml) lösen und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1 mmol), Ammoniumchlorid (1 mmol) und N-Methylmorpholin (1 mmol) zugeben. Die resultierende Mischung bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht rühren. Im Vakuum aufkonzentrieren, wodurch ein Rückstand erhalten wird, und mit Dichlormethan verdünnen, mit 1 M Salzsäure und Kochsalzlösung waschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknen. Filtrieren und im Vakuum aufkonzentrieren, wodurch (+)-4-(3,10-Dibrom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(R)-yl)-1-[[4-amidyl-1-(methylsulfonyl)-4-pyridinyl]acetyl]piperidin erhalten wird.
ASSAYS
FPT-IC₅₀ (Inhibierung der Farnesylprotein-Transferase, in vitro-Enzymassay) und COS-Zellen-IC₅₀ (auf Zellen basierender Assay) wurden bestimmt, indem den in WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995, beschriebenen Assayprozeduren gefolgt wurde. GGPT-IC₅₀ (Inhibierung der Geranylgeranylprotein-Transferase, in vitro- Enzymassay), Cell-Mat-Assay und Antitumoraktivität (in vivo-Antitumor-Untersuchungen) konnten durch die in WO 95/10516 beschriebenen Assayprozeduren bestimmt werden. Die Offenbarung von WO 95/10516 wird durch Bezugnahme darauf in diese Unterlagen aufgenommen. Die Verbindung des obigen Beispiels 1 zeigte eine FPT-IC₅₀ von 19 nM und eine COS-Zellen-IC₅₀ von 22 nM.
Zusätzliche Assays können ausgeführt werden, indem im Wesentlichen der gleichen Vorgehensweise wie oben beschrieben gefolgt wird, aber unter ersatzweiser Verwendung von alternativen Indikator-Tumorzelllinien anstelle der T24-BAG-Zellen. Die Assays können entweder unter Verwendung von menschlichen DLD-1-BAG-Kolonkarzinomzellen, welche ein aktiviertes K-ras-Gen exprimieren, oder von menschlichen SW620-BAG-Kolonkarzinomzellen, welche ein aktiviertes K-ras-Gen exprimieren, ausgeführt werden. Unter Verwendung von anderen Tumorzelllinien, die in diesem Fachgebiet bekannt sind, könnte die Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung gegenüber anderen Arten von Krebszellen gezeigt werden.
Weichagar-Assay
Verankerungs-unabhängige Vermehrung ist ein Merkmal von tumorerzeugenden Zelllinien. Menschliche Tumorzellen werden in Kulturmedium, welches 0,3% Agarose und eine angegebene Konzentration eines Farnesyltransferase-Inhibitors enthält, suspendiert. Die Lösung wird mittels Überschichtung auf mit 0,6% Agarose verfestigtes Kulturmedium, welches die gleiche Konzentration des Farnesyltransferase-Inhibitors wie die obere Schicht enthält, aufgetragen. Nachdem die obere Schicht sich verfestigt hat, werden die Platten 10–16 Tage bei 37°C unter 5% CO₂ kultiviert, um das Auswachsen von Kolonien zu ermöglichen. Nach der Inkubation werden die Kolonien angefärbt, indem der Agar mit einer Lösung von MTT (3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid, Thiazolylblau) (1 mg/ml in PBS) überschichtet wird. Die Kolonien können gezählt und die IC₅₀-Werte können bestimmt werden.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den durch diese Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Oblatenkapseln und Zäpfchen. Die Pulver und Tabletten können ungefähr 5 bis ungefähr 70% Wirkstoff enthalten. Geeignete feste Trä ger sind in diesem Fachgebiet bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose. Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als Feststoffdosierungsformen, welche für eine orale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
Zur Herstellung von Zäpfchen wird zuerst ein bei niedriger Temperatur schmelzendes Wachs, wie eine Mischung von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen und der Wirkstoff wird darin homogen dispergiert, wie beispielsweise durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, man lässt sie abkühlen und sich dadurch verfestigen.
Zubereitungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als ein Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen für eine parenterale Injektion erwähnt werden.
Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für eine intranasale Verabreichung umfassen.
Aerosol-Zubereitungen, welche für eine Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform, die in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, wie einem inerten verdichteten Gas, vorliegen können, umfassen.
Auch umfasst werden Zubereitungen in fester Form, die dazu gedacht sind, kurz vor einer Verwendung in Zubereitungen von flüssiger Form für eine entweder orale oder parenterale Verabreichung umgewandelt zu werden. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen.
Die Verbindungen der Erfindung können auch transdermal abgebbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen und können in einem transdermalen Pflaster des Matrix- oder Reservoir-Typs enthalten sein, wie diese in diesem Fachgebiet für diesen Zweck herkömmlich sind.
Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosierungsform vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, welche geeignete Mengen des Wirkstoffs, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erzielen, enthalten.
Die Wirkstoffmenge in einer Einheitsdosis einer Zubereitung kann von ungefähr 0,1 mg bis 1000 mg, mehr bevorzugt von ungefähr 1 mg bis 300 mg gemäß der jeweiligen Anwendung variiert oder angepasst werden.
Die tatsächliche eingesetzte Dosis kann abhängig von den Erfordernissen des Patienten und der Schwere des behandelten Leidens variiert werden. Eine Bestimmung der korrekten Dosierung für eine spezielle Situation kann anhand der Fachkenntnisse auf diesem Gebiet erfolgen. Im Allgemeinen wird eine Behandlung mit kleineren Dosierungen, die geringer als die optimale Dosis der Verbindung sind, begonnen. Danach wird die Dosierung um kleine Anteile erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht wird. Aus Bequemlichkeitsgründen kann die gesamte tägliche Dosis aufgeteilt und im Verlauf des Tags in Anteilen verabreicht werden, sofern gewünscht.
Die Menge und Häufigkeit der Verabreichung der Verbindungen der Erfindung und der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung solcher Faktoren, wie Alter, Zustand und Größe des Patienten wie auch der Schwere der behandelten Symptome, reguliert werden. Ein typischer empfohlener Dosierungsplan ist eine orale Verabreichung von 10 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag in zwei bis vier aufgeteilten Dosen, um Tumorwachstum zu blockieren. Die Verbindungen sind nicht-toxisch, wenn sie innerhalb dieses Dosierungsbereichs verabreicht werden.
Das Folgende sind Beispiele von pharmazeutischen Dosierungsformen, welche eine Verbindung der Erfindung enthalten. Der Umfang der Erfindung in seinem Aspekt von pharmazeutischen Zusammensetzungen soll durch die bereitgestellten Beispiele nicht beschränkt werden.
Beispiele zu pharmazeutischen Dosierungsformen BEISPIEL A Tabletten
Herstellungsverfahren
Positionen Nr. 1 und 2 in einem geeigneten Mischer 10–15 min mischen. Die Mischung mit Position Nr. 3 granulieren. Die feuchten Körner durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4'', 0,63 cm) mahlen, sofern erforderlich. Die feuchten Körner trocknen. Die getrockneten Körner, sofern erforderlich, sieben und mit Position Nr. 4 mischen und 10–15 min mischen. Position Nr. 5 zugeben und 1–3 min mischen. Die Mischung zu geeigneter Größe und geeignetem Gewicht an eine geeigneten Tablettenmaschine verdichten.
BEISPIEL B Kapseln
Herstellungsverfahren
Positionen Nr. 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer 10–15 min mischen. Position Nr. 4 zugeben und 1–3 min mischen. Die Mischung an einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln füllen.
Obwohl die Erfindung in Verbindung mit den vorstehend erläuterten speziellen Ausführungsformen beschrieben worden ist, werden viele Alternativen, Modifizierungen und Variationen davon den Fachleuten auf diesem Gebiet ersichtlich sein. Alle derartigen Alternativen, Modifizierungen und Variationen sollen unter den Geist und Umfang der Erfindung fallen.

Claims

Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, wobei: a N oder NO^– darstellt; R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und jedes Halo darstellt; R² und R⁴ jeweils unabhängig aus H und Halo ausgewählt sind, vorausgesetzt dass mindestens eins von R² und R⁴ H ist; jede gepunktete Linie (---) eine optionale Bindung darstellt; X N ist, C ist, wenn die optionale Bindung zu X vorhanden ist, oder CH ist, wenn die optionale Bindung zu X fehlt; T ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus:
Z O oder S darstellt; R -SO₂R¹⁰ darstellt; R⁵ Alkyl darstellt; und R¹⁰ H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus:
wobei R¹, R³, a, X, R⁵, R und die gepunkteten Linien wie in Anspruch 1 definiert sind;
wobei R¹, R³, R⁴, a, X, R⁵, R und die gepunkteten Linien wie in Anspruch 1 definiert sind;
wobei R¹, R², R³, a, X, R⁵, R und die gepunkteten Linien wie in Anspruch 1 definiert sind; oder
wobei R¹, R², R³, R⁴, a und T wie in Anspruch 1 definiert sind und X N oder CH ist.
Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel 1.0a oder 1.0b ist, bei der R¹ Brom ist, R³ Chlor ist, a N ist und R und R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel 1.1a oder 1.1b ist, bei der R¹ Brom ist, R³ Chlor ist, R⁴ Brom ist, a N ist und R und R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel 1.2a oder 1.2b ist, bei der R¹ Brom ist, R² Brom ist, R³ Chlor ist, a N ist und R und R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel 1.3 oder 1.4 ist, bei der R¹ Brom ist, R² H oder Brom ist, R³ Chlor ist, R⁴ H oder Brom ist, a N ist, X CH oder N ist und R⁵ und R wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 6, bei der X CH ist.
Verbindung gemäß Anspruch 6, bei der X N ist.
Verbindung gemäß Anspruch 7, bei der T ausgewählt ist aus:
Verbindung gemäß Anspruch 8, bei der T ausgewählt ist aus:
Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, wobei: a N darstellt; R¹ Brom und R³ Chlor ist; R² und R⁴ jeweils unabhängig aus H und Brom ausgewählt sind, vorausgesetzt, dass mindestens eines von R² und R⁴ H ist; X N oder CH ist; und wobei T ausgewählt ist aus:
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 11 zur Behandlung von Tumorzellen, die ein aktiviertes ras Onkogen exprimieren.
Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei die behandelten Turmorzellen Bauchspeicheldrüsen-Tumorzellen, Lungenkrebszellen, myeloide Leukämie-Tumorzellen, Schilddrüsenfollikel-Tumorzellen, myelodysplastische Tumorzellen, epidermale Karzinom-Tumorzellen, Blasenkarzinom-Tumorzellen, Dickdarm-Tumorzellen, Brust-Tumorzellen und Prostata-Tumorzellen sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 11 zur Behandlung von Tumorzellen, wobei das Ras-Protein als Ergebnis einer onkogenen Mutation in Genen, die andere als das Ras-Gen sind, aktiviert wird.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 11 zur Inhibierung der Farnesylprotein-Transferase.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung der Farnesylprotein-Transferase, umfassend eine effektive Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 11 in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 11 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Tumorzellen.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 11 zur Behandlung von Tumorzellen.