DE69634691T2

DE69634691T2 - Tricyclische amid-derivate verwendbar als g-protein funktion inhibitoren und für die behandlung von proliferativen erkrankungen

Info

Publication number: DE69634691T2
Application number: DE69634691T
Authority: DE
Inventors: J. Ronald DOLL; George F. Njoroge
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1995-03-24
Filing date: 1996-03-21
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2016-03-22
Also published as: MX9707232A; AU5307696A; CA2216163C; NZ305137A; AU711238B2; JP3095781B2; US5700806A; DE69634691D1; CA2216163A1; JPH10505104A; ES2238689T3; IL117602A0; EP0815099A1; AR002722A1; WO1996030362A1; US5807852A; HUP9801331A3; EP0815099B1; HUP9801331A2; KR19980703256A

Description

Hintergrund
Die internationale Veröffentlichung mit der Nummer WO 92/11034, veröffentlicht am 9. Juli 1992, offenbart ein Verfahren zum Erhöhen der Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber einem antineoplastischen Mittel, wobei der Tumor gegen das antineoplastische Mittel resistent ist, durch die gleichzeitige Verabreichung des antineoplastischen Mittels und eines Potentierungsmittels mit der Formel:
wobei die punktierte Linie für eine optionale Doppelbindung steht, X' Wasserstoff oder Halogen ist und Y' Wasserstoff, substituiertes Carboxylat oder substituiertes Sulfonyl ist. Y' kann beispielsweise unter anderem -COOR' sein, wobei R' C₁- bis C₆-Alkyl oder substituiertes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, C₇- bis C₁₂-Aralkyl oder substituiertes Aralkyl oder -2-, -3- oder -4-Piperidyl oder N-substituiertes Piperidyl ist. Y' kann auch unter anderem SO₂R' sein, wobei R' C₁- bis C₆-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, C₇- bis C₁₂-Aralkyl oder substituiertes Aralkyl ist. Beispiele für solche Potentierungsmittel schließen 11-(4-Piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine wie Loratadin ein.
Onkogene kodieren oft Proteinkomponenten von Signaltransduktionswege, die zur Stimulierung von Zellwachstum und Mito genese führen. Onkogenexprimierung in kultivierten Zellen führt zu zellulärer Transformation, die durch die Fähigkeit der Zellen, in Weichagar zu wachsen, und durch das Wachstum von Zellen als dichte Foki gekennzeichnet ist, denen die Kontaktinhibierung fehlt, die nicht-transformierte Zellen zeigen. Mutation und/oder Überexprimierung bestimmter Onkogene ist oft mit menschlichem Krebs assoziiert.
Um Transformierungspotential zu erlangen, muss der Vorläufer des Ras-Onkogens Farnesylierung des Cysteinrests eingehen, der sich in einem Carboxyl-terminalen Tetrapeptid befindet. Inhibitoren des Enzyms, das diese Modifikation katalysiert, Farnesylproteintransferase, sind daher als Antikrebsmittel für Tumoren vorgeschlagen worden, in denen Ras zur Transformation beiträgt. Mutierte, onkogene Formen von ras finden sich oft in vielen menschlichen Krebsen, insbesondere in mehr als 50% der Colon- und Pankreaskarzinome (Kohl et al., Science, Vol. 260, 1834 bis 1837, 1993).
In Anbetracht des momentanen Interesses an Inhibitoren von Farnesylproteintransferase wären Verbindungen, die zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase brauchbar sind, ein willkommener Beitrag zum Stand der Technik. Diese Erfindung liefert einen solchen Beitrag.
Zusammenfassung der Erfindung
Bislang ist noch nicht über die Inhibierung von Farnesylproteintransferase durch tricyclische Verbindungen dieser Erfindung berichtet worden. Diese Erfindung liefert somit ein Verfahren zum Inhibieren von Farnesylproteintransferase unter Verwendung der erfindungsgemäßen tricyclischen Verbindungen, die (i) in potenter Weise in vitro Farnesylproteintransferase, jedoch nicht Geranylgeranylproteintransferase I inhibieren; (ii) die phänotypische Veränderung blockieren, die durch eine Form von transformierender Ras induziert wird, die ein Farnesylakzeptor ist, jedoch nicht durch eine Form von transformierender Ras, die gentechnisch verändert worden ist, so dass sie ein Geranylgeranylakzeptor ist; (iii) die intrazelluläre Verarbeitung von Ras blockiert, die ein Farnesylakzeptor ist, jedoch nicht von Ras, die gentechnisch verändert worden ist, so dass sie ein Geranylgeranylakzeptor ist; und (iv) abnormales Zellwachstum in Kultur blockieren, das durch transformierende Ras hervorgerufen worden ist. Es ist in Tiermodellen gezeigt worden, dass mehrere erfindungsgemäße Verbindungen Antitumoraktivität besitzen.
Diese Erfindung liefert ein Verfahren zum Inhibieren des abnormalen Wachstums von Zellen einschließlich transformierter Zellen durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Abnormales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulierungsmechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust der Kontaktinhibierung). Hierzu gehört das abnormale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, bei denen das Ras-Protein infolge von onkogener Mutation in einem anderen Gen aktiviert worden ist, und (c) gutartige und bösartige Zellen anderer proliferierender Erkrankungen, in denen irrtümliche Ras-Aktivierung erfolgt.
Die in den beanspruchten Verfahren brauchbaren Verbindungen sind neue Verbindungen, die durch Formel (7.0a), (7.0b) oder (7.0c) wiedergegeben werden:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin
jedes R¹ und jedes R² unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF₃, -OR¹⁰ (z. B. -OCH₃), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (z. B. -SCH₃ und -SCH₂C₆H₅), -S(O)_tR¹¹ (wobei t 0, 1 oder 2 ist, z. B. -SOCH₃ und -SO₂CH₃), -SCN, -N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰R¹¹, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR¹¹,
-SR¹¹C(O)OR¹¹ (z. B. -SCH₂CO₂CH₃), -SR¹¹N(R⁷⁵)₂, wobei jedes R⁷⁵ unabhängig ausgewählt ist aus H und -C(O)OR¹¹ (z. B. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl und -S(CH₂)₂NH₂), Benzotriazol-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio oder substituiertem Tetrazol-5-ylthio (z. B. alkylsubstituiertem Tetrazol-5-ylthio wie 1-Methyl-tetrazol-5-ylthio), Alkinyl, Alkenyl oder Alkyl, wo bei die Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls mit Halogen, -OR¹⁰ oder -CO₂R¹⁰ substituiert ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig für H, irgendwelche der Substituenten von R¹ und R² stehen oder R³ und R⁴ zusammengenommen für einen gesättigten oder ungesättigten, an den Benzolring (Ring III) kondensierten C₅- bis C₇-Ring stehen;
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig für H, -CF₃, -COR¹⁰, Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Alkyl oder Aryl gegebenenfalls mit -OR¹⁰, -SR¹⁰ -S(O)_tR¹¹, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰ -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰, OPO₃R¹⁰ stehen, oder einer von R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ in Kombination mit R wie nachfolgend definiert genommen werden kann, um -(CH₂)r- wiederzugeben, wobei r 1 bis 4 ist, und mit niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -CF₃ oder Aryl substituiert sein kann; oder R⁵ mit R⁶ kombiniert ist, um =O oder =S wiederzugeben, und/oder R⁷ mit R⁸ kombiniert ist, um =O oder =S wiederzugeben;
R¹⁰ für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl (z. B. Benzyl) steht;
R¹¹ für Alkyl oder Aryl steht;
R für eine Gruppe wie nachfolgend definiert steht;

oder eine Gruppe der Formel
worin R²⁰ und R²¹ beide H sind, und R⁴⁶ 1-N-Methylpiperazinyl, Triazolyl oder Heterocycloalkyl mit der folgenden Formel ist:
Diese Erfindung liefert auch eine Verbindung zur Verwendung zur Inhibierung von Tumorwachstum, indem einem Säuger (z. B. einem Menschen), der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge der hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen verabreicht wird. Diese Erfindung liefert insbesondere eine Verbindung zur Verwendung zum Inhibieren des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren, durch Verabreichen einer wirksamen Menge der oben beschriebenen Verbindungen. Zu Beispielen für Tumoren, die inhibiert werden können, gehören Lungenkrebs (z. B. Lungenadenocarcinom), Pankreaskrebse (z. B. Pankreascarcinom, wie beispielsweise exokrines Pankreascarcinom), Colonkrebse (z. B. colonrektale Carcinome wie beispielsweise Colonadenocarcinom und Colonadenom), myeloide Leukämien (beispielsweise akute myelogene Leu kämie (AML), Schilddrüsenfollikelkrebs, myelodysplastisches Syndrom (MDS), Blasencarcinom und Epidermalcarcinom, jedoch nicht darauf begrenzt.
Es wird angenommen, dass diese Erfindung auch eine Verbindung zur Verwendung zum Inhibieren sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferierender Erkrankungen liefert, in denen Ras-Proteine infolge von onkogener Mutation in anderen Genen irrtümlich aktiviert worden sind, d. h. das Ras-Gen selbst wird nicht durch Mutation zu einer onkogenen Form aktiviert, wobei die Inhibierung durch die Verabreichung einer wirksamen Menge der hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen an einen Säuger (z. B. einen Menschen) erfolgt, der dieser Behandlung bedarf. Die gutartige proliferierende Störung Neurofibromatose oder Tumoren, in denen Ras infolge von Mutation oder Überexprimierung von Tyrosinkinaseonkogenen (z. B. neu, src, abl, lck, and fyn) aktiviert worden ist, kann beispielsweise durch die hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen inhibiert oder behandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibieren Farnesylproteintransferase und die Farnesylierung des Onkogenproteins Ras. Die Erfindung liefert somit ferner eine Verbindung zur Verwendung zum Inhibieren von ras-Farnesylproteintransferase bei Säugern, insbesondere Menschen, durch Verabreichen einer wirksamen Menge der oben beschriebenen tricyclischen Verbindungen. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Patienten, um Farnesylproteintransferase zu Inhibieren, ist zur Behandlung der nachfolgend beschriebenen Krebsarten nützlich.
Die in den erfindungsgemäßen Verfahren brauchbaren tricyclischen Verbindungen Inhibieren das abnormale Wachstum von Zellen. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen durch die Inhibierung der G-Proteinfunktion, wie ras p21, wirken können, indem die G-Protein-Isoprenylierung blockiert wird, wodurch sie zur Behandlung von proliferierender Erkrankung wie Tumorwachstum und Krebs brauchbar sind. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen ras-Farnesylproteintransferase inhibieren und somit antiproliferierende Aktivität gegen ras-transformierte Zellen zeigen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die folgenden Begriffe werden hier wie nachfolgend definiert verwendet, wenn nicht anders angegeben:
M⁺ steht für das Molekülion des Moleküls in dem Massenspektrum:
MH⁺ steht für das Molekülion plus Wasserstoff des Moleküls in dem Massenspektrum:
Bu – steht für Butyl;
Et – steht für Ethyl;
Me – steht für Methyl;
Ph – steht für Phenyl;
Benzotriazol-1-yloxy steht für:
1-Methyltetrazol-5-ylthio steht für:
Alkyl (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten und enthält ein bis zwanzig Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome;
Alkandiyl steht für eine zweiwertige, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die beiden verfügbaren Bindungen von dem selben oder verschiedenen Kohlenstoffatomen derselben ausgehen, z. B. Methylen, Ethylen, Ethyliden, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CHCH₃, -CHCH₂CH₃, usw.
Cycloalkyl – steht für gesättigte carbocyclische Ringe, die verzweigt oder unverzweigt sind, mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
Heterocycloalkyl – steht für einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heterogruppen ausgewählt aus -O-, -S- oder -NR¹⁰- unterbrochen ist, (geeignete Heterocycloalkylgruppen schließen 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2- oder 3-Piperazinyl, 2- oder 4-Dioxanyl, usw. ein).
Alkenyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten;
Alkinyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten;
Aryl (einschließlich des Arylanteils von Aryloxy und Aralkyl) – steht für eine carbocyclische Gruppe, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring aufweist (z. B. ist Aryl ein Phenylring), wobei alle verfügba ren substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF₃, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR¹⁰ oder -NO₂ substituiert (z. B. 1 bis 3) ist; und
Halogen für Fluor, Chlor, Brom und Iod steht; und
Heteroaryl – für cyclische Gruppen steht, die gegebenenfalls mit R³ und R⁴ substituiert sind; mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S oder N aufweisen, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Anzahl delokalisierter Π-Elektronen aufweist, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Triazolyl 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid (gegebenenfalls mit R³ und R⁴ substituiert), wobei Pyridyl-N-oxid wie folgt wiedergegeben werden kann:
Die folgenden Lösungsmittel und Reagenzien werden hier durch die angegebenen Abkürzungen bezeichnet: Tetrahydrofuran (THF); Ethanol (EtOH); Methanol (MeOH); Essigsäure (HOAc oder AcOH); Ethylacetat (EtOAc); N,N-Dimethylformamid (DMF); Trifluoressigsäure (TFA); Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA); 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT); m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA); Triethylamin (Et₃N); Diethylether (Et₂O); Ethylchlorformiat (ClCO₂Et); 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DEC).
Bezugnahme auf die Position der Substituenten R¹, R², R³ und R⁴ bezieht sich auf die nummerierte Ringstruktur:
R¹ kann beispielsweise an der C-4-Position sein, und R² kann an der C-2- oder C-3-Position sein. R³ kann auch beispielsweise an der C-8-Position sein, und R⁴ kann an der C-9-Position sein.
Verbindungen der Formel 7.0c schließen ein:
Verbindungen der Formel 7.0b schließen ein:
und Verbindungen der Formel 7.0a schließen ein:
wobei alle Substituenten für 7.0e bis 7.0j wie für 7.0a bis 7.0c definiert sind.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen der Beispiele: 1, 2, 2-A, 2-B, 2-C, 2-D, 2-E, 2-F, 2-K, 2-N, 2-P und 3.
In das Ringsystem gezeichnete Linien zeigen, dass die angegebene Bindung an irgendeines der substituierbaren Ringkohlenstoffatome gebunden sein kann.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen isomeren Formen vorliegen (z. B. Enantiomere und Diastereoisomere). Die Erfindung beinhaltet alle derartigen Isomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen. Enolformen sind auch eingeschlossen.
Bestimmte tricyclische Verbindungen sind auch von saurer Beschaffenheit, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe oder phenolische Hydroxylgruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für solche Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze einschließen. Auch Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen kommen in Frage, wie mit Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen.
Bestimmte basische tricyclische Verbindungen bilden auch pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Säureadditionssalze. Die Pyridostickstoffatome können beispielsweise Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten wie Aminogruppen auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um ein Salz in der konventionellen Weise zu produzieren. Die freien Basenformen können regeneriert werden, indem das Salz mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung behandelt wird, wie verdünnter wässriger NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Säure- und Basensalze sind ansonsten jedoch für erfindungsgemäße Zwecke ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
Alle derartigen Säure- und Basesalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können nach den Verfahren hergestellt werden, die in WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995, beschrieben sind (siehe beispielsweise die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel 400.00) und nach den in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren.
Auf Seite 57 in den Zeilen 7 bis 16 von WO 95/10516 ist ein Verfahren zur Einführung von Substituenten an der C-3-Position des Pyridinrings I der Formel 1.0 durch Nitrieren einer Verbindung mit der Formel 415.00 offenbart. Die Nitrogruppe kann dann unter Verwendung der offenbarten Reagenzien oder pulverisiertem Zn und entweder CuCl₂ oder CuBr₂ in wässrigem EtOH zu dem entsprechenden Amin reduziert werden.
Verbindungen der Formel 7.0a, 7.0b und 7.0c können aus Aminen mit der Formel 7.1a, 7.1b beziehungsweise 7.1c hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel 7.0a, 7.0b oder 7.0c mit einer Carbonsäure mit der Formel RCOOH nach dem in WO 95/10516 beschriebenen Verfahren zum Umsetzen von Verbindungen der Formel 405.00 gekoppelt wird.
Alternativ wird eine Verbindung der Formel 7.0a, 7.0b oder 7.0c mit einer Verbindung mit der Formel RC(O)L, wobei L eine geeignete Abgangsgruppe ist, nach dem in WO 95/10516 beschriebenen Verfahren für Verbindungen mit der Formel 405.00 behandelt.
Verbindungen der Formel 7.1a können aus einer Verbindung der Formel 420.50 wie in Reaktionsschema 1 gezeigt hergestellt werden (d. h. einer Verbindung der Formel 420.00 von WO 95/10516, worin A und B beide H sind, keine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 oder zwischen Kohlenstoff-11 und X vorliegt, X CH ist und die N-Alkylgruppe eine Methylgruppe ist).
Reaktionsschema 1 Stufe A:
Stufe B:
Stufe C:
In Stufe A von Reaktionsschema 1 wird eine Verbindung der Formel 420.50 mit einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid oder einem Alkyllithiumreagenz (z. B. n-Butyllithium) bei –100° bis –10°C, vorzugsweise –80° bis –20°C umgesetzt, danach mit Methyliodid behandelt, um eine Verbindung mit der Formel 7.2a zu bilden.
In Stufe B von Reaktionsschema 1 wird eine Verbindung der Formel 7.2a nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in WO 95/10516 zur Bildung von Verbindungen der Formel 415.00 beschrieben in eine Verbindung der Formel 7.3a überführt.
In Stufe C von Reaktionsschema 1 wird eine Verbindung der Formel 7.3a nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in WO 95/10516 zur Bildung von Verbindungen der Formel 405.00 beschrieben hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel 7.1a zu bilden.
Verbindungen der Formel 7.1b können aus einer Verbindung der Formel 420.51 nach dem Verfahren wie in Reaktionsschema 2 gezeigt hergestellt werden (d. h. einer Verbindung der Formel 420.00 von WO 95/10516, worin A und B beide H sind, keine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorliegt, eine Doppelbindung zwischen Kohlenstoff-11 und X vorliegt, X C ist und die N-Alkylgruppe eine Methylgruppe ist).
Reaktionsschema 2 Stufe A:
Stufe B:
Stufe C:
In Stufe A von Reaktionsschema 2 wird eine Verbindung der Formel 420.51 mit einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid oder einem Alkyllithiumreagenz (z. B. n-Butyllithium) bei –100° bis –10°C, vorzugsweise –80° bis –20°C umgesetzt, danach mit einem protischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, vorzugsweise MeOH, behandelt, um eine Verbindung mit der Formel 7.2b zu bilden.
In Stufe B von Reaktionsschema 2 wird eine Verbindung der Formel 7.2b nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in WO 95/10516 zur Bildung von Verbindungen der Formel 415.00 beschrieben in eine Verbindung der Formel 7.3b überführt.
In Stufe C von Reaktionsschema 2 wird eine Verbindung der Formel 7.3b nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in WO 95/10516 zur Bildung von Verbindungen der Formel 405.00 beschrieben hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel 7.1b zu bilden.
Verbindungen der Formel 7.1c können aus einer Verbindung von 420.51 nach dem in Reaktionsschema 3 gezeigten Verfahren hergestellt werden.
Reaktionsschema 3 Stufe A:
Stufe B:
Stufe C:
In Stufe A von Reaktionsschema 3 wird eine Verbindung der Formel 420.51 mit einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid oder einem Alkyllithiumreagenz (z. B. n-Butyllithium) bei –100° bis –10°C, vorzugsweise –80° bis –20°C umgesetzt, danach mit Methyliodid behandelt, um eine Verbindung mit der Formel 7.2c zu bilden.
In Stufe B von Reaktionsschema 3 wird eine Verbindung der Formel 7.2c nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in WO 95/10516 zur Bildung von Verbindungen der Formel 415.00 beschrieben in eine Verbindung der Formel 7.3c überführt.
In Stufe C von Reaktionsschema 1 wird eine Verbindung der Formel 7.3c nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in WO 95/10516 zur Bildung von Verbindungen der Formel 405.00 beschrieben hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel 7.1c zu bilden.
Beispiele für erfindungsgemäß brauchbare Verbindungen werden durch die folgenden präparativen Beispiele veranschaulicht, die nicht als den Umfang der Offenbarung einschränkend angesehen werden sollen. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen innerhalb des Bereichs der Erfindung ergeben sich Fachleuten von selbst.
Präparatives Beispiel 1
Unter Verwendung der Verbindung des präparativen Beispiels 3, Stufe C, und nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 358, Stufe A, von WO 95/10516 beschrieben wurde die Verbindung
hergestellt. Massenspektrum: MH⁺ = 407.
Präparatives Beispiel 2
Stufe A:
82,0 g (0,26 Mol) des Produkts des präparativen Beispiels 1, Stufe G, von WO 95/10516 und 1 L Toluol wurden kombiniert, dann 20,6 g (0,53 Mol) LiAlH₄ zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und ~1 L Et₂O zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von gesättigtem Na₂SO₄ (wässrig), bis sich ein Niederschlag bildete. Es wurde filtriert und das Filtrat 30 Minuten über MgSO₄ gerührt, danach im Vakuum konzentriert, um die Produktverbindung in 83% Ausbeute zu ergeben. Massenspektrum: MH⁺ = 313.
Stufe B:
74 g (0,24 Mol des Produkts aus Stufe A und 95 g (6,84 Äquivalente) HCO₂H wurden kombiniert, danach 129 g 7% Formaldehyd zugegeben und die Mischung 2 Stunden auf –80°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 25 NaOH (wässrig) alkalisch gemacht. Es wurde mit EtOAc (3 × 1,3 L) extrahiert, die Extrakte über Na₂SO₄ getrocknet und zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde aus iPr₂O und Et₂O umkristallisiert, um die Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH⁺ = 326.
Stufe C:
28 g des Produkts von Stufe B und 800 ml THF wurden kombiniert und auf –65°C gekühlt. Eine Lösung von 41,2 ml (1,2 Äquivalenten) 2,5 M n-BuLi in Hexanen wurde zugegeben, eine Stunde bei –65°C gerührt, danach auf –30°C erwärmt und bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt. Es wurde auf –65°C gekühlt und 10,2 ml CH₃I zugegeben, danach auf –10°C erwärmen gelassen und mit 1,5 ml Et₂O gequencht, gefolgt von 10 ml NH₄OH (wässrig). Die organische Phase wurde über K₂CO₃ getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst, mit H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 5% MeOH/EtOAc + NH₄OH), um 26 g der Produktverbindung zu ergeben.
Stufe D:
26 g des Produkts von Stufe C, Toluol und 33 ml (3 Äquivalent) Et₃N wurden kombiniert, danach auf 70°C erwärmt. Über einen Zeitraum von 45 Minuten wurden langsam 45 ml (6 Äquivalente) ClCO₂Et zugegeben. Es wurde 15 Minuten gerührt, danach die Mischung in Eis gegossen und 100 ml 1 N NaOH (wässrig) zugefügt. Es wurde mit EtOAc extrahiert, der Extrakt getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 37 g der Produktverbindung zu ergeben.
Stufe E:
3,5 g (8,8 mmol) des Produkts von Stufe D wurde im Wesentlichen nach dem selben Verfahren wie für Beispiel 358, Stufe A, beschrieben hydrolysiert, um 2,26 g (79% Ausbeute) der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH⁺ = 327.
Präparatives Beispiel 3 Stufe A:
8,66 g (28,6 mmol) Tetra-n-butylammoniumnitrat wurden in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst und 5, 99 g (28, 57 mmol, 2, 1 ml) TFAA zugegeben. Es wurde auf 0°C gekühlt und die Mischung (mittels Spritze) bei 0°C in eine Lösung von 10,36 g (14,9 mmol) des Produkts des präparativen Beispiels 2, Stufe D, in 150 ml CH₂Cl₂ gegeben, dann 3 Stunden bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde auf 25°C erwärmen gelassen, während über Nacht gerührt wurde, dann wurde mit 150 ml gesättigtem NaHCO₃ (wässrig) extrahiert und über MgSO₄ getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, 10% EtOAc/Hexan, danach 20% EtOAc/Hexan), um 57% der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH⁺ = 442.
Stufe B:
5,9 g (13,29 mmol) des Produkts von Stufe A und 400 ml 85% EtOH (wässrig) wurden kombiniert, 6,6 g (119 mmol) Fe-Späne und 0,66 g (5,98 mmol) CaCl₂ zugegeben und 16 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die heiße Mischung wurde durch ein Bett aus Celite^® filtriert, das Celite^® mit 700 ml heißem EtOH gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 100 Ausbeute der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH⁺ = 414.
Stufe C:
6,5 g (15,7 mmol) des Produkts von Stufe B und 63 ml 48% HBr wurden kombiniert, die Mischung auf –5°C gekühlt und langsam (tropfenweise) 4,4 ml Br₂ (Brom) (4,4 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei –5°C 15 Minuten gerührt und langsam eine Lösung von 3,25 g (47,1 mmol) NaNO₂ in 30 ml Wasser zugegeben. Es wurde 45 Minuten gerührt, danach mit 50% NaOH (wässrig) auf pH ~10 gequencht. Es wurde mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert, die kombinierten Extrakte über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 6,32 g (81% Ausbeute) der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH⁺ = 479.
Präparatives Beispiel 4
Stufe A:
9,8 g (30,2 mmol) des Produkts des präparativen Beispiels 1, Stufe E, von WO 95/10516 wurden in THF unter Stickstoff gelöst, die Mischung auf –15°C gekühlt, danach 17,76 ml (30,3 mmol) 2,5 M m-Butyllithium in Hexanen zugegeben und 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf –70°C gekühlt und 2,45 ml (60 mmol) MeOH zugegeben und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Es wurden 300 ml Et₂O zugegeben und mit Wasser (3 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, 5% Et₃N/EtOAc), um 6,59 g (68% Ausbeute) des Produkts zu ergeben.
Stufe B:
3 g (9,23 mmol) des Produkts von Stufe A wurden mit 10 ml ClCO₂Et und 10 ml Et₃N nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 2, Stufe D, beschrieben behandelt, um 2,2 g (64% Ausbeute) der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH⁺ = 383.
Stufe C:
Das Produkt von Stufe B wurden nach im Wesentlichen demselben Verfahren wie für das präparative Beispiel 1, Stufe F, von WO 95/10516 beschrieben behandelt, um die Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH⁺ = 310.
Präparatives Beispiel 4A
Stufe A:
Unter Verwendung des Produkts des präparativen Beispiels 1, Stufe E, von WO 95/10516 und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 4, Stufe A be schrieben, außer dass Methyliodid anstelle von MeOH verwendet wurde, wurde die Verbindung
hergestellt. Massenspektrum: MH⁺ = 339.
Stufe B:
Unter Verwendung der Verbindung des präparativen Beispiels 4A, Stufe A, und nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 4, Stufe B, beschrieben wurde die Verbindung
hergestellt. Massenspektrum: MH⁺ = 397.
Stufe C:
Unter Verwendung der Verbindung des präparativen Beispiels 4A, Stufe B, und nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 4, Stufe C, beschrieben wurde die Verbindung
hergestellt. Massenspektrum: MH⁺ = 325.
Beispiel 1
Unter Verwendung von 4-Pyridylessigsäure-N-oxid und der Verbindung des präparativen Beispiels 2 wurde die Verbindung:
nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 227 von WO 95/10516 beschrieben hergestellt. Massenspektrum: MH⁺ = 462.
Beispiel 2
Das Produkt des präparativen Beispiels 2 wurde mit 4-Pyridylessigsäure nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 180 von WO 95/10516 beschrieben hergestellt, um die Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH⁺ = 446.
Unter Verwendung der passenden Carbonsäure und der angegebenen Ausgangsverbindung wurden die Verbindungen von Tabelle 1 nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 2 beschrieben hergestellt:
Tabelle 1
Beispiel 3
Stufe A:
Die Verbindung des präparativen Beispiels 1 (0,96 g) wurde in 20 ml DMF gelöst, indem bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann auf etwa 0°C gekühlt und danach 4-Methylmorpholin (5,0 Äq.), DEC (2,0 Äq.), HOBT (2,0 Äq.) und HOCH₂COOH (1,5 Äq.) zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehalten. Das DMF wurde aus der Mischung entfernt, und die resultierende Mischung wurde im Vakuum getrocknet. Die rohe Mischung wurde dann mit CH₂Cl₂-H₂O, gesättigtem NaHCO₃, 10% NaHCO₃ und Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das resultierende Material wurde unter Verwendung von Flash-Säulenchromatographie (125 ml Normalphasen-Silikagel, 2% MeOH/NH₃-CH₂Cl₂) gereinigt, um
zu ergeben. (Schmelzpunkt = 108,8–109,7°C). Massenspektrum: MH⁺ = 465.
Stufe B:
Das Produkt von Stufe A (~1,0 g, 2,2 mmol) wurde in 7,0 ml SOCl₂ gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das überschüssige SOCl₂ wurde entfernt und ~50 ml CH₂Cl₂ zugefügt und die resultierende Lösung zur Trockne konzentriert (3 ×) Massenspektrum: MH⁺ = 483.
Stufe C:
Das Chloridprodukt von Stufe B (~0,40 g) wurde in 28,4 ml CH₂Cl₂ unter Stickstoff gelöst. Thiomorpholin (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Wenn DC zeigte, dass die Umsetzung abgeschlossen war, wurden ~250 ml CH₂Cl₂ zu der Reaktionsmischung gegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Wasser (~200 ml) und Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das resultierende Material wurde unter Verwendung von Flash-Säulenchromatographie (100 ml Normalphasen-Silikagel, 2% MeOH/NH₃-CH₂Cl₂) gereinigt, um
zu ergeben. Massenspektrum: MH⁺ = 550, Schmelzpunkt = 102,5°–102,9°C.
ASSAYS
FPT IC₅₀ (Inhibierung von Farnesylproteintransferase, in-vitro-Enzym-Assay), GGPT IC₅₀ (Inhibierung von Geranylgeranylproteintransferase, in-vitro-Enzym-Assay), COS-Cell-IC₅₀ (Assay auf Zellbasis) und Zellmatten-Assay wurden nach den Assayverfahren bestimmt, die in WO 95/10516 beschrieben sind.
Tabelle 2 FPT Inhibierung
Tabelle 3 Vergleich von FPT-Inhibierung und GGPT-Inhibierung
Tabelle 4 Aktivität bei COS-Cell
Tabelle 5 Inhibierung des Tumorzellwachstums – Mattenassay
Ergebnisse
1. Enzymologie
Die Daten zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibitoren der Ras-CVLS-Farnesylierung durch teilgereinigte Farnesylproteintransferase (FPT) aus Rattenhirn sind. Die Daten zeigen auch, dass es erfindungsgemäße Verbindungen gibt, die als potente (IC₅₀ < 10 μM) Inhibitoren der Ras-CVLS-Farnesylierung durch teilgereinigte FPT aus Rattenhirn angesehen werden können.
Die Daten zeigen auch, dass erfindungsgemäße Verbindungen schlechtere Inhibitoren von Geranylgeranylproteintransferase (GGPT) sind, wobei im Assay Ras-CVLL als Isoprenoidakzeptor verwendet wurde. Diese Selektivität ist für das therapeutische Potential der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen wichtig und erhöht das Potential, dass die Verbindungen selektive wachstumsinhibierende Eigenschaften gegen Ras-transformierte Zellen aufweisen.
2. COS-Cell-Assay auf Zellbasis
Western Blot-Analyse des in Ras-transfektizierten COS-Zellen exprimierten Ras-Proteins nach Behandlung mit erfindungsgemäßen Verbindungen zeigte, dass die Verbindungen die Ras-CVLS-Verarbeitung inhibierten, was zur Ansammlung von nicht-verarbeitetem Ras führte. Mikroskopische und photographische Untersuchung der Ras-transfektizierten COS-Zellen nach der Behandlung mit den angegebenen Verbindungen zeigte, dass die Verbindungen auch phänotypische Veränderungen blockierten, die durch Expression von onkogenem Ras induziert wurden. Zellen, die onkogenes Ras-CVLS oder Ras-CVLL exprimierten, überwucherten die Monoschicht und bildeten dichte Zellfoki.
Diese Ergebnisse beweisen spezifische Inhibierung von Farnesylproteintransferase, jedoch nicht von Geranylgeranyltransferase I durch erfindungsgemäße Verbindungen in intakten Zellen und zeigen ihr Potential zum Blockieren von zellulärer Transformation durch aktivierte Ras-Onkogene.
3. Zellmattenassay auf Zellbasis
Erfindungsgemäße Verbindungen inhibierten auch das Wachstum Ras-transformierter Tumorzellen in dem Mattenassay, ohne zytotoxische Aktivität gegen die normale Monoschicht zu zeigen.
Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 70% aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
Zur Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrig schmelzendes Wachs wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter zuerst geschmolzen und der aktive Bestandteil darin homogen dispergiert, wie durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in zweckmäßig bemessene Formen gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion genannt werden.
Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas vorliegen können.
Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzelzubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis 300 mg, variiert oder eingestellt werden.
Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Das Ermitteln der richtigen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit geringeren Dosierungen begonnen, die unter der Optimaldosis der Verbindung liegen. Nachfolgend wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Bedingungen erreicht wird. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und auf Wunsch portionsweise über den Tag verabreicht werden.
Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Eine typische empfohlene Dosierweise ist orale Verabreichung von 10 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag, in in zwei bis vier Dosen unterteilter Form, um Tumorwachstum anzuhalten. Die Verbindungen sind bei Verabreichung innerhalb dieses Dosierungsbereichs nicht giftig. Es folgen Beispiele für pharmazeutische Dosierformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten.
Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen Beispiel A Tabletten
Herstellungsverfahren
Positionen Nr. 1 und 2 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit Position Nr. 3 granuliert. Die feuchten Körner wurden nach Bedarf durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4'', 0,63 cm) gemahlen. Die feuchten Körner wurden getrocknet. Die getrockneten Körner wurden nach Bedarf gesiebt und mit Position Nr. 4 gemischt und 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 5 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit einer geeigneten Tablettiermaschine auf geeignete Größe und geeignetes Gewicht gepresst.
Beispiel B Kapseln
Herstellungsverfahren
Positionen Nr. 1, 2 und 3 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 4 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mittels einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.

Claims

Verbindung mit der Formel (7.0a), (7.0b) oder (7.0c):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin jedes R¹ und jedes R² unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF₃, -OR¹⁰, -COR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹ (wobei t 0, 1 oder 2 ist), -SCN, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -CONHR¹⁰, -CONHCH₂CH₂OH, -NR¹⁰COOR¹¹C, -SR¹¹(O)OR¹¹,
-SR¹¹N(R⁷⁵)₂ (wobei jedes R⁷⁵ unabhängig ausgewählt ist aus H und -C(O)OR¹¹), Benzotriazol-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio oder substituiertem Tetrazol-5-ylthio, Alkinyl, Alkenyl oder Alkyl, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, -OR¹⁰ oder -CO₂R¹⁰ substituiert ist; R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig für H, irgendeinem der Substituenten von R¹ und R² stehen oder R³ und R⁴ zusammengenommen für einen gesättigten oder ungesättigten C₅- bis C₇-Ring stehen, der an dem Benzolring kondensiert ist; R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig für H, -CF₃, -COR¹⁰, Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Alkyl oder Aryl gegebenenfalls mit -OR¹⁰, -SR¹⁰ -S(O)_tR¹¹, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰ -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰, OPO₃R¹⁰ substituiert ist, oder einer von R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ in Kombination mit R wie nachfolgend definiert -(CH₂)r- wiedergeben kann, wobei r 1 bis 4 ist, und mit niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -CF₃ oder Aryl substituiert sein kann, oder R⁵ mit R⁶ kombiniert ist, um =O oder =S wiederzugeben, und/oder R⁷ mit R⁸ kombiniert ist, um =O oder =S wiederzugeben; R¹⁰ für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht; R¹¹ für Alkyl oder Aryl steht; R für eine Gruppe wie nachfolgend definiert steht
oder eine Gruppe der Formel
steht, worin R²⁰ und R²¹ beide H sind, und R⁴⁶ 1-N-Methylpiperazinyl, Triazolyl oder Heterocycloalkyl mit der folgenden Formel ist:
und worin: Alkyl (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten steht und ein bis zwanzig Kohlenstoffatome enthält, Alkandiyl für eine zweiwertige, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, wobei die beiden verfügbaren Bindungen von demselben oder verschiedenen Kohlenstoffatomen davon ausgehen, Cycloalkyl für gesättigte carbocyclische Ringe steht, die verzweigt oder unverzweigt sind und 3 bis 20 Kohlenstoffatome haben, Heterocycloalkyl für einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring steht, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heterogruppen ausgewählt aus -O-, -S- oder -NR¹⁰- unterbrochen ist; Alkenyl für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht und 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält; Alkinyl für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten. mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung steht und 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält; Aryl (einschließlich des Arylanteils von Aryloxy und Aralkyl) für eine carbocyclische Gruppe steht, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring aufweist, wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls (z. B. mit 1 bis 3) mit einem oder mehreren von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF₃, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR¹⁰ oder -NO₂ substituiert ist; und Heteroaryl für cyclische Gruppen steht, die gegebenenfalls mit R³ und R⁴ substituiert sind, mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S oder N aufweisen, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht, und die eine ausreichende Anzahl delokalisierter Π-Elektronen aufweisen, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, oder für 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid (gegebenenfalls mit R³ und R⁴ substituiert) steht.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R⁵ und R⁶, R⁷ und R⁸ alle H sind.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R¹ und R² unabhängig H, Alkyl, Alkenyl, Halogen, -NHC(O)R¹⁰ oder -NHSO₂R¹⁰ sind; R³ und R⁴ unabhängig H oder Halogen sind.
Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus:
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Inhibierung des abnormalen Wachstums von Zellen.
Pharmazeutische Zusammensetzung zum Inhibieren des abnormalen Wachstums von Zellen, die eine wirksame Menge von einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Inhibierung des abnormalen Wachstums von Zellen.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die inhibierten Zellen Pankreastumorzellen, Lungenkrebszellen, myeloide Leukämietumorzellen, Schilddrüsenfollikeltumorzellen, myelodysplastische Tumorzellen, epidermale Carcinomtumorzellen, Blasencarcinomtumorzellen oder Colontumorzellen sind.
Verwendung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, wobei die inhibierten Zellen Tumorzellen sind, die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Inhibierung von Tumorzellen erfolgt, bei denen das Ras-Protein infolge von onkogener Mutation in anderen Genen als dem Ras-Gen aktiviert ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei die Inhibierung des abnormalen Wachstums von Zellen durch Inhibierung von Farnesylproteintransferase erfolgt.